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Dr. Carrasco
Es el resultado de un estrés celular tan intenso que las células ya no son capaces de adaptarse o
bien de una exposición celular a agentes inherentemente lesivos. La lesión puede progresar a
través de un estadio reversible y culminar en la muerte celular.
Las estructuras que, si son lesionadas, afectaran a la célula de modo más importante son la
mitocondria y las membranas (ya que su permeabilidad se verá afectada). Si se afecta la
permeabilidad de las membranas la célula no será capaz de eliminar el sodio intracelular, lo
que conllevará un aumento de volumen debido a que tenderá a captar agua (=la célula puede
llegar a explotar). Por otro lado, si afectamos la mitocondria se afectará la fuente esencial de
producción de energía. En consecuencia, la célula morirá.
Tipos de lesión
Lesión celular reversible Lesión celular irreversible y muerte celular
Cambios funcionales y morfológicos de la Con el daño continuado la lesión se hace
célula que desaparecerán cuando irreversible.
desaparezca el estímulo agresor.
*En este estadio la lesión no ha progresado a Existe un punto de no retorno a partir del
un daño grave en la membrana ni se ha cual la célula ya no podrá recuperarse y se
producido una disolución nuclear. producirá la muerte celular. Este punto de no
retorno no lo conocemos con exactitud pero
tiene que ver con el daño mitocondrial grave
y la pérdida de permeabilidad de las
membranas.
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MUERTE CELULAR
Hay dos tipos de muerte celular, necrosis y apoptosis, que difieren en su morfología,
mecanismos y funciones en la enfermedad y fisiología.
Apoptosis: Cuando los estímulos nocivos dañan especialmente el DNA o bien la célula carece
de factores de crecimiento, se producirá la apoptosis que se caracteriza por disolución nuclear
sin pérdida completa de la integridad de la membrana. Aquí lo que sucede es que la célula se
va rompiendo en trozos, pero al mantenerse la membrana no se escapan proteínas
intracelulares con lo que no se provoca reacción inflamatoria.
A. Disminución de la oxigenación:
Es la causa más frecuente de lesión celular. Hay que distinguir entre:
- Oxigenación inadecuada (Hipoxia). Que puede producirse en los siguientes casos:
Insuficiencia cardiorespiratoria
Insuficiencia respiratoria
Anemia
Intoxicación por CO
- Déficit de perfusión (Isquemia)
Disminución de aporte de oxígeno y nutrientes (glucosa)
La lesión tisular es más severa que en hipoxia
Es la causa más frecuente de lesión celular. *El infarto de miocardio es una
isquemia del tejido del corazón.
B. Agentes físicos
- Temperatura
- Radiaciones
- Electricidad
- Agentes mecánicos (traumatismos)
- Presión atmosférica
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La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su
intensidad. Por ej.: dosis bajas de toxinas lesión celular reversible//dosis altas de toxinas
lesión celular irreversible
Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula
lesionada. Por ej.: el músculo esquelético estriado de la pierna puede soportar la isquemia
durante 2 o 3 horas mientras que el músculo cardíaco muere tras 20-30 minutos.
La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de los
varios componentes celulares esenciales:
- La respiración aeróbica que implica la fosforilación oxidativa mitocondrial y la
producción de ATP
- La integridad de las membranas celulares, de la cual dependen la homeostasia iónica y
osmótica de la célula y sus organelas
- La síntesis proteica
- El citoesqueleto
- La integridad del aparato genético de la célula (DNA)
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DEPLECIÓN DE ATP
DAÑO MITOCONDRIAL
Las células generan energía reduciendo el oxígeno molecular a agua. Durante este proceso se
producen pequeñas cantidades de formas reactivas de oxígeno parcialmente reducidas como
un subproducto inevitable de la respiración mitocondrial. Algunas de estas formas son
radicales libres (especies de oxígeno reactivo –ROS-) que pueden dañar lípidos, proteínas y
ácidos nucleicos. Las células tienen mecanismos para neutralizar esos radicales, como por
ejemplo los antioxidantes. Un desequilibrio en estos mecanismos causará el estrés oxidativo
(=acumulación de ROS), que favorece la lesión celular.
La lesión celular en muchas circunstancias implica daño por radicales libres; estas situaciones
incluyen la isquemia-reperfusión, lesión por agentes químicos y radiación, toxicidad por
oxígeno y otros gases, envejecimiento celular, destrucción microbiana por las células
fagocíticas y lesión celular causada por las células inflamatorias.
Los radicales libres pueden iniciarse dentro de las células por diferentes mecanismos:
- Las reacciones de reducción – oxidación que ocurren durante los procesos metabólicos
normales
- Absorción de energía radiante (luz ultravioleta y rayos X)
- Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos (tetracloruro de carbono)
- Metales de transición (Fe y Cu)
- El óxido nítrico
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La membrana también puede ser dañada por toxinas bacterianas y víricas, componentes líticos
del complemento y algunos agentes físicos y químicos.
Efectos:
- Membrana mitocondrial. La transición de la permeabilidad de la membrana
mitocondrial conduce a la liberación de determinadas proteínas mitocondriales que
conducen a la apoptosis.
- Membrana citoplasmática. Pérdida del equilibrio osmótico y aflujo de líquidos e iones,
pérdida de proteínas, enzimas, coenzimas y ácidos ribonucleicos. La pérdida de
metabolitos esenciales para la reconstitución de ATP produce una disminución aún
más pronunciada de los depósitos energéticos.
- La lesión de las membranas lisosomales provoca liberación al citoplasma de sus
enzimas y activación de las mismas (Rnasas, Dnasas, proteasas, fosfatasas,
glucosidasas y catepsinas) digestión enzimática de los componentes celulares
llevando a necrosis.
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CORRELACIÓN CLÍNICA
Cuando la célula muere, con estudios convencionales no podemos observar cambios, los
cambios se ven a nivel ultraestructural.
Con técnicas histoquímicas o ultraestructurales los cambios pueden observarse en minutos u
horas tras la lesión isquémica.
Para poder ser detectados mediante microscopía o macroscópicamente pueden pasar horas o
días. En el miocardio entre 4 y 12 horas, aunque la lesión irreversible se produce entre los 20 y
60 minutos.
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El neutrófilo es una célula terminal, no tiene capacidad de replicación. Es una célula que vive
en sangre pocos días y una vez abandona el torrente sanguíneo, vive un día o dos. En su
citoplasma contiene gránulos con enzimas líticos. Si un neutrófilo permanece en un tejido
periférico, sin realizar ninguna acción, tras unos días los enzimas líticos que contiene tenderán
a salir de la célula y, en consecuencia, atacaran a las células de su alrededor.
Un absceso es el resultado de la actividad lítica de los enzimas de los neutrófilos
produciéndose un aumento de la necrosis, que a su vez llama a nuevos neutrófilos que
liberaran también sus enzimas líticos dando lugar a más necrosis.
Necrosis gangrenosa
No es un patrón de muerte celular. Es un término clínico para determinar la necrosis por
coagulación causada por pérdida del riego sanguíneo en una extremidad. Se ven afectadas
varias capas tisulares.
Cuando la infección bacteriana se superpone a la necrosis por coagulación, ésta se modifica
por la acción licuefactiva de las bacterias y los leucocitos (gangrena húmeda).
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Necrosis caseosa
Es un tipo de necrosis por coagulación que se observa típicamente en los granulomas
tuberculosos. El término caseoso deriva de la apariencia blanca, en aspecto de queso, del área
de necrosis.
Se observa una colección de células fragmentadas o lisadas con un aspecto granular amorfo y
la arquitectura tisular se halla completamente obliterada y no pueden discernirse los
contornos celulares.
*granuloma: necrosis caseosa rodeada por un borde inflamatorio distintivo
Es el tipo de lesión celular más frecuente y la isquémica es más frecuente que la hipóxica.
La hipoxia se refiere a cualquier estado de aporte disminuido de oxígeno y la isquemia se
refiere a un riego sanguíneo disminuido.
Durante la hipoxia la producción de energía glucolítica puede continuar, pero en la isquemia
no ya que compromete la liberación de sustratos para la glucólisis y cesa la producción de
energía anaeróbica tras el agotamiento de los sustratos potenciales. La isquemia lesionará los
tejidos más rápidamente que la hipoxia.
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La anomalía fundamental en las células hipóxicas que lleva a lesión celular es una menor
generación intracelular de ATP, como consecuencia de un menor aporte de oxígeno. La
pérdida de ATP lleva al fracaso de muchos sistemas celulares dependientes de energía que
incluyen:
Bombas iónicas (que lleva a la hinchazón celular y entrada de calcio, con sus
consecuencias perjudiciales)
Agotamiento de los depósitos de glucógeno, que se manifiesta histológicamente por
una menor tinción de los hidratos de carbono, con acumulación de ácido láctico, lo
que disminuye el pH intracelular
Disminución de la síntesis de proteínas
Las consecuencias funcionales pueden ser graves en este estadio. Por ejemplo, el músculo
cardíaco cesa de contraerse a los 60 segundos de oclusión coronaria. Sin embargo, la pérdida
de contractilidad no significa la muerte celular. Si continúa la hipoxia, el empeoramiento de la
disminución de ATP causa un mayor deterioro, con pérdida de las microvellosidades y
formación de “vesículas”. En este momento, la totalidad de la célula y sus organelas
(mitocondrias, RE) se hallan acusadamente hinchadas, con aumento en las concentraciones de
agua, sodio y cloruro y una menor concentración de potasio. Si se restablece el oxígeno, todas
estas alteraciones son reversibles.
En caso de persistir la isquemia, se produce a continuación una lesión irreversible y necrosis.
La lesión irreversible se asocia con una intensa hinchazón de las mitocondrias, daño extenso en
las membranas plasmáticas e hinchazón de los lisosomas. Puede producirse una entrada
masiva de calcio al interior celular. La muerte es, principalmente, por necrosis, pero también
puede contribuir a ella la apoptosisM la vía apoptótica se activa probablemente por liberación
de moléculas proapoptóticas a partir de las mitocondrias con fugas. Los componentes
celulares se degradan progresivamente y se produce una fuga generalizada de las enzimas
celulares al espacio extracelular. Por último, las células muertas pueden llegar a ser sustituidas
por grandes masas compuestas de fosfolípidos en forma de figuras de mielina. Éstas son luego
fagocitadas por los leucocitos o degradadas aún más a ácidos grasos que pueden llegarse a
calcificar.
LESIÓN DE ISQUEMIA-REPERFUSIÓN
Si las células resultan lesionadas de modo reversible, el restablecimiento del flujo sanguíneo
puede dar lugar a la restauración celular. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, la
restitución del flujo de sangre a unos tejidos isquémicos, pero por lo demás viables, da lugar,
paradójicamente, a una lesión exacerbada y acelerada. Como consecuencia, los tejidos sufren
la pérdida de células además de las que se encuentran dañadas irreversiblemetne al final del
episodio isquémico. Esta lesión, denominada lesión por isquemia-reperfusión, es un proceso
clínicamente importante que puede contribuir de modo significativo al daño tisular en los
infartos miocárdico y cerebral.
Varios mecanismos pueden dar cuenta de la exacerbación de la lesión celular como
consecuencia de la reperfusión en los tejidos isquémicos:
• Puede iniciarse un nuevo daño durante la reoxigenación por aumento de la generación
de ROS a partir de las células parenquimatosas y endoteliales, y de los leucocitos
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19 de setiembre de 2010
Gloria Ballber