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Trastorno Bipolar Caso Clinico

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USO DE QUETIAPINA Y ACIDO VALPROICO EN DOS PACIENTES BIPOLARES TIPO I Y IV. REPORTE DE CASO. Dra.

Teraiza Meza Rodríguez Medico cirujano especialista en psiquiatría. Egresada de la Universidad de Los Andes. Especialista I del Ministerio para el poder popular de la salud. Unidad de Higiene Mental Dr. Juan Tescaritt Chávez Acarigua estado Portuguesa Venezuela. Miembro Titular del Colegio Venezolano de Neuropsicofarmacología. Miembro Titular de la Sociedad Venezolana de Psiquiatría. Resumen: Los pacientes con trastorno bipolar presentan a lo largo de su enfermedad múltiples recaídas y fluctuaciones. Aunque el litio es el principal fármaco usado en el mantenimiento, algunos pacientes no responden de forma adecuada al mismo, por lo que se hace necesaria la utilización de otros medicamentos para mantener la eutimia. En el presente articulo se reporta dos pacientes con trastorno bipolar tipo I y IV tratados con quetiapina mas ácido valproico a dos años y medio, y tres años de tratamiento continuo. Objetivo: Reportar la experiencia clínica con la combinación de quetiapina y valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV respectivamente. Método: Realización de una búsqueda extensiva en Medline, Pubmed y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves. Obtención del consentimiento informado de ambos pacientes para la publicación de artículo en su estado eutimico. Se inicio la farmacoterapia con la combinación de quetiapina más ácido valproico. El seguimiento clínico fue continuo durante dos años y medio en el primer caso y tres años en el segundo. Utilización las siguientes escalas YRMS, CARS-M y Hamilton para depresión. Resultado: Ambos pacientes se mantuvieron eutimicos sin recaídas, ni aparición de swich maníaco. Se observo mejoría en los puntajes obtenidos de las escalas realizadas. Se logra la reinserción social, familiar y laborar en ambos pacientes. Conclusión: La quetiapina en combinación con ácido valproico resulto una buena opción terapéutica en el manejo y mantenimiento del estado eutímico del trastorno bipolar tipo I y IV resistente a la terapéutica convencional. Palabras claves: bipolar, ciclaje rápido, “maníaco depresivo”, “bipolaridad resistente”, quetiapina y ácido valproico de sodio. Agradecimiento: A los pacientes quienes gentilmente dieron su consentimiento para la publicación del articulo. Al Dr. Carlos Gómez Restrepo por su amable colaboración en la redacción del articulo. El autor no presenta conflictos de interés con la industria farmacéutica. Summary: Patients with bipolar disorder presented along multiple relapses of their illness and fluctuations. But the lithium is the main drug used in the maintenance, some patients do not respond adequately, to it so it becomes necessary to use other

drugs to keep the euthymic. In this article reported two patients with bipolar disorder type I and IV treated with quetiapine plus valproic acid to two years and a half to three years of continuous treatment. Targets: Report the clinical experience with the combination of quetiapine and valproic acid in bipolar patients type I and IV respectively. Method: Perform a search was extended in Medline, Pubmed and Doyma combinations using. It received consent from both patients for publication in euthymic. Began drug combination quetiapina with more valproic acid. He tracks continuous clinical and during two years in the first half to three years to the second. Is used with the following scale YRMS, MCARS and Hamilton for depression. Result: Both patients remained euthymic without relapse or emergence of manic swich. Improvement was observed with the scores on the scales made. It achieves the social reintegration, family and work in both patients. Conclusion: The quetiapine in combination with valproic acid is a good therapeutic option in the management and maintenance of eutímico state of bipolar disorder type I and IV resistant to conventional therapy. Key words: bipolar, rapid cycling, "manic depressive", “bipolar resistant”, quetiapine and sodium valproate. Appreciation: A patient who graciously gave their consent to the publication of the article. Dr. Carlos Gomez Restrepo for his kind assistance in the drafting of Article The author has no conflicts of interest with the pharmaceutical industry. Introducción: El trastorno bipolar (TB) es una entidad clínica frecuente, con una alta tasa de heredabilidad, que se caracteriza por un curso clínico variable y un gran polimorfismo. Los pacientes suelen presentar episodios maníacos, hipomaníacos, depresivos o mixtos, con períodos de remisión parcial o completa (1). En los últimos años la investigación en el trastorno bipolar se ha centrado en el diagnóstico, la gravedad de la enfermedad y la necesidad de alcanzar una remisión completa duradera con el mínimo coste en cuanto a efectos secundarios. Por consecuente los objetivos generales de la terapéutica son: disminuir las crisis, prevenir las recurrencias y mejorar el funcionamiento global de la enfermedad (2-3). La historia natural se caracteriza, en la mayoría de los casos, por la presentación de un primer episodio afectivo generalmente de tipo depresivo que remite espontáneamente, permaneciendo el paciente asintomático. Posteriormente suele presentarse episodios de mayor intensidad, duración y acortamiento del periodo intercrisis. Se ha calculado que en promedio, un paciente presentará 10 episodios afectivos a lo largo de su vida (4-5). En la práctica clínica diaria se aprecia que a pesar de la terapia de mantenimiento, los pacientes con trastorno bipolar experimentan fluctuaciones frecuentes y múltiples recaídas. Hay estudios que indican que el riesgo de recidiva es de hasta un 44% en un año (6) y del 88,7% a lo largo de 4-5 años (7-8). El TB produce una marcada morbilidad (ruptura familiar, desempleo, caída del estatus económico) y mortalidad. Un 25 a un 50% de los pacientes bipolares intentan suicidarse en algún momento de sus vidas y del 10 al 15% lo consuman

(Schatzberg, 1998). El suicidio es más frecuente en hombres depresivos, siendo agravantes la comorbilidad con trastornos de ansiedad, el consumo de sustancias, y la presencia de estados disfóricos (8). El uso de carbonato de litio en el paciente bipolar ha sido ampliamente reportado y estudiado siendo este un excelente estabilizador del estado de animo, al igual que los anticomiciales tipo äcido valproico (AV), carbamazepina, lamotrigina(9). Recientemente se ha empleado el uso de antipsicóticos atípicos sobretodo en el paciente bipolar resistente a los tratamientos convencionales, con cronicidad, cuadros mixtos, depresión con hipertímia, ciclado rápido, ciclaje circular, un largo historial farmacológico con falta de respuesta a la medicación, periodo intercrísis sintomático y franco deterioro interpersonal y social (9-10) a estos se les ha denominado “bipolares intratables” o resistentes, entendiéndose el termino de resistencia como la persistencia de síntomas a pesar del tratamiento simultaneo y adecuado con dos estabilizadores del humor, a niveles terapéuticos y la falla de algún tratamiento con antispcótico típico si hay síntomas psicóticos (Suples,1999). Intolerancia a la medicación. Recaídas frecuentes. Presencia de síntomas subdrómicos. Falla de respuesta a por lo menos 6 meses de tratamiento con litio y al menos un antiepiléptico a niveles séricos recomendados (Vieta, 2001). Falta de respuesta adecuada a mas de dos estabilizadores durante 12 meses (Chengappa, 1999) (11). La utilización de antipsicoticos atípicos en el caso de trastorno bipolar resistente da la ventaja de tener pocos efectos extrapiramidales y discinesia tardía, además de tener efecto tanto en los síntomas nucleares de la manía como acción sobre los síntomas depresivos (11-12). Los reportados hasta la actualidad han sido la olanzapina y la ziprasidona. Vieta E., y colaboradores en un estudio en el cual examinaron la eficacia y la seguridad de la quetiapina en combinación con litio o ácido valproico (AV) en comparación con el placebo con litio o AV en la prevención de eventos recurrentes del estado de ánimo en los pacientes bipolares tipo I. Los autores encontraron que la quetiapina en combinación litio o AV aumentó significativamente el tiempo hasta la recurrencia de cualquier cambio en el estado de ánimo en comparación con placebo más litio o AV. Concluyeron que el tratamiento con quetiapina en combinación con litio o AV aumenta significativamente el tiempo hasta la recurrencia de cualquier evento (manía, depresión o mixtos). Siendo en general bien tolerado (13). También Yatham L.N., y colaboradores, reportaron que la quetiapina en combinación con litio o AV para el tratamiento de la manía, tiene una eficacia superior al litio o AV en el tratamiento de la manía bipolar (14). Con respecto al uso de quetiapina como monoterapia para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes con trastorno bipolar I Calabrese JR y colaboradores señalan que la quetiapina como monoterapia (300 y 600 mg / día) es más eficaz que el placebo y en general bien tolerada para el tratamiento de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar I (15). Más aun señalan la eficacia de quetiapina y estabilizadores del estado de animo, como monoterapia o combinada con estabilizadores, en el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar. Concluyen que el

uso en conjunto de quetiapina más litio o ácido valproico es eficaz en el mantenimiento general de la eutímia. Además señalaron que la quetiapina en monoterapia es igual al litio como monoterapia en la prevención de la recurrencia de episodios depresivos mayores (16-17-18-19). Los efectos antimaníacos y antidepresivos de la quetiapina se explican por su antagonismo sobre los receptores 5-HT 1A, 5-HT 2A y dopaminérgicos D1 y D2 (19-20). El litio es el tratamiento por excelencia en el trastorno bipolar como estabilizador del estado de ánimo desde hace mas de 30 años, sin embargo hay algunos estudios que señalan que existe un riesgo importante de aparición de nuevos episodios de manía y/o depresión a largo plazo con su uso(21). En el caso de los estabilizadores el ácido valproico (AV) ha demostrado tener una eficacia similar al litio en el tratamiento del episodio maníaco agudo pero con un espectro clínico más amplio que incluye cicladores rápidos y mixtos; una menor tasa de discontinuación, un comienzo más rápido de su acción (1 a 4 días) y un perfil más benigno de efectos adversos (22). Por otra parte se ha determinado que para alcanzar la concentración umbral de 50 mg/ml se puede utilizar una dosis de carga de 20 mg/Kg/peso. Esta dosis permite lograr la concentración umbral en 24 hrs. con un rápido inicio terapéutico, comparables a los del haloperidol pero con un perfil más benigno de efectos secundarios. Su efecto farmacológico puede potenciarse combinándolo con litio, neurolépticos típicos y atípicos, benzodiazepinas y carbamazepina (23-24). Calabrese y Delucchi (1990) condujeron un estudio abierto en 55 bipolares cicladores rápidos. Concluyeron que el AV es eficaz como antidepresivo en 47% de los casos. Davis et al. (1996) realizaron un estudio abierto de 8 semanas con AV (cuyos niveles en suero oscilaban entre 50-125mg/ml) en 33 pacientes con depresión unipolar reportando un 66% de respuesta satisfactoria (25). El papel que juega el AV en el trastorno bipolar se debe en primer lugar a la acción de aumentar el periodo refractario, reduciendo la frecuencia de los potenciales de acción al reducir la habilidad de los canales de sodio para recuperarse de la inactivación. Se sabe que el GABA es un neurotransmisor inhibitorio que híperpolariza la célula e inhibe la generación de impulsos posteriores, mejorando la transmisión de la serotonina y la norepinefrina. En los receptores GABA el AV aumenta la actividad por aumento de la liberación del GABA, disminuye el recambio, aumenta la densidad del receptor GABA e inhibe su catabolismo. Aun no se encuentran datos disponibles sobre el mecanismo de acción del AV en el trastorno bipolar, sin embargo las múltiples evidencias clínicas reportadas en la literatura lo ubican como un medicamento seguro y de primera línea en el manejo del trastorno bipolar (26-27-28-29-30). Objetivo: Aunque la farmacoterapia del trastorno bipolar marca claramente los parámetros y pasos a seguir en esta enfermedad. en algunos pacientes resulta insuficiente para el control a largo plazo de los síntomas, tal es el caso de la denominada “bipolaridad intratable o bipolaridad resistente”. Actualmente se ha considerado el uso de antipsicóticos atípicos para el

manejo de la manía y la depresión. El objetivo de este articulo es el de reportar la experiencia clínica con la combinación de quetiapina y valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV respectivamente. Método: Se efectúo una búsqueda extensiva en Medline, Pubmed y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves: bipolar, ciclaje rápido, “maníaco depresivo”, quetiapina y valproato de sodio. La farmacoterapia consistió en el primer paciente: quetiapina 600 mg/día, valproato de sodio 1500 mg/día. El segundo caso las dosis fueron: quetiapina 600 mg/día, valproato de sodio 1000 mg/día. El seguimiento clínico fue continuo durante dos años y medio en el primer caso y tres años en el segundo. Se utilizaron con las siguientes escalas YRMS, CARS-M y Hamilton la depresión. Se obtuvo previamente el consentimiento informado de ambos pacientes para la publicación de este artículo cuando se encontraban en estado eutímico de su enfermedad resguardándose su identidad. A continuación se describe el uso de Quetiapina mas Ácido Valproico en dos pacientes resistentes con el diagnostico de Trastorno Bipolar Tipo I y IV respectivamente, con un seguimiento a 2 años y medio y tres años respectivamente. Descripción del cuadro Primer paciente: Se trata de una paciente femenina de 52 años quien cursa con el diagnostico de Trastorno Bipolar I desde los 19 años de edad con un historial clínico caracterizado por múltiples hospitalizaciones y recaídas. Los periodos eutimicos se hicieron progresivamente mas corto. Las crisis se caracterizaban por síntomas psicóticos, manía mixta, disforia, excitación psicomotríz, las cuales en sus dos últimas hospitalizaciones evolucionaron a un clásico furor maniaco, sin recuperación interepisódica por refractariedad al tratamiento. Los periodos depresivos eran de leve intensidad caracterizados por hipersomnia, hipoabulia, hiporexia, disminución de su actividad sexual, quejas somáticas y ciclaje rápido a manía con el uso de antidepresivos. Al ingresar a la Unidad de Higiene Mental se encontraba en un furor maniaco por lo que amerito medicación por vía intramuscular con haloperidol 30 mg/día, levomepromazina 300 mg/día, AV 2500 mg/día, carbamazepina 1200 mg/día Lorazepam 8 mg/día (dosis optimas con las cuales se observo mejoría clínica) se controla el furor maniaco y la agitación psicomotríz en un lapso de 5 días, momento en que se toma la decisión de retirar la dedicación por vía intramuscular he iniciar el uso de quetiapina con titulaciones rápidas diaria llegando a una dosis de 600 mg/día en la primera semana, se continua con la misma dosis del AV, y se inicia la suspensión del haloperidol, la levomepromazina, carbamazepina y el lorazepam, de manera paulatina en un periodo de 14 días. Su examen físico reporta los siguientes datos: TA: 130/80 mmhg, FC: 82 pxm, FR: 40 pxm peso: 139 Kg, el examen físico se encuentra dentro de los limites normales. Examen funcional sin alteraciones, Paraclinicos: Hematológica completa dentro de límites normales, triglicéridos, colesterol y perfil lipídico (reporto una discreta dislipidemia a expensa de las LDH colesterol), funcionalismo hepático, renal, curva de tolerancia a la glucosa, insulina

basal, funcionalismo tiroideo, estrógeno, progesterona, prolactina se encontraban dentro del rango esperable para su edad y sexo. EKG: sin alteraciones, EEG: anormal lento por no desarrollar un adecuado ritmo de base. RMN: revelo solo una pequeña calcificación a nivel de los plexos coroideos, sin compromiso de las estructuras subyacentes. En el momento del ingreso presenta un Hamilton-D: 35 puntos, YMRS: 30 puntos CARS-M: 69 puntos. El manejo se realizo de forma ambulatoria. El esquema de mantenimiento en esta paciente es el siguiente: Quetiapina 600 mg/día mas AV 1500 mg/día (el cual se redujo a la dosis mínima optima al segundo mes de su ingreso). La remisión del cuadro clínico es total a los 2 meses de tratamiento. Los valores paraclínicos y niveles de AV se encuentran en los límites normales. Examen oftalmológico acorde a su edad. La paciente se ha mantenido compensada y eutimica en el transcurso de los dos años y medio de seguimiento. Sus capacidades neurocognoscitivas han ido mejorando y actualmente se encuentra integrada a su grupo familiar, social y laboral. Segundo paciente: Paciente masculino de 44 años de edad quien cursa con el diagnostico de trastorno bipolar tipo IV tratado con carbonato de litio a una dosis de mantenimiento de 1200 mg/día mas hormona tiroidea, consulta por presentar un cuadro de depresión mayor con sintomatología hipertímica de 3 semanas de evolución con una escala de Hamilton de 50 puntos CARS-M 11 puntos YRMS 15 puntos. Según la historia clínica que se recoge en la primera entrevista, el paciente presentaba crisis anuales las cuales requerían hospitalización debido a su alta agresividad, impulsividad, e intentos de suicidio, sin recuperación interepisódica durante los dos últimos años. Tiene el antecedente de ciclado rápido a manía con el uso de antidepresivos. Los exámenes paraclínicos reportan unos niveles de creatinina por encima de los valores normales, una urea elevada, y un clearase de creatinina francamente patológico (motivo por el cual se decide la suspensión del carbonato de litio). Curva de tolerancia a la glucosa elevada. La hormona tiroidea se encuentra en los valores normales y su litemia era de 1.8 ng/dlrs. En vista de lo anterior se inicia tratamiento con quetiapina a una dosis de 600 mg/día con titulaciones progresivas diarias, AV 1000 mg/día, hipoglicemiante oral. EKG: sin alteraciones, EEG: Anormal lento por no desarrollar un adecuado ritmo de base. La valoración por nefrología señala una insuficiencia renal crónica por nefropatía diabética. Se retira el carbonato de litio y se mantiene el estrato tiroideo. El manejo fue de tipo ambulatorio. El paciente evoluciona satisfactoriamente en un lapso de 3 semanas, logrando la remisión total a los dos meses de tratamiento continuo. Permanece eutímico durante los tres años de seguimiento. Se logra la estabilidad en sus relaciones interfamiliares, social y productiva. Actualmente se encuentra laborando. Su tratamiento de mantenimiento es el siguiente: quetiapina 600 mg/día, VS 1000 mg/día. Los exámenes para clínicos incluyendo niveles de AV y la valoración oftalmológica se mantiene en los rangos esperados.

Resultado: Ambos pacientes se mantuvieron eutimicos sin recaídas, ni aparición de swich maníaco. La mejoría en las capacidades neurocognoscitivas y en los registros de las escalas YRMS, CARS-M y Hamilton para depresión fue alrededor de la segunda semana de tratamiento. Se logra la reinserción social, familiar y laborar en ambos pacientes. En general la quetiapina y el valproato de sodio fueron bien tolerados y no se evidenciaron efectos colaterales durante el tratamiento. Conclusión: La combinación de quetiapina y AV resulto beneficiosa para el manejo de los síntomas psicóticos en impulsivos en ambos casos, con una buena respuesta alrededor del los 14 días de tratamiento. Se observo mejoría y estabilización del estado de ánimo a las 3 semanas de tratamiento continuo registradas con las tres escalas utilizadas para la medición en dos pacientes con TB resistente crónicos. Por otra parte la farmacoterapia permitió el tratamiento ambulatorio de los pacientes y la rápida reinserción familiar, social y laboral. Manteniéndose ambos sin recaídas. Discusión: El trastorno bipolar es una enfermedad crónica, con curso episódico y variable, con una alta tasa de recidiva. En el cual se pone en juego la habilidad del psiquiatra para el manejo de los casos de forma individualizada y efectiva para cumplir con los objetivos de la terapéutica. La inclusión de los antipsicóticos atípicos en el manejo de los casos difíciles ha permitido obtener resultados a corto plazo con mínimo de efectos colaterales abriendo un amplio abanico de posibilidades para su manejo. En los dos casos presentados la combinación de quetiapina con AV resulto ser eficaz en el manejo de ambos. Con la facilidad de tratar a los pacientes de forma ambulatoria debido a un rapido control de los síntomas impulsivos. Demostrado por una sustancial reducción de los ítems de las escala de CARS-M, YRMS y Hamilton de depresión. La pauta de tratamiento según la Asociación Americana de Psiquiatría y el consenso de expertos de Harvard (octubre, 2001) tanto para la manía como para la depresión resistente es la terapia electroconvulsiva y en muchos caso cerca de un 50% de los resistentes no se recuperan y permanecen con síntomas subdrómicos a lo largo del tiempo (31-32). En la etiología del TB se ha postulado la existencia de un aumento del “binding” de los receptores dopaminérgicos D2 en la manía psicótica, acompañado de un “down-regulation” de dichos receptores, entre los neurotransmisores implicados en la fase depresiva se encuentran la propia5-hidroxitriptamina (5-HT) a través de los receptores del tipo 5HT 1A y 5-HT 2A. Recordando el fundamento de la neurobiología molecular en que la disminución del neurotrasmisor genera una hipersencibilidad del receptor postsinaptico por denervación quimica, explicaría la eficacia terapéutica de la quetiapina por el doble mecanismo de acción antagonismo sobre los receptores 5-HT 1A, 5-HT 2A y dopaminérgicos D1 y D2 (32). Podemos suponer que el papel de los neurotrasmisores adquiere una importancia fundamental en la fisiopatogénesis del TB por encima del modelo de Kindling y el fenómeno de sensibilización conductual propuesto por Robert Post (32) ya que ambos no explican en forma clara el fenómeno del ciclado rápido, las variaciones estacionales,

y los cuadros mixtos, síntomas que pueden ser dilucidados por la disregulación en la neurotransmisión. Recientemente es que la FDA ha aprobado la utilización de quetiapina para el manejo de ambas fases del TB, en aquellos en donde predomina la agresividad y para el mantenimiento a largo plazo. Sugiriendo la utilización combinada de quetiapina con litio o AV a largo plazo. Es incuestionable la eficacia clínica de los estabilizadores del estado de ánimo en el TB aunque sigue sin esclarecerse su mecanismo en la fisiopatología de la enfermedad (33-34-35-36). La importancia de ambos caso radica en que eran pacientes considerados como resistentes y crónicos, con serias dificultades en su vida socio-familiar y en los cuales las medidas farmacológicas habían sido insuficientes. En un lapso de 14 días se logro el control de la impulsividad y en 3 semanas la recuperación de las capacidades neurocognoscitivas. En general ambos fueron bien tolerados y no se evidenciaron efectos secundarios durante el seguimiento. Se redujo en forma significativa la recurrencia de eventos en el estado de animo, controlándose a largo plazo la aparición de manía y/o depresión; por otra parte no se vio asociado el uso de quetiapina con la aparición de swich maníaco. Se logra la reinserción social, familiar y laborar en ambos pacientes. Seria interesante elucubrar que el concepto propuesto por Duma, 1997 en el cual señala que los fármacos que tienen acción sobre los receptores 5-HT1A y 5-HT2A aumentan la señalización en la vía AMPcíclico por aumento de la actividad de la adenil ciclasa, de la protein kinasa A y del factor de trascripción del ciclo de CREB, lo que impacta en la sobrevida neuronal por aumento de la plasticidad y en la capacidad adaptativa del sistema nervioso central (cellular resiliency) (37). Si se pudiera asociar la neurofisiología molecular con la respuesta observada en los pacientes, este probablemente seria el mecanismo de actuación de la quetiapina. Sin embargo esto es algo que no se puede concluir, siendo requeridos estudios controlado que puedan detallar los cambios cerebrales con el uso de quetiapina a largo plazo. BIBLIOGRAFIA: 1.- Jorges Telles Vargas Nuevos aspectos clínicos del trastorno afectivo bipolar tipo I Avances en psiquiatría Biológica Vol. 6 2005 2.- Evans, D. (1999). Compiance and safety: issues integral to successful bipolar therapy. Controversies and treatment strategies in bipolar disorders. APA Symposium. American Psychiatric Association Meeting. 3.- American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002; 159:1–50 4.- Bottlender R, Pager M, Strauss A, Moller HJ.Suicidality in bipolar compared to unipolar depressed inpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000; 250(5): 257-61. 5.- Esteban Toro Martínez Tratamiento psiquiátrico del trastorno bipolar. Alcmeon Año XI, vol. 9, Nº1, julio de 2000 6.- Cory W, Keller M, Edicott J, Andreasen N, Clayton P, Hirschfeld R: BipolarbII illness; course and out come over a five-year period. Psychol Med 1989: 19:129-141.

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