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ar

CAPITULO 25

HISTAMINA, BRADICININA y
SUS ANTAGONISTAS

Kenneth S. Babe, Jr. y William E. Serafin

En el capítulo presente se describen la función y consecuencias fisiopatológicas de la libe­

ración de hi*mina y se hace un recuento detallado del uso terapéutico de los antagonistas
de receptores histamínicos H¡; los antagonistas de receptores H] se exponen en detalle en el

r
capítulo 37, en la información sobre prevención y tratamiento de úlceras pépticas que son

.a
los dos cuadros que se aplican principalmente en terapéutica. Se describen 6nforma some­
ra la identidad y participación de los tipos de receptores H], así como los nuevos agonistas

om
y antagonistas Hj recién sintetizados, aunque ninguno de ellos ha sido sometido a examen
por la Food and Drug Administration en Estados Unidos para aprobar su uso clínico. La
segunda parte del capítulo describe las funciones y características fisiopatológicas de las

s.c
cininas y calidinas. un subgrupo de autacoides que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
La identificación de dos receptores diferentes (como mínimo) de cininas, llamados B¡ y B],
ico
ha permitido la obtención de antagonistas selectivos de receptores, que también se analizan.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), otro autacoide que suele exponerse dtmtro del
mismo marco que la histamina y las cininas y calidinas, se describe en detalle en el capítulo
ed

11, y la utilidad de los fármacos similares a 5-HT en el tratamiento de la migraña se señala

en el capítulo 21.
s m

HISTAMINA 1927). Ante las pruebas químicas de la presencia de la histamina

te

en el organismo, casi no hubo duda para suponer que la "sustan­

Historia. La historia de la ,8-aminoetilimidazol o histamina es cia H" de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que di-
paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fue­ cha sustancia producida por el organismo (endógena) interviene
un

ron sintetizados como curiosidades químicas antes de identifi­ en la respuesta alérgica inmediata y es una reguladora importan­
carse su importancia biológica; se detectaron por primera vez te de la secreción ácida por el estómago; también se ha defmido
ap

como sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del su participación como neurotransmisora en el sistema nervioso
cornezuelo de centeno, de los cuales fueron más tarde aislados; central (SNC).
ambos resultaron ser "contaminantes" del cornezuelo por acción Desde hace algún tiempo, surgieron sospechas de que la his­
w.

bacteriana. tamina actuaba en más de un receptor y se sabe ahora que lo

Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacoló­ hace en tres clases de receptores diferentes llamados H. (Ash y
ww

gicos intensivos con la histamina y descubrieron que ésta esti­
mulaba muy diversos músculos lisos y tenia intensa acción
vasodepresora. Como aspecto importante, destacaron que los
signos inmediatos que mostraba un animal sensibilizado cuan­
do se le inyectaba con una proteína normalmente inerte, simula­
ban netamente los de la intoxicación por histamina. Los comen­
tarios de dichos investigadores se realizaron muchos años antes
de que se descubriera a la histamina en el cuerpo y su liberación
durante las reacciones de hipersensibilidad inmediata y después
de daño celular. En 1927, Best y colaboradores aislaron la hista­
mina de muestras frescas de hígado y pulmón, y así advirtieron
que dicha amina era un constitutivo natural del organismo. Pronto
surgieron demostraciones de su presencia en otros tejidos y se
acuñó el nombre de histamina, con base en la raíz griega histos,
que significa tejido.
Mientras tanto, Lewis y colaboradores habían acumulado prue­
bas de que las células de la piel después de estímulos lesivos
liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina ("sus­
tancia H "), incluida la reacción de antígeno y anticuerpo (Lewis,
Schild, 1966); H2 (Black y coL, 1972) y H3 (Arrang Y coL, 1983).
Los receptores H. los bloquean de modo selectivo los clásicos
"antihistamínicos" (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940.
Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clíni­
ca en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de
dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el in­
terés por la histamina en biología y medicina clínica (cap. 37).
En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su
inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por recepto­
res H •.
La obtención reciente de agonistas del receptor H3 como (R)­
a-metilhistamina e imetit y de antagonistas con selectividad por
H3, como la tioperimida, ha ampliado los conocimientos de la
importancia del receptor H3 aunque todavía no se sintetizan fár­
macos útiles en seres humanos. En los últimos 10 años, ha habi­
do renovado interés por el empleo clínico de los antagonistas de
receptores H. por la síntesis de antagonistas de segunda genera­
ción, que en forma global han sido conocidos como antihistamí­
nicos no sedantes.
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622 Sección IV A utacoides; farmacoterapia de la inflamación

Propiedades quimicas. La histamina es una molécula hidrófila
compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por
dos grupos metileno. La forma farmacológicamente activa a ni­
vel de todos los receptores histamínicos es el tautómero mono­
catiónico Ny-H, es decir, la forma con carga eléctrica de la es­
pecie que se señala en la figura 25-1, aunque pueden intervenir
algunas propiedades químicas distintas de este monocatión en
interacciones con los receptores H. y H2 (Ganellin, en Ganellin
y Parsons, 1982). Las tres clases de receptores histamínicos pue­
den ser activados en forma diferente por análogos de la hista­
mina (fig. 25-1). Por tal razón, la 2-metilhistamina activa res­
puestas preferentemente mediadas por receptores H.. en tanto
que la 4(5)-metilhistamina tiene un efecto preferente en los re­
ceptores H2 (Black y col., 1972). Un análogo quiral de la hista­
mina con libertad conformacional restringida, (R)-a-metilhis­
los tejidos de los mamíferos la contienen en cantidades que van
de menos de 1 Ilg/g a más de 100 Ilg/g. Las concentraciones en
plasma y otros líquidos corporales por 10 común son pequeñísi­
mas, pero en líquido cefalorraquídeo humano se halla en canti­
dades importantes (Khandelwal y col., 1982). La célula cebada
es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en
casi todos los tejidos (véase más adelante); la concentración de
esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contie­
nen gran número de dichas células, como piel y mucosa del ár­
bol bronquial y de las vías intestinales. Sin embargo, algunos
tejidos sintetizan y recambian la histamina con velocidad muy
grande a pesar de que su contenido "en equilibrio" de tal amina
puede ser pequeño.

r
Sintesis, almacenamiento y degradación. La histamina in­

.a
tamina es el agonista preferido en los receptores H3 (Arrang y gerida o formada por bacterias de vi as gastrointestinales es
col., 1987). metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos los

om
tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizar­
la a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina
Distribución y biosíntesis de histamina
descarboxilasa. La hormona recién mencionada puede ser blo­

Distribución. La histamina está distribuida en forma amplia
(aunque quizá desigual) en todo el reino animal y forma parte de
muchos venenos, bacterias y plantas (Reite, 1972). Casi todos
ed
s.c
queada por el inhibidor "suicida" a-fluorometil-histidina. El si­
tio principal de depósito de la histamina en casi todos los tejidos
es la célula cebada, y en la sangre, el basófilo. Una y otra sinte-
ico

/ ,CH2CH2NH2
m

HNvN
s

HISTAMINA
te

�AGONISTA DE RECEPTOR H, AGONISTA DE RECEPTOR H,

un

,CH2CH2NH2
/
HN y N
CH3 j=\CH2CH2NH2
ap

HNvN
CH3
w.

d:
2-METILHISTAMINA 4(5)-METILHISTAMINA
ww

H,cH'NH'

2- PIRIDILETILAMINA DIMAPRIT

2-TIAZOLlLETILAMINA

AGONISTA DE RECEPTOR H,

Fig.25-1. Estructura de la histaminay algu­

nos agonistas de receptores H1, H1 Y HJo
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tizan histamina y la depositan en sus gránulos secretores. Al pH
del gránulo secretor que es de -5.5, la histamina tiene carga
positiva y está unida por enlaces iónicos a grupos ácidos de car­
ga negativa en ottos constituyentes del gránulo secretor, princi­
palmente proteasas y heparina, o los proteoglucanos de condroi­
tinsulfato (Serafin y Austen, 1987). La rapidez de recambio de
la histamina en los g¡;�nulos secretores es pequeña, y cuando los
tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas
de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normali­
cen las concentraciones del autacoide en cuestión. Los sitios de
formación o almacenamiento de histamina fuera de las células
cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuro­
nas en el sistema nervioso central (SNC), y células de tejidos en
regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelera­
do en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en
vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la sustancia
fuera de las células cebadas contribuyen en grado significativo a
la excreción diaria de histamina y a sus metabolitos por la orina.
Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible,
la capacidad histaminógena de los sitios fuera de l células ce­
P.
badas está sometido a regulación por factores fisiológicos y de
otra índole.
Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la hista­
mina en seres humanos; la más notoria de ellas incluye la meti­
lación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-me­
til-transferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene
amplia distribución. Gran parte del producto, N-metilhistamina,
es transformado por la monoaminooxidasa (MAO) a ácido N­
metilimidazol acético; dicha reacción puede ser bloqueada por
m
los inhibidores de la MAO (cap. 19). En la otra vía, la histamina
es sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada más
s
bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecifica; los pro­
te
ductos son el ácido imidazol acético y, al final, su ribósido. Los
metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la
un
orina.
ap
Funciones d e la h istamina e n d ógena
w.
La histamina desempeña actividades fisiológicas impor­
tantes. Dado que es uno de los mediadores preformados
ww
almacenados en la célula cebada, su liberación como con­
secuencia de la interacción del antígeno con los anticuer­
pos IgE en la superficie de dicha célula interviene deci­
sivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata
y alérgicas. Las acciones de la histamina en músculo liso
de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los
síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fárma­
cos de utilidad clínica actúan directamente en las células
cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos
de sus efectos adversos. La histamina interviene de mane­
ra importante en la regulación de la secreción de ácido
gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función
como neurotransmisor en el sistema nervioso central.
Participación en reacciones alérgicas. Las principales célu­
las "precondicionadas" ("blanco") en que ocurren las reaccio­
nes de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basófi-
Capítulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 623
los (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Como parte de la respuesta
alérgica a un antígeno, se generan anticuerpos reagínicos {IgE)
y se unen a la superficie de las dos células mencionadas por
medio de receptores Fe de gran afinidad con especificidad por la
IgE; dicho receptor, FeeRI, consiste en las cadenas a, {3 y dos y,
todas las cuales han sido definidas a nivel molecular (Ravetch y
Kinet, 199 1). Las moléculas de IgE actúan como receptores, por
medio dé' FeeRI e interactúan con sistemas de transducción de
señales en la membrana de células sensibilizadas. Los sujetos
atópicos, a diferencia de los que no lo son, sintetizan anticuer­
pos IgE contra los antígenos inhalados comúnmente; ello cons­
tituye un rasgo hereditario y, en fecha reciente, se ha identifica­
do un "gen propicio" para mediar dichas acciones (Cookson y
col.,1992; Shirakawa y col., 1994). El gen "propicio" codifica
la cadena {3 de Fce,RI, y por ello ha surgido interés todavía ma­
r
yor por conocer los mecanismos de envío de señales trans­
.a
membrana de células cebadas y basófilos. En la exposición, el
om
antígeno "se liga" con las moléculas IgE y las une, y así activa
las tirosjncinasas y hay fosforilación de múltiples sustratos pro­
teínicos en término de 5 a 15 s del contacto con el antígeno
(Scharenberg y Kinet, en Lichtenstein y col., 1994). Entre las
s.c
cinasas que participan en dicha reacción están Iyn y syk simila�
res a src. Entre las nuevas proteínas fosforiladas, ocupan un lu­
gar importante las subunidades {3 y
ico a del propio receptor FeeRJ
y las fosfolipasas Cyl y Cy2. M ás adelante se metabolizan los
fosfolípidos de inositol y como resultado se libera el ion calcio
de reservas intracelulares, con lo cual aumentan los valores del
ed
calcio citosólico libre (cap. 2). Los fenómenos mencionados des­
encadenan la extrusión del contenido de gránulos secretores, por
exocitosis. El comportamiento secretor de células cebadas y ba­
sófilos es semejante al que se observa en diversas glándulas ��­
docrinas y exocrinas, y sigue un patrón general de acoplamiento
estímulo-secreción, en el cual un incremento en la concentra­
ción de calcio intracelular inducido por secretagogo es el ele­
mento que desencadena la exocitosis. No se ha dilucidado en
detalle el mecanismo por el cual el incremento del ion calcio
hace que se fusione el gránulo secretor con la membrana plas­
mática, pero es posible que incluya la activación de las pro­
teincinasas que dependen de ion calcio/calmodulina y también
la proteincinasa C (cap. 2).
Liberación de otros autacoides. La descarga de histamina ex­
plica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reac­
ciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las
células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la
inflamación (fig. 28- 1 y cuadro 28- 1).
La estimulación de los receptores IgE además de activar la
fosfolipasa C y la hidrólisis de los fosfolipidos de inositol, tam­
bién activa a la fosfolipasaA2, lo cual hace que surjan muy diver­
sos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas
(PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4,
generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso
del árbol bronquial (caps. 26 y 28). Las cininas también son ge­
neradas durante algunas respuestas alérgicas (véase más adelan­
te); de este modo, las células cebadas secretan muy diversos
compuestos inflamatorios además de la histamina, y cada uno
contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la
respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial,
mayor permeabilidad capilar y formación de edema (véase más
adelante).
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624 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
Regulación de la liberación de mediadores. La gran varie­
dad de mediadores liberados durante la reacci6n alérgica expli­
ca la ineficacia de fármacos orientados contra un solo mediador.
Se ha dado gran importancia a la regulaci6n de la descarga de
mediadores desde las células cebadas y los basófilos, y ellas
contienen receptores vinculados con sistemas de "envíos de se­
ñales" que intensifican o bloquean la liberaciÓn de mediadores
inducida por IgE.
Los compuestos que actúan en los receptores muscarinicos o
a-adrenérgicos intensifican la liberaciÓn de mediadores, si bien
dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos (Beaven,
1976). Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secreto­
ra con adrenalina y fármacos afines que actúan en receptores {J­
adrenérgicos. El efecto es el resultado de la acumulaci6n de cAMPo
Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas {J-adre­
nérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien
de su efecto relajante en el músculo liso de bronquios (caps. 10
y 28). El cromolín sódico tiene utilidad cUnica gracias a su capa­
cidad para inhibir la liberaci6n de mediadores de las células ce­
badas y otras variedades celulares en el pulm6n (cap. 28).
Liberación de histamina por acción de firmacol, péptidos,
venenos y otros compuelitos. Innumerables sustancias, que
incluyen un número grande de fármacos terapéuticos, incitan la
liberaciÓn de histamina de las células cebadas en forma directa y
sin sensibilización previa. Es muy probable que las respuestas de
esta índole surjan después de inyección intravenosa de algunos
ed
tipos de sustancias y, en particular, las que son basel o álcalis
orgánicos. Entre ellas están amidas, amidinas, compuestos de
m
amonio cuaternario y de piridinio, piperidinas, alcaloides y
antibióticos básicos. La respuesta también puede ser desencade­
s
nada por tubocurarina, succinilcolina, morfina, medios de contras­
te
te radiopacos y algunos expansores plasmáticos tipo carbohidrato.
El fenómeno tiene gran importancia cHnica pues puede explicar
un
reacciones anafilactoides inesperadas. El síndrome de "hombre
rojo", inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior
del cuerpo con hiperemia facial e hipotensión, quizá sea media­
ap
do por la liberaciÓn de histamina (Levy, 1987; cap. 47).
Además de las sustancias terapéuticas, algunos compuestos
w.
de experimentación estimulan la liberaciÓn de histamina como
característica farmacológica dominante. El prototipo sería la
sustancia polibásica conocida como compuesto 48/80, que es
ww
una mezcla de polimeros de bajo peso molecular, de la p-metoxi­
N-metilfenetilamina, de la cual el hexámero es la forma más
activa (Lagunoffy coL, 1983).
Los polipéptidos básicos suelen ser liberadores eficaces de
histamina y su potencia suele aumentar con el número de grupos
básicos en limites precisos. La polimixina B es muy activa; otros
incluyen bradicinina y la sustancia P. Dado que los polipéptidos
mencionados se liberan después de lesión tisular o se hallan en
venenos, constituyen estímulos fisiopatológicos a la secreción
de casi todas las. células cebadas y basófilos. Las anafilotoxinas
(C3a y CSa), que son péptidos de bajo peso molecular y que son
desdoblados o separados del sistema de complemento, pueden
actuar en forma semejante.
En segundos, luego de la inyección intravenosa de un libera­
dor de histamina, los seres humanos tienen una sensación ardo­
rosa y pruriginosa; dicho efecto, más intenso en las palmas de
las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es segui­
do a muy breve plazo por la sensaciÓn de calor intenso. La piel
se enrojece y el rubor se disemina rápidamente hacia el tronco.
Disminuye la presi6n arterial, se acelera el latido cardiaco y la
persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se
normaliza la presión arterial y en la piel aparecen edema y gru­
pos de ronchas (pápulas) gigantes. Hay cólico, náusea, hiperse­
creci6n de ácido y broncospasmo moderado. El efecto es menos
intenso con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las
reservas de histamina en las células cebadas. Los liberadores
mencionados no agotan la histamina que está en tejidos diferen­
tes a las células cebadas.
Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina que
se han mencionado activan las respuestas secretoras de las célu­
las cebadas o de tos basófilos, al hacer que aumente el ion calcio
intracelular. Algunas son ionóforas y transportan calcio al in­
terior de la célula, en tanto que otras, como las anafilotoxinas,
r
al parecer actúan a semejanza de los antígenos específicos al
.a
intensificar la permeabilidad de la membrana al calcio. Otras
om
más, como el mastoparano (péptido del veneno de avispa), pue­
de "esquivar" a los receptores de la superficie celular y estimu­
lar de manera directa a las proteínas reguladoras que se unen
con el nucle6tido de guanina (proteínas G), que después de tal
s.c
situaciÓn activan a la fosfolipasa C (Higashijima y col., 1988).
Los liberadores de histamina básica, como el compuesto 48/80
y la polimixina B, generan efectos al movilizar al calcio desde
ico
las reservas celulares (Metcalfe y col., 1981; Lagunoff y col.,
1983).
Liberación de histamina por otros medios. Entre los trastor­
nos clínicos en que se descarga histamina como reacción a otros
estímulos están la criourticaria, urticaria colinérgica y urticaria
solar; algunas de ellas incluyen respuestas secretoras específi­
cas de las células cebadas y, por consecuencia, IgE fijada por las
células (Salvaggio, 1982). Sin embargo, también se libera hista­
mina siempre �ue surja una lesión celular inespecífica de cual­
quier causa. f.Í eritema y la urticaria que aparecen con el rasca­
do de la piel es un ejemplo conocido.
Acumulaciones de células cebadas y basófllos. En la urtica­
ria pigmentosa (mastocitosis), las células cebadas se agregan en
la porción superior del corion y originan lesiones cutáneas pig­
mentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastoci­
tosis sistémica, se advierten agregados semejantes en otros ór­
ganos. Las personas con los síndromes mencionados muestran
muy diversos signos y síntomas atribuibles al exceso de hista­
mina liberada, como son urticaria, dermografismo, prurito, ce­
falea (cefalalgia), debilidad, hipotensión, hiperemia facial, y efec­
tos gastrointestinales como úlcera péptica. Los signos y síntomas
son desencadenados o exacerbados por diversos estímulos, como
la fricción de la piel con una toalla o la exposición a fármacos
que liberan histamina de manera directa o a la que son alérgicos
los pacientes. En la leucemia mielógena se observa un número
excesivo de basófilos en sangre y las cifras de histamina aumen­
tan mucho. Los tumores carcinoides gástricos secretan dicha
sustancia y la acción comentada contribuye a láhiperemia "geo­
gráfica" regional.
Secreción de ácido por el estómago. La histamina es un po­
tente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante
de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2•
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También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco.
Sin embargo, la secreción de ácido también es incitada por la
estimulación del neumogástrico y por la gas trina, hor­
mona entérica. Además, hay células en la mucosa gástrica que
contienen somatostatina, la cual inhibe la secreción de ácido por
las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberación de so­
matostatina. No se ha definide con exactitud la interrelación de
estos reguladores endógenos. Sin embargo, se sabe que la his­
tamina es el mediador fisiológico predominante de la secre­
ción ácida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de
erradicar dicha secreción en respuesta a la histamina, también
inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la es­
timulación vagal. El tema se expone con mayor detalle en el
capítulo 37.
Sistema nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la
histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central
(SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular
la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan
la degradación de histamina, y éstas se hallan concentradas en
las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales. Los
receptores de H¡ están distribuidos en todo el SNC y se concen­
tran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el
estado de vigilia por medio de los receptores H¡ (Monti, 1993),
lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clá­
sicos. La histamina actúa en los receptores H¡ e inhibe el apetito
(Ookuma y col., 1993). Las neuronas que contienen histamina
pueden participar en la regulación de la ingestión de líq¡lidos,
m
temperatura corporal y secreción de hormona·antidiurética, así
como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.
s
En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los re­
te
ceptores H ¡ Y H2 (Hough, 1988).
un
Efectos farmacológicos: receptores "1 y "2
ap
La histamina, una vez liberada, ejerce sus efectos locales
w.
o generales en músculos lisos y glándulas. El autacoide
mencionado contrae muchos de estos músculos, como los
ww
de bronquios e intestino, pero relaja potentemente otros,
como los vasos sanguíneos muy delgados. También es
un estímulo intenso para la secreción de ácido en el estó­
mago. Los efectos atribuibles a dichas acciones dominan
la respuesta global a la histamina; sin embargo, hay otras
manifestaciones como la formación de edema y estimula­
ción de las terminaciones de nervios sensitivos. Muchas
de las acciones mencionadas, como la broncoconstriccfón
y contracción del intestino, son mediadas por receptores
HI (Ash y Schild, 1 966) y son bloqueadas en cierta forma
por la difenhidramina (BENADRYL) y otros antihistamíni­
cos clásicos (descritos hoy con mayor exactitud como anta­
gonistas de receptores HI). Otros efectos, y en particular
la secreción gástrica, resultan de activación de los recepto­
res H2, y sobre esa base pueden ser inhibidos por sus anta­
gonistas (Black y col., 1 972). Los dos tipos de receptores
mencionados median algunas respuestas como la hipoten­
sión que es consecuencia de la dilatación vascular.
Capítulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 625
Ingestión de histamina. Se ha identificado a la histamina como
la toxina que interviene en la intoxicación alimentaria, como en
el caso de los escómbridos descompuestos (peces) (Morrow y
col., 1991). La contaminación bacteriana del pescado genera
histamina, y la ingestión de esta última ocasiona náusea, vómi­
to, cefalea, hiperemia e hiperhidrosis intensa, La toxicidad por
histamina, que se manifiesta por dolor de cabeza y otros sínto­
mas, también surge después del consumo de vino tinto en perso­
nas que quizá tengan una menor capacidad de degradar al auta­
coide (Wantke y col., 1994). Por medio de los antagonistas de
receptores H¡ es posible evitar los síntomas de intoxicación por
histamina.
Aparato cardiovascular. De manera característica, la
r
histamina dilata los vasos sanguíneos más delgados (fi­
.a
nos), con lo cual hay hiperemia, disminución de la resis­
om
tencia periférica total e hipotensión arterial. Además, di­
cho autacoide tiende a intensificar la permeabilidad capilar.
Vasodilatación. Conocida como "dilatación capilar",
s.c
constituye la acción característica de la histamina en el
árbol vascular, que con mucho es el efecto más importante
en seres humanos. La vasodilatación entraña la participa­
ico
ción de los receptores HI y H2 distribuidos en todos los
vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares;
sin embargo, las diferencias cuantitativas se advierten en
ed
el grado de dilatación que se observa en diversos lechos.
La activación de uno u otro tipo de receptores histamínicos
desencadena vasodilatación máxima, pero las respuestas
difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duración
del efecto y en el mecanismo de su producción. Los recep­
tores HI poseen la mayor afinidad por la histamina y me­
dian una respuesta dilatadora de inicio relativamente rápi­
do, pero breve, A diferencia de ello, la activación de los
receptores H2 genera dilatación que aparece con mayor
lentitud y es más sostenida. Como consecuencia, los anta­
gonistas de receptores HI anulan eficazmente las respues­
tas dilatadoras en vasos delgados, a concentraciones pe­
queñas de histamina, pero sólo aplacan la fase inicial de
respuestas de los vasos de mayor calibre, a concentracio­
nes mayores de la amina. Los receptores H2 se sitúan en
las células de músculo liso de vasos, y los efectos dilata­
dores producidos por su estimulación son mediados por
cAMP; los receptores HI se encuentran en las células en­·
doteliales y su estimulación hace que se formen sustancias
vasodilatadoras locales (véase más adelante).
Hiperpermeabilidad "capilar". El efecto clásico de la
histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida
de proteínas plasmáticas y líquido hacia los espacios ex­
tracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido
proteínico y de la formación de edema. Sin duda, los re­
ceptores H 1 son importantes para que ocurra dicha respues­
ta, pero no se sabe si también participan los H2•
La mayor permeabilidad surge más bien por efectos de
la histamina en las venillas poscapilares, en las cuales la
amina en cuestión hace que se contraigan las células en­
doteliales y así separan sus membranas limitantes para dejar
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626 Sección J V Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
al descubierto la membrana basal, que es totalmente per­
meable a la proteína y al 1íquido plasmático. Los espacios
entre las células endoteliales dejan pasar también células
circulantes que son reclutadas a los tejidos durante la res­
puesta de las células cebadas (cap. 28). El reclutamiento
de leucocitos circulantes es estimulado por la regulación
aditiva de la adherencia de leucocitos, mediada por recep­
tores H ¡; dicho proceso incluye la expresión histaminógena
de la p-selectina, molécula de adherencia, en las células
endoteliales (Gaboury y col., 1 995).
Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina des­
encadena el fenómeno característico conocido como "respuesta
triple" (Lewis, 1 927), que consiste en: 1 ) una zona de rubor lo­
calizado que se extiende en un radio de milímetros alrededor del
sitio de inyección, que surge en término de segundos y que al­
canza su máximo en un minuto, aproximadamente; 2) hiperemia
más intensa o "eritema" que se extiende en promedio 1 cm o
más allá de la zona de rubor original y que surge con mayor
lentitud, y 3) una roncha o pápula que se identifica luego de uno
a dos minutos y que ocupa la misma área que la pequeña zona
de eritema en el sitio de inyección. La zona de rubor es conse­
cuencia del efecto vasodilatador directo de la histamina; el área
hiperémi.ca se debe a la estimulación de los reflejos axónicos,
inducida por histamina que ocasiona de manera indirecta vaso­
ed
dilatación, y la pápula refleja la capacidad de la histamina de
causar edema.
Constricción de vasos de mayor calibre. La histamina tiende
m
a contraer vasos de mayor calibre en algunas especies más que
en otras. En roedores, el efecto se extiende a nivel de las arterio­
s
las y puede "disimular" la dilatación de vasos más finos. Se ob­
te
serva un incremento neto en la resistencia periférica total e hi­
pertensión arterial.
un
Corazón. La histamina genera efectos directos en el corazón
que incluyen contractilidad y fenómenos eléctricos. Esta sus­
tancia intensifica la fuerza de contracción en los músculos de
ap
aurículas y ventrículos al estimular la penetración del ion calcio
y acelera la frecuencia cardiaca al volver más rápida la des­
w.
polarización diastólica en el nodo sinoauricular. También actúa
de manera directa para tomar lenta la conducción auriculoven­
ww
tricular, intensificar el automatismo y, a dosis altas especialmente,
desencadenar arritmias. Con excepción de la lentificación de la
conducción AV, en que participan más bien los receptores H.
todos los efectos mencionados son atribuibles en gran medida a
los receptores H2• Si se aplica la histamina por vía intravenosa,
no son sobresalientes sus efectos directos en corazón y son "re­
basados" por los reflejos barorreceptores desencadenados por la
hipotensión arterial.
Choque histamínico. La histamina, aplicada a dosis grandes
o liberada durante la anafilaxia sistémica, ocasiona una dismi­
nución profunda y progresiva de la presión arterial. Conforme
se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al
aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulación. Los
efectos comentados, similares al choque quirúrgico o traumáti­
co, disminuyen el volumen sanguíneo eficaz, el retomo venoso
y también, en gran medida, el gasto cardiaco.
Músculo liso extravascular. La histamina estimula o,
en contadas ocasiones, relaja diversos músculos lisos. La
contracción se debe a activación de los receptores H¡, y la
relajación (en su mayor parte) está dada por la activación
de receptores H2• Las respuestas varían ampliamente, in­
cluso en la propia persona (Parsons, en Ganellin y Parsons,
1 982). El músculo bronquial de los cobayos es extraordi­
nariamente sensible y su broncoconstricción culmina en
la muerte. Dosis minúsculas de histamina desencadenarán
también broncoconstricción intensa en seres humanos con
asma bronquial y otras neumopatías; en sujetos normales,
el efecto es mucho menos intenso. La influencia espasmó­
gena de los receptores H¡ predomina en el músculo bron­
quial del ser humano, pero también hay receptores H2, con
función dilatadora. Por todo lo comentado, el broncospas­
r
mo inducido por histamina in vitro es potenciado modera­
.a
damente por el bloqueo de receptores H2• En asmáticos en
particular, el broncospasmo por histamina puede incluir
om
un componente reflejo adicional que surge por irritación
de las terminaciones vagales aferentes (Eyre y Chand en
Ganellin y Parsons, 1 982; Nadel y Barnes, 1 984).
s.c
El útero de las hembras de algunas especies se contrae con la
ico histamina; en la mujer, embarazada o no, la respuesta es insigni­
ficante. Las reacciones de los músculos intestinales también
varían con la especie y la región, pero el efecto clásico es la
contracción. Es poca o inconstante la influencia por acción de
histamina en preparados de vejiga, uréteres, vesícula, iris y otros
que incluyen músculo liso.
Glándulas exocrinas. Como se mencionó, la histamina es un
regulador fisiológico importante de la secreción de ácido por el
estómago; dicho efecto es mediado por receptores H2 (cap. 37).
Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirec­
tos. La histamina estimula terminaciones nerviosas de diverso
tipo; de este modo, si es liberada en la epidermis, genera prurito;
en la dermis, desencadena dolor a veces acompañado de prurito.
En párrafos anteriores, se han descrito las acciones estimulantes
de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen
las aferentes y cáerentes de tipo autónomo, como factores que
contribuyen al componente de "eritema" de la respuesta triple, y
a efectos indirectos de histamina en los bronquios y otros órga­
. nos. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por
lo común son de tipo HI (Rocha y Silva, 1 978; Ganellin y Parsons,
1 982).
Mecanismo de acción. Se ha efectuado clonación de los
receptores HI y H2, Y éstos pertenecen a la superfamilia de
los receptores acoplados a proteína G. Los receptores HI
se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activación
hace que se forme inositol-l ,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgli­
ceroles a partir de los fosfolípidos de la membrana celu­
lar; IP3 ocasiona liberación rápida de iones de calcio des­
de el retículo endoplásmico. Los diacilgliceroles (y el
calcio) activan la proteincinasa e, en tanto que el calcio
activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmo­
dulina y fosfolipasa A2 en la célula "blanco" para generar
la respuesta característica (cap. 2). Los receptores H2 guar-
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dan relación con la estimulación de la adenilil ciclasa y,
po r consecuencia, con la activación de la proteincinasa
dependiente de cAMP en la célula "precondicionada" o
.•
blanco. En un mecanismo que depende de la especie, los
receptores de adenosina pueden interactuar con los de HI'
En e l SNC de seres humanos, la activación de los recepto­
res de adenosinaAI inhibe la generación del segundo men­
sajero, por medio de receptores H\. Un mecanismo posi­
ble del fenómeno anterior sería la interacción (llamada
"cruzada") entre las proteínas G, con las cuales se aco­
plan funcionalmente los receptores Al e HI (Dickenson y
Hill,1993).
En el músculo liso de grandes vasos sanguíneos, bronquios e
intestino, la estimulación de los receptores H. y la liberación
resultante del calcio intracelular, mediada por IP3, culmina en la
activación de la miosincinasa de cadena ligera que depende de
ca1cio/calmodulina; la enzima mencionada fosforila la cadena
ligera de la miosina de 20 kDa, con lo cual se intensifica el ciclo
"cruzado" y la contracción (Kamm y Stull, 1985; Somlyo y col.,
1988; Griendling y Alexander, 1990). Los efectos de la histami­
na en los nervios sensitivos también son mediados por recepto­
res H •.
Como se dijo, los efectos vasodilatadores de la histamina son
mediados por los receptores H, e H2 que se hallan en diferentes
tipos celulares y en el lecho vascular: los receptores H .. en las
células endoteliales vasculares, y los H2, en células de músculo
liso. La activación de receptores de H. hace que aumente la con­
m
centración de calcio intracelular, se active la fosfolipasa A2 y
haya producción local del factor relajante derivado de endotelio
s
que es óxido nítrico (Palmer y col., 1987). El óxido nítrico di­
te
funde a la célula de músculo liso, sitio en que activa una guanidil
ciclasa soluble, y hace que se acumule cGMP. Según se piensa,
un
la estimulación de la proteincinasa dependiente de cGMP y la
disminución del calcio intracelular intervienen en la relajación
ap
causada por este nucleótido cíclico. La activación de la fosfoli­
pasa A2 en células endoteliales también favorece la formación
de prostaglandinas, en especial prostaciclina (PGI2); este vaso­
w.
dilatador contribuye de manera importante a la dilatación de al­
gunos lechos vasculares, mediada por endotelio.
ww
No se ha definido con exactitud el mecanismo de la relaja­
ción de músculo liso mediada por cAMP, pero se supone que
incluye una disminución del calcio intracelular (Kamm y StuB,
1985; Taylor y col., 1989). Tampoco se conocen en detalle las
acciones en corazón, células cebadas, basó filos y otros tejidos,
mediadas por cAMP, pero los efectos de la histamina que son
mediados por receptores H2 obviamente surgirían en la misma
forma como los que resultan de estimulación de receptores f3-
adrenérgicos u otros que están vinculados con la activación de
la adenilil ciclasa.
Aplicaciones
Las aplicaciones prácticas de la histamina se limitan a su utili­
zación como sustancia diagnóstica. El fosfato de histamina se
utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecífica de bronquios
en asmáticos y como inyección "testigo" positiva durante cuti­
reacciones en el estudio de alergia.
Capítulo 25 Histamina. hradicin¡na y sus antagonistas 627
ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES "1
Se han sintetizado antagonistas que actúan de modo sélec­
tivo en los tres tipos de receptores histamínicos, pero el
comentario presente se limita a las propiedades y uso clí­
nicos de los antagonistas de receptores "\. Los antagonis­
tas específicos de receptores "2' como la cimetidina y la
ranitidina, se usan ampliamente en el tratamiento de úlce­
ras pépticas y se exponen en el capítulo 37. En párrafos
siguientes se comentan las propiedades de agonistas y an­
tagonistas de receptores "3, aunque por el momento no
están disponibles para uso en seres humanos.
r
.a
Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez
la actividad de bloqueo histamínico, en un compuesto de una
om
serie de aminas con una función de éter fenólico. La sustancia,
2-isopropil-5-metilfenoxietildietilamina protegía a los cobayos
de varias dosis letales de histamina; antagonizaba el espasmo
s.c
histaminógeno en diversos músculos lisos y reducía los sínto­
mas del choque anafiláctico. El producto era demasiado tóxico
para emplearlo en seres humanos pero, en 1944, Bovet y cola­
ico
boradores describieron el maleato de pirilamina que sigue sien­
do uno de los antagonistas histamínicos de esta categoría más
específicos y efci aces.
ed
tas similares sumamente eficaces como la difenhidramina y la
tripelenamina (Bovet, 1950; Ganellin, en Ganellin y Parsons,
1982). En el decenio de 1980, se sintetizaron antagonistas de
receptores histamínicos H, sin propiedades sedantes para tratar
.
enfermedades alérgicas.
En los comienzos del decenio de 1950, los médicos podían
recetar varios compuestos con actividad de bloqueo histamí­
nico, pero estos últimos no inhibían algunas reacciones a la
histamina, y de éstas la más notable era la secreción de ácido
por estómago. Black y colaboradores descubrieron una nueva
clase de fármacos que bloqueaban la secreción de ácido gastrico
inducida por histamina, y así pudo contarse con productos
farmacológicos nuevos que sirvieron para explorar las funcio­
nes de la histamina endógena. Dicho descubrimiento fue el
punto de partida de la síntesis de una clase nueva importante
de agentes terapéuticos, como los antagonistas de receptores
H2, que incluyeron la cimetidina (T AGAMET), la famotidina
(PEPCID), la nizatidina (AXID) y la ranitidina (ZANTAC)
(cap. 37).
Relación entre estructura y actividad. Todos los antagonis­
tas de los receptores H, de que se dispone son inhibidores com­
petitivos reversibles de la interacción de la histamina con los
receptores H•. A semejanza de la histamina, muchos de los anta­
gonistas de receptores HI contienen una fracción etilamina
sustituida
,
-t----t-N/. A diferencia de la histamina que po-
I I "-
see un grupo amino primario y un solo anillo aromático, casi
todos los antagonistas de receptores HI tienen un grupo amino
terciario unido por una cadena de dos o tres átomos a dos susti­
tutivos aromáticos, y éstos se rigen con la siguiente fórmula ge­
neral:
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628 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

Ar,,,
I I / na. El antagonismo de la acción constrictora de dicha amina
X-(-(-N
" en músculo liso de vías respiratorias se demuestra fácil­
Ar2/ I I
mente in vivo o in vitro. Por ejemplo, en cobayos, dosis
muy pequeñas de histamina causan la muerte por asfixia
en la cual, Ar es el arilo y X es el átomo de nitrógeno o carbono
aunque el animal puede vivir después de aplicarle dosis
o un enlace éter -C-o- que va a la cadena lateral ¡'j-amino­
letales cientos de veces mayores de dicha sustancia, si re­
etilo. A veces, los dos anillos aromáticos están unidos por un
puente, como ocurre en los derivados tricíc\icos, o bien la cibe un antagonista de receptores H l. En la misma espe­
etilamina puede ser parte de la estructura cíclica. Otras varian­ cie, también se logra protección notable contra el bron­
tes son posibles, por ejemplo, la terfenadina y el astemízol, an­ cospasmo anafiláctico; esto no ocurre en seres humanos
tagonistas piperidínicos del receptor H), poseen estructuras anu­ porque la broncoconstricción alérgica depende más bien
lares aromáticas en uno y otro lados de la cadena de carbono de mediadores como los leucotrienos y el factor activador
(fig. 25-2) (Ganellin, en Ganellin y Parsons, 1982). de plaquetas (cap. 26).
En el árbol vascular, los antagonistas de receptores HI

r
Propiedades farmacológicas i nhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y, en

.a
cierta medida, los efectos vasodilatadores más rápidos
Casi todos los antagonistas de receptores HI poseen accio­ mediados por dichos receptores en las células endote­

om
nes farmacológicas y aplicaciones terapéuticas similares liales.
y por comodidad se les puede exponer en un solo aparta­ La vasodilatación residual manifiesta la participación
de los receptores H2 en músculo liso y puede suprimirse

s.c
do. Sus efectos en gran medida son predecibles con base
en el conocimiento de las respuestas a la histamina que sólo por la administración concomitante del antagonista
entrañan interacción con receptores H l. de estos últimos receptores. Los efectos de los antagonis­
icotas de histamina, en los cambios inducidos por esta amina
Músculo liso. Los antagonistas de receptores HI inhi­ en la presión arterial sistémica, guardan paralelismo con
ben casi todas las respuestas del músculo liso a la histami- dichos efectos vasculares.
ed
m

� CI
U
s

CH, - CH
��
<Q>/� q�
/ '
C-O-CH,-CH,-N/
te

C-CH,-CH,-N
- - 'CH - - "CH,
,
un

DIFENHIDRAMINA* (una etanolamina) CLORFENIRAMINAt (una alquilamina)

ap

�í\
-<OY
w.

C-N N-CH,.
\.....-l
O IH
ww

CI

P1RILAMINAt (una etilendiamina) CLORCICLlZINA§ (una piperazina)

�
aD -CH,CH,CH' H
OH
¿ --Q-- C¡CH.,

PROMETAZ1NA (una fenotiazina) TERFENADINA (una piperidina)

Fig. 15-1. Antagonistas de Hl representativos.

* El dimenhidrinato es una combinación de difenhidramina y 8-clorteofilina en proporciones moleculares iguales.

t La feniramina tiene igual fórmula sin cloro.
t La tripelennamina tiene la misma fórmula sin H3CO.
§ La ciclizina es la misma fórmula sin cloro.
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Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores
H¡ bloquean potentemente la acción de la histamina, lo
cual genera mayor permeabilidad capilar y formación de
edema y pápulá.
"Eritema" y prurito. El componente "eritematoso" de la res­
puesta triple y el prurito causado por la inyección intradérmica
de histamina son dos manifestaciones diferentes de la acción de
dicha sustancia en terminaciones nerviosas; los antagonistas de
receptores H¡ las suprimen.
Glándulas exocrinas. La secreción gástrica no es inhibida ab­
solutamente por antagonistas de receptores H¡, y ellas suprimen
las secreciones de glándulas salivales, lagrimales y otras secre­
ciones exocrinas inducidas por histamina. Sin embargo, las pro­
piedades atropiniformes de muchos de estos compuestos contri­
buyen a veces a una menor secreción en glándulas inervadas por
ramas colinérgicas y aminoran la secreción constante, por ejem­
plo, en el árbol respiratorio.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia
y alergia. Durante las reacciones de hipersensibilidad,
la histamina es uno de los muchos autacoides potentes li­
berados (véase antes), y su contribución relativa a los sín­
tomas que surgen varía de manera amplia entre una y otra
especies, en diferentes tejidos. La protección que brindan
los antagonistas de histamina obviamente varía también
de ese mismo modo. En seres humanos, algunos fenóme­
m
nos que incluyen la formación de edema y la aparición de
prurito están perfectamente controlados, en tanto que otros,
s
como la hipertensión, no lo están a ese mismo grado. La
te
broncoconstricción se reduce poco, si es que disminuye
(Dahlén y col., 1983).
un
Sistema nervioso central. La primera generación de an­
ap
tagonistas de receptores H ¡ estimula y deprime al sistema
nervioso central. A veces con dosis habituales surge esti­
w.
mulación en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e
incapacidad para conciliar el sueño. La excitación central
ww
también es un signo notable de intoxicación, que a veces
culmina en convulsiones, en particular en lactantes. Por
otra parte, la depresión del sistema nervioso central es el
"acompañamiento" frecuente de las dosis terapéuticas de
los primeros antagonistas de receptores H ¡. El embotamien­
to del estado de alerta, tiempos más lentos de reacción y
somnolencia son las manifestaciones comunes. Algunos
de los antagonistas de receptores H¡ tienen una mayor po­
sibilidad de deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad
en los pacientes en cuanto a la sensibilidad y reacciones a
fármacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhi­
dramina (fig. 25-2), particularmente muestran facilidad
para generar sedación.
La segunda generación de antagonistas de receptores
H¡ (no sedantes), como terfenadina, astemizol y loratadina,
son excluidos en gran medida del encéfalo si se adminis­
tran a dosis terapéuticas porque no cruzan en grado apre-
Capítulo 15 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 629
ciable la barrera hematoencefálica (Sorkin y Heel, 1985;
Krstenansky y Cluxton, 1987). Sus efectos en índices ob­
jetivos de sedación, como latencia hasta lograr el sueño,
EEG y pruebas de rendimiento estandarizadas, son seme­
jantes a las del placebo (Simons y Simons, 1994). La falta
de sedación difiere notablemente de los efectos sedantes
de la primera �eneración de antihistamínicos y pudiera te­
ner gran beneficio clínico.
Una propiedad interesante y útil de algunos antago­
nistas de receptores H¡ es su capacidad de reducir la
cinetosis; el efecto anterior se observó por primera vez
con dimenhidrinato y, más tarde, con la difenhidramina
(la fracción activa del dimenhidrinato), con algunos deri­
vados piperazínicos y con la prometazina. Esta última qui­
r
.a
zá posee la actividad más potente de bloqueo muscarínico
entre estas sustancias y constituye uno de los fármacos más
om
eficaces entre los antagonistas H¡ para combatir la cinetosis
(véase más adelante). La escopolamina es el medicamen­
to más potente para evitar el problema comentado (cap.
s.c
7), y por ello es posible que las propiedades anticolinérgicas
de algunos antagonistas de H¡ sean las que medien este
efecto.
ico
Efectos anticolinérgicos. Muchos de los antagonistas de H¡
de la primera generación tienden a inhibir respuestas a la acetil­
ed
colina que son mediadas por receptores muscarínicos; estas ac­
ciones atropiniformes son lo suficientemente sobresalientes en
algunos de los fármacos, como para manifestarse durante su uso
en seres humanos (véase más adelante). Los antagonistas de H¡
de la segunda generación (como terfenadina, astemizol, lora­
tadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarínicos
(Sorkin y Heel, 1985).
Efecto anestésico local. Algunos antagonistas de H¡ poseen
actividad anestésica local y unos cuantos son más potentes que
la procaína. En este sentido, e� especialmente activa la prometa­
zina (PHENERGAN). Sin embargo, las concentraciones necesarias
para lograr dicho efecto son muchísimo mayores que las nece­
sarias para antagonizar la histamina.
Absorción, destino y disminución. Los antagonistas de
H¡ se absorben adecuadamente en vías gastrointestinales.
Después de ingerirlos, en dos horas alcanzan concentra­
ciones plasmáticas máximas y los efectos suelen durar de
cuatro a seis horas; sin embargo, algunos de los fármacos
tienen una acción más duradera (cuadro 25-1).
Son pocos los estudios extensos sobre la biotransforrna­
ción metabólica (destino) de los primeros antagonistas de
receptores H¡. La difenhidramina, después de ingerida,
alcanza su concentración máxima en la sangre en unas dos
horas, permanece en ese nivel otras dos horas, y disminu­
ye de manera exponencial con una vida media desde el
plasma, de unas cuatro horas. El fármaco se distribuye
ampliamente en todo el organismo, incluido el sistema
nervioso central. Es poco el que se excreta en estado origi-
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630 Seccirín J V A utocoides: farmacoterapia de la inflamación

Cuadro 25- l . Preparados y dosis d e antagonistas d e receptor H. representativos*

Nombre comercial en Duración de acción,

Clase y nombre genérico Estados Unidos en horas Preparadost Dosis usual (adulto)

Fármacos de primera generación

Etanolaminas
Maleato de carbinoxamina CARDEC;� otros 3a6 LO 4 a 8 mg
Fumarato de clemastina TAVIST, otros 12 a 24 SO, LO 1 .34 a 2.68 mg
Clorhidrato de difenhidramina BENADRYL, otros 4a6 SO, LO, r, L 25 a 50 mg
Dimenhidrinato DRAMAMINE, otros 4a6 SO, LO, r 50 a l OO mg

Etilendiaminas
Maleato de pirilamina NISAVAL 4a6 SO 25 a 50 mg
Clorhidrato de tripelennamina Paz 4a6 SO 25 a 50 mg, l OO mg
(liberación sostenida)
Citrato de tripelennamina Paz LO 37.5 a 75 mg

r
.a
Alquilaminas
Maleato de clorfeniramina CHLOR-TRlMETON, otros 4a6 SO, LO, r 4 mg

om
8 a 1 2 mg (liberación
sostenida)
5 a 20 mg (inyección)

s.c
Maleato de bromofeniramina DIMETANE, otros 4a6 SO, LO, r 4 mg
8 a 12 mg (liberación
sostenida)
ico 5 a 20 (inyección)

Piperazinas
Clorhidrato de hidroxizina ATARAX, otros 6 a 24 SO, LO, r 25 a l OO mg
ed

Pamoato de hidroxizina VISTARlL 6 a 24 SO, LO, r 25 a 1 00 mg

Clorhidrato de ciclizina MAREZlNE 4a6 SO, r 50 mg
m

Lactato de ciclizina M AREZINE 4a6 r 50 mg

Clorhidrato de meclizina ANTIVERT, otros 12 a 24 SO 12.5 a 50 mg
s

Fenotiazinas
te

Clorhidrato de prometazina PHENERGAN, otros 4a6 SO, LO, r, S 25 mg

un

Fármacos de segunda generación

Alquilaminas
Acrivastina SEMPREX-D� 6a8 SO 8 mg
ap

Piperazinas
Clorhidrato de cetirizina� 12 a 24 SO 5 a l O mg
Piperidinas
w.

Astemizol HISMANAL >24 SO 1 0 mg

Clorhidrato de levocabastina LIVOSTIN 1 6 a 24 L Una gota
ww

Loratadina CLARlTIN 24 SO 1 0 mg
Terfenadina SELDANE 12 a 24 SO 60 mg

• Véase el capitulo 18 para un comentario más amplio de las fenotiazinas.

t Abreviaturas correspondientes a los preparados: SO, sólidos orales; LO, líquidos orales; 1, inyección; S, supositorio; L, local. En el comercio existen
preparados a base de múltiples fármacos, entre los cuales están los antagonistas de receptor H l .
t La cetirizina tiene efectos sedantes leves pero no se la obtiene comercialmente en Estados Unidos.
, El nombre comercial registrado también incluye otros medicamentos.

nal en la orina, si es que se elimina cantidad alguna; en
este líquido aparece, en su mayor parte, en la forma de
metabolitos. Otros antagonistas de H1 de la primera gene­
ración al parecer son eliminados en una forma muy simi­
lar (Witiak y Lewis, 1 978; Paton y Webster, 1 985).
No se cuenta con información sobre las concentracio­
nes de estos medicamentos en piel ni en mucosas. Sin em-
bargo, durante 36 h o más, después de utilizar algunos de
los antagonistas de H1 de más larga acción, puede persistir
una inhibición significativa de las respuestas de "roncha y
eritema" a la inyección intradérmica de histamina o de un
alergeno, incluso si las concentraciones de los antagonis­
tas en plasma son muy pequeñas. Los resultados anterio­
res destacan la necesidad de tener flexibilidad en la inter-
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pretación de los planes posológicos recomendados (cua­
dro 25- 1 ); a veces bastan dosis menos frecuentes. A seme­
janza de otros fármacos que son sometidos a metabolismo
extenso, los antagonistas de H. son eliminados con mayor
rapidez por niños que por adultos, y con mayor lentitud
por personas con hepatop\tías graves. Los antagonistas
recién mencionados son algunos de los muchos fármacos
que inducen la actividad de las enzimas microsómicas del
hígado y pueden facilitar su propio metabolismo (Paton y
Webster, 1 985; Simons y Simons, 1 988).
El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonis­
tas de H. de la segunda generación, son absorbidos rápi­
damente de las vías gastrointestinales y metabolizados en
hígado hasta generar metabolitos activos por el sistema
P450 microsómico en dicha víscera (Simons y Simons,
1 994). Por consecuencia, el metabolismo de estos medica­
mentos puede ser modificado al establecer competencia
con otros fármacos por las enzimas P450; la alteración del
metabolismo puede asumir importancia clínica (véase el
apartado de "Taquicardia ventricular polimórfica", más
adelante). La cetirizina, un metabolito activo de la hidro­
xizina, y la acrivastina también se absorben adecuadamente
pero se excretan más bien por riñones en su forma no
metabolizada (Brogden y McTavish, 1 99 1 ; Spencer y col.,
1 993; Barnes y col. , 1 993).
ed
Efectos adve r s o s. Sedación y otros efectos adversos
m
frecuentes. La sedación constituye el efecto indeseable,
que surge con mayor frecuencia con los antagonistas de
s
H. en la primera generación aunque no lo es en el caso de
te
la segunda generación de estos compuestos (Carruthers y
col ., 1 978). La sedación quizá sea un complemento desea­
un
ble en el tratamiento de algunos enfermos, pero interfiere
a veces en las actividades diurnas de los pacientes. La in­
gestión concomitante de alcohol u otros depresores del SNC
ap
ocasiona un efecto aditivo que entorpece las funciones mo­
toras "aprendidas" (Roehrs y col., 1 993). Otras acciones
w.
indeseables atribuibles a los efectos en sistema nervioso
central incluyen mareo, tinnitus, lasitud, incoordinación,
ww
fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, in­
somnios y temblores.
En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al
tubo digestivo e incluyen anorexia, náusea, vómito, mo­
lestias epigástricas y estreñimiento o diarrea. Su inciden­
cia puede disminuir si se administra el fármaco junto c·on
los alimentos. Los antagonistas de H. intensifican el apeti­
to y en algunas personas ocasionan incremento ponderal.
Otros efectos adversos que en apariencia son causados por
las acciones antimuscarínicas de algunos de los antago­
nistas de la primera generación (receptores H.) son xeros­
tomía y sequedad de vías respiratorias, que a veces induce
tos, retención urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos
anteriores no se observan con los antagonistas de la se­
gunda generación como son terfenadina, astemizol y lora­
tadina.
Capítulo 25 Histamina. hradicinina y sus antagonistas 63 1
Taquicardia ventricular polimórfica. Casi nunca la ter­
fenadina y el astemizol prolongan el intervalo QTc y, por
consecuencia, surge taquicardia ventricular polimórfica
(torsades de pointes; cap. 35). Se ha identificado el meca­
nismo que explica tal acción de la terfenadina y ésta pare­
ce ser similar a la del astemizol. Las torsades de pointes
en realidad surgen cuando la persona ingiere terfenadina a
dosis mayores de las recomendadas o en situaciones en
que disminuye el metabolismo hepático por enfermedad o
por administración concomitante de fármacos que inhiben
a CYP3A4, familia enzimática específica del citocromo
P450, que parece ser la encargada del metabolismo del
fármaco (Woosley y col., 1 993; Honig y col., 1 993). El
resultado de la sobredosificación o la disminución del me­
r
tabolismo es la conversión incompleta del fármaco origi­
.a
nal, a.l metabolito carboxi, en el primer paso por el hígado.
El metabolito en cuestión es el que origina las acciones
om
clínicas antihistamínicas. El fármaco original, pero no el
metabolito, bloquea los canales de potasio "rectificadores
tardíos" como lo hacen el sotalol y la quinidina (cap. 35).
s.c
Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfun­
ción hepática significativa son factores de riesgo. Los
ico
medicamentos que con mayor frecuencia inhiben al meta­
bolismo de la terfenadina mediado por la enzima CYP3A4
son los antibióticos macrólidos (en particular, el etilsucci­
nato de eritromicina [E.E.S. y otras marcas], así como
claritromicina [BIAXIN]) y antimicóticos (en particular ke­
toconazol [NIZORAL] e itraconazol [SPORANOX]) . La azitro­
micina (ZITHROMAX) y el fluconazol (DIFLUCAN), que se ex­
cretan más bien en estado original en la orina, no trastornan
el metabolismo de la terfenadina. Está en rápida evolu­
ción el estudio de las interacciones medicamentosas con
la segunda generación de antagonistas de H .. y al parecer
aumentará la lista de fármacos contraindicados para admi­
nistrar conjuntamente.
La loratadina, antagonista de H. de la segunda genera­
ción, a pesar de ser metabolizada por CYP3A4, quizá no
genera toxicidad, incluso si se administra junto con inhibi­
dores (Woosley y Darrow, 1 994). La cetirizina y la acri­
vistina se excretan más bien en forma original por riñones,
y se sabe que no incrementan el intervalo QTc en seres
humanos normales (Sanders y col., 1 992; Sale y col., 1 994).
Mutagenicidad. Los resultados de un estudio a corto pla­
zo (Brandes y col., 1 994), con un modelo murino no habi­
tual, indicaron que las líneas tumorales de melanoma y
fibrosarcoma tenían una mayor rapidez de proliferación
cuando se inyectaban en ratones que recibían algunos an­
tagonistas de H • . Sin embargo, los estudios habituales con
animales y la experiencia en seres humanos no sugieren
carcinogenicidad con el uso de los antagonistas mencio­
nados (Food and Drug Administration, 1 994).
Otros efectos adversos. La alergia a fármacos puede sur­
gir si se ingieren los antagonistas de H. pero suele ser más
frecuente después de aplicación local. La dermatitis alér­
gica no es rara, y otras reacciones de hipersensibilidad in-
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632 Sección IV Autacoides; jarmacoterapia de la inflamación
cIuyen fiebre medicamentosa y fotosensibilización. Son
muy infrecuentes las complicaciones hematológicas como
la leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica. Se han
identificado efectos teratógenos de los compuestos pipe­
razínicos, pero los estudios clínicos extensos no han mos­
trado relación alguna entre el empleo de ellos y anomalías
fetales en seres humanos. Dado que los antagonistas de
receptores H 1 interfieren en las cutirreacciones para estu­
diar alergia, es importante no administrarlos mucho antes
de realizar tales pruebas.
En la intoxicación aguda con antagonistas de receptores H "
e l máximo peligro está constituido por sus efectos excitadores
centrales. El síndrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia,
incoordinación, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y
midriáticas con hiperemia facial j unto con taquicardia sinusal,
retención de orina, xerostomía y fiebre conforman un síndrome
muy similar al de la intoxicación por atropina. En fase terminal,
se advierte coma cada vez más profundo con colapso cardio­
respiratorio y muerte, por lo común, en término de 1 2 a 1 8 h. El
tratamiento casi siempre es sintomático, con colocación de caté­
teres para introducir fármacos de sostén.
Agentes antagonistas de HI disponibles. A continuación se
resumen los efectos terapéuticos y colaterales de diversos anta­
gonistas de H , con base en su estructura química. En el cuadro
ed
25-1 � incluyen productos representativos.
Etanolaminlls (prototipo: difenhidramina). Los compuestos
de este grupo poseen notable actividad antimuscarínica y una
m
tendencia intensa a inducir sedación. En promedio, la mitad de
s
los pacientes que reciben las dosis habituales de estos fármacos
muestra somnolencia. Sin embargo, es pequeña la incidencia de
te
efectos gastrointestinales adversos al utilizar este grupo de fár­
macos.
un
Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los fármacos de esta
categoría incluyen algunos de los antagonistas de H, más espe­
ap
cíficos. Sus efectos en sistema nervioso central son relativamente
débiles, pero en una proporción importante de pacientes aparece
somnolencia. Los efectos adversos en vías gastrointestinales son
w.
bastante comunes.
Alquilaminas (prototipo: clorfeniramina). Los productos me­
ww
dicamentosos de esta categoría incluyen algunos de los antago­
nistas de H, más potentes. No tienen tanta tendencia como otros
fármacos de esta categoría a producir somnolencia y son los
compuestos más idóneos para utilizar en horas de vigilia, es de­
cir, durante el día; sin embargo, una proporción notable de pa­
cientes presenta sedación. Los efectos adversos, que incluyen
estimulación del SNC, son más comunes en este grupo que en
los demás.
Piperazinas. El miembro más antiguo de este grupo, la c/orci­
clizina, tiene una acción más duradera y origina una incidencia
comparativamente menor de somnolencia. La hidroxizina es un
compuesto de larga acción que se utiliza ampliamente en aler­
gias cutáneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso
central puede contribuir a su extraordinaria acción antipruri­
ginosa. La cetirizina es un metabolito activo de la hidroxizina
que no penetra en forma importante el sistema nervioso central
y muestra una menor propensión a causar sedación. Se tienen
planes para su distribución comercial en Estados Unidos, en un
futuro cercano. La ciclizina y la meclizina se han utilizado con­
tra la cinetosis, aunque en este cuadro son más eficaces la pro­
metazina y la difenhidramina (dimenhidrinato) (como también
lo es la escopolamina; véase más adelante).
Fenotiazinas (Prototipo: prometazina). Casi todos los pro­
ductos de esta clase son antagonistas de los receptores H, y tam­
bién poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina,
que genera evidentes efectos sedantes, y sus congéneres se utili­
zan más bien por sus acciones antieméticas (cap. 38).
Piperidinas (prototipo: terfenadina). Los antagonistas de re­
ceptores H , de esta categoría incluyen terfenadina, astemizol y
loratadina. Muestran gran selectividad por los receptores H, y
no tienen acciones anticolinérgicas significativas. Su penetra­
ción en el sistema nervioso central es mínima. En conjunto, las
propiedades mencionadas explican la poca frecuencia de efec­
r
tos adversos de estos compuestos piperidínicos.
.a
om
Aplicaciones terapéuticas
Los antagonistas de receptores HI tienen un sitio estable­
s.c
cido y útil en el tratamiento sintomático de diversas reac­
ciones de hipersensibilidad inmediata. Además, las pro­
ico
piedades de algunos de los fármacos de esta serie en el
sistema nervioso central se han aprovechado en terapéuti­
ca para suprimir la cinetosis o para lograr sedación.
Cuadros alérgicos. Los antagonistas de H , tienen su mayor
utilidad en tipos agudos de alergia que incluyen como manifes­
taciones iniciales síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis.
Sin embargo, su efecto se limita a la supresión de síntomas atri­
buibles a la histamina liberada por la acción de antígeno-anti­
cuerpo. En el asma bronquial, los antagonistas de histamina tie­
nen poco efecto beneficioso y no son eficaces como fármacos
únicos (cap. 28). En la anafilaxia sistémica, en que intervienen
de manera importante autacoides distintos a la histamina, la te­
rapéutica se basa fundamentalmente en la adrenalina, y los anta­
gonistas de histamina tienen sólo una participación secundaria y
coadyuvante. Tal aseveración es válida también en caso de an­
gioedema intenso, en que el edema laríngeo constituye una ame­
naza para la vida.
Otras alergias de las vías respiratorias pueden ser tratadas de
mejor manera con antagonistas de H , o Los mejores resultados se
obtienen en la rinitis estacional y conj untivitis (fiebre de heno,
polinosis), en que los fármacos de esta categoría alivian los
estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vías respiratorias y
faringe. En casi todos los pacientes se logra una reacción satis­
factoria sobre todo al comenzar la estación de polinización, en
que el número de partículas de polen en el aire es pequeño; no
obstante, los fármacos son menos eficaces si abundan los aler­
genos, si la exposición a ellos es duradera o si es muy notable la
congestión nasal. Se ha demostrado que son eficaces en la con­
j untivitis y rinitis alérgica prel'8raciones locales de antihis­
tamínicos como la levocabastina (Janssens y Bussche, 1 99 1 ).
En la actualidad, en Estados Unidos se distribuye un preparado
oftálmico de dicho medicamento (cap. 65) y están en fase de
prueba las soluciones para nebulización nasal.
Algunas de las dermatosis alérgicas mejoran de manera ade­
cuada con los antagonistas de H" y el beneficio es más notable
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en la urticaria aguda, si bien el prurito de este cuadro es mejor
controlado que el edema y el eritema. La urticaria crónica no
reacciona tan satis factoriamente , pero se puede obtener algún
bene ficio en uqa proporción media lla de pacientes. Aún más, la
combinación de los antagonis tas de tI. y H2 es e ficaz en algunas
personas si son inútiles los antagonis tas de H •. El angioedema
también mejora con los antagonistas de H .. pero hay que desta­
car de nue vo la importancia fundamental de la adrenalina en la
crisis aguda e intensa de la laringe, sobre todo si hay a fección
que pueda ser letal (cap. 1 0). Sin embargo, en este caso quizá
sea adecuado administrar además un antagonista de H. por vía
intra venosa. Los antagonistas mencionados son ú tiles en el tra­
tamiento del prurito. Muchos pacien tes que su fren dermatitis
atópica o por contacto obtienen algún alivio (aunque los corti­
costeroides locales son ú ti les ), y también en cuadros di versos
como picaduras de insectos e into xicación por zuma que. Otros
pruritos sin una base alérgica a veces mejoran con los anti­
histam ínicos , y en particu lar cuando se aplican localmente pero
también con su adminis tración oral. Sin embargo, es necesario
reconocer lá posibilidad de generar de rmatitis alérgica con apli ­
caciones locales de antagonistas de H • . Los medicamentos en
cuestión inhiben la dermatosis alérgica, y por ello es importante
dejar de utilizarlos mucho antes de realizar pruebas de reaccio­
nes cutáneas para estudio de las alergias.
Las lesiones urticarianas y edematosas de la en fermedad del
suero se reducen con los antagonistas de H ., pero no hay reac­
ción de la fiebre ni las artralgias.
Muchas respuestas medicamentosas atribuib les a fenómenos
alérgicos mejoran con los antagonistas de H . y en particular las
m
caracterizadas por p rurito, urticaria y angioedema ; las reaccio­
nes del tipo de enfermedad de l suero también reaccionan con el
s
tratamiento intensi vo. No obstante, la liberación súbita y e xtraor­
te
di naria ("e xplosi va ") de histamina por 10 común obliga a recu­
rrir a la adrenalina y, por ello, los antagonistas de H . tienen un
un
papel secundario. Sin embargo, la pro fila xia con un antagonista
de H. puede bastar para reducir los s íntomas hasta un ni vel tole­
rable cuando se administra un fármaco que es un liberador
ap
histam ínico identi ficado.
Resfriado común. A pesar de la cr eencia popular persisten te
en este sentido, los antagonist as de H . carecen de utilidad para
w.
combatir el res friado común. Los e fectos anticolinérgicos débi ­
les de los primeros compuestos quizá aminoren la rinorrea, pero
ww
este e fecto secante puede ser más noci vo que bene ficioso, y tam ­
bién lo es su tendencia a inducir somnolencia (West y col., 1 975).
Cinetosis, vértigo y sedación. La escopolamina , por vías oral,
parenteral o transdérmica, es el más e ficaz de todos los fárma ­
cos para e vitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H.
son útiles en muy di versos cuadros más le ves y tienen la ventaja
de que poseen menos e fectos ad verso s; entre ellos están el
di menhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la meclizina .
La prometazina, una fenotiazina, es más potente y e ficaz y, por
tener propiedades también antieméticas puede ser útil para re­
ducir el vómito, pero su acción sedante pro funda por lo común
es des ventajosa. Siempre que sea posible, los fármacos en cues­
tión deben administrarse una hora (o más ) antes de cual quier
desplazamiento planeado que entra ñe mo vimientos. La admi­
nistración después de que comienzan la náusea y el vómito rara
vez es bene ficiosa.
Algunos antagonistas de H . . y en particular el dimenhidrinato
y la mec lizina, sue len ser útiles en perturbaciones vestibulares
Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 633
como la en fermedad de Méni ere y otros tipos de vértigo verda­
dero (Cohen y De Jong, 1 972). Sólo la prometazina sir ve para
tratar la náusea y el vómito que surgen después del uso de
qui mioterápicos o de radioterapia contra cáncer ; sin embargo,
se cuenta con otros antieméticos e ficaces (cap . 38).
La di fenhidramina puede utilizarse para re vertir los e fectos
ad versos e xtrapiramidales causados por las fenotiazinas. Las
acciones anticolinérgicas de este compuesto también se utilizan
en las primeras etapas del tratamiento de indi viduos con en fer­
medad de Parkinson (cap. 22), pero es menos e ficaz que otros
productos como el trihe xi fenidilo (A RTANE).
La tendencia de algunos de los antagonis tas de receptores Hl
a producir somnolencia ha hecho que se les use como hipnóti­
cos . Los antagonistas mencionados, sobre todo la difenhidramina,
suelen incluirse e n algunos productos comerciales registrados
r
contra el insomnio que se venden sin receta. Si bien dichos re ­
.a
medios casi siempre son ine ficaces a las dosis recomendadas,
algunos sujetos sensibles pueden obtener bene ficio (Faingold,
om
1 978). Las acti vidades sedante y ansiol ítica le ve de la hidro xizi­
na y la di fenhidramina han contribuido a su utilización como
ansiol íticos débiles.
s.c
ico AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE RECEPTORES H3
Originalmente se describió al receptor H3 como un receptor
ed
presináptico que se ha llaba en las terminaciones de nervios
histaminérgicos y en el sistema nervioso central, y que ten ía por
acción la regulación retroalimentaria de la s íntesis y la liberación
de histamina (Arrang y col., 1983). Desde esa fecha , se ha sabido
que los receptores H3 actúan en muy di versos tejidos. A semejan­
za de los receptores H . y H 2, los H3 son receptores acoplados a
prote ína G y al ser ocupados disminuye la penetración de calcio
en la célula . (R)-a-metilhistamina es un agonista H3 selecti vo
que t iene una selecti vidad I 500 veces mayor por el receptor H 3
que por e l H2, y una selecti vidad 3 000 veces mayor por e l recep­
tor que se se ñaló antes (H3) que por el H . (Timmerman, 1 990). El
imetit es otro agonista potente de receptor H 3.
Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como
los de la impromidina y la burimamida, pose ían e fectos mi xtos
por que también son agonistas del receptor H2• La tioperamida
fue e l primer antagonista específico de H 3 obtenido e xperimen­
talmente (Timmerman, 1 990); aún constituye el antagonista de
H3 más utilizado y posee potentes acciones farmacológicas (véase
más adelante ). Otros antagonistas de esta categor ía que se han
obtenido incluyen el inhibidor competiti vo clobenpropit y el in­
hibidor irre versible N-eto xicarboni l- 2-eto xi- 1 ,2-dihidroquinolina
(E E D Q).
Se sabe que los receptores H3 ac túan como inhibidores retro­
alimentarios en muy di versos sistemas y órganos . En el sistema
nervioso central, los agonistas del receptor H3 ocasionan seda­
ción al oponerse al estado del despertar inducido por H. (Monti ,
1 993). En las vías gastrointestinales, los receptores H3 antagoni­
zan la contracción i leal inducida por H. y también ejercen regu­
lación sustracti va en los valores de histamina (y por consiguien ­
te, de gastrina ) a causa de acciones autorreguladoras en la mucosa
gástrica (Hollande y col., 1 993). La respuesta broncoconstrictora
de H. es antagonizada por una reacción broncodilatadora de H3
en el árbol pulmonar.
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634 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación
Ishikawa y Sperelakis (1987) fueron los primeros en corrobo­
rar la existencia de receptores H3 en el aparato cardiovascular.
Dichos autores comprobaron que los agonistas de receptores H3
deprimían la neurotransmisión simpática perivascular y dilata­
ban las arterias mesentéricas del cobayo. Más tarde se identifi­
caron receptores H3 en terminaciones nerviosas simpáticas en la
vena safena del ser humano, en la cual los agonistas de recepto­
res de H3 inhibían la corriente centrífuga simpática y la libera­
ción de noradrenalina (Molderings y col., 1992). Además de in­
terferir en la vasoconstricción simpática, los receptores H3
también poseen efectos cronotrópicos negativos en las aurícu­
las. Los receptores H3 quizá tengan acciones mínimas en situa­
ciones normales "basales", pero pueden inhibir la liberación de
noradrenalina durante situaciones de estrés como la isquemia
(Imamura y col., 1994).
Se encuentra en fase de expansión rápida la acumulación de
conocimientos sobre las funciones del receptor H3 en órganos y
sistemas individuales. En la actualidad, los agonistas y antago­
nistas de dicho receptor pueden obtenerse sólo con fines experi­
mentales.
BRADICININA y CALIDINA y ico
SUS ANTAGONISTAS
Factores diversos como lesión tisular, reacciones alérgi­
ed
cas, infecciones por virus y otros trastornos inflamatorios
activan una serie de reacciones proteolíticas que generan.
m
bradicinina y calidina en los tejidos (Wachtfogel y col.,
1 993). Dichos péptidos son autacoides que actúan local­
s
mente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabi­
te
lidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo,
integran un subgrupo de un gran número de mediadores
un
que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
En los últimos años, se han hecho descubrimientos inte­
ap
resantes sobre las cininas y sus receptores. Los metaboli­
tos de cininas, aceptados en épocas pasadas como inactiva­
w.
dores de productos de degradación, son considerados ahora
como mediadores potentes de la inflamación y el dolor;
ww
los péptidos en cuestión interactúan con receptores especí­
ficos cuya presencia es inducida por daño tisular. Con base
en la información comentada, quizá se pueda contar con
métodos nuevos de intervención terapéutica en cuadros
inflamatorios crónicos.
Historia. La observación antigua de que la orina inyectada por
vía intravenosa disminuía la presión arterial permitió identificar
las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus colaboradores, y Kraut
y Werle, identificaron la sustancia que causaba la hipotensión y
demostraron que podría obtenerse un material similar en saliva,
plasma y diversos tejidos. El páncreas era una fuente rica de tal
sustancia, razón por la cual la llamaron ca/icreína, con base en
el sinónimo griego de dicho órgano kallicréas. En 1937 Werle,
Gotze y Keppler definieron que las calicreínas generan una
sustancia farmacológicamente activa, a partir de algún precur­
sor inactivo presente en el plasma. En 1948, Werle y Berek lla­
maron a la sustancia activa ca/idina y demostraron que era un
polipéptido separado de una globulina plasmática que llamaron
calidinógeno (Werle, 1970).
El interés en este campo se intensificó cuando Rocha e Silva
y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos ve­
nenos de serpiente actuaban en la globulina plasmática para pro­
ducir una sustancia que disminuía la presión arterial y que oca­
sionaba contracción de aparición lenta en el intestino. Ante esta
respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina, término
proveniente de las raíces griegas bradys que significa "lento" y
kinein, movimiento. En 1960, Elliott y colaboradores aislaron el
nonapéptido bradicinina que fue sintetizado por Boissonnas y
colaboradores. Muy poco después, se advirtió que la calidina
era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un residuo
adicional de lisina en el extremo terminal amino. Las dos sus­
tancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructu­
r
ras químicas y propiedades farmacológicas similares, de distri­
.a
bución muy amplia en la naturaleza. Se ha adoptado para todo el
om
grupo el término genérico cininas, y la calidina y la bradicinina
han sido designadas cininas plasmáticas.
En 1980, Regoli y Barabé dividieron los receptores de cinina
en clases B I y B2. A mediados del decenio de 1980, fue posible
s.c
la síntesis de la primera generación de los antagonistas de re­
ceptores de cinina (Vavrek y Stewart, 1985). En los comienzos
del decenio de 1990, se produjo la síntesis de la segunda genera­
ción de antagonistas de cinina con especificidad de receptores;
dichos antagonistas han permitido ampliar el conocimiento so­
bre las acciones de la cinina. El mayor uso de los inhibidores de
la enzima convertidora de angioterrsina (ACE) en seres huma­
nos (cap. 3 1 ) ha estimulado el interés por las cininas debido a
que los inhibidores de ACE toman lento el metabolismo de la
cinina.
Sistema endógeno de calicrcína-cininógeno-cinina
Síntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un
nonapéptido (cuadro 25-2). La calidina posee un residuo de lisi­
na adicional en la terminación amino, y a veces se le conoce
como lisil-bradicinina. Los péptidos son separados de las a2 glo­
bulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plas­
ma. Los precursores en cuestión han sido llamados cininógenos.
Se conocen dos de ellos que son el de alto peso molecular (HMW)
y el de bajo peso molecular (LMW). Varias de las proteasas de
serina generarán cininas, pero las proteasas altamente específi­
cas que liberan bradicinina y calidina, a partir de los cininógenos,
reciben el nombre de calicreína (fig. 25-3; véase más adelante).
Calicreínas. Las sustancias de esta categoría circulan en el
plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras protea­
sas. Dos calicreínas actúan en los cininógenos: la plasmática y
la tisular. Son enzirrfas diferentes y se activan mediante proce­
sos distintos (Bhoola y col., 1992). La precalicreína plasmática
es una proteína inactiva que tiene 88 kDa aproximadamente y
que está unida en un complejo a partes iguales con su sustrato,
el cininógeno de alto peso molecular. La cascada en cuestión es
"frenada" por los inhibidores de proteasa presentes en el plas­
ma; entre los más importantes están el inhibidordel primer com­
ponente activado del complemento (C I INH) y la a2-macroglo­
bulinas. Después de su síntesis por el hígado, la precalicreína
plasmática es desdoblada y activada por el factor XII conocido
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Capítulo 25 Histamina. bradicinina J SIIS antagonistas 635

Cuadro 25-2. Estructura de agonistas y antagonistas de cinina, con base en la terminación carboxilo

Nombre Estructura· Funciones

Bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonista, B2 > BI

Calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonista, B2 == BI
.,
des-Arg9-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonista, B I
des-ArglO-calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonista, BI

des-Arg9-[Leu8]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu Antagonista, BI

[D-Phe7]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser[o-Phe]-Phe-Arg Antagonista, B2 (también en cierta medida B1)

HOE 140 [o-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg· Antagonista, B2

WIN 64338 No péptido Antagonista, B2

r
.a
• Hyp = trans-4-hidroxi-Prolina; Thi =P-(2-tienil)-Alanina; Tic [o]-I ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il-caronilo; Oic (3as, 7as)-octahidroindol-
= =

2-il-carbonilo; Arg arginina; Pro prolina; Gly glisina; Phe fehilalanina; Ser serina; Leu leucina (Con autorización de Trifilieff et al.,

om
= = = = = =

1 993).

s.c
también como de Hageman, proteasa que actúa por igual en las peso molecular es un sustrato sólo para la calicreína tisular, y el
cascadas de coagulación intrínseca y en la cinina (cap. 54) para
activar una fracción de 36 kDa, la calicreína. El propio factor
ico
producto es la calidina (Nakanishi, 1 987).

XII es activado por el contacto con superficies con carga negati­
ed
va como las de la colágena. Como dato importante, como lo se­
ñala la línea de guiones en la figura 25-3, la calicreína hace que
actúe todavía más el factor XIIa y con ello ejerce un efecto de
m
Metabolismo. El decapéptido calidina tiene casi la misma ac­
tividad que el nonapéptido bradicinina y es innecesario que se
transforme en este último para que genere sus efectos caracte­
rísticos. Se produce conversión moderada de calidina en bradi­

retroalimentación positi�a en el sistema (Proud y Kaplan, 1 988). cinina conforme la aminopeptidasa plasmática separa el residuo
En comparación con la calicreína plasmática, la tisular es una de lisina en la terminación amino. Sin embargo, la reacción men­
s

proteína más pequeña (masa molecular, 29 000 Da). Es sinteti­ cionada es lenta en comparación con la velocidad de inactiva­
te

zada en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema ner­ ción por hidrólisis en la terminación carboxilo. La mínima estruc­
vioso central y aparato cardiovascular. Actúa localmente muy tura eficaz necesaria para desencadenar las respuestas clásicas
un

cerca de su sitio de origen (Fukushima y col., 1 985; Evans y corresponde a la del nonapéptido.
col., 1 988). La síntesis de procalicreína tisular es regulada por Las cininas tienen una existencia brevísima y su vida media
diversos factores que incluyen aldosterona en riñón y glándulas en el plasma es sólo de unos 1 5 s. Aún más, en un solo paso por
ap

salivales, y andrógenos, en otras glándulas. La secreción de la el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90% de las
procalicreína tisular también puede ser regulada, por ejemplo; cininas (Ryan, 1 982). En la circulación se identifican únicamen­
w.

su secreción desde el páncreas aumenta por la estimulación del te concentraciones picomolares (Pellacani y col., 1 992). La prin­
'
neumogástrico (Proud y Kaplan, 1 988; Margolius, 1 989). La cipal enzima catabolizante en pulmón y otros lechos vasculares
ww

activación de la procalicreína en calicreína necesita de la degra­
dación proteolítica. En seres humanos, no se ha definido con
exactitud la sucesión de estos fenómenos de activación (Bhoola
y col., 1 992).
Cininógenos. Los dos sustratos de las calicreínas, que son los
cininógenos de alto y bajo peso molecular, son producto de un
solo gen, que surgen por el procesamiento alternativo de mRNA.
El cininógeno de alto peso molecular contiene 626 residuos de
aminoácidos; la secuencia bradicinínica interna de nueve resi­
duos aminoácidos se une con la secuencia de "cadena pesada"
de la terminación amino (362 aminoácidos), y la secuencia de
"cadena ligera" de la terminación carboxil (255 aminoácidos).
El cininógeno de bajo peso molecular es idéntico a la forma de
mayor tamaño de la proteína, desde la terminación amino hasta
la secuencia bradicinínica; su cadena ligera breve difiere de la
comentada (Takagaki y col., 1 985). El cininógeno de alto peso
molecular es desdoblado por la calicreína plasmática y tisular
para generar bradicinina y calidina, respectivamente. El de bajo
es una dipeptidil carboxipeptidasa, conocida en esta situación
como cininasa 11 y en otros como enzima convertidora de angio­
tensina (cap. 3 1 ). La separación del dipéptido en la terminación
carboxilo anula la actividad cininiforme. La arginina carboxi­
peptidasa, otra enzima de acción lenta (carboxipeptidasa-N;
cininasa 1), separa el residuo de arginina en la terminación
carboxilo y así genera des-Arg9-bradicinina y des-ArglO-calidina
(cuadro 25-2), que por sí mismas son potentes agonistas de re­
ceptores de cinina B . (Burch y Kyle, 1 992; Trifilieffy col., 1 993).
Se ha descrito una deficiencia de carboxipeptidasa-N de tipo
familiar; las personas con valores bajos de la enzima presentan
angioedema o urticaria (véase más adelante) (Mathews y col.,
1 980).
Receptores de bradicinina. Se conocen como mínimo dos re­
ceptores diferentes de cininas que han sido llamados B . y B2
(Regoli y Barabé, 1 980). El receptor clásico, llamado ahora B2,
liga selectivamente bradicinina y calidina (cuadro 25-2), y es un
constitutivo de casi todos los tej idos normales. Los receptores
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636 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

superfi c i es con carga negativa :

membrana basal, colágena, m embranas de d i á l isis, etc.
x C1 1NH
factor XI
t
retroalimenta­
- -� ción positiva
�
fac to r X I I
!I�
factor X l l a
t x »t
-
_ _ _ _ _ _ _

plasminógeno
---- --• I
.- - - - -

cascada de 1
:
•

f: +c a l icreína
coagulación
. ,

L
_
�: :: ���
c c
.
l s m á t ca
. i -------------------...;¡�

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r
I
�0.
- - - - -- - - � - I

.a
I agonista 82>8, agonista 8
b rad C i n i n a

�"q �
- H MWK ;>r
PéPtido

om
ca lcrerna � i i n a ctivos
tisular

T
�

s.c
� cininasa I des-AR G
LMWK • c a l i d i n a --- calidina
ico
agonista de 82-8, agonista de e ,
ed
Fig. 25-3. Esquema de l a producción y catabolismo de l a cinina.

La bradicinina y la calidina son formadas por las calicreínas. En seres humanos, se han identificado dos calicreínas que
m

son la plasmática y la tisular. Adviértase la relación entre el sistema cininógeno plasmático y la cascada de coagulación de
la sangre. Dos componentes de la cascada de cinina, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular (HMWK), son
s

esenciales en la activación del factor XII (de Hageman) y su función, y por ello constituyen factores de coagulación (cap.
te

54). Obsérvese que la calicreína plasmática y el factor XII se activan de manera recíproca. Las líneas de guiones señalan
"asas" de retroalimentación positiva. La conversión de HMWK a bradicinina por acción de calicreína plasmática en
un

realidad incluye tres fases seriadas (Wachtfogel et al, 1 993).

El esquema indica los efectos "restrictivos" del inhibidor de complemento, que el inhibidor de la esterasa de e l (el
INH, "X"). En algunos de los mismos sitios, actúan otros inhibidores de proteinasas plasmáticas como plasmina, al'
macroglobulina y a,-antitripsina. Además de ser el inhibidor primario de la calicreína plasmática, el el INH inhibe al
ap

factor XlIa.
La bradicinina y la calicreína son transformadas a sus metabolitos respectivos des-Arg por la cininasa 1 . A diferencia de
w.

los compuestos originales, estas cininas son ligandos potentes de receptores cinínicos B" pero no de los B2• Los metabo­
litos des-Arg tienen mayor importancia durante la inflamación en que hay regulación aditiva de receptores B" La bradici­
ww

nina y la calicreína son inactivadas por la cininasa II conocida también como enzima convertidora de angiotensina (ACE).

B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y
calidina, en ausencia de inflamación. El receptor B , se liga de
modo selectivo a los metabolitos des-Arg en la terminación
carboxi, de la bradicinina y ca:idina (cuadro 25-2) y es menor su
número que el del receptor B2 en casi todos los tejidos. Los re­
ceptores B , están en el músculo liso normal de vasos; son regu­
lados en forma aditiva por la inflamación (Regoli y Barabé, 1 980;
Dray y Perkins, 1 993). Durante situaciones de estrés, como trau­
matismo, presión tisular o inflamación, pueden predominar los
efectos en receptores B " Los mecanismos de envío de señales
de dichas estructuras no se han definido con la precisión que se
ha obtenido con los receptores B2•
El receptor B2 se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipa­
sas A2 y C. La activación de la fosfolipasa e inducida por cinina
hace que aumente IP) (y con ello el calcio citosólico) y el
diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). Se ha
demostrado que la bradicinina activa a la proteincinasa e que
depende de calcio y a la que no depende de este ion, así como a
las isoformas atípicas (Tippmer y col., 1 994). La estimulación
de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípi­
dos de la membrana (Schr6r, 1 992). El ácido araquidónico libe­
rado puede ser metabolizado a la forma de mediadores inflama­
torios potentes (cap. 26).
Se ha sugerido la existencia del receptor B) CQ11 base en la
broncoconstricción de la tráquea de cobayos inducida por cinina
(Farmer y col., 1 989; Farmer y DeSiato, 1 994). Además, tam­
bién se ha propuesto la presencia de receptores B4 y Bs en las
células de músculo liso de esófago de la zarigüeya. Sin embar­
go, datos recientes obt�nidos con antagonistas de cinina más
potentes no han corroborado la existencia de ninguno de los tres
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receptores mencionados. Los estudios recientes indican que la
broncoconstricción en el cobayo, que al parecer sería un efecto
del receptor �3, en realidad puede representar funciones no iden­
tificadas del receptor B2 (Regoli y col., 1 993).
Funciones y propiedades farmacológicas
de las calicreínas y las cininas
Los antagonistas de bradicinina, más nuevos y específicos, han
permitido obtener mayores conocimientos de las acciones de las
cininas. Ha surgido interés por la intervención de dichos com­
puestos en fenómenos como dolor, inflamación y enfermedades
inflamatorias crónicas, en el aparato cardiovascular y en el de
reproducción. Se ha originado un gran interés clínico por los
efectos de las cininas, porque la enzima convertidora de angio­
tensina contribuye a la degradación de la bradicinina (fig. 25-3).
Los inhibidores de ACE incrementan los valores de bradicinina,
lo cual puede explicar algunos de los efectos adversos de los
inhibidores de la enzima convertidora.
Dolor. Las cininas son potentes algésicos que ocasionan dolor
ardoroso e intenso si se aplican a la base cruenta y al descubier­
to de una vesícula, y un dolor ardoroso pulsátil en la mano si se
inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas
sensitivas primarias y hace que se liberen neuropéptidos como
la sustancia P, la neurocinina A y el pép.tido producido por el gen
ed
de calcitonina (Geppetti, 1 993). En el dolor agudo, los recepto­
res B2 median la algesia por bradicinina; dicho dolor disminuye
m
notablemente por acción de los antagonistas de B2, pero no por
la de los B ) . El dolor de la inflamación crónica entraña la parti­
s
cipación de un número mayor de receptores B ) .
te
Inflamación. Las cininas inyectadas semejan u n cuadro infla­
un
matorio. La medición de los componentes de la cascada de cini­
na y los efectos de antagonistas de bradicinina señalan que la
primera participa en diversas enfermedades inflamatorias. Las
ap
cininas plasmáticas intensifican la permeabilidad en la micro­
circulación. El efecto, similar al observado con la histamina y la
serotonina en algunas especies, ocurre en las venas finas y en­
w.
traña la separación de las uniones entre células endoteliales. Lo
anterior, aunado a un mayor gradiente de presión hidrostática
ww
genera edema, y este último acoplado a la estimulación de las
terminaciones nerviosas (véase adelante) origina una respuesta
"de roncha y eritema" a las inyecciones intradérmicas en seres
humanos. Los receptores B) en células de inflamación, como
macrófagos, puede desencadenar la producción de los mediado­
res inflamatorios IL- l y el factor a de necrosis tumoral (TNF-a)
(Dray y Perkins, 1 993).
En diversos cuadros inflamatorios crónicos, se han detectado
mayores concentraciones de cininas; entre ellos están rinitis cau­
sada por la inhalación de antígenos y la que surge con infección
por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los componentes
de la cascada de cinina durante crisis de hinchazón, edema la­
ríngeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario (Proud y
Kaplan, 1 988). Las cininas también pueden intervenir en forma
importante en cuadros como gota, coagulación intravascular di­
seminada, enteropatías inflamatorias, artritis reumatoide y asma.
Los compuestos mencionados también contribuyen a los cam­
bios en huesos que se advierten en estados inflamatorios cróni­
cos. Las cininas estimulan la resorción ósea a través de los re-
Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 637
ceptores B ) Y quizá B2, tal vez por una activación de osteoclastos
mediada por osteoblastos (Lemer, 1994).
Algunos pacientes que han recibido inhibidores deACE (cap.
3 1 ) han mostrado angioedema y urticaria; ambos signos pueden
surgir en cualquier momento después de iniciar el tratamiento,
pero hay mayor probabilidad de que aparezcan en término de
una semana de haber recibido por primera vez el fármaco. Se
trata del clásico efecto de los inhibidores de ACE y, según se
piensa, éste provien� de la inhibición del metabolismo de cinina
por parte de ACE (Slater y col., 1 988). Un efecto adverso más
común de los inhibidores de ACE (en mujeres particularmente)
es la tos crónica no productiva que desaparece cuando se inte­
rrumpe la administración del inhibidor mencionado. Es un pun­
to de controversia, pero la acumulación de cininas tal vez parti­
r
cipe en este efecto indeseable (Israili y Hall, 1 992).
.a
Enfermedades de vías respiratorias. La intervención de las
om
cininas en la inflamación y permeabilidad vascular constituye
un aspecto importante en la fisiopatología de neumopatías como
el asma. La inhalación o la inyección intravenosa de cininas causa
s.c
broncospasmo en asmáticos, pero no en sujetos normales; dicha
broncoconstricción es bloqueada por compuestos anticolinérgi­
cos mas no por antihistamínicos ni por inhibidores de la ciclo­
ico
oxigenasa. La inhalación repetida de bradicinina atenúa la res­
puesta, y aplaca la broncoconstricción en reacción a la bradicinina
y también en respuesta a la adenosina 5' mono fosfato (Polosa y
col., 1 992).
Propiedades far macológicas . Aparato cardiovascular.
Las cininas plasmáticas son vasodilatadores cuya poten­
cia es unas 1 0 veces mayor que la de la histamina. Inyecta­
das por la vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor
riego y una cefalalgia pulsátil. También dilatan otros le­
chos viscerales, corazón y riñones. Algunos de los efectos
directos de la cinina pueden ser complementados por la
capacidad de estas sustancias para estimular la liberación
de histamina y otros metabolitos vasoactivos de las cé­
lulas cebadas. La vasodilatación sistémica inducida por
cinina hace que disminuyan netamente las presiones sistó­
lica y diastólica, fenómeno mediado por el óxido nítrico
originado por células endoteliales (Palmer y col., 1 987). A
diferencia de ello, la bradicinina puede causar vasocons­
tricción directa en vasos con lesión endotelial (Gavras,
1 992).
El goteo intravenoso de cininas produce siempre efec­
tos vasodepresores en seres humanos normales y en mo­
delos animales. Se han obtenido resultados antagónicos
en algunos estudios, pero los antagonistas de cinina ejer­
cen efectos mínimos en animales normales (Madeddu,
1 993). A diferencia de lo comentado, en presencia de com­
puestos presores, los antagonistas de cinina hacen que au­
mente en grado notable la presión arterial (Waeber y col. ,
1 990). Por tal motivo, con base e n los datos señalados y
otras observaciones, las cininas tal vez intervengan muy
poco en la regulación de la presión arterial en personas
normales, mas tienen una evidente función reguladora de
la vasodepresión en estados hipertensivos como los cau-
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638 SeccilÍn IV A utacoide.l': {armacoterapia de la inflamacirín
sados por exceso de mineralocorticoides e hipertensión
renovascular (Madeddu, 1 993; Pellacani y co1., 1 992).
Las cininas también pueden incrementar las eferencias
simpáticas por medio de mecanismos de los sistemas ner­
vioso central y periférico (Dominiak y co1., 1 992; Schwieler
y Hjemdahl, 1 992; Madeddu, 1 993). Los datos anteriores
sugieren que las cininas pueden mediar la hipertensión, en
algunas circunstancias, a través del sistema nervioso sim­
pático aunque es sólo un planteamiento teórico.
Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cini­
nas en tej idos y plasma; algunos de los efectos beneficio­
sos de dichos compuestos en el corazón tal vez se encuen­
tren mediados por mayores concentraciones de cininas
cardiacas producidas en fonna 10ca1. Algunas investiga­
ciones (Linz y SchOlkens, 1 992) han demostrado que los
antagonistas de cinina antagonizan los beneficios del inhi­
bidor de Schwieler-ACE, como la disminución de la hi­
pertrofia ventricular izquierda y la isquemia cardiaca, pero
no se ha definido la intervención exacta de las cininas en
esta área (Gavras, 1 992).
Riñones. Las cininas regulan el volumen y la composi­
ción de la orina. Intensifican la corriente sanguínea por
riñones y también el transporte electrógeno de cloruro en
el conducto colector, al estimular receptores en la superfi­
cie basolateral del túbulo rena1. Los antagonistas de cinina
m
Bz disminuyen los efectos diuréticos de la furosemida y
también los inhibidores de ACE en la excreción de agua y
s
sodio (Madeddu, 1 993). En estados hipertensivos, las ci­
te
ninas quizá generen una acción más notable. Además, la
aldosterona aumenta las concentraciones tisulares de cali­
un
creína rena1.
Las reacciones anafilactoides en sujetos sometidos a
ap
hemodiálisis en que se usan las membranas AN69 de
poliacrilonitrilo pueden ser consecuencia de la vasodilata­
ción y el angioedema inducidos por cinina (Schulman y
w.
col., 1 993; Verresen y co1., 1 994). En tales pacientes, las
cininas son generadas por el factor XII activado por las
ww
superficies de la membrana AN69 con carga negativa (fig.
25-3). Muchos de los sujetos qjIle presentaron la respuesta
anafilactoide también recibían inhibidores de ACE, lo cual
disminuyó su capacidad de degradar cininas.
Otros efectos. El útero de rata es especialmente sensible a con­
traerse por acción de las cininas, por intervención del receptor
B2• Las cininas también actúan en el sistema reproductor del
varón en funciones como esperrllatogénesis y para estimular la
movilidad de espermatozoides, quizá por medio del receptor B2
en la membrana de dicha célula (Schill y Miska, 1 992). Las cini­
nas estimulan la dilatación de la arteria pulmonar fetal, el cierre
del conducto arterioso y la constricción de los vasos umbilica­
les, fenómenos que ocurren en la fase de ajuste de la circulación
fetal a la neonatal.
El sistema de calicreína-cinina actúa también en muy diver­
sas funciones corporales y sirve como mediador en la formación
de edema y en la contracción del músculo liso. La contracción
de aparición lenta, inducida por cinina, del íleon aislado del
cobayo fue lo que originó el nombre de bradicinina. Las cininas
también tienen efectos neuroquímicos en SNC, además de su
capacidad de transgredir la barrera hematoencefálica, y así pe­
netrar a mayor profundidad en el sistema nervioso central (Ina­
mura y col., 1 994).
Aplicaciones terapéuticas p o te nciales. Se han obteni­
do datos preliminares de los posibles usos de cininas en
cuadros como la infecundidad del varón por astenozoos­
pennia y oligospennia (Schill y Miska, 1 992). También
las sustancias en cuestión quizá sean eficaces para incre­
mentar la penetración de compuestos quimioterápicos an­
tineoplásicos, a través de la barrera hematoencefálica
r
.a
(Inamura y co1., 1 994).
I nh ib idores de calicreina y cininas .
om
Los inhibidores en­
dógenos de las calicreínas (proteínas plasmáticas) inclu­
yen aprotinina, el inhibidor de la esterasa C I y de la az­
s.c
macroglobulina. Se han obtenido inhibidores péptidos de
la calicreína como posibles compuestos terapéuticos, pero
se han hecho progresos más finnes en la síntesis de anta­
ico
gonistas selectivos de las cininas.
Los inhibidores de calicreína han sido estudiados para
usarlos como fánnacos terapéuticos en cuadros como pan­
ed
creatitis aguda, sepsis, síndrome carcinoide y edema cere­
bra1. Hasta la fecha, casi todas las investigaciones se han
efectuado en modelos animales y hay escasa o nula expe­
riencia en seres humanos.
A ntago nistas de receptores. Los primeros antagonistas
de cinina fueron agonistas parciales y su vida media fue
breve por degradación enzimática in vivo. En los comien­
zos del decenio de 1 990, se sintetizaron antagonistas de
cinina más selectivos y de acción más larga al sustituir
aminoácidos sintéticos en posiciones clave (p. ej., HOE
1 40, cuadro 25-2). También se han obtenido antagonistas
de B2 no péptidos como WIN 6433 8 (Sawutz y co1., 1 994).
Para fines experimentales, es posible contar con antago­
nistas con selectividad por el receptor de cinina B , .
N o se dispone de los antagonistas de cinina para admi­
nistrar en seres humanos, y la posible utilidad de ellos aún
se investiga en cuadros tan diversos como dolor, asma y
otras enfennedades inflamatorias crónicas. Los efectos
adversos en aparato cardiovascular y en otros sitios pue­
den limitar su utilidad. Los antagonistas antiguos, de exis­
tencia breve y no selectivos, han generado resultados am­
biguos cuando han sido estudiados in vivo.
Los estudios iniciales con antagonistas de cinina no de­
tectaron efecto significativo alguno en el tratamiento del
choque, pero investigaciones más nuevas han descrito al­
gún beneficio con ellos en el choque séptico (Otterbein y
col., 1 993) y en. la hipotensión inducida por pancreatitis
(Griesbacher y co1., 1 993). En estudios preliminares, tam­
bién se ha señalado algún beneficio en bronconstricción,
inflamación, síntomas inducidos por rinovirus y dolor.
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Se estudian también las acciones de los antagonistas
naturales de los receptores de cininógeno. Los investiga­
dores han observado que el veneno de la víbora brasileña
de fosetas Bothops atrox (fer-de-lance) potencia a las ci­
ninas, y que algunos extractos vegetales usados en el tra­
tamiento tradicional de las mordeduras de dichos ofidios
inhiben los efectos de las cininas (Trifilieff y col., 1 993).
De los extractos vegetales mencionados, se han obtenido
esteroides glicólicos que poseen actividad como antago­
nistas de cinina.
PERSPECTIVAS
Los mejores conocimientos de las relaciones de estructu­
ra-función en los subtipos de receptores histamínicos han
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Dominiak, P., Simon, M . , Bltichl, A., and Brenner, P. Changes in pe-
Capítulo 25 Histamina, bradieinina y sus antagonistas 639
permitido la síntesis ininterrumpida de antagonistas con
selectividad por H2 para tratamiento de úlceras pépticas
(cap. 37). La acumulación de mayores conocimientos so­
bre las acciones fisiológicas y fisiopatológicas de los sub­
tipos de receptores H3 en el sistema nervioso central y otros
órganos permiten la obtención de sustancias terapéuticas
nuevas y más selectivas.
Los descubrimientos recientes de la identidad de los re­
ceptores de cinina B 1 Y B2 Y la intervención de los metabo­
litos de cinina como mediadores potentes de la inflama­
ción y del dolor han constituido información importante, y
con ella está dada la oportunidad de obtener nuevos fár­
macos para tratar cuadros inflamatorios crónicos. Están
r
en fase de investigación nuevos compuestos peptídicos y
.a
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Agradecimiento
Los autores agradecen al Dr. James C. Garrison, autor de este capítulo en la octava edición de
Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta edición.
Capítulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 641
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