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interacciones farmacologicas

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Interacciones farmacológicas

l

Se denomina interacción farmacológica a la modificación del efecto de un fármaco causado por la administración conjunta de otros fármacos. Hay 2 tipos de interacciones:

l

A- Favorables para el paciente B- Desfavorables para el paciente, que se incluyen en el capítulo de los efectos indeseados de los fármacos

Interacciones farmacológicas
l

Al fármaco que padece la interacción le pueden pasar 2 cosas:

1.

Que aumente su concentración plasmática y por lo tanto el riesgo de toxicidad, o Que disminuya su concentración plasmática y por lo tanto sus efectos farmacológicos

2.

1

Importancia de Interacciones farmacológicas
1. 2.

Se consumen muchos fármacos por la población Existe tendencia a la politerapia y también a la polifarmacia (preparados comerciales con 2 o más principios activos o combinaciones a dosis fijas que favorecen las IF)

No hay estudios epidemiológicos que cuantifiquen estas interacciones. NO hay datos de prevalencia e incidencia. Si nos basamos en publicaciones de interaccion potencial, podemos magnificar el problema porque muchas tienen estudios in vitro y no in vivo, además hay gran variabilidad interindividual. Las más importantes son a nivel del metabolismo y son las más variables entre diferentes individuos

Importancia de Interacciones farmacológicas
l

Debido a la falta de correlación exacta entre el laboratorio y la clínica, es importante conocer el mecanismo por el cual se producen las interacciones: FARMACOCINÉTICO FARMACODINÁMICO

Clínicamente es importante conocer la secuencia temporal con que se puedan producir y de esa manera predecir y tratar mejor a los pacientes que necesitan más de un fármaco para su patología de base. La secuencia temporal será importante tanto en el momento de administrar como a la hora de retirar los fármacos (aumentar o disminuir la dosis)

2

Importancia de Interacciones farmacológicas
l

También es importante conocer la población más SENSIBLE de padecer interacciones farmacológicas
Ancianos Polimedicados Enfermos hepáticos o renales Patologías graves que no toleran un descenso en la dosis del medicamento En las IF siempre habrá un Fármaco Objeto, que es aquel que va a modificar sus efectos y un Fármaco Precipitante que es el que modifica los efectos del anterior

v v v v

Importancia de Interacciones farmacológicas
l

Las características de los Farmacos Objetos potenciales son:
Efectos potenciales intensos (anticoagulantes orales, ciclosporina) Efectos indeseables graves dosis-dependientes Margen terapéutico estrecho (digoxina) Curva dosis-respuesta acentuada (pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios en la cct plasmática) Metabolismo hepático saturable Que la enf. de base dependa muy estrechamente del fármaco en cuestión, ej.ciclosporina en trasplantados, anticoagulantes con riesgo de trombosis

v v v v v v

3

Mecanismos de las Interacciones farmacológicas
l

Las interacciones entre fármacos pueden deberse a cambios del fármaco afectado en sus propiedades :
v v v

Farmacéuticas Farmacocinéticas Farmacodinámicas
FARMACOCINÉTICAS: aanivel FARMACOCINÉTICAS: nivel de Absorción, de Absorción, distribución, distribución, metabolismo yy metabolismo excreción excreción FARMACODINÁMICAS: nivel del FARMACODINÁMICAS: nivel del RECEPTOR yyaanivel de RECEPTOR nivel de EFECTOS EFECTOS FARMACOLÓGICOS FARMACOLÓGICOS

FARMACÉUTICAS: o incompatibilidades, FARMACÉUTICAS: o incompatibilidades, generalmente son debidas aareacciones generalmente son debidas reacciones químicas entre fármacos, previo aasu químicas entre fármacos, previo su administración (fuera del paciente). administración (fuera del paciente). Generalmente ocurren cuando se combinan Generalmente ocurren cuando se combinan soluciones de fármacos p/V.I.V. en una jeringa soluciones de fármacos p/V.I.V. en una jeringa o botella. Ej. penicilina + AG se forma un o botella. Ej. penicilina + AG se forma un precipitado insoluble (Pencs. tienen cargas precipitado insoluble (Pencs. tienen cargas positivas yy Aminoglucosidos cargas positivas Aminoglucosidos cargas negativas) Ciprofloxacina: incompatibilidad negativas) Ciprofloxacina: incompatibilidad con furosemida, teicoplanina yyheparina con furosemida, teicoplanina heparina

Interacciones farmacocinéticas (1)
1- Absorción:
Ø Ø

a. Alteración de la motilidad gastrointestinal b. Efectos en la luz intestinal: impiden la absorción del fármaco objeto por medios físicos o químicos (cambios de pH, quelación)

Los cationes bivalentes como el calcio, Los cationes bivalentes como el calcio, magnesio, aluminio, bismuto pueden magnesio, aluminio, bismuto pueden formar quelatos con las tetraciclinas formar quelatos con las tetraciclinas reduciendo su absorción yysus efectos reduciendo su absorción sus efectos antimicrobianos. antimicrobianos. carbón activado forma quelatos con la carbón activado forma quelatos con la aspirina aspirina antiácidos+ ciprofloxacina o IECAS antiácidos+ ciprofloxacina o IECAS Colestiramina+ sulfametoxazol o Colestiramina+ sulfametoxazol o tiroxina o warfarina o digoxina tiroxina o warfarina o digoxina

Interacciones evitables Interacciones evitables administrando los fármacos con administrando los fármacos con intervalo de tiempo de 2-3 hs intervalo de tiempo de 2-3 hs

4

INTERACCIÓN anticonceptivos y ATB
Excreción vía bilis

Intestino

Hígado Estrógeno glucurónico Estrógeno glucurónico
ATB eliminan bacterias interrumpen el ciclo enterohepático

Estrógeno
Reabsorción vía circulación

EZ Bacterianas Estrógeno

Anticoncepción puede fracasar
Estrógenos se conjugan con glucurónico y sulfato en hígado, los conjugados se eliminan por bilis al intestino, las bacterias intestinales hidrolizan los conjugados y estrógenos se reabsorben a la circulación

Valsecia,M; Malgor,LA; Farías,EF; Figueras,A; Laporte,JR Interaction between orlistat and antihypertensive drugs. Ann Pharmacother 35, 1495-1496,2001
Patient Age BMI Antihypertensives (mg/day) Baseline BP (mm Hg) 1 47/M 28.08 atenolol (100), losartan (100), hydrochlorothiazide (12.5) 2 58/M 37.20 enalapril (20) losartan (50) 130 / 85 120 TID Intracranial haemorrhage Hypertension (160/100 mm Hg) 3 48/F 47.00 enalapril (20) amlodipine (5) 120 / 80 120 BID Hypertensive peaks (180/120 mm Hg) 60 7 1.5 cm diameter. Recovered with hemihypoanaesthesia Naranjo score “possible” Orlistat not discontinued* Naranjo score: “probable” 120 / 80 Orlistat dosage (mg) 120 TID Hypertensive crisis (260/140 mm Hg) ADRs Inductio Notes n period (days) 7 Positive rechallenge. Naranjo score: “probable” number (yr)/ sex (kg/m2)

5

Interacciones farmacocinéticas (2)
2- A nivel del transporte y distribución. El principal
mecanismo es por competición en la unión a proteínas plasmáticas. Desunen el fármaco objeto de las P.P. y alteran la cct. plasmática.
Anteriormente se les daba mucha Anteriormente se les daba mucha importancia, actualmente se sabe importancia, actualmente se sabe que el organismo se defiende y que el organismo se defiende y contraresta el ↑↑ de fracción libre contraresta el↑↑ de fracción libre mediante ↑↑ del VD o ↑↑ del mediante↑↑ del VD o↑↑ del aclaramiento plasmático. aclaramiento plasmático.

Importante: (impiden mecanismos Importante: (impiden mecanismos
compensadores ) ) compensadores

•Fármacos alta unión aaPP •Fármacos alta unión PP •Bajo VD •Bajo VD •Vía de eliminación afectada •Vía de eliminación afectada (inactivación hepática o renal) (inactivación hepática o renal)

Interacción en transporte
Paciente epiléptico controlado con fenitoína: epilé fenitoí
ü

Cct pl de 60umol/L (márgenes terapéuticos=45-70 ìmol/L) FL10% =6 ìmol/L, unión a PP 90%. 2º fármaco con alta unión a PP como la tolbutamida o acenocumarol desplaza fenitoína y dobla su fracción libre al 20%(12 ìmol/L), el organismo reconoce FL como exceso y pone mecanismos compensadores para retornar a la situación anterior (6 ìmol/L),
↑ ↑

ü

ü

ü

eliminación del fármaco ⇒ cct del fármaco pasará a ser de 30 ⇒ ì mol/L y FL del 20% pasará a ser 6 ìmol/L en términos absolutos= que antes. Al determinar ccts plasm. de fenitoina en ese momento y si no tienen en cuenta el hecho, parecería que el paciente está infradosificado y su fracción libre (que es la farmacológicamente activa) está correcta, si intentan corregir esos números administrando más fármaco se puede provocar toxicidad.

ü

6

Interacciones farmacocinéticas (3)
3- A nivel del metabolismo o biotransformación (son las más importantes) pueden suceder dos cosas:
Ø

Inducción enzimática : el Fármaco precipitante (FP)
induce el metabolismo del Fármaco Objeto (FO) ↓ la cct plasm. por lo tanto ↓ la eficacia. Para que ocurra la inducción es necesario que los f rmacos compartan la á misma enzima y el FP capaz de inducir la s íntesis Ez, fenómeno que requiere 1-2 semanas

Ø

Inhibición enzimática: El FP inhibe el metabolismo
del FO y ↑ la cct plasmática ↑ el riesgo de toxicidad. En este caso las manifestaciones son más inmediatas

Interacciones farmacocinéticas (4)
Ø

Principales fármacos inductores enzimáticos:
Carbamazepina Fenobarbital Alcohol (ingesta crónica) Fenitoína Griseofulvina Sulfinpirazona Tabaco

Ø

Fármacos potencialmente metabólica:
Anticoagulates orales Anticonceptivos orales Quinidina

objeto

de

inducción

Corticoides Ciclosporina Teofilina
(fuertem. afectada por el tabaco, finaliza inducci ón 2 m despues de suspender)

7

Interacciones farmacocinéticas (5)
Ø

Principales fármacos inhibidores enzimáticos:
Fenilbutazona Ac. Valproico Fluoxetina
( único antiep. Inhibidor) (inhibe s/todo otros psicof ármacos, capáz de ↑ h/500v la cct pl de ↑ otros ATD tricíclicos)

Amiodarona Diltiazem Verapamilo Ketoconazol, itraconazol Ciprofloxacina y enoxacina Eritromicina Cloramfenicol Isoniacida Cimetidina (ranitidina menos)
Son muchos Son muchos más!!! más!!!

Alcohol

(Ingesta aguda cantidades, peligroso con BZ) Jugo de pomelo

en

gdes

(se ha usado para ↓ ↓ dosis de ciclosporina en trasplantados ya que tiene importante metabolismo de 1º paso y es el que inhibe el jugo)

Interacciones farmacocinéticas (6)
Ø

Fármacos Objeto de inhibición enzimática
(es muy nefrotóxica)

Anticoagulantes orales Ciclosporina Teofilina
(puede dar arritmias graves con eritromicina u otro macrólido, asociaci ón frecuente en Bronquitis cr ónica descompensada, tambi én con Cimetidina)

Fenitoína Carbamacepina Terfenadina Astemizol Cisaprida
Estas 33pueden provocar alargamiento del Estas pueden provocar alargamiento del QT del ECG yyal agregar un inhibidor como QT del ECG al agregar un inhibidor como ketoconazol o itraconazol se pueden ketoconazol o itraconazol se pueden producir arritmias graves incluso fatales producir arritmias graves incluso fatales

8

Interacciones farmacocinéticas (7)
4- A nivel de la excreción: (son mucho menos importantes, pero se pueden destacar algunas por sus consecuencias)
Ø

Excreción renal:

Inhibidores anh.carbónica alteran el pH renal alterando la tasa de ionizado/no ionizados y afectando excreción renal. Probenecid compite con T de ácidos orgánicos, altera secreción tubular.

Ø

Excreción Biliar
Antiarrítmicos: Amiodarona, verapamilo, diltiazem, quinidina Espironolactona
↓↓ Clearance ↓↓ Clearance biliar yy↑↑niveles biliar ↑↑ niveles

DIGOXINA

plasmáticos de: plasmáticos de:

Mayor riesgo de intoxicación

Interacciones farmacodinámicas
son las más importantes junto con las metabólicas

La potenciación de efectos entre 2 fármacos La potenciación de efectos entre 2 fármacos es muy preocupante en clínica es muy preocupante en clínica

Antagonismo: de utilidad en terapéutica. Antagonismo: de utilidad en terapéutica. Ej: flumazenil en intoxicado por BZ, Ej: flumazenil en intoxicado por BZ, naloxona en intoxicación por opiáceos naloxona en intoxicación por opiáceos

9

Interacciones farmacodinámicas
1- DIRECTAS 2 fármacos que actúan por el mismo mecanismo DIRECTAS:
pueden dar respuestas exageradas. Importantes con depresores del SNC (opiáceos+alcohol o hipnóticos) o activos a nivel CVC ( fármacos que enlentecen conducción AV o que ↓ contractilidad)

2- INDIRECTAS: no tienen el mismo mecanismo pero las
consecuencias adversas son por la conjunción de los efectos de los los fármacos. Ej: hidroclorotiazida o furosemida + digoxina, la Ej: digoxina, hipokalemia puede precipitar intoxicación digitálica Hidroclorotiazida o furosemiada+antiarrítmicos : hipokalemia puede ↑ furosemiada+antiarrítmicos: riesgo de arritmias por antiarrítmicos antiarrí Anticoagulantes+AINEs (proulcerogénicos) ↑ riesgo HD proulcerogénicos) AINEs + antihipertensivos (muy *) AINEs inhiben PGs renales, → retenció retenci ón de Na y agua ↓ efectos AHT de IECAs, diuré ticos y BB diuré

Interacciones de importancia clínica
Factores del paciente: Género, estado hormonal, condiciones clínicas preexistentes Cisaprida y arritmias -Dosis altas a paciente con corazon normal -Dosis normales a paciente con QT prolongado - + macrólidos que inhiben CYP3A4 Administración: Via y dosis. Via oral es +* en interacciones. En hígado e intestino hay CYP3A4. Ej : jugo de pomelo +felodipina= el 1º inhibe metabolismo intestinal felodipina entonces ↑ biodisponibilidad

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FAMILIA CITOCROMO P450 “CYP”
Isoformas importantes para el metabolismo oxidativo de farmacos

14 familias yy29 14 familias 29 subfamilias subfamilias

Familia CYP1 CYP2 CYP3

Isoforma CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4

Sustrato farmacológico Teofilina Codeína Ciclosporina

CYP=isoforma humana, CYP1 (el Nº indica la flia de la isoforma, CYP1A=la letra indica la subfamilia de la isoforma y CYP1A2 el Nº final designa un producto génico completo

SISTEMA DE CYP 450
CYP de importancia clínica en el metabolismo de fármacos FAMILIAS :CYP 1, 2 y 3 CYP1:A2 CYP2: C9, C19,D6, E1 CYP3: A4

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-CYP2D6: 1er iso-Ez en el feto Raza blanca: 5-10% deficientes (rasgo autosómico recesivo). Involucrado en el metabolismo oxidativo de muchos fármacos (BB, la desmetilación de ADT y codeína) Ausencia de respuesta analgésica a codeína à no se puede desmetilar a morfina.

-CYP3A se desarrolla más tarde en el feto
Es la principal forma constitutiva en el hígado y contribuye a metabolizar numerosos fármacos. También esta en otros tejidos

-CYP2E1:inducida por el consumo crónico de alcohol CYP 3A4: responsable de eliminación presistémica intestinal de
numerosos fármacos que presentan escasa biodisponibilidad

CYP2E1 CYP2D6 han sido implicados en el riesgo de Ca
asociado al hábito de fumar, pueden activar procarcinógenos

Localización de los genes del CYP 450
Cromosoma CYP gen 2
1B1

7
3A4 3A5 3A7

10

15

19
2A6 2A7 2A12 2B6 2B7 2F1

22
2D6 2D7 2D8

2C8 1A1 2C9 1A2 2C18 2C19 2E1

12

CYP 2D6 Diferencias Interindividuales e intraétnicas
Deficitario en hidroxiladores lentos de debrisoquina

Fenotipo

metabolizador lento (ML) metabolizador rápido(MR)

Frecuencia de ML Negros 1%, Asiáticos 1% Blancos 5 -10% 5La actividad de los CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucásicos. Los agentes psicotrópicos (antidepresivos, neurolépticos , diazepam) diazepam ) substratos de esas enzimas deben darse en menores dosis a los metabolizadores lentos

CYP 1A2 es el principal en hígado humano
SUSTRATOS
CAFEINA

INDUCIDO POR
FENOBARBITAL

INHIBIDO POR
FLUVOXAMINA, VENLAFAXINA

TEOFILINA FENACETINA CLOMIPRAMINA CLOZAPINA TIORIDAZINA (↑ QT) ↑

OMEPRAZOL NICOTINA

TICLOPIDINA CIMETIDINA CIPROFLOXACINA (a dosis bajas ya inhibe clozapina)

CYP 2E1
PARACETAMOL TEOFILINA ETANOL ISONIAZIDA HIPÉRICO ETILCARBAMATO

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CYP 2C9
SUSTRATOS
FLUOXETINA

INDUCIDO POR
FENOBARBITAL

INHIBIDO POR
AMIODARONA, ZAFIRLUKAST

LOSARTAN FENITOINA TOLBUTAMIDA TORASEMIDA, ACENOCUMAROL, DELTA 9 THC AMITRIPTILINA WARFARINA AINES(ibuprofeno, suprofeno naproxeno, mefenamico, diclofenac, piroxicam, CELECOXIB)

CARBAMACEPINA ETANOL RIFAMPICINA

BISHIDROXICUMARINA CLORAMFENICOL CIMETIDINA FLUCONAZOL, MICONAZOL

FLUVASTATINA FENILBUTAZONA SULFAS: sulfafenazol , sulfadiazina, sulfametizol , trimetoprima, sulfinpirazona

CYP 2C19
SUSTRATOS DIAZEPAM MOCLOBEMIDA OMEPRAZOL LANSOPRAZOL S-MEFENITOINA NELFINAVIR PROGUANILO INDUCIDO POR FENOBARBITAL INHIBIDO POR FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA KETOCONAZOL CLARITROMICINA

(Ann Int Med, 1998, 190: 1027-30) Estudio de cohortes en Japón: mayor eficacia del omeprazol en pacientes con úlcera + H.pilory (hidroxiladores lentos) para erradicar el HP: 100% los lentos, 60% intermedios y 29% los rápidos. Conclución: las tasa de erradicación con amoxi+omeprazol se correlacionan con el fenotipo hidroxilador

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CYP 2D6
SUSTRATOS Debrisoquina, Hidroxilación de: Codeina, Dextrometorfan, de: Codeina, dehidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, etilmorfina, tramadol Haloperidol , perfenazina, clozapina, olanzapina, levomepromacina, perfenacina, risperidona, tioridzina, zuclopentixol Paroxetina, fluvoxamina, fluoxetibna, desmetilcitalopran, maprotilina, mianserina, venlafaxina Amitriptilina, nortriptilina, desipramina, imipramina, tranilcipromina Mexiletina, propafenona, flecainida, indoramida, nimodipina Metoprolol , propranolol , timolol , alprenolol , oxprenolol Tolterodina (=oxibutinina) INDUCIDO POR FENOBARBITAL INHIBIDO POR FLUOXETINA *(potente) NORFLOXACINA*

*Inhibición *Inhibición CYP2D6 xx CYP2D6 Fluoxetina ↑↑ Fluoxetina↑↑ 44vvcct de cct de desipramina desipramina

CIMETIDINA

AMIODARONA

RITONAVIR

HALOPERIDOL

QUINIDINA * PROPAFENONA

*Potentes inhibidores *Potentes inhibidores de CYP2D6
de CYP2D6

CYP 3A4 el más importante para metabolizar fármacos
SUSTRATOS Amiodarona, pimozida, haloperidol midazolam, alprazolam, triazolam Ciclosporina tracolimo Lidocaina, eritromicina, troleandomicina Nifedipina, diltiazem, felodipina, nisoldipina, Nitrendipina, Verapamilo Lovastatina Sinvastatina atorvastatina Docetaxel Tamoxifeno Buprenorfina, sildenafil Terfenadina, astemizol Inh.proteasas, Nevirapina, lopinavir Dexametasona Rifampicina Fenitoina Budesonida, Cortisol Eritromicina, Claritromicina, espiramicina, fosfomicina Gestodeno, 17 b-estradiol , progesterona, testosterona Itraconazol , Ketoconazol , fluconazol Nefazodone Jugo De Pomelo Ritonavir, saquinavir Mibefradil INDUCIDO POR Carbamacepina INHIBIDO POR Diltiazem, Verapamilo

CYP3A4 altas ccts en intestino delg. CYP3A4 altas ccts en intestino delg.

Acetilador lento: distonias con antipsicóticos Acetilador lento: distonias con antipsicóticos

Lopinavir yyritonavir se usan en CDF para obtener mejores cct Lopinavir ritonavir se usan en CDF para obtener mejores cct

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METABOLISMO DE PRIMER PASO
Fármacos con alto metabolismo de 1º paso puede ↑ marcadamente la cct al administrar un inhibidor del metabolismo CYP3A4 metabolismo de 1º paso: Muy alto: buspirona, ergotamina, lovastatina, nimodipina, saquinavir, simvastatin Alto: estradiol, atorvastatina, felodipina, indinavir, isradipina, nicardipina, propafenona y tracolimus Intermedio: amiodarona, carbamazepina, carvedilol, cisaprida, ciclosporina, diltiazem, etinilestradiol, etoposido, losartan,midazolam, nifedipina, nelfinavir, ondansetron, pimozida, sildenafil, triazolam, triazolam, verapamilo

Interacciones importancia clínica
Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenitoina inducen CYP3A4 reduciendo concentración de anticonceptivos, ciclosporina, warfarina Inhibidores de CYP3A4: pueden dar toxicidad con carbamacepina. Inmunosupresores: ketoconazol inhibe metab. Ciclosporina y aumenta al doble la concentración Hipérico induce metabolismo ciclosporina(CYP3A4) y ha causado rechazo de injertos Inhibidores de proteasas: Ritonavir (inh CYP3A4) si se da con saquinavir (sustrato) aumenta un 33% la cct de saquinavir. jugo pomelo aumenta el doble la cct de saquinavir. Hiperico (inductor) reduce en 57% la cct de indinavir (sustrato) llevando a fracaso en la terapéutica

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Interacciones importancia clínica
Antiinfecciosos: Ketoconazol, itraconazoleritromicina dan * interacciones por inhibir CYP. Fluconazol solo tiene interacciones importantes si la otra droga tiene bajo índice terapéutico
(ciclosporina) Miconazol incrementa el RIN en pacientes con warfarina Cardiovascular Inhib de CYP3A4 (diltiazem, macrolidos, j de pomelo) pueden dar prolongación de QT con cisaprida o rabdomiolisis con estatinas

Interacciones de importancia clínica
CYP2D6 inhibido por IRSS: la codeina no se puede transformar en morfina (falta analgesia) CYP3A4: Nefazodona es sustrato e inhibidor y puede aumentar la cct de cisaprida, terfenadina, astemizol y pimozida (pueden producir arritmias) Con nefazodona reducir dosis de triazolam en 75% y de alprazolam en un 50%

17

Interacciones con hierbas (Lancet,2000, 355:1203)
•Hemorragia: Warfarina+(ginkgo biloba o ajo o salvia multiorrhiza) •Síndrome serotonínico: hierba de S.Juan (hipérico) con ATD IRSS •Disminución Biodisponibilidad: Digoxina, teofilina, ciiclosporina con hipérico •Disminución de absorción de fármacos: plantas con antranoides como sen, cassia senna y cáscara y también fibras solubles como psilio o agar

Tipos y mecanismos de interaccione farmacológicas
Tipo Con alimentos Farmacéutica (incompatibilidad) Farmacodinámica Mecanismo Alteración absorción Reacción quimica entre F previo a su administración o absorción Efectos aditivos, sinergísticos o antagónicos s/microorganismos o célula tumoral Efectos aditivos, sinergísticos o antagónicos s/un tejido u órgano

Farmacocinéticas
Alteración absorción Motiliad o secreción GI- quelación Distribución Biotransformación Excreción Competición por sitios de unión - desplazamiento de PP o de stios de unión en los tejidos Alteración flujo sanguineo hepático, inducción o inhibición enzimáticas Alteración en la excreción biliar o circulación enterohepática, F que inducen alteración renal, alteración pH urinario, inhibición secreción tubular activa

18

GLUCOPROTEÍNA P
-Tanigawara,Y (2000): Role of P-glycoprotein in drug disposition . Ther Drug Monit 22, 137 -140. -Yu,DK (1999): The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions . J Clin Pharmacol 39, 1203 -1211. -Sadeque,AJM; Wandel,C; He,H; Shah,S; Wood,AJJ (2000): Increased drug delivery to the brain by Pglycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 68, 231-237.

v Responsable de limitar la absorción de fármacos a partir del tubo

digestivo y de impedir la penetración de fármacos al SNC
v Proteína bomba de flujo de salida (dependiente de energía) que

exporta a sus substratos al exterior de la célula, es mediadora del transporte transcelular de muchos fármacos, además de los quimioterápicos antineoplásicos.
v Es determinante de la biodisponibilidad v Codificada por el gen MDR1 humano (Multi Drug resistance)

GLUCOPROTEÍNA P
v Presente en: cél. tumorales y tej. normales: riñón,

hígado, intestino delgado - grueso, cerebro, testículos, suprarrenales y útero grávido
v Interviene en un mecanismo de excreción renal, biliar y

en la BHE, donde limita el paso a cerebro. v Función: Excreción de xenobióticos y metabolitos a orina o bilis, y luz intestinal y prevención de su acumulación en cerebro.
v Los fármacos excluidos por la glucoproteína P son

quimioterápicos antineoplásicos, inmunosupresores y antirretrovirales inhibidores de la proteasa.

19

GLUCOPROTEÍNA P
Diversos fármacos inhiben la glucoproteína P y son también inhibidores del CYP3A:
v Amiodarona, lidocaína, quinidina, diltiacem, felodipina,

nicardipina, nitrendipina, nifedipina, verapamilo, v Hidrocortisona, progesterona, testosterona, RU486, tamoxifeno v ciclosporina, tacrólimo,
v Terfenadina,

itraconazol, ketoconazol, y eritromicina,

v La inhibición de la función transportadora de la glucoproteína P puede producir interacciones clínicamente significativas y puede ↑ la

penetración de fármacos en cerebro y su acumulación en SNC.
v Posible aplicación clínica de la inhibición de Glucoproteina P: para la

resistencia a múltiples fármacos de algunos cánceres humanos.

Conclusión
l l

Las interacciones pueden ser infinitas… Conocer las características farmacocinéticas y dinámicas de los fármacos que tienen acciones CVC, los que actúan en SNC, los que tienen un margen terapéutico estrecho y los más utilizados en la practica clínica habitual. También conocer los posibles fármacos precipitantes de interacciones Estos conocimientos y una adecuada anamnesis Estos conocimientos y una adecuada anamnesis farmacológica pueden ayudar a evitar las farmacológica pueden ayudar a evitar las consecuencias clínicas desfavorables de algunas consecuencias clínicas desfavorables de algunas interacciones farmacológicas interacciones farmacológicas

l

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