CAPITULO 6

NEUROTRANSMISION

Sistemas nerviosos autonomo y motor somatico

Robert J. Lefkowitz, Brian B. Hoffman y Palmer Taylor

La teoria de la transmision neurohumoral recibio validacion experimental directa haee eerea de 90 aiios (von Euler; 1981), y la investigacion extensa efectuada durante los aiios siguientes culmina en su aceptacion general. Los nervios transmiten informacion a traves de la mayor parte de las sinapsis y las uniones neuroefectoras par medio de agentes qulmicos especifieos, denominados transmisores neurohumoraies o, en forma mas simple, neurotransmisores. Las acciones de muchos fdrmacos que afeetan al muscuio liso, al museu/a cardiaco y a las celulas glandulares se pueden eamprender y clasificar en cuanto a la repeticion 0 modificacion que producen de las aeciones de los neurotransmisores cargados por las jibras autonomicas a nivel de las dill/as ganglion ares a efectoras.

Se aplican tambien, can ciertas modificaciones, /a mayor parte de los principios generales relacionados con la fisiologia y fa farmacologia del sistema nervioso autonomo periferico y sus organos efectores a la union neuromuscular del musculo estriado y al sistema nervioso central (SNC). De hecho, el estudio de la neurotransmision en el SNC se ha beneficiado en gran medida de la descripcion de este proceso en la periferia (cap. 12). Tanto en el SNC como en ta periferia, se ha desarrollado un conjunto de especializaciones que posibilita aetividades como sintesis, almaeenamiento, descarga, metabolismo y reconocimiento de los transmisores. Estas especializaciones gobieman las aeciones de los transmisores autonomicos principales acetileolina y noradrenalina.

Es esencial conoeer en toda su profundidad fa anatomia y fisiologia del sistema nervioso autonomo, para el estudio de la farmacologia de las sustancias que actuan a este nivel. A menudo es posible conocer de antemano las acetones que ejercera un agente autonomico en diversos organos del cuerpo, si se conocen las reacciones a las impulsos nerviosos que llegan a estos organos. Este capitulo trata de la anatomla, bioquimica y fisiologia de los sistemas nerviosos aut6nomo y motor somatieo, con insistencia en los sitios de accion de los farmacos que se describen en los capitulos 7, 8, 9 y 10.

ANATOMIA Y FUNCIONES GENERALES DE LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTONOMO Y MOTOR SOMATICO

El sistema nervioso autonorno se denomina tarnbien sistema nervioso visceral, autonomo 0 involuntario. En la periferia esta constituido por nervios, ganglios y plexos, que brindan inervacion a corazon, vasos sanguineos, glandulas, otros organos visceraJes y musculo liso, Por tanto, esta distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las funciones autonornicas que se producen sin control de la conciencia.

Diferencias entre los sistemas nerviosos autOnomo y somattco. Los ganglios eferentes del sistema involunta-

rio 0 autonomo envian impulsos a todos los tcjidos inervados del cuerpo, salvo el musculo estriado, que se encuentra inervado por nervios somaticos, Las uniones sinapticas mas distales del areo reflejo autonomico se producen en ganglios que estan completarnente fuera del eje cefaloraquideo. Se trata de estructuras pequefias, pero complejas, que contienen sinapsis axodendriticas entre neuronas pre y posganglionares. Los nervios sornaticos no poseen ganglios perifericos, y sus sinapsis se localizan por completo dentro del eje cefalorraquideo. Muchos nervios autonomicos forman plexos perifericos extensos, pero estas redes no se encuentran en el sistema somatico, En tanto los nervios motores para los rnusculos estriados son mielinicos, los nervios auton6micos posganglionares son por 10 general arnielinicos. Cuando se interrurnpen los nervios

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114 Scccion JJ Farmacos con acetones en las uniones sinapticas y neurocfectoras

eferentes raquideos, los rnusculos estriados que inervan careceran de tono miogeno, se encontraran paralizados y se atrofiaran, en tanto que los musculos lisos y las glandulas manifestaran casi siempre eierto nivel de aetividad espontanea independiente de la inervacion intacta,

Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de los organos visceraLes son el primer enLace de los arcos reflejos del sistema autonomo. Con algunas excepciones, como los reflejos axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se encuentran mediados por el sistema nervioso central (SNC). En gran proporcion, Jas fibras aferentes son arnielinicas y transcurren hacia el interior del eje cefalorraquideo por los nervios vagos, pelvicos, esplacnicos y autonomicos de otros tipos. Por ejemplo, casi 80% de las fibras del nervio vago son sensoriaLes. Otras fibras aferentes autonomicas de los vasos sanguineos del musculo estriado y de ciertas estructuras tegurnentarias transcurren por los nervios somaticos. Los cuerpos celulares de las fibras viscerales aferentes se encuentran en los ganglios de la raiz dorsal de los nervios raquideos, y en los ganglios sensoriales correspondientes de algunos nervios craneales, como el ganglio nodoso deL vago. En las secciones que siguen se hace referencia al enlace eferente del arco reflejo auronomico,

Las fibras nerviosas autonomicas se encargan de la mediacion de la sensibilidad visceral (incluso dolor y dolor irradiado) con Los reflej os vasomotor, respiratorio y viscerosornatico, y con la regulacion de las actividades viscerales interrelacionadas, Un ejemplo de sistema autonorno aferente es el que se origina en Las terminaciones barorreceptoras del seno carotideo y el cay ado aortico, yen las celulas quimiorreceptoras de los cuerpos carotlden y aortico: este sistema es importante en el control reflejo de la presion arterial, frecuencia cardiaca y respiracion, y sus fibras aferentes pasan por los nervios glosofaringeo y vago hacia el buJbo raquidoo en el tallo encefahco.

No se han caracterizado de manera inequivoca los neurotransmisores que median la transrnision desde Las fibras sensoriales. Sin embargo, se encuentra sustancia P en las fibras sensoriales aferentes, en los ganglios de la raiz dorsal y en eL asta dorsal de La rnedula espinal, yes muy probable que este peptide sea el neurotransmisor que funciona en eL paso de los estimulos nociceptivos desde la per.feria de la medula espinal y las estructuras superiores. Se han encontrado tambien en las neuronas sensoriaLes otros peptidos neuroactivos, entre ellos somatostatina, polipeptido intestinal vasoactive (VIP) y colecistocinina (Hokfelt y coi., 1989; Elfvin y coi., 1993) y quizas uno 0 mas de estos peptidos participen en la transrnision de los impulsos aferentes desde las estructuras autonomicas. Las encefalinas que se encuentran en [as interneuronas de la medula espinal dorsal (dentro de una region que se denomina sustancia gelatinosa) tienen efectos antinociceptivos que parecen desencadenarse por acciones presinapticas y posinapticas que inhiben La descarga de sustancia P y disminuyen la actividad de las celulas que se proyectan de La medula espinal hacia Los centros superiores del SNC.

Conexiones autonnmlcas centrales. Es probable que no existan centms de integracion purarnente auronornicos a sornaticos, y que se produzca sobreposicion extensa, Las reacciones somaticas conllevan siernpre reacciones viscerales, y viCeVer.l"il. Los reflejos autonornicos se pueden desencadenar antes de la medula espinal, Es posibLe dernostrar esto con claridad en el animal

espinaL, designacion en la que se incluye al ser humano, y sus manifestaciones son sudaci6n, carnbios en la presion arterial, reacciones vasomotoras a Los cambios de temperatura y vaciamiento reflejo de vejiga urinaria, recto y vesiculas seminales. Existen ramificaciones centrales extensas del sistema nervioso autonorno por arriba del nivel de la medula espina1. Por ejemplo, esta cLaramente demostrada la integracion del control de la respiracion en el bulbo raquideo, Hipotalamo y nucleo del haz solitario se consideran, en general. los sitios prineipales de integracion de las funciones del sistema nervioso autonomo, que incluyen regulacion de la temperatura corporal. equilibrio hidrico, metabolismo de carbohidratos y grasas, presion arterial, emociones, sueno, respiracion y reacciones sexuales, Las sefiales se reciben a traves de las vias cspinobulbares aseendentes. Ademas, estas zonas reciben impuLsos del sistema limbico, el cuerpo neoestriado, la corteza y, en menor grade, otros centros cerebrales superiores. La estimulacion del nucleo del haz soLitario y del hipotalamo activa a las vias bulboespinaLes y a la descarga hormonaL para mediar reacciones autonomicas y motoras en el organismo (Andresen y Kunze, 1994; Loewy y Spyer, 1990; cap. 12). Los nucleos hipotalarnicos que se encuentran a nivel posterior y lateral son sirnpaticos en sus conexiones principales, en tanto que las funciones parasimpati cas estan integradas, de manera manifiesta, por los nucleos de La linea media en la region del tuber cinereum y por los nucleos que se encuentran por delante.

Divisiones del sistema autonemo perlferlco. En el lado eferente, el sistema nervioso autonomo esta constituido por dos grandes divisiones: 1) la via de salida simpatica 0 toracolumbar; y 2) la via de salida parasimpatica 0 craneosacra. A continuacion se ofrece una descripcion de los aspectos anatomicos neeesarios para comprender los efectos de los farmacos de accion autonomica.

En la figura 6-1, se ilustra de manera esquernatica la distribucion de las partes prineipales del sistema nervioso autonorno periferico. Como se vera, el neurotransrnisor de todas las fibras autonomicas preganglionares, de todas las fibras parasimpaticas posganglionares y de unas cuantas fibras simpaticas posganglionares es laacetilcolina (ACh); estas lIamadasfibras colinergicas se ilustran en color azul. Las fibras adrenergicas, que se ilustran en rojo constituyen la mayor parte de las fibras sirnpaticas posganglionares. En estas, el transmisor esnoradrenalina (levarterenol}. Como ya se menciono, no se ha identificado de manera concluyente al transmisor 0 a los transrnisores de las fibras aferentes primarias, que se ilustran en verde. Probablemente se trate de sustancia P y glutamato, puesto que ambos se encuentran en grandes concentraciones en [as regiones dorsales de la medula espinal. Dale (1954) propuso por vez primera los terrninos colinergicas y adrenergicas, para referirse a las neuronas que descargan ACh y noradrenalina, respeetivamente.

Sistema nervioso simpatico. Las celulas que dan origen a las fibras preganglionares de esta division se encuentran, sobre todo, en Las colurnnas intermedioLaterales de la medula espinal, y se exticnden desde el primer segmento toracico hasta el segundo 0

el tercer segmentos lumbares. Los axones provenientes de estas celulas corren por las rakes nerviosas anteriores, y hacen sinapsis con neuronas que se encuentran en los ganglios simpaticos fuera del eje cefalorraquideo. Los ganglios sirnpaticos tienen tres Iocalizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal,

Los ganglios simpaticos paravertebralcs consisten en 22 pares, cada uno colocado a cada lado de la columna vertebral para formar las cadenas laterales. Los ganglios se conectan entre SI par troncos nerviosos y con los nervios raquideos, POf rnedio de ramos comunicantes, Los ramos blancos se restringen a los segmentos de la via de salida toracolumbar; transportan a las fibras rnielinicas preganglionares que salen de la medula espinal por las rakes raquideas anteriores. Los ramos grises se originan en los ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los nervios raquideos para la distribucion hacia las glandulas sudoriparas y los musculos pilornotores, y hacia los vasos sanguineos del musculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrnles se encuentran en abdomen y pelvis, cerca de la superficie ventral de la columna vertebral osea, y consisten principalmente en ganglios celiacos (solares), mesentericos supcriores, aortorrenales y mesentericos inferiores. Los ganglios tenninales son de numero escaso, se localizan cerca de los organos que inervan e incluyen a los ganglios conectados con la vejiga urinaria y el recto y a los ganglios de la region cervical. Ademas, hay ganglios intermedios pequefios, sobre todo en la region toracolumbar, que se hallan fuera de la cadena vertebral ordinaria. Su numero y localizacion son variables, pero suelen encontrarse en proximidad estrecha con los ramos comunicantes y las rakes nerviosas raquldeas anteriores.

Las fibras preganglionares que surgen de la medula espinal pueden hacer sinapsis con las neuronas de mas de un ganglio simpatico. Sus ganglios principales de terrninacion no corresponden, por fuerza, al nivel original desde el cual sale la fibra preganglionar desde la medula espinal. Muchas de las fibras preganglionares del quinto al ultimo segmentos toracicos pasan a traves de los ganglios paravertebrales para formar los nervios esplacnicos. La mayor parte de las fibras nervi os as esplacnicas no hacen sinapsis hasta que lIegan al ganglio celiaco; otras inervan de manera directa a la medula suprarrenal (vease mas adelante).

Las fibras posganglionares que se originan en los ganglios simpaticos inervan estructuras viscera1es de torax, abdomen, cabeza y cuello, Tronco y extremidades se encuentran inervados por fibras simpaticas que transcurren P"T los nervios raquideos, como ya se describio. Los ganglios prevertebrales contienen cuerpos celulares, cuyos axones inervan a las glandulas y al musculo liso de las visceras abdominales y pelvicas. Muchas de las fibras simpaticas toracicas superiores provenientes de los ganglios vertebrales forman plexos tenninales, como los plexos cardiaco, esofagico y pulmonar. La distribucion simpatica hacia cabeza y cuello (vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilomotora) esta por la cadena s i mpatica cervical y sus tres ganglios. Todas las fibras posganglionares de dicha cadena se originan en los cuerpos celulares localizados en estes tres ganglios; todas las fibras preganglionares nacen de los segmentos toracicos superiorcs de Ia medula espinal, y no existen fibras simpaticas que dejen al SNC por arriba del primer nivel toracico.

La rnedula suprarrenal y otros tejidos cromafines son simi lares, desde los puntos de vista embrionario y anatomico, a los ganglios sirnpaticos; todos elias derivan de la cresta neural. La

Capitulo 6 Neurotransmisi/m 115

medula suprarrenal difiere de los ganglios simpaticos en que la principal carecolamina que se descarga en el ser humano y otras rnuchas especies desde ella es la adrenalina, en tanto que I a noradrenalina se descarga desde las fibras simpaticas posganglionares Las celulas cromafines de la rnedula suprarrenal se encuentran inervadas por fibras preganglionares caracteristicas que descargan acetilcolina.

Sistema nerviose parasimpaticn, EI sistema nervioso parasimpatico esta constituido por fibras preganglionares que se originan en tres areas del SNC y sus conexiones posganglionares, Las regiones de origen central son rnesencefalo, bulbo raquideo y parte sacra de la medula espinal. Las fibras mesencefalicas, 0 tectales, son aquellas que surgen del nucleo de Edinger-Westphal del III par, y que pasan hacia el ganglio ciliar en la orbita. Las fibras bulbares estan constituidas por componentes parasimpaticos de los nervios craneales VIl, IX Y X. Las fibras del VII par, 0 facial, constituyen la cuerda del tirnpano, que inerva a los ganglios que se encuentran sobre [as glandulas submaxilares y sublinguales. Forman tambien el nervio petroso superficial mayor, que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes autonornicos del IX par, 0 glosofaringeo, inervan al ganglio auditivo. Las fibras parasimpaticas posganglionares provenientes de estos ganglios inervan esfinter del iris, rnusculo ciliar, glandulas salivales y lagrimales, y glandulas mucosas de nariz, boca y faringe. Estas fibras ineluyen tambien nervios vasodilatadores para los 6rganos mencionados. EI X par, 0 vago, se origina en el bulbo raquideo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte de las cuales no hacen sinapsis hasta que lIegan a los muchos ganglios pequefios que se encuentran directamente sobre las visceras de torax y abdomen, 0 dentro de estas mismas. En la pared intestinal, las fibras vagales tenninan alrededor de celulas ganglionares en los plexos de Auerbach y Meissner. Las fibras preganglionares son, por tanto, muy largas, en tanto que las posganglionares son muy cortas. EI nervio vago contiene un nurnero bastante mayor de tibras aferentes (pero al parecer sin fibras del dolor) provenientes de las visceras y que transcurren hasta el bulbo raquideo: los cuerpos celulares de estas fibras se encuentran principalrnente en el ganglio nodoso.

Las fibras sacras parasimpaticas eferentes estan constituidas por axones que se originan en celulas que se encuentran en los segmentos segundo, tercero y cuarto de la medula sacra, y que viajan como fibras preganglionares para fonnar los nervios pelvicos (nervios erectores), Hacen sinapsis en los ganglios terminales que se encuentran cerca de vej iga, recto y organos sexuaIes, 0 en el interior de todos estes. Las vias de salida vagales y sacras brindan fibras motoras y secretoras a los organos toracicos, abdominales y pelvicos, como se indica en 13 figura 6-1.

Diferencias entre los nervios slmpatlcos, parasimpatlcos y motores. EI sistema nervioso simpatico se distribuye por fibras nerviosas efectoras hacia todo el cuerpo, en tanto que la distribucion parasimpatica es mucho mas limitada. Mas aun, las fibras simpaticas se ramifican en mayor grado. Una fibra sirnpatica preganglionar puede atravesar una distancia considerable de la cadena sirnpatica, y pasar a traves de diversos ganglios antes de hacer sinapsis final con una neurona posganglionar; ademas, sus terrninales haccn contacto con gran numero de neuron as posganglio-

116 Seccion If Farmacos ,.on acciones en las uniones sintipticas y neuroefectoras

nares. En algunos ganglios, la proporcion de axones preganglionares que llegan a las celulas ganglionares puede ser de 1:20 0 mas. De esta manera, es posible una descarga difusa del sistema simpatico. La inervacion simpatica se sobrepone, de modo que son varias las fibras preganglionares que pueden hacer eontacto con una celula ganglionar,

En contraste, el sistema parasimpatico tiene sus ganglios terminales muy cerca de los organos inervados 0 en el interior de ellos y, por tanto, es mas circunscrito en sus influencias. En algunos organos se ha sugerido una razon de I: 1 entre el numero de fibras preganglionares y posganglionares, pero la razon entre fibras vagales preganglionares y celulas ganglionares en el plexo de Auerbach se ha estimado en 1:8 000. De aqui que no se aplique a todos los sitios esta distincion entre ambos sistemas.

Los cuerpos celulares de las neuronas motoras somatic as se encuentran en el asta ventral de la rnedula espinal; el axon se divide en muchas ramas, cada una de las cuales inerva a una sola fibra muscular, de modo que una neurona motora puede inervar a mas de 100 fibras musculares para formar una unidad motora. A nivel de cada union neuromuscular, 0 placa motora terminal, la terminacion axoniana pierde su vaina de mielina y forma una arborizacion terminal que se sobrepone a una superficie especializada de la membrana muscular. A nivel de esta terminal nerviosa se concentran mitocondrias y un cumulo de vesiculas sinapticas, Mediante influencias troficas del nervio, estos nucleos celulares del musculo estriado que se encuentran en contacto estrecho con la sinapsis adquieren habilidad para activar a genes especificos que expresan proteinas localizadas en la sinapsis (Hall y Sanes, 1993).

Detalles de la Inervaclon. Las tenninaciones de las fibras autonomicas posganglionares del musculo liso y las glandulas forman un plexo rico, 0 reticulo terminal, Este reticulo terminal (llamado a veces plexo autonomico basico) esta constituido pOT las ramificaciones finales de las fibras aferentes posganglionares simpaticas (adrenergicas), parasimpaticas (colinergicas) y viscerales, todas elias encerradas dentro de una vaina de celulas satelites 0 de Schwann interrumpida con frecuencia. En estas interrupciones se observan varicosidades con vesiculas conglorneradas en las fibras eferentes. Estas varicosidades ocurren de manera repetida, pero a distancias variables, a 10 largo de la trayectoria de las ramificaciones del ax6n.

Se encuentran "puentes protoplasmicos" entre las propias fibras de musculo lisa en los sitios de contacto entre sus membranas plasmaticas. Se cree que penni ten la conducci6n directs de los impulsos desde una celula hacia otra sin necesidad de transmisi6n quimica. Estas estructuras se han denominado, de manera variable, nexos, caveolas 0 uniones de nexo, y penni ten a las fibras de musculo liso funcionar como unidad 0 sincicio,

Los ganglios simpaticos son complejos en extremo, tanto desde el punto de vista anat6mico como desde el farmacologico (cap. 9). Las fibras preganglionares pierden sus vainas de mielina y se dividen de manera repetida en un vasto numero de fibras terminales con diametros que varian entre 0.1 y 0.3 .urn: salvo en los

puntos de contacto sinaptico, retienen sus vainas de celulas satelites, La mayor parte de la sinapsis son axodendriticas. Una terminal axoniana deterrninada puede hacer sinapsis con una 0 mas dendritas en diversos puntos,

Respuesta de los organos efectores a los impulsos nerviosos autonemieos. Con base en los conocimientos sobre las reacciones de los diversos organos efectores a los impulsos nerviosos autonornicos, y sobre el tono autonomico intrinseco, es posible pronosticar las acciones de los farmacos que imitan 0 inhiben las acciones de estos nervios. En la mayor parte de los casos, los neurotransmisores sirnpaticos y parasimpaticos se pueden considerar como antagonistas fisiologicos 0 funcionales. Si un neurotransmisor inhibe cierta funcion, el otro sue1e incrementarla. La mayor parte de las visceras se encuentran inervadas por ambas divisiones del sistema nervioso autonomo, y e1 nivel de actividad en cualquier momento representa la integracion de influencias de los dos componentes, A pesar del concepto acordado de antagonismo entre las dos porciones del sistema nervioso autonorno, sus actividades sobre estructuras especificas pueden ser definidas e independientes 0 estar integradas y ser interdependientes. Por ejemplo, los efectos de la estimulacion simpatica y parasimpatica del corazon y del iris manifiestan un patron de antagonismo. Sus acciones sobre los organos sexuales masculinos son complernentarias, y se eneuentran integradas para promover la funcion sexual. El control de la resistencia vascular periferica se debe de manera primordial, pero no exclusiva, al control simpatico de la resistencia arteriolar. En el cuadro 6-1 se resumen los efectos de la estimulacion de los nervios simpaticos (adrenergicos) y parasimpaticos (colinergicos) de diversos 6rganos, estructuras viscerales y celulas efeetoras.

Funciones generales del sistema nervioso autOnomo. La accion integradora del sistema nervioso autonorno tiene importancia vital para el bienestar del organismo. En general, el sistema nervioso autonomo regula las actividades de las estructuras que no se encuentran bajo el control voluntario y que funeionan pOT debajo del nivel del conocimiento. Por tanto, respiracion, circulacion, digestion, temperatura corporal, metabolismo, sudacion y secreciones de algunos glandulas endocrinas son regulados, en parte 0 por completo, por e1 sistema nervioso autonomo. Como pus ieron de relieve Claude Bernard (1878-1879) Y Walter Cannon (1929, 1932) el equilibrio constante del ambiente interno del organismo se encuentra bajo el control, en gran medida, del sistema nervioso autonomo,

Los sistemas simpatico y parasimpatico tienen funciones contrastantes en la regulacion del ambiente intemo. El sistema simpatico y su medula suprarrenal relacionada no son esenciales para la vida en un ambiente controlado. Sin embargo, en situaciones de estres se pone de manifiesro la falta de las funciones simpaticoadrenales. No se puede re-

Capitulo 6 Neurotransmision 117

Cuadro 6-1. Respuestas de los organos efectores a los Impubos nerviosos autonemlcos

Impulsos adrenergicos' lmpulsos colinl~rRico.lil
._--
Tipo de
Organ as efectores receptor' Respuestasr Respuestast
------
Ojo
Musculo radial, iris, a, Contraccion (rnidriasis) + + -
Musculo esfinteriano, iris - Contraccion (miosis) + + +
Musculo ciliar P, Relajacion para la vis ion de iejos + Contraccion para la vision de
cerea + + +
Corazon'
Nodo SA {3"P, Incremento de la frecuencia cardiaca + + Disminucion de la frecuencia car-
diaca; paro vagal + + +
Auriculas P" fJ, Incremento de la contractilidad y la velocidad de Disminucion de la contractilidad
conduccion + t Y acortamiento de la duracion
delAP+ +
NodoAV /3,. {J, Incremento de la auromaticidad y la vclocidad de Disminucioa en la velocidad de
conduccion + + conduccion; bloqueo AV + + +
Sistema de His-Purkinje PI,{J, Incremento de la autornaticidad y la velocidad de Poco efecto
conduccion + + +
Ventriculos - {J"P, Incremento de la contractilidad, la velocidad de con- Disminucion leve de la contracti li-
duccion, la automaticidad y el ritmo de los marca- dad
pasos idioventriculares + + +
Arteriolas
Coronarias a .. a2; f32 Constriccion +; dilatacion' + + Constriccion +
Piel y mucosas a"a2 Constriccion + + + Dilatacion"
Musculo estriado a,; 13, Constricci6n + +; dilatacion"? + + Dilatacion" +
Cerebrales a, Constriccion (leve) Dilatacicn!
Pulmonares a" {J, Constriccion +; dilatacion! Dilatacions
V lsceras abdominales a,;p, Constriccion + + +; dilatacion? + -
Ghindulas salivales ahal Constriccion + + + Dilatacion + +
Renales ai, a1; {Jr.!Jl Constriccibn + + f-; dllatacicn? + -
Vena!! (generales) a"a,;{J, Constriccion + +: dilatacion + + -
Pillman
Musculo traqueal y bronquial p, Relaj acion + Contraccion + +
Giandulas bronquiales al;p, Disminucion de la secrecion; aumento de la secre- Estirnulacion + + +
cion
Est6mago
MOlilidad y lono al. a,; /3, Disminucion (por 10 general)' + Incremento + + +
Esfinteres a, Contraccien (por 10 general) + Relajacion (por [0 general) +
Secrecion Inhibicion (1) Estimulacion + + +
lntestino
Motilidad y tono al. a,;{JhP, Disminuci6n' + Incremento + + +
Esfinteres al Contraccion (por 10 general) + Relajacion (por 10 general) +
Secrecion a, Inhibicion Estimulacion + +
Vesicula y conductos biliares I p, Relajacion + Contraccion +
Kilian
Secrecion de renina a,;/l, Disminucion +: incremento + + -
Vejtga urinaria
Musculo detrusor P, Relajacion '(por 10 general) + Contraccion + + +
Trigono y esflnter a, Contraccion + + Relajacion + +
Ureter
Motilidad y tono a, Incremento Incremento (7)
U/I?m al:p, Embarazada: contraccion (al): relajacion (/3,) Variable!"
No embarazada: relajacion (/3,)
Organos sexuales masculinos al I Eyaculacion + + Ereccion + + +
Piel
Musculos ilnmotores a, Contraccion + + - p Glandulas sudoriparas Capsula e s 'plenica

al al;{J,

Secrecion localizada II + Contraccion + .. +; relaj acion +

Secrecion general izada + + +

(Continua}

118 Seccion If Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

Cu adro 6-1. Respuestas de los organos efectores a los lmpulsos nerviosos autonomlcos (Continuacion)

Impulsos adrenergicos I Impulsos colinergicos'
Iipo de
Organos ejectores receptor' Respuestast Respuestasl
Medula suprarrenal ~ Secrecion de adrenalina y noradre-
nalina (primordialmente
nicotinica y, de manera secunda-
ria, muscarinica)
Musculo estriado {J, Aumento de la contractilidad; glucogenolisis; capta- ~
ci6n del K+
Higado a,; f3, Glucogenolisis y gluconeogenesis" + + + ~
Pancreas
Acinos a Disminucion de La secrecion + Secrecion + +
lslotes (celulas f3) a, Disminuci6n de la secrecion + + + ~
p, Incremento de la secrecion + ~
Cetulas grasas a,; f3, (fJ,) Lipolisis'> + + + (termcgenesis) ~
Gltmdulas salivales a, Secreci6n de K + Y agua + Secreci6n de K + Y agua + + +
f3 Secreci6n de arnilasa +
Gtanduias lagrimales a Secreci6n + Secrecion + + +
Glimdulas nasofarlngeas ~ Secrecion + +
Glandula pineal f3 Sintesis de melatonina ~
Hipofisis posterior f3, Secreci6n de hormona antidiuretica ~ l Las clases anatomicas de fibras nerviosas adrenergicas y colinergicas se ilustran en la figura 6-1 en colores rojo y azul, respectivamente. EI punteado indica inervaci6n funcional no identificada. No se indican los subtipos de receptores colinergicos muscarlnicos: la mayor parte de las glandulas y de los musculus lisos parecen contener subtipos multiples, en tanto que el corazon contiene de manera principal receptores M,-colinergicas.

1 Cuando no se ofrezca una design~ci6n del subtipo, es porque no se ha establecido de manera mequivoca su naturaleza,

) Las reacciones se designan con uno a tres signos de adici6n (+) para brindar una indicaci6n aproximada de la importancia de La actividad nerviosa adrenergica y colinergica en el control de las diversos organos y funciones que se incluyen en la lista,

, Aunque se ha pensado que los receptores p,-adrenergicos predominan en el corazon humane, las pruebas recientes indican cierta participacien de los

rcceptores p,-adrenergicos.

, La dilatacion predornina in situ a causa de los fenornenos metabolicos autorreguladores. 'La vasodilatacion colinergica en estes sitios tiene importancia fisiol6gica dudosa.

, Predomma sobre los limites ordinaries de concentracion de La adrenalina circulante descargada de manera fisiologica la reacci6n del receptor p (vasodilatacion) en los vases sanguineos de musculo estriado e higado; la reaccion del receptor a (vasoconstriccion) ocurre en los vases sangulneos de otras visceras abdorninales. Los vasos renales y mesentericos contienen tambien receptores dopaminergioos especificos, cuya activaci6n produce dilataci6n (Goldberg y col.,I978).

• EI sistema simpatico colim:rgico produce vasodilataci6n en el musculo estriado, pero esta no participa en la mayor parte de las reacciones fisiclogicas.

• Se ha postulado que las fibras adrenergicas terminan en los receptores p inhibidores sabre Las fibras del musculo lisa y a nivel de los receptores a

inhibidores de las celulas ganglionares parasimpaticas eolinergicas (excitadoras) deL plexo de Auerbach.

10 Las reacciones uterinas dependen de la etapa del cicio menstrual, I. cantidad de estrogenos y progesterona circulantes, y otros factores, I, Las palmas de las manes y algunos otros sitios ("sudaci6n adrenergloa"),

12 Existe variac ion importante entre especies en cuanto al tipo de receptor que media algunas reacciones metabolicas; no se han identificado en el ser humano reacciones a y p. Se ha c1onado un receptor p" y puede medlar la lipolisis, la terrnogenesis 0 ambas cosas en las celulas grasas de algunas especies.

gular Ia temperatura corporal cuando varia la temperatura ambiental; la concentracion de glucosa en la sangre no se incrementa como reaccion a las necesidades urgentes; no hay reacciones vasculares compensadoras a hemorragia, privacion de oxigeno, excitacion y ejercicio; disminuye la resistencia a la fatiga; se pierden los componentes simpaticos de las reacciones instintivas al miedo y al peligro; por ultimo, son discemibles otras deficiencias graves en las fuerzas protectoras del cuerpo.

En condiciones normales, el sistema simpatico se eocuentra en actividad continua; su grado de actividad varia de un momenta a otro y de un 6rgano a otro. De esta manera, se logran ajustes a un media que cambia constante-

mente. EI sistema simpaticoadrenal puede tambien efectuar descargas como una unidad. Sucede asi, en particular, durante la ira y el miedo, situaciones en que se yen afectadas de manera simultanea las estructuras de inervacion simpatica de to do el cuerpo. Se acelera Ia frecuencia cardiaca, se incrementa la presion arterial, los eritrocitos se vierten en la circulacion desde el bazo (en algunas especies), cambia el flujo sanguineo desde la piel y la region esplacnica hacia el musculo estriado, se incrementa la glucosa sanguinea, se dilatan los bronquiolos y las pupilas y, de manera global, el organismo se encuentra mejor preparado para "luchar 0 huir" , Muchos de estos efectos son resultado primario de las aceiones de la adrenalina, secre-

tada por la medula suprarrenal (vease mas adelante), 0 se refuerzan por estas acciones. Por afiadidura, se reeiben sefiales en los centros eerebrales superiores que facilitan las respuestas voluntarias 0 la fijacion del suceso en la memoria.

EI sistema parasimpatico esta organizado principalmente para la desearga definida y localizada, y se ocupa de manera primaria de la conservacion de la energia y de la funcion organica durante los periodos de actividad minima. Vuelve baja la frecuencia cardiaca, disminuye la presion arterial, estimula los movimientos y las seereciones gastrointestinales, ayuda a la absorcion de nutrientes, protege a la retina contra la luz excesiva y vacia la vejiga y el recto.

NEVROTRANSMISION

Los impulses nerviosos deseneadenan reacciones en musculos liso, cardiaco y estriado, glandulas exocrinas y neuronas posinapticas, mediante la liberacion de neurotransmisores quimicos especificos. Se presentaran con cierto detalle las etapas y las pruebas de su existencia, porque el concepto de la mediacion quimica de los impulsos nerviosos afecta de manera profunda los conocimientos sobre el mecanismo de accion de los farmacos en estos sitios.

Aspectos historicos

La primera propuesta concreta de un mecanisme neurohormonal se hizo poco despues de iniciarse el presente siglo. Lewandowsky (1898) y Langley (190 I) observaron de manera independiente las sernejanzas entre los efectos de la inyeccien de extractos de glandula suprarrenal y la estirnulacion de los nervios simpaticos. ADOS despues, en 1905, T. R. Elliott, mientras estudiaba con Langley en Cambridge, Jnglaterra, extendie estas observeciones y postulo que los impulses nerviosos simpaticos deseargan cantidades minusculas de una sustancia del tipo de la adrenalina, en contacto inmediato con las celulas efectoras. Considero que esta sustancia era Ja we qufmica del proceso de transmision, Observe ademas que, mucho despues de haberse degenerado los nervios aimpaticos, los organos efectores reaccionaban aim de manera caracteristica a la hormona de la medula suprarenal. En 191'5, Langley sugiri6 que las celulas efectoras tienen "sustam:ias receptoras" excitadoras e inhibidoras, y que la reaccion a la adrenalina dependia del tipo de sustancia que estuviera presente, En 1907, Dixon se impresiono tanto por la correspondencia entre los efectos del alcaloide muscarina y las reacciones a fa estimulaei6n vagal, que postulo la importante idea de que el nervio vago liberaba una sustancia de tipo muscarinico que actuaba como transmisor quirnico de los impulsos. En esc mismo afio, Reid Hunt describio las acciones de la ACh y otros colinesteres. En J 9 J 4, Dale lnvestige a fondo las propiedades farmacologicas de la ACh y distinguio sus acciones de tipo nicotinico y muscarinico, Estaba tan intrigado por la notable fidelidad con la que este farmaco reproducia las reacciones a la estimulaci6n de los nervios parasimpaticoa, que acufio el tennino "para-

Capitulo 6 Nrnrotransmision J 19

simpaticomimetico .. para referirse a tales efectos. Dale observe, ademas, la duracion breve de la acci6n de esta sustancia qulmi. ca y propuso la existencia de una esterasa en los tejidos que desdoblaba con rapidez a la ACh en acido acetico y colina, COn 10 que interrumpia su acci6n.

Los estudios de Otto Loewi, iniciados en 1921, brindaron la ptimera prueba directa de la mediacion quimiea de los impulses nerviosos por la descarga de agentes quimicos especlficos, Loewi estimulo al nervio vago de un corazon de rana perfundido (donador), y permitio que elliquido de perfusion entrara en contacto con un segundo corazon de rana (receptor) ernpleado como objeto de prueba. Despues de un periodo breve, el corazon receptor reacciono de la misma rnanera que el corazon donador, Por tanto, se puso de manifiesto que el primer organa liberaba una sustancia que disminuia la frecuencia del segundo. Loewi llamo vagusstoff a esta sustancia quirnica ("sustancia del vago": parasimpatina); a continuacion, Loewi y Navratil (1926) ofrecieron pruebas que identificaban a esta sustancia como ACh. Loewi descubrio tambien que, durante el verano, en el Iiquido de perfusion se Iiberaba una sustancia aceleradora semej ante a la adrenalina, a la cual llamo acceleranstoff; en esa epoca del ario predominaba la accien de las fibras simparicas en el vago de 1a rana, nervio mixto, sobre la accion de las fibras inhibidoras. Por ultimo, se confirmaron los descubrimientos de Loewi y se aceptaron de manera universal. Feldberg y Krayer obtuvieron, en 1933, pruebas de que la sustancia de corazon y vago es tambien ACh en el mamifero.

Ademas de la funci6n de la ACh como transmisor de todas las fibras parasimpaticas posganglionares, y de unas cuantas sirnpaticas posganglionares, como las de las glandulas sudoriparas y las fibras vasodilutadoras simpatieas, se ha demostrado que esta sustancia tiene fun cion transmisora en otros tres tipos de nervi os: fibras posganglionares de los sistemas tanto simpatico como parasimpatico, nervios motores del musculo estriado y algunas neuronas dentro del SNC.

En el mismo aiio en que se efectuo el descubrimiento de Loewi, Cannon y Uridil (1921) informaron que la estimulacion de los nervios simpaticos del higado daba por resultado descarga de una sustancia del tipo de la adrenalina, que incrementaba la presion arterial y la frecuencia cazdiaca. Experimentos subsecuentes establecieron con firmeza que esta sustancia es el mediador quimico liberado por los impulses nerviosos simpaticos a nivel de las uniones neuroefectoras. Cannon 11am6 a esta sustancia "simpatina". Esta era ~uysimilar a la adrenalina en muchas de sus propiedades farmadelogicas y quimicas, pero tambien diferia en algunos aspectos importantes. Cuando se inyecta en el cuerpo.Ja adrenalina desencadena reacciones tanto excitadoras comoinhibidoras. Per tanto; acelera ia frecuencia eardiaea a la vez que dilata de rnanera simultanea clertos lechos vasculares y produce constriccion en otros. En contraste, los efectos excitadores de la "simpatina" podian desencadenarse en ausencia de dilatacion de algunos lechos vasculares, con incrementos mas notables de la resistencia periferica total y de la presion arterial diastolica. En 1910, Barger y Dale habian nbservado que los efectos de la estimulacion nerviosa simpatica se reproducian de manera mas intensa con la inyeccion de arninas sirnpaticomimeticas prirnarias que con la adrenalina u otras aminas secundarias. Se habla seiialado repetidamente la posibiIidad de que la adrenalina desmetilada (noradrenalina) fuera, en realidad, la "simpatina", pero no se obtuvieron pruebas definirivas de que

120 Seeci';" fI Farmacos Crm ncciones en las umones s;n"pticl1s y neuroefectoras

constituyera el mediador nervioso simpatico, hasta que aparecieron tecnicas especificas para medir las cantidades pequefias de aminas simpaticomirneticas en extractos de tejidos y liquidos corporales. En 1946, von Euler observe que la sustancia simpaticomimetica de extractos altamente purificados de nervio esplenico bovino era analoga a la noradrenalina segun todos los eriterios aplicados. En la actualidad se sa be que la noradrenalina es la sustancia simpaticomimetica predominante en los nervios simpaticos posganglionares del mamifero, y que es el mediador adrenergico liberado por su estimulacion (von Euler, 1972). En el SNC, tambien son neurotransmisores Ia noradrenalina, su precursor inmediato dopamina, y [a adrenalina (cap. 12).

Comprobaci6n de la transmisi6n neurohumoral

EI concepto de la transrnision neurohumoral 0 de [a neurotransrnision quirnica se desarrollo, prirnordialmente, para explicar las observaciones relacionadas con la transmisi6n de impulses desde las fibras auton6micas posganglionares hacia las celulas efectoras, Las Iineas generales de comprobacion a favor de este concepto han incluido: 1) demostracibn de la presencia de un compuesto fisiologicamente activo y de sus enzimas biosinteticas en los sitios apropiados, 2) recuperacion del compuesto del Jiquido de perfusion de una estructura inervada durante periodos de estimulacion nerviosa, pero no en ausencia de estimulaci6n (0 en cantidades muy reducidas); 3) demostraci6n de que el ccmpuesto produce reacciones identic as a las de la estimulacien nerviosa y, por ultimo, 4) demostracion de que las respuestas a la estimulacion nerviosa y al compuesto adrninistrado se modifican de la misma manera por la accion de divers os farmacos, por 10 general antagonistas.

Durante un periodo considerable no se acepto en general Ia transmision quirnica en vez de la electrogena.a nivel de los ganglios autonomicos y de la union neuromuscular del musculo estriado por diversos motivos, entre ellos: I) factures de tiempo extremadamente cortos, en contraste con los observados en los sitios efectores autonomicos, y 2) discrepancies entre la cantidad del supuesto transmisor, ACh, recuperado durante la estimulacion nervi os a, y la requerida para producir las reacciones caracteristicas. Ambos aspectos se resolvieron mediante teenicas modernas de registro intracelular y aplicacion microiontoforetica de los farmacoll.

Selia pensarse que la neurotransmision en los sistemas nerviosos periferico y central concordaba con la hipotesis de que eada neurona eontiene solo una sustancia transrnisora. Sin embargo, en las terminaciones nerviosas se han eneontrado peptides como encefalina, sustancia P, neuropeptido Y, VIP y 50- rnatostatina, 10 mismo que purinas comoATP 0 adenosina. Estas sustancias pueden despolarizar 0 hiperpolarizar a las terminaciones nerviosas 0 a las celulas posinapticas, Mas aun, los resultados de estudios histoquimicos, inrnunocitoqulmicos y autorradicgraficos han demostrado que una 0 mas de estas sustancias se encuentran en las mismas neuronas que conrienen uno de los transmisores aminicos biogenos clasieos (Bartfai y col., 1988). Por ejemplo, hay encefalinas en las neuronas simpaticas posganglionares y en las celulas crornafines de la medula suprarenal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas colinergicas perifericas que inervan glandulas exocrinas, y el neuropeptido Y se encuentra en las terminaciones nerviosas sim-

paricas, Estas observaciones sugieren que, en rnuchos casos, 1a transmisi6n sinaptica parece mediada por la descarga de mas de un neurotransmisor (vease mas adelante),

Etapas de la neurotransmlsion

La sucesi6n de fenomenos que participan en la neurotransmision tiene importancia particular desde ei punta de vista farmacol6gico, puesto que las acciones de gran numero de farmacos se relacionan directamente con cada etapa individual. EI termino conduccion se reserva para el paso de un impulse a [0 largo de un axon 0 una fibra mus .. cular; transmision se refiere al paso de un impulso a traves de una uni!m sinaptica 0 neuroefectora, Can excepcion de los anestesicos locales, son muy pocos los farmacos que modifican la conduccion axoniana a las dosis empleadas con fines terapeuticos, De aqui que se analizara s610 con brevedad este proceso.

Conduccien axoniana. Los conocimientos actuales sobre la conduccion axoniana se basan, primordialmentc, en el trabajo de investigacion efectuado por Hodgkin y Huxley (1952).

En reposo, el interior del axon tipico de mamifero es unos 70 mV negativo respeeto del exterior. EI potencial en reposo es, en esencia, un potencial de difusion que se basa primordialmente en la concentracion euatrc veces mayor del K + en el axoplasma que en el liquido extracelular, y la permeabilidad relativarnente alta de la membrana axoniana en reposo a este ion. Se encuentran Nat y CI- en concentraciones mas altas en el liquido extracelular que en el axoplasrna, pero la membrana axoniana en teposo es mucho menos permeable a estes iones; de aqui que su contribucion al potencial en reposo sea pequeiia. Estos gradientes i6nieos se conservan mediante un mecanismo de transporte o bomba activo dependiente de energia, que abarca a una adenosintrifosfatasa (ATPasa) activada por el Nat a nivel de la superficie interior, y por el K + a nivel de ia superficie exterior de la membrana (Armstrong, 1992; Hille, 1992).

Como reaccicn a la despolarizacion a un nivel umbral, sc inicia un potencial de accion 0 impulse nervioso en una region local de la membrana. EI potencial de ace ion esta constituido por dos fases. La inicial se debe a un incremento rapido de la perrneabilidad al Na' a traves de canales (conductos) de este ion sensibles al voltaje. EI resultado es el paso de Nat hacia el interior y la despolarizacion rapida a partir del potencial en reposo, que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La segunda fase es resultado de inactivacion rapida del canal de Nat y abertura retrasadas del de K\ 10 que permite el paso del K+ hacia el exterior para terminar [a despolarizacion. La inactivacion parece abarcar un cambio de configuraei6n sensible al voltaje, en el cual un asa de peptide hidrofobo ocluye de manera flsica el canal abierto a nivel del lado citoplasmico. Aunque sin importancia para la conduccion axoniana, los canales del Ca2' de otrcs tejidos (p. ej., corazon) contribuyen al potencial de accion aL prolongar la despolarizaci6n por un movirniento del Ca" hacia el interior. Esta entrada del Ca2+ puede servir tambien como

estirnulo para iniciar los sucesos intracelulares (Hille, 1992; Catterall, 1992; caps. 2 y 12).

Las corrientes ionicas transmembrana producen corrientes de circuito local alrededor del axon. Como resultado de estes cambios localizados en el potencial de membrana, se activan los canales en reposo adyacentes que se encuentran en el axon, y se produce excitacion de una parte adyacente de la membrana axoniana. Esto desencadena la propagaci6n del potencial de accion, sin menna de este a 10 largo del axon. La regi6n que ha experirnentado despolarizacion se conserva rnomentaneamenre en estado refractario, En las fibras mielinicas, ocurren cambios de In permeabilidad solo a nivel de los nodos de Ranvier, 10 cual produce una conducci6n a saltos de progreso rapido, 0 saltatoria. La tetrodotoxina, veneno del pez globo, y un congenere cercano presente en algunos crustaceos, 1a saxitoxina, bloquean de manera selectiva la conduccion axoniana; 10 bacen al cerrar el canal del Nat sensible al voltaje y al prevenir el incremento de la permeabilidad a este ion que acompaiia a la fase creciente del potencial de accion. En contraste, la batracotoxina, un alcaloide esteroide, potente en extrerno, secretado por una rana sudamcricana, produce paralisis POf rnedio de un incremento selectivo de la permeabilidad dele anal del Nat, 10 que induce una despolarizacion persistente. Las toxinas de los escorpiones son peptidos que generan tambien despolarizacion persistente, pero mediante inhibicion del proceso de inactivacion (Catterall, 1992). En los capitulos 15, 32 Y 35, se analizan con mayor detalle los canales de Na+ y Ca"'.

Transrnisien por las unlenes, La ilegada del potencial de acci6n a las tenninales axonianas inicia una serie de sucesos que desencadenan la transmision de un impulso excitador 0 inhibidor a traves de las uniones sinaptica 0 neuroefectora (Eccles, 1973). A continuaci6n se describen estos fenomenos, esquematizados en la figura 6-2.

1. Almacenamiento y descarga del transmison Los neurotransrnisores no peptidicos (de rnolecula pequefia) se sintetizan en gran medida en la region de las terrninales axonianas y se almacenan ahi en vesiculas sinapticas, Los neurotransmisores peptidicos (0 peptidos pre curs ores) se encuentran en grandes vesiculas centrales densas que se transportan a 10 largo del axon desde su sitio de sintesis en el cuerpo celular. Durante el estado de reposo, ocurre una descarga lenta sostenida de cuantos (quanta), aislados del transmisor; este produce reacciones electricas a nivel de la membrana posinaptica (potenciales rniniatura de la placa terminal, MEPP) que conllevan conservaci6n de la reactividad fisiol6gica del organo efector (Katz, 1969). Tiene importancia particular el nivel bajo de actividad espontanea dentro de las unidades motoras del musculo estriado, puesto que este ultimo carece de tone inherente. EI potencial de accion produce la descarga sincronica de varios cientos de cuantos del neurotransmisor. La despolarizacion de la terminacion axoniana desencadena este proceso. Una etapa critica es la entrada del Ca2+ en el citoplasrna axoniano y, de alguna manera, esto promueve la fusion entre la membrana axoplasmica y las vesiculas que estan rnuy cerca de ella. A continuacion se descarga hacia el ex-

Capitulo 6 Neurotransmision 121

terior el contenido de las vesiculas, que incluye enzimas y otras proteinas, por un proceso denominado exocitosis.

EI compartimiento presinaptico se puede considerar como una unidad autonoma que contiene los componentes requeridos para el acoplamiento de las vesiculas, la exocitosis, la recuperacion del neurotransmisor 0 su precursor, y el reciclaje de [a membrana (Kelly, 199~; Jahn y Siidhof, 1994). Se han registrado progresos recientes en este campo, con caracterizacion de las proteinas participantes. Muchas de elias son homologas a las utilizadas en e I transporte vesicular en la levadura.

Las sinapsinas y el Rab3, este ultimo una proteina de la familia ras, regulan el trafico y la rnovilizacion de las vesiculas. La sinaptotagmina y la sinaptobrevina (VAMP), localizadas sobre la membrana vesicular, y neurexinas y sintaxinas, ubicadas en la membrana plasmatica de la terminacion nerviosa presinaptica, participan en el acoplamiento de las vesiculas con los sitios de descarga sobre la membrana plasmatica. Otras proteinas, como sinaptofisina, contribuyen a la forrnacion del poro de fusion. Existen transportadores de captacion de los neurotransmisores especificos encargados de la recuperacion del transmisor descargado anivel de la sinapsis 0, en el caso de la colina, de un metabolito de transmisor, A su vez, los tr ansportadores localizados en la vesicula concentran al transmisor. Como se describira mas adelante, se ha desarrollado el empleo de algunas toxinas naturales que bloquean 0 inician Ia descarga de transmisores para utilizar estas proteinas como sitios blanco.

Diversas sustancias quimicas pueden inhibir la descarga mediada de manera neural de noradrenalina 0 ACh mediante interaccion con los receptores sobre las terminaciones nerviosas apropiadas. La noradrenalina puede interactuar con el receptor al-adrenergico presinaptico (denominado autorreceptori e inhibir la descarga de noradrenalina mediada de manera neural. La administraci6n de antagonistas de los receptores a2-adrenergicos produce un incremento notable en la descarga de noradrenalina. De manera analoga, los agonistas a1-adrenergicos inhiben la descarga rnediada de manera neural de la ACh a partir de las neuron as colinergicas, A la inversa, la estimulacion de los receptores Pradrenergicos presinapticos conlleva un incremento moderado de la descarga de uoradrenalina. Adenosina, acetilcolina, dopamina, prostaglandinas y encefalinas inhiben la descarga de noradrenalina de mediaci6n neural por medio de interacciones con receptores presinapticos especificos (Starke, 1987; Langer y Lehmann, 19R8). Probablemente estos receptores ejercen sus efectos rnodulatorios, al menos en parte, al inhibir la funci6n de los canales del Ca2+ presinapricos (Tsien y col., 1988).

Se encuentran tambien receptores muscarinicos presinapticos a nivel de las sinapsis colinergicas, Estos receptores median la inhibici6n de la descarga evocada de ACh y, por tanto, la emision de esta ultima disminuye con la estirnulacion repetitiva. La descarga evocada de ACh resulta tarnbien bloqueada por inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) y estimulada por los antagonistas de los receptores muscarinicos (Wesler, 1992; caps. 7 y 8). Los receptores muscarinicos presinapticos influyen tambien en la descarga de noradrenalina desde las neuronas adrenergicas en el miocardio y los vasos sanguineos, pero no se han identificado en los nervios motores sornaticos. De manera caracteristica, los receptores nicotinicos presinapticos de las neuronas motores intensifican, al ser estimuladas, la descarga de transmisores (Bowman y col., 1990).

122 Seccion II F tirmacos con acetones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

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penh.eabilidad a los .~pion'es, 'poOr-lo ,·general .. al·Cl-:, ·e:I .. cual ·de :esta. secci:6n}~. E,n: J;ol1.dicip~es no:t:maleJ~;. estos rece:p-

or~ginaestabilizaci6n 0. h:i.p,:erp.olarjzadl.(n1. re.al.;~le.l;a~ n.1.~m:... . .tore_s :·p.:u.e.den e.·star lot~aliz,ados. sobre la 8uperficie de 1a

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neuromusculares entre rmisculo estriado y otras sinapsis definidas, 0 estar distribuidos de manera mas uniforme, como sucede en el musculo liso.

Es posible registrar los fenomenos electricos que se relacionan con un canal can compuerta de un solo neurotransmisor mediante microelectrodos que forman sellos de alta resistencia sabre la superficie celular (Hille, 1992). En presencia de un neurotransmisor apropiado, el canal se abre con rapidez hasta un estado de alta c~ductancia, se conserva abierto durante cerca de un milisegundo, y se cierra a continuacion. Se abserva un pulso de anda periodica breve de corriente como resultado de la abertura y el cierre del canal. La suma de estos sucesos microscopicos origina el potencial posinaptico excitador. La reaccion graduada a un neurotransmisor suele relacionarse con la frecuencia de los sucesos de abertura mas que can el grado de esta 0 su duracion. Los canales de iones de alta conductancia con compuerta de ligando suelen permitir el paso del Nat 0 de CI-; participan menos a rnenudo K+ y Ca2+. Los canales can compuerta de ligan do mencionados pertenecen a una gran familia de proteinas que incluye a los receptores nicotinicos y del glutamate, que conducen primordialmente al Na', producen despolarizacion y son excitadores, y los receptores de acido r-aminobutirico y glicina, que conducen al CI-, generan hiperpolarizacion y son inhibidores. Los neurotransrnisores pueden tambien modular de manera indirecta la permeabilidad de los canales de K+ y Ca2+. En estos casos, receptor y canal son proteinas separadas, y la informaci6n se transmite entre e110s por medio de una proteina G (cap. 2). Otros receptores de los neurotransmisores actUan al influir en la sfntesis de segundos mensajeros intracelulares y no producen, por fuerza, un cambio en el potencial de membrana. Los ejemplos mejor comprobados de regulacion de los receptores de los sistemas de segundo mensajero son la activacion 0 la inhibicion de 1a adeniEl ciclasa, y el incremento de las concentraciones intracelulares de Ca2+ que resulta de la descarga del ion desde sus sitios de reserva intema por acci6n del trifosfato de inositol (cap. 2).

3. Inicio de fa actividad posinaptica. Si un potencial posinaptico excitador excede de cierto valor umbral, inicia un potencial de accion propagado en una neurona posinaptica 0 un potencial de accion muscular en el museu- 10 estriado 0 cardiaco. En el musculo liso, donde son minimos los impulses propagados, el potencial posinaptico excitador puede aumentar la tasa de despolarizacion espontanea e incrementar e1 tono muscular; en las celulas glandulares, comienza la secrecion, El potencial posinapnee inh.ibidor, que Sc:: eneuentra en las neuronas y el museu- 10 liso pero no en el musculo estriado, tiende a oponerse a los potenciales excitadores iniciados por otros origenes neuronales en el mismo momento y mismo sitio, Que sobrevenga un impulso propagado u otra reacei6n dependera de la acurnulacion de todos los poteneiales.

4. Desrruccion 0 disipacion del transmisor. Cuando se pueden transmitir impulsos a traves de las uniones a frecuencias de varios cientos por segundo, es evidente que debe existir un medio eficaz para deshacerse del transmisor despues de cada impulso, En la mayor parte de las unio-

Capitulo Ii Nenrotransmision 123

nes colinergicas que partieipan en la neurotransmision rapida, se dispone de concentraciones grandes y locahzadas de AChE para esta finalidad. Al inhibirse la AChE, la eliminaci6n del transmisor se efectua principalmente por difusion. En estas circunstancias, se potencian y prolongan los efeetos de la ACh deseargada.

Es poco probable que participen directamente enzimas en la terminacion rapida de la accion del transmisor adrenergico a nivel inmediato del sitio receptor; esta accion es efectuada, probablemente, por una combinacion de difusion simple y recaptacion por las tenninaciones axonianas de la mayor parte de la noradrenalina descargada {Iversen, 1975). La tenninaci6n de la accion de los arninoacidos transmisores es resultado de su trans porte activo hacia el interior de las neuronas y las celulas de glia circundantes. Los neurotransmisores peptidicos se hidrolizan por accion de diversas peptidasas, y se disipan por difusion; no se han demostrado mecanismos de captacion especificos para estas sustancias.

5. Funciones no electrogenas. La liberacion sostenida de cuantos de neurotransmisores en cantidades no suficientes para deseneadenar una reaccion posinaptica tiene importancia probable en el control transinaptico de la accicn del neurotransmisor. La actividad y el recarnbio de las enzirnas que participan en la sintesis e inactivacion de los neurotransmisores, densidad de los receptores presinapticos y posinapticos, y otras caraeteristicas de las sinapsis, se encuentran probablemente bajo e1 control de acciones troficas de los neurotransmisores u otras sustaoeias que descargan las neuronas 0 las celulas precondicionales (Hall y Sanes, 1993).

Transmlsion colinergica

Dos enzimas, acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE), participan en la sintesis y degradacion, respectivamente, de la ACh.

Acetilcolintransferasa. Esta sustancia cataliza Ia etapa final en la sintesis de la ACh: la acetilacion de la colina con acetilcoenzima A (CoA; Parsons y col., 1993). La estructura primaria de la aceti1colintransferasa se conocio a partir de clonaci6n molecular, y ha sido de utiIidad la 10- calizaeion inmunocitoquimica de la enzima para identificar los axones y los cuerpos de las celulas nerviosas que son colinergicos.

La acetil-CoA para esta reaccion se deriva del piruvato por via de la reaccion del piruvato deshidrogenasa de etapa multiple, 0 se sintetiza por efecto de la tioacetatocinasa, que cataliza la reaccion del acetato con adenosintrifosfato (ATP) para formar un aciladenilato ligado a enzima (acetil-AMP). La transacetilacion y la sintesis de acetil-CoA ocurre en presencia de CoA.

La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos de la neurona, se sintetiza dentro del pericarion y se transporta a

124 Seccion IJ Farmacos con accioues ell las uniones sindpticas y neuroefectoras

continuacion a todo lo largo del axon hasta su terminacion, Las vesiculas sinapticas parecen formarse a nivel de esta terminacion, y las terminaciones axonianas contienen gran mrrnero de mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetil-CoA. La colina se capta desde el liquido extracelular hacia el axoplasrna por transporte activo. La etapa final de la sintesis se produce dentro del citoplasma, despues de 10 cual se secuestra la mayor parte de la ACh dentro de las vesiculas sinapticas. Aunque existen inhibidores moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, carecen de utilidad terapeutica, en parte porque la captacion de colina es la etapa limitante del ritmo en la biosintesis de ACh.

EI transporte de colina desde el plasma bacia el interior de las neuronas se efectua mediante sistemas definidos de transpone de alta afinidad y de baja afinidad. EI sistema de alta afinidad (K; = 1 a 5 pM) es exclusivo de las neuron as colinergicas, depende del Na" extracelular y es inhibido por el hemicolinio. Este sistema es, al parecer, el encargado de la descarga de colina en la terminacion nerviosa co linergica: gran parte de esta colina se recicla despues de Ia hidrolisis de la ACh por la AChE. Las concentraciones plasmatic as de colina se aproximan a 10 pM; por tanto, la concentracion de celina no Iimita su disponibilidad para las neuronas colinergicas, al menos en la periferia (en la cual no se requiere el transporte de colina a traves de la barrera hematoencefalica),

Despues de su sintesis, la ACh se transporta hacia las vesiculas sinapticas y se almacena en elias. EI vesamicol inhibe este sistema de transporte. Este farrnaco bloquea la descarga evocada de ACh sin afectar la entrada del Ca2+ en la terminacion nerviosa, el transporte de celina ni la sintesis de ACh (Parsons y col., 19(3).

Acetilcolinesterasa. A fin de que laACh funcione como neurotransmisor en la transmision neuroefectora periferica, su ester debe retirarse 0 inactivarse dentro de los limi . tes de tiernpo planteados par las caracteristicas de reaccion de las uniones neuroefectoras viscerales, las placas motoras terminales y los diversos tipos de neuronas. A nivel de la union neuromuscular, el mediador debe retirarse de la sinapsis casi de inmediato, can "rapidez de relampago", como 10 describio Dale. Los metodos biofisicos modemos revelan que el tiempo requerido para la hidrolisis de la ACh es menor de un milisegundo (I ms). La colina tiene solo una potencia de 10-3 a I O-s en relacion con la de ACh.

La acetilcolinesterasa se encuentra en las neuron as colinergicas (dendritas, pericarion y axones), en la vecindad de las sinapsis colinergicas y en otros tejidos. Se concentra en un grado notable a nivel de la union neuromuscular. Ocurre hidrolisis de la ACh en la vecindad inmediata de la terminacion nerviosa. La butirilcolinesterasa (BuChE; Hamada tambien colinesterasa, ChE 0 seudo-ChE) se encuentra en diversos tipos de celulas gliales 0 satelites, pero solo en una cantidad limitada en los elementos neuronales de los sistemas nerviosos central y periferico, Se halla sobre todo en plasma e higado; su probable funcion fisiologica cs la hidrolisis de los esteres de origen vegetal ingeridos. Las proporciones de AChE y BuChE cambian de rnanera importante durante el desarrollo del sistema nervioso central. Ambas proteinas son codificadas por genes separados. La AChE y BuChE

se distinguen de manera caracteristica por las tasas relati vas de hidrolisis de ACh y butirilcolina, y por los efectos de los inhibidores electives (Taylor y Radic, 1994; cap. 8). Casi todos los efectos farmacologicos de los agentes anti-ChE se deben a la inhibicion de la AChE, con la acumulacion consecuente de ACh endogena,

A nivel de las placas motoras terminales del musculo estriado, la mayor parte de la AChE se localiza en la superficie y en los repliegues de la membrana posinaptica. Por tanto, esta situada de manera estrategica para la hidrolisis rapida de la ACh despues de la produccion de un potencial de placa terminal (PPT). Existen divers as formas moleculares definidas de la enzima, y la actividad de la misma parece localizarse en las membranas presinaptica y posinaptica y en la lamina basal de la union neuromuscular. Tanto nervio como musculo tienen la propiedad de sintetizar AChE, y la AChE sinaptica se sintetiza en ambos tejidos.

Almacenamiento y descarga de acetileolina. Fatt y Katz (1992) efectuaron registros a niveI de la placa motora terminal del musculo estriado y observaron que aleatoriamente habria pequefias despolarizaciones espontaneas (0.1 a 3.0 mY) a una frecuencia aproxirnada de una por segundo. La magnitud de estos potenciales miniatura de placa motora (MEPP) esta considerablemente par debajo del umbral requerido para descargar el potencial de accion muscular; se concluye que se debe a la descarga de ACh par la intensificacion dada por la neostigmina (agente anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (un antagonista que actua a nivel de los receptores nicotinicos). Estos resultados dieron pie a la hipotesis de que la ACh se desearga desde las tenninaeiones nerviosas motrices en cantidades constantes, 0 euantos. Poco despues se deseubrio la probable contraparte morfologica" de la desearga cuantica, en la forma de vesiculas sinapticas (De Robertis y Bennett, 1955). El almacenamiento y la descarga de ACh se han investigado con mayor amplitud a nivel de las placas motoras terminales; aun asi, la mayor parte de los principios descubiertos en este locus se aplican tambien a los otros sitios de transmision colinergica, y en rnuchos aspectos, por afiadidura, a la transraision no colinergica (Hille, 1992; Hall y Sanes, 1993).

Cuando un potencial de accion Ilega a la terminacion nerviosa motora, se produce una descarga sincronica de 1000 mas cuantos (0 vesiculas) de ACh (Katz y Miledi, 1965). La despolarizacion de esta terminacion pennite la entrada del Ca2+ a traves de un canal dependiente del voltaje. Esta entrada del Ca2+ facilita, de alguna manera, la fusion de las membranas axoniana y vesicular en las zonas activas, 10 que da por resultado expulsion del contenido de las vesiculas. Los ionoforos del Ca2', que penni ten al Ca2+ extracelular pennear la terminacion nerviosa, estimulan tarnbien la descarga de ACh.

Las estimaciones del contenido de ACh de las vesiculas sinapticas varian entre I 000 Y cerea de 50 000 rnoleculas por vesicula, y se ha calculado que una sola terminacion nerviosa

motora contiene 300 000 0 mas vesiculas. Ademas, se encuentra en el citoplasma extravesicular una cantidad incierta, pero posiblemente irnportante, de ACh. EI registro de los fenornenos electricos relacionados con la abertura de canales unicos a nivel de la placa motora terminal durante la aplicacion continua de ACh ha permitido estimar e1 cambio de potencial inducido por una sola rnolecula de ACh (3 X 107 V); de estos calculos, resulta evidente que incJuso la estimacion mas baja del contenido de ACh por vesicula (I 000 moleculas) basta para explicar la magnitud de los potenciales miniatura de la placa terminal (MEPP) (Katz y Miledi, 1972).

Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de ACh y otros neurotransmisores, por exocitosis a traves de la membrana presinaptica, Este rnicroorganismo produce algunas de las toxinas mas potentes que se conocen, Las toxinas de Clostridium inhiben a la sinaptobrevina y proteinas relacionadas, en la terminacion nerviosa. La especificidad de estas toxinas por ncrvios particulares se debe a la subunidad de mayor tamafio del heterodimero de la toxina, que se fija a las proteinas de superficie en el nervio, antes de pasar al interior ("intcmarse"). Este paso al interior, 0 "internamiento", permite a su vez que la pequefia subunidad proteolice a la sinaptobrevina 0 a otras proteinas blanco. La toxina A botulinica se fija a las terminaciones nerviosas motords colinergicas, y origina paralisis flaccida, La toxina tetanica, tambien de Clostridium, se fija de manera selectiva a las neuronas raquideas y entra en ellas, y a este nivel bloquea la descarga de glicina y produce paralisis espastica, Una vez intemada, la subunidad de mayor tamaiio funciona como proteasa selectiva dependiente del Znl+ e hidroliza a la proteina blanco. La toxina del veneno de la araiia viuda negra (a-Iatrotoxina) promueve la descarga masiva de vesiculas, posiblemente al fijarse a nivel de las neurexinas sobre la membrana neuronal (Jahn y Siidhof, 1994).

Caracteristicas de la transmisi6n eollnergica en diversos sitios, De las cornparaciones rnencionadas se deduce que existen diferencias notables entre los diversos sitios de transmisi6n colinergica can respecto a la arquitectura y estructura tina, las distribuciones de la AChE y los receptores, y los factores temporales que participan en la funcion normal. Par ejemplo, en el musculo estriado los sitios sinapticos ocupan una porcion pequeiia y definida de la superficie de las fibras individuales, y se encuentran aislados en grado relativo de los de las fibras adyacentes; en el ganglio cervical superior, se hallan apifiadas cerca de 100 000 celulas ganglionares dentro de un volumen de unos cuantos milimetros cubicos, y los procesos neuronales presinapticos y posinapticos forman redecillas com-plejas. Por tanto, cabe esperar que varien de manera notable los aspectos especlficos de 1a transmision colinergica en los distintos sitios.

Musculo estriado. La estimulacion de un nervio motor da por resultado descarga de ACh desde el musculo perfundido; la inyecci6n intraarterial cercana de ACh produce una contraccion muscular semejante a la desencadenada por estimulaci6n del nervio motor. La cantidad de ACh (10'" mol) que se requiere para desencadenar un potencial de placa motora, despues de la

Capitulo 6 Neurotransmision 125

aplicacion microiontoforetica en esta placa ubicada en la fibra muscular diafragmatica de la rata, equivale a la obtenida de cada fibra despues de la estimulacion del nervio frenico (Krnjevie y Mitchell, 1961).

La combinaci6n de ACh con los Ilamados receptores colinergicos nicotinicos a nivel de la superficie externa de la membrana posinaptica induce un incremento notable inmediato en la permeabilidad de esta a los cationes. AI activar la ACh al receptor, se abre su canal intrinseco durante cerca de un milisegundo; en este intervalo atraviesan el canal cerea de SO 000 iones de Na> (Katz y Miledi, 1972). EI proceso es la base para el potencial despolarizante dentro de la placa motora, que desencadena el potencial muscular de accion. Este ultimo, a su vez, produce contraccion. En el capitulo 9 se presentan mayores detalles en cuanto a estos acontecimientos y su modificacion por los agentes de bloqueo neuromuscular.

Despues de la secci6n y la degeneracion del nervio motor del musculo estriado, 0 de las fibras posganglionares que van hacia los efectores autonomicos, se produce una reduccion notable en las dosis umbral de los transmisores y de algunos otros firmacos requeridos para desencadenar una reaccion, es decir, ha ocurrido supersensibilidad de desnervacion. En el musculo estriado, este cambio se logra por diseminacion de las moleculas del receptor desde la region de la placa terminal hacia las porciones adyacentes de la membrana sarcoplasmica, con 10 que acaba por abarcar toda la superficie muscular. EI musculo embrionario manifiesta tambien esta sensibilidad uniforme a la ACh antes de la inervacion. De ahi que la inervacion reprima la expresion del gen receptor por los nucleos que se encuentran en las regiones extrasinapticas de la fibra muscular (Hall y Sanes, 1993). Efectores autonomicos. La estirnulacion 0 la inhibicion de las celulas efectoras autonomicas se produce con la activacion de los receptores colinergicos muscarinicos (vease mas adelante), En este caso, el efector se acopla al receptor por medio de una proteina G (cap. 2). En contraste con 10 que sucede en el museu- 10 estriado y las neuronas, el sistema de conduccion del museu- 10 lisa y del corazon (nodo SA, auricula, nodo AV y sistema de His-Purkinje) manifiestan normalmente una actividad intrinseca, tanto electrica como mecanica, que se modifica pero no es iniciada POf los impulses nerviosos. En el estado basal, el museu- 10 liso manifiesta ondas de despolarizacion, espigas 0 arnbas cosas, que se propagan de celula a celula a ritmos bastante mas lentos que los del potencial de acci6n de los axones 0 del musculo estriado, Las espigas se inician, al parecer, como consecuencia de fluctuaciones ritmicas en el potencial dc la membrana en repeso. En el musculo liso intestinal, el sitio de actividad del marcapaso cambia de manera continua, pero en el corazon las despolarizaciones espontaneas se originan normal mente en el nodo SA; sin embargo, en ciertas circunstancias pueden originarse en cualquier parte del sistema de conduccion (cap. 35).

La aplicacion deACh (0.1 a I pM) al rnusculo intestinal aislado produce disminucion del potencial en reposo (es decir: el potencial de membrana se vuelve menos negativo) e incremento de la frecuencia en la produccion de espigas, 10 que eonlleva a aumento en la tension. Una accion prirnaria de la ACh al iniciar estos efectos a traves de los receptores muscarimcos es, probablemente, la despolarizacion parcial de la membrana celular, efeetuada por un incremento del Nat y, en algunos casos, de la conductancia de! Ca>. La ACh puede producir tam bien contraccion de algunos musculos lisos cuando se ha despolarizado por com-

126 Seccion Ii Farmacos COil acetones ell las uniones sinapticas Y neuroefectoras

pleto la membrana mediante concentraciones altas de K., en tanto se encuentre presente Ca2'. La ACh estimula el flujo de iones a traves de las membranas, moviliza al Ca2+ intracelular, 0 ambas cosas, para generar contracci6n.

En el sistema de conduccion cardiaco, particularmente en los nodos SA y AV, Ia estimulacion de la inervacion colinergica 0 Ia aplicacion directa de ACh produce inhibicion, aunada a hiperpolarizacion de la membrana y disminucion notable en la tasa de despolarizacion, Estos efectos se deben, al menos en parte, a un incremento selectivo de la permeabilidad al K+ (Hille, (992). Ganglios autonomicos. La via primaria de la transmision colinergica en los ganglios autonornicos es semejante a la que corresponde a la union neuromuscular del musculo estriado, Las celulas ganglionares se pueden descargar mediante inyeccion de cantidades muy pequefias de ACh en el ganglio, La despolarizacion inicial es resultado de activacion de los receptores colinergicos nicotinicos, que son canales de cationes con compuerta de ligando de propiedades sernejantes a las observadas a nivel de la union neuromuscular.

La transmision ganglionar es un proceso muy complejo. Diversos transmisores 0 moduladores secundarios fomentan 0 disminuyen la sensibilidad de la celula posganglionar a la ACh. Esta sensibilidad parece estar relacionada con el potencial de membrana del cuerpo de la celula nerviosa posinaptica 0 de sus ramas dendriticas. En el capitulo 9 se estudia con mayor detalle la transmision ganglionar.

Acciones de la acetilcolina en los sidos presinaptlcos, Se ha prestado atencion considerable a la posible participacion de los sitios receptores de colina presinapticos en la transmision tanto colinergica como no colinergica, y en las acciones de diversos farrnacos. Aunque es Iimitada la inervacion colinergica de los vasos sanguineos, parece haber receptores muscarinicos colinergicos presinapticos sobre los nervios vasoconstrictores simpaticos (Steinsland y col., 1973). No esta clara la funcion de estos receptores, pero su activacion inhibe la descarga de noradrenalina de mediacion neural (cap. 7). Como laACh se hidrohza can rapidez por accion de las esterasas locales y circulantes, es poco probable que desernpefie una funci6n analoga a la de la adrenalina como hormona circulante.

La dilatacion de los vasos sanguineos por reaccion a los esteres de colina adrninistrados abarca varios sitios de accion, entre ellos sinapsis inhibidoras previas a 1a union sobre las fibras simpaticas, y receptores colinergicos inhibidores en los vasos sanguineos que no estan inervados. EI efecto vasodilatador de la ACh sobre los vasos sanguineos aislados requiere un endotelio intacto. La activacion de los receptores muscarinicos da par resultado liberacion de una sustancia vasodilatadora (factor de relajacion derivado del endotelio, u oxide nitrico) que se difunde hacia el musculo lisa y produce su relajacion (vease mas adelante; Furchgott, 1984).

Receptnres collnerglcos y transduction de seiial. Henry Dale observo que los diversos esteres de la colina desencadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina 0 la rnuscarina, segun el preparado farmacologico (Dale, 1914). Se observe tambien una semejanza en la reaccion entre la muscarina y la estimulaci6n nerviosa en los organos inervados por las divisiones craneosacras del sistema nervio-

so autonorno. Por tanto, Dale sugirio que la ACh era un neurotransmisor en el sistema nervioso autonomo; tambien afirmo que el compuesto tenia acciones dobies, que denomino accion nicotinica y accion muscarinica.

Las habilidades de la tubocurarina y la atropina para bloquear los efectos nicotinicos y muscarinicos de laACh, respectivamente, brindaron mayor apoyo aun a la propuesta . de los dos tipos distintos de receptores colinergicos, Aunque Dale tenia acceso s610 a los alcaloides vegetales brutos, de estructura hasta entonces desconocida, de Amanita muscaria y Nicotiana tabacum, esta clasificacion se conserva como la principal subdivision de los receptores colinergicos. Su utilidad ha sobrevivido al descubrimiento de diversos subtipos diferentes de receptores colinergicos nicotinicos y muscarinicos.

Aunque la ACh y algunos otros compuestos pueden estimular a los receptores tanto muscarinicos como nicotinicos, hay gran numero de otros agonistas y antagonistas que son selectivos para uno de los dos tipos principales de receptor, 10 cual p.one de relieve sus propiedades muy diferentes. La propia ACh es una molecule flexible, y las pruebas indirectas con que se cuenta sugieren que las conformaciones del neurotransmisor son diferentes cuando este se encuentra fijo en receptores nicotinicos 0 muscarinicos,

Los receptores nicotinicos son canales ionicos con compuerta de ligando, y su activacion produce siempre un incremento rapido (milisegundos) de la permeabilidad celular al Nat y al Ca2+, despolarizacion y excitacion, En contraste, los receptores muscarinicos pertenecen a la clase de los denominados receptores acoplados con proteina G. Las reacciones a los agonistas muscarinicos son mas lentas; pueden ser excitadoras 0 inhibidoras, y no por fuerza se relacionan con cambios en la permeabilidad a los iones.

Las estructuras primarias de las diversas especies de receptores nicotinicos (Numa y col., 1983) y muscarinicos (Kubo y col., 1986) se dedujeron de las secuencias de sus genes respectivos. Ahora no es de extrafiar que estos dos tipos de receptores pertenezcan a familias distintas de proteinas, en vista de sus diferencias definidas en especificidad quimica y funcion,

Los receptores nicotinicos existen como distribuciones pentamericas de una a cuatro subunidades definidas, que son de secuencia hornologa; las subunidades estan distribuidas de tal modo que rodean a un canal interno. Una de las subunidades, designada con la letra a, se encuentra par 10 menos en dos capias, y los sitios multiples de fijaci6n para la ACh se forman en una de las interfases de la subunidad a con la subunidad vecina, Cada una de las subunidades atraviesa la membrana un gran nurnero de veces. Los Iimites del canal estan formados par una secuencia helicoidal a que abarca toda la membrana de cada subunidad (Changeux, 1993; caps. 9 y 12).

Los receptores muscarinicos pertenecen a la superfamilia de las proteinas receptoras cuyas funciones son rnediadas

por la interaccion con proteinas G. En los capitulos 2 y 7, se describen las propiedades generales del acoplamiento del receptor muscarinico con proteinas G y las caracteristicas del sitio de fijaci6n de ligan do.

Subtipos de receptores nicotinicos. Desde hace rnucho tiempo es evidente, con base en las acciones definidas de ciertos agonistas y antagonistas que interactuan con receptores nicotinicos del rnusculo estriado y los ganglios, que no todos los receptores nicotinicos son identicos. La heterogeneidad de este tipo de receptor result6 aun mas clara a la luz de estudios de clonaci6n molecular. Por ejemplo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades definidas en un complejo pentamerico (a2f3by 0 az{3oe). Los receptores del rnusculo embrionario desnervado contienen una subunidad y, en tanto que hay una subunidad e que sustituye a la r en el musculo inervado del adulto. Esto origina pequefias diferencias en la selectividad del ligando, pero el cambia de subunidades puede ser mas importante para el establecimiento de las tasas de recambio de los receptores 0 de su localizaci6n tisular. Los receptores nicotinicos del SNC se encuentran tambien en forma de pentameros, Ante la diversidad de las subunidades receptoras nicotinicas neuronales, se han designado como los subtipos a yfJ. Son ocho los subtipos dea (aZ-a9) y cuatro los de f3 ({32-{3S) en el sistema nervioso del mamifero. Aunque no todas las cornbinaciones de a y {3 son funcionales, el numero de permutaciones de a y {3 que producen receptores funcionales es suficiente para impedir una clasificacion farmacologlca de todos los subtipos. En el cuadro 6-2 se enumeran las distinciones entre los receptores nicotinicos; en el capitulo 9 se describen en mayor detalle estructura, funcion y subtipos de los receptores nicotinicos. Subtipos de receptores muscarinicos. Se han identificado mediante clonacion molecular cinco subtipos de receptares colinergicos muscarinicos. Al igual que las formas diferentes de receptores nicotinicos, estas variantes tienen localizaciones anatomicas y especificidades quimicas definidas. A diferencia de los receptores nicotinicos, los muscarinicos actuan por dos sistemas de sefiales de segundo mensajero c1aramente distintos (veanse la descripci6n que sigue y el cuadro 6-2).

No se sospechaba la diversidad de los receptores muscarinicos basta que, a fines del decenio de [970, se examine !a farmaco!ogia de la pirenzepina. Del gran numero de antagonistas muscarinicos que se han estudiado durante muchos decenios, solo la pirenzepina puso de manifiesto la peculiar propiedad de bloquear la secrecion gastrica de acido a concentraciones que no afectaban a otras diversas reacciones a los agonistas muscarinicos. Estas observaciones, y el estudio subsecuente de otros agonistas y antagonistas, a los que siguieron adelantos rapidos en la clonacion de diversos cDNA que codifican los receprores rnuscarinicos, han hecho que se identifiquen cinco subtipos de estos receptores. Se han designado MI a Ms, con base en su especificidad farmacologica. Esto corresponde a la designacion m, a m, para los que se identificaron por clonacion molecular (Bonner, 1989; cap. 7).

Capilulu r. Neurotransmision 127

Hay receptores MI en los ganglios de diversas glandulas secretoras; los receptores M, predominan en el miocardio y parecen encontrarse tambien en el musculo lisa; por ultimo, se encuentran receptores M] y M. en este y en las glandulas secretoras, Los cinco subtipos se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden contener varios subtipos de receptores rnuscarinicos, y la complejidad de [a neurotransmision muscarinica se incrementa POf la presencia de ganglios parasimpaticos dentro de los tejidos.

Las interacciones con los miembros de la familia de proteinas G y, per tanto, los cambios inducidos par estas proteinas en las funciones de las distintas moleculas efeetoras Iigadas a la membrana, median las funciones basic as de los rcceptores muscarlnicos. Los subtipos MI, M, y M5 activan a la proteina G denominada Gqlll, que es la encargada de la estimulacion de la actividad de fosfolipasa C; el resultado inmediato es la hidrolisis de polifosfatos del fosfatidilinositol (que son componentes de la membrana plasmatica) para que se formen polifosfatos de inositol. Algunos de los isomeros de fosfato de inositol (principalmente inositol-I ,4,5-trifosfato) producen descarga del Ca-" intracelular desde sus sitios de almacenamiento en el reticule endopiasrnico, Por tanto, esros receprores median los fenornenos dependientes del Ca> mencionados, como contraccion del musculo Ii so y secrecion (cap. 2; Berridge. 1993). EI segundo producto de la reaccion de fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa a la proteincinasa C (en conjunto con el Ca-"). Esta rama de la via aetna en la modulacion de la funcion y durante las fases ulteriores de la reaccion funcional (Nishizuka, 1992; Tanaka y Nishizuka, 1994).

Una segunda via para la mediacion de las reacciones a 108 agonistas muscarlnicos es la evocada por la activacion de los receptores M, y M •. Estos receptores interactuan con un grupo definido de proteinas G (en particular Ias denominadas G, y G.) con inhibicion resultante de la adenilil ciclasa, activacion de los canales del K+ operados por receprores (p. ej., en el corazon) y supresion de la actividad de los canales del Ca> con compuerta de voltaje en ciertos tipos de celulas (cap. 2). Las consecuencias funcionales de estos efectos son mas claras en el miocardio, donde la inhibicion de la adenilil ciclasa y la activacion de las conductancias del K' explican tanto los efectos cronotropico como inotropico negativos de la ACh.

De la activacion de receptores rnuscarinicos pueden resultar otros acontecimientos celulares, como la descarga de acido araquid6nico y la activacion de la guanilil ciclasa; de manera caracteristica, estas reacciones son secundarias a la produccion de otros mediadores.

Transmisiiin adrenergica

Bajo este encabezado general se incluycn noradrenalina. transmisor de la mayor parte de las fibras simpaticas posganglionares y de ciertas vias del SNC, y dopamina, transmisor predominante del sistema extrapirarnidal del mamifero y de diversas vias neuronales mesocorticales y rnesolimbicas, 10 mismo que adrenalina, hormona principal de la medula suprarrenal.

En los ultimos afios se acurnulo un volumcn enorme de informacion sobre las catecolaminas y los compuestos re-

128 Seccion l! Farmacos Con acetones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

Cuadro 6-2. Caracterfsticas de los subtipos de receptores coIiDl!rgicos*

Receptor

Agonistas

Antagonistas

Tejido

Respuestas

Mecanismos moleculares

Nicotinico
Musculo Feniltrimetilamonio Tubocurarina Union neuromuscu- Despolarizacion de Abertura del canal de
(NMl cr-neurotoxinas de los lar la placa terminal, cationes en el recep-
elapidos contraccion del tor Nc,
(a-bungarotoxina) musculo estriado ~Composiciones de a"
{J" 6, y 0 1:'1
Neuronal Dirnetilfenilpiperazinio Trimetafan Ganglios autono- Despolarizacion y Abertura del canal de
(NM) Citisina rmcos disparo de la neu- cationes en el recep-
Epibatidina' rona tor NN.
posganglionar Cornposiciones de a, a
a, y de {J, a fl.
Medula suprarrenal Secreci6n de cateco-
laminas
SNC No definidas
Muscarfnleo
M, Oxotremorina Atropina Ganglios autono- Despolarizaci6n Estimulacion de PLC a
McN-A-3431 Pirenzepina- micos (PPSE tardia) traves de G."II con
formaci6n de IP, y
DAG; incremento del
SNC No definidas Ca? citos6lico
M, - AF-DX 1161 Coraz6n
NodoSA Despolarizacion es- Activaci6n de los cana-
ponranea retarda- les del K' a traves de
da; hiperpolariza- las subunidades fJy
ci6n de G;; inhi6icion de
la adenilil ciclasa por
via de G,
Auricula Duraci6n acortada
del potencial de
accion; disminu-
cion de la fuerza
contractil
NodoAV Disminucion de la
velocidad de con-
ducci6n
Ventriculo Decrernento leve de
la fuerza contract: I
M, - Hexahidrosiladifenidol' Musculo liso Contraccion! Semejante 3 M,
Glandulas secretoras Incremento de la se-
crecion
M. - Himbacina - -- Semejante a M,
M, - -- - - Sernejante aM, • Las abreviaturas san: potencial posinaptico excitador (PPSE): fosfolipasa C (PLC); inosital-l.4,5-trifasfato (IP,); diacilglicerol (DAG). , Indica el agente mas selectivo.

, EI sistema nervioso central (SNC) contiene todos las subtipos conocidos de receptores muscarinicos.

, Ocurre relajacion en los esfinteres de las vias urinarias y digestivas, pero esto puede ser resultado de descarga de peptidos provenienres de los ganghos intrinsecos 0 los nervios parasirnpaticos; los vasos sanguineos se relajan a consecuencia de la descarga de factores provenientes del endotelio (vease texto),

lacionados can ellas, en parte par la importancia de las interacciones entre las catecolaminas endogenas y muchos de los farmacos empleados para tratar la hipertension, los trastomos mentales y otras alteraciones. En los capltulos subsecuentes se encontraran los detalles de estas interacciones y de la farmacologia de las propias aminas simpaticomimeticas. Aqui se presentaran los aspectos fisiologicos, bioquimicos y farmacologicos basicos.

Sintesis, almacenamiento y descarga de las catecolaminas. Slntesis. Blaschko propuso, en 1939, la sintesis de adrenalina a partir de la tirosina, por las etapas que se ilustran en la figura 6-3. Se han identificado, clonado y caracterizado las enzirnas participantes (Nagatsu, 1991). Es importante sefialar que estas enzimas no son completamente especificas; por tanto, en las diversas etapas entran en funcionamiento otras sustancias endogenas, 10 misrno que ciertos farmacos. Por ejernplo, la 5-hidroxitriptamina (5- HT, serotonina) puede ser producida por la descarboxilasa de los t-aminoacidos aromaticos (0 dopadescarboxilasa) a partir del 5-hidroxi-L-triptMano. La dopadescarboxilasa convierte tambien la dopa en dopamina, y la metildopa se convierte en a-metildopamina, que a su vez se transforrna, por accion de la p-hidroxilasa de la dopamina, en el "falso transmisor" a -metilnoradrenalina.

Sc considera que la hidroxilacion de la tirosina en general es 1a etapa limitante de la tasa de biosintesis de cateco-

H HO--o-~~.CIH~NH2 H COOH

TIROSINA

f Tirosina.-3-monooxige:nasD t (tirosinhidroxilasa)

Tetrahidrobiopterina

DOPA

t~~O H

HO a 6--CH-~ NH2 - I I

H CooH

~ L-aminoacido aromatico descarboxilasa

Fosfato de piridoKaJ

DOPAMINA

r Oopamin-{f·hidroxilasa

'+' Ascorbato

HO

HO-O

HO, H

HO -{:}-4

OH

NORADRENALINA

~ Feniletanolamina N·metiltransferasa

S-adenosilmetioninB

ADRENALINA

Fig. 6·3. Etapa s de fa .• intesis enzimatica de dopamine, noradrenaline y udrenalil1a.

Los nornbres de las enzimas participartres aparecen en azul; los coIactores csenci ales, en cursi vas, La etapa final ocurre solo en la medula suprarrenal y en algunas vias neuronales del tallo enccfalico que contienen adrenalina.

laminas (Zigmond y col., 1989) y que la tirosinhidroxilasa se activa despues de la estimulacion de los nervios adrenergicos 0 de la medula suprarrenal. La enzima es un sustrato de la proteincinasa y la proteincinasa C dependientes del P. MP Y sensibles a Ca2+ y calrnodulina; la fosforilacion catalizada por la cinasa puede ocasionar incremento de la actividad de la hidroxilasa (Zigmond y col., 1989; Daubner y col., 1992). Este es un mecanismo agudo importante para incrementar la sintesis de catecolaminas ante un aumento de la estimulacicn nerviosa, Por afiadidura, se produce un incremento retrasado de la expresion del gen de la tirosinhidroxilasa despues de la estimulacion nerviosa. Estos dos rnecanismos sirven para conservar el contenido de catecolaminas ante la descarga incrementada de dichos transmisores. Ademas, la tirosinhidroxilasa se ve sujeta a inhibicion de la retroalimentaci6n por los compuestos catec6licos.

Los conocimientos actuales respecto de los sitios y mecanisrnos celulares de sintesis, almacenamiento y liberacion de catecolaminas derivan de estudios de organos inervados de manera adrenergica, 10 mismo que de tejido de la medula suprarrenal. Casi todo el contenido de noradrenalina de los primeros se confina a las fibras simpaticas posganglionares; desaparece en plazo de unos cuantos dias despues de la seccion de dichos nervios. En Ja rnedula suprarrenal las catecolaminas se almacenan en granules cromafines (Winkler y col., 1986). Estas vesiculas contienen concentraciones extrernadamente altas de catecolaminas (cerca de 21% de peso seco), acido asc6rbico y ATP, 10 mismo que proteinas especificas, como cromograninas, enzima P-hidroxilasa de la dopamina (DBH) y peptidos, entre ellos encefalina y neuropeptido Y Se encuentran dos tipos de vesiculas de almacenamicnro en las rerminaciones nerviosas sirnpaticas: grandes vesiculas centrales densas que corresponden a los granules cromafines, y pequefias vesiculas centrales densas que contiencn noradrenalina, ATP y p-hidroxilasa de fa dopamina fija a la membrana.

En la figura 6-4 se resumen los aspectos principales de los mecanismos de sintesis, almacenamiento y descarga de catecolaminas, y sus modificaciones por los farmacos. En el caso de las neuronas adrenergicas, las enzimas que participan en la formacion de noradrenalina se sintetizan en los cuerpos celulares de las neuronas y, a continuacion, se transportan a 10 largo de los ax ones hasta sus terrninacrones. Durante fa sinresis (fig, 6-3) denlro del citoplasrna ocurren [a hidroxilacion de la tirosina hasta dopa y la descarboxilacion de [a dopa hasta doparnina. A continuacion, cerca de 50% de Ia doparnina formada en el citoplasma se transporta de manera activa hasta las vesiculas de almacenamiento que contienen p-hidmxilasa de 13 doparnina (DBB), donde se eonvicrte en noradrenalina; el rcsto, que escape ala captura de las vesiculas, sc desarnina hasta acido 3,4-dihidroxifenilacetico (DOPAC) y, a continuacion, SI;:

O-metita hasta acido homovanilico (HVA). La medula SlIprarrenal tiene dos tipos de celulas difcrentcs que contie-

VARICOSIDAD DEL NERVIO SIMPATICO

",or TIROSINA8/

/' Bt

: DOP/. NE

,)-{ 0NE

\ _;~NE-~

TIROSINA

CELULA EFECTORA

R e a c c i 6 n

UNION NEUROEFECTORA

I

6

n

Fig. 6-4. Sitios supuestos de acciOIl de losJtlrmaeos en fa sintesis, fa accion y el destino de la noradrenaiina a nivel de las uniones neuroefectoras simpaticas.

Los acontecimientos que, segun se postula, ocurren en este madela de uni6n neurcefectora sirnpatica san los siguientes. La tirosina se transporta de manera activa hacia el interior del axoplasma (A) y se eanvierte en DOPA, y a cantinuaei6n en dapamina (DA), par aeci6n de las enzirnas citoplasmicas (B). La dopamina se transporta hacia las vesiculas de la varicosidad, en las cuales (C) ocurren la sintesis y el almacenarniento de noradrenalina (NE). Un potencial de acci6n produce entrada del Ca? en la terminacion nerviosa (no se ilustra), can fusion subsecuente de la vesicula y la membrana plasmatica, y exocitosis de la noradrenalina (D). A continuacion, el transmisor activa a los receptores a y tl-adrencrgicos en la membrana de la celula posinaptica (E). Al parecer, la noradrenalina que penetra en estas celulas (captacion 2) se inactiva con rapidez par accion de la catecol-Ovrnetil transferasa (COMT). basta normetanefrina (NMN). EI mecanisme mas importante en la interrupcion de la accion de la naradrenalina en el espacio sinaptico es la recaptacion activa hacia el interior del nervio (captacion I) y las vesiculas de almacenamiento (F). La noradrenalina que se encuentra en el surco sinaptico puede activar tambien a las receptores a,-adrenergieos presinapticos (G), y reforzar la inhibicion de la descarga exocitotica de la noradrcnalina (linea interrumpida). Pueden almacenarse otTOS neurotransrnisores potenciales (p. ej., ATP y peptidos [PJ) en la misma pablaci6n de vesiculas 0 en una diferentc.

nen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las que tienen primordialmente adrenalina. Las celulas de esta ultima poblacion contienen la enzima fentolamina-N-metil transferasa. En dichas celulas, la noradrenalina formada en los granules sale de estes, posiblemente por difusion, y se metila en el citoplasma hasta adrenalina. Esta ultima reingresa en las glandulas cromafines, donde se almacena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina constituye aproximadamente 80% de las catecolaminas de la

rnedula suprarrenal, yla noradrenalina conforma la mayor parte del resto (von Euler, 1972).

Un factor importante en la regulacion de la sintesis de adrenalina y, por tanto, en el tamafio de las reservas disponibles para su descarga desde la medula suprarrenal es la concentracion de glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las ultimas honnonas se transportan en alta concentracion por el sistema vascular portal intrasuprarrenal directarnente hacia las celulas cromafines de la rnedula suprarrenal, donde inducen la sintesis

de feniletanolamina-Nvmetil transferasa (fig. 6-3). Se incrernentan las actividades tanto de tirosinhidroxilasa como de D8H en la medula suprarrenal cuando se estimula la secrecion de glucocorticoides (Carroll y col., 1991; Viskupic y col., 1994). Por tanto, cualquier tension que persista 10 suficiente pam estimular un incremento de la secrecion de corticotropina moviliza a las hormonas apropiadas, tanto de la corteza suprarrenal (de manera predominante cortisol) como de la medula (adrenalina).

Esta notable relacion se encuentra solo en algunos mamiferos, entre ellos el ser humano, en los cuales las celulas cromafines suprarrenales estan cubiertas por completo por celulas corticales de esteroides. No se forma adrenalina en el cazon, por ejemplo, en el cual las celulas cromafines y las celulas secretoras de esteroides se encuentran localizadas en glandulas independientes y no contiguas,

Ademas de la sintesis de novo, que se menciono antes, existe un segundo mecanismo importante en la restitucion de la noradrenalina almacenada en las porciones terminales de las fibras adrenergicas, a saber: la recaptura por transporte activo de la noradrenalina liberada en el liquido extracelular. Este proceso es la causa de la terminacion de los efectos de los impulsos adrenergicos en la mayor parte de los 6rganos. En los vasos sanguineos, y en los tejidos con uniones sinapticas de intersticio amplio, es menos importante la recaptura de la noradrenalina descargada. En estos sitios, una fraccion relativamente grande del neurotransmisor liberado se inactiva por una combinaci6n de captaci6n extraneuronal (vease mas adelante) y desdoblamiento enzimatico y difusion, Participan por 10 menos dos sistemas de transporte mediados por portadores distintos para efectuar la recaptacion de noradrenalina en las terminaciones nerviosas adrenergicas y conservar el gradiente de concentracion de esta hormona dentro de las vesiculas: uno a traves de la membrana axoplasmica a partir del liquido extracelular hacia el citoplasma, y desde el citoplasrna hacia las vesiculas de almacenamiento.

Almacenamiento de catecoiaminas. Estas hormonas se almacenan en vesiculas para garantizar su descarga regulada; el alrnacenamiento en cuestion disminuye el rnetabolismo intraneuronal de estos transmisores, 10 mismo que su fuga hacia el exterior de la celula, La am ina transportadora se ha caracterizado en grado extenso (Schuldiner, 1994). La captacion de catecolaminas y ATP en los granules cromafines aislados parece ser impulsada por el pH y por gradientes de potencial que establece una translocasa de protones dependiente del ATP (Winkler y col., i 986). Por eada molecule de amina captada se expulsan dos iones H+ (Brownstein y Hoffman, 1994). Los transportadores de monoaminas son relativamente promiscuos 0 pueden transportar, por ejemplo, dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina, Ademas, la meta-yodobenzilguanidina, que se emplea en clinica para obtener imagenes de los tumores de celulas cromafines, es un sustrato para este sistema de transporte (Schuldiner, 1994). La reserpina es un farmaco que inhibe el transporte de rnonoaminas hacia el interior de estas vesiculas, 10 que culmina por ultimo en agotamiento de las catecolaminas de las terminaciones nerviosas simpaticas y del cerebro, Se han identificado di-

('up/rufa ti Ncurotransmlsion t 31

versos eDNA de transporte vesicular con tecnicas de clonacion molecular. Estos eDNA rnuestra estructuras de lectura abiertas que permiten predeeir proteinas con 12 dominios transmernbrana putati vos, con semejanza estructural a otras proteinas de transporte, como los transportadores de la resistencia bacteriana a los farmacos (Schuldiner, 1994).

Cuando se inyectan catecolaminas, como la noradrenalina, en la sangre de animales de experimentacion, estas se aeumulan con rapidez en los tejidos que tienen inervacion simpatica extensa, como corazon y bazo; las catecolaminas marcadas se concentran en las terminaciones nerviosas simpaticas y la captacion tisular desaparece despues de la desnervacion (este aspecto fue revisado por Brownstein y Hoffman, 1994). Estas y otras pruebas sugieren la presencia de transportadores de la membrana plasmatica de neuronas simpaticas que podrian captar las eateeolaminas. El sistema de transporte de aminas a traves de las membranas axoplasmicas depende del Na", y 10 bloquean de manera selectiva divcrsos farmacos, entre ellos la cocaina y antidepresores triciclicos como la imipramina. Este transportador tiene gran afinidad por la noradrenalina, y afinidad un tanto mas baja por la adrenalina; el agonistajiadrenergico sintetico isoproterenol no es un sustrato para este sistema. EI proceso de captacion neuronal se ha denominado captacion 1 (Iversen, 1975). Se han identificado diversos transportadores de neurotransmisores altarnente especificos por tecnicas de purificaci6n de proteinas 0 de clonacion de la expresion. Se han hallado transportadores de gran afinidad, por ejernplo, para dopamina, noradrenalina, serotonina y diversos arninoacidos transmisores (Amara y Kuhar, 1993; Brownstein y Hoffman, 1994). Estos transportadores son miembros de una familia extensa que comparte motivos estructurales comunes, en particular las espirales transmembrana 12 putativas. Estos transportadores de la membrana plasmatica parecen tener mayor especificidad por los sustratos que los transportadores vesiculares. En realidad, estos sistemas de transporte pueden considerarse como blancos ("receptores") de farrnacos especificos como la cocaina (transportador de dopamina)

o la tluoxetina (transportador de serotonina).

Ciertos farmacos simpaticomirneticos (p. ej., efedrina, tiramina) produeen algunos de sus efectos de manera indirecta, sobre todo al desplazar a la noradrenalina desde los sitios de fijacion en las terminaciones nerviosas hacia cl liquido extracelular, sitio en el que eI transmisor endogeno liberado actua, a continuacion, a nivel de los lugares receptores de las celulas efectoras. Son eomplejos los mecanismos por media de los cua\cs las aminas simpaticomimeticas de accion indirecta descargan noradrenalina a partir de las terminaciones nerviosas. Todos estos agentes son sustratos para la captacion I. Como resultado del transporte a traves de la membrana neuronal y su dcscarga en el axoplasma, ponen al transportador disponible a nivel de la superficie interior de la membrana para el transporte de

132 Secd/m J! Farmacos ("nn aceiones en las uniones sinaptic(}s J' !1euroc/ectoros

noradrenalina hacia al exterior ("difusi6n de recambio facilitada"). Ademas, estas aminas movilizan a la noradrenalina almacenada en las vesiculas al competir por el proceso de captacion vesicular. La reserpina, que agota las reserves vesiculares de noradrenalina, inhibe tambien su mecanisme de captacion pero, en contraste con las aminas simpaticomimeticas de accion indirecta, entra en la terminacion nerviosa adrenergica por difusion pasiva a traves de la membrana axoniana (Bonisch yTrendelenburg, 1988).

Estas actividades de las aminas simpaticornimeticas de ace ion indirecta concurren con el fenomeno de taquifilaxia. POf ejemplo, la administraci6n repetida de tiramina culmina pronto en disminucion de la eficacia, en tanto que la adrninistracion repetida de noradrenalina no la reduce y, en realidad, revierte la taquifilaxia a la tiramina. Aunque estos fenomenos no han podido explicarse de manera satisfactoria, se han propuesto diversas hipotesis, Una posible explicacion de la taquifilaxia a la tiramina, y a los agentes sirnpaticomimeticos de accion semejante, consiste en que la reserva de neurotransmisor disponible para el desplazamiento por estos farmacos es pequefia en relacion con la cantidad total almacenada en la terminaci6n nerviosa simpatica, Se piensa que esta reserva reside en proximidad estrecha con la membrana plasmatica, y que la noradrenalina de estas vesiculas puede quedar sustituida por la amina menos potente despues de la administracion repetida de Ia ultima sustancia. En todo caso, la descarga del neurotransmisor por desplazamiento no conlleva descarga de la dopamin-,8-hidroxilasa, y no requiere Ca> extracelular; por tanto, se supone que no se caracteriza por exocitosis.

Existe tambien un sistema extraneuronal de transporte de aminas, denominado captacion 2, que manifiesta una afinidad baja por la noradrenalina, un poco mayor por la adrenalina, y aun mayor por el isoproterenol. Este proceso de captaci6n es omnipresente y se encuentra en las celulas gliales, hepaticas, rniocardicas y de otro tipo. La captaci6n 2 no es inhibida por la imipramina 0 la cocaina. Al pareeer tiene una importancia fisiol6gica relativarnente pequefia, a menos que se interrumpa el mecanismo de captaci6n neuronal (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Puede ser de mayor importancia en la eliminaci6n de las catecolaminas circulantes que en el retiro de las aminas que se han descargado desde las terminaciones nerviosas adrenergicas,

Descarga de catecolaminas. No se ha esc\arecido la secuencia total de etapas por medio de las cuales eI impulso nervioso efectua la descarga de noradrenalina desde las fibras adrenergicas, En la rnedula suprarrenal, el acontecimiento desencadenante es la liberacion de ACh por las fibras preganglionares y su interaccion con los receptores nicotinicos sobre las celulas crornafines para producir despolarizacion localizada; una etapa sucesiva es ia entrada del Ca2+ en estas celulas, que da por resultado expulsion del contenido granular por exocitosis y en el que se incluyen adrenalina, ATP, algunos peptidos neuroactivos

o sus precursores, cromograninas y dopamin-j3-hidroxilasa (DBH) (Winkler y col., 1986). Asimismo, la entrada del Ca2• desempefia una funci6n esencial en el acoplamiento del impulso nervioso, la despolarizaci6n de la membrana y la abertura de los canales del Cal+ con compuerta de voltaje, con liberacion de noradrenalina a nivel de las terminaciones nerviosas adrenergicas, La actividad intensificada del sistema nervioso simpatico conlleva un aumento de 1a concentracion tanto de DBH como de cromograninas en la circulacion, 10 cual inelina a favor que el proceso de descarga despues de la estimulaci6n nerviosa adrenergica abarca tambien la exocitosis.

Las fibras adrenergicas pueden conservar la excrecion de noradrenalina durante periodos prolongados de estimulacion sin agotar sus reservas, en tanto que no se trastornen la sintesis y captacion del transmisor, Para satisfacer las demandas inerementadas de noradrenalina, entran en acci6n mecanismos reguladores que abarcan activacion de la tirosinhidroxilasa y de la dopamin-d-hidroxilasa (vease antes).

Termlnaelon de las acciones de las catecolaminas. Las acciones de noradrenalina y adrenalina terminan en: I) recaptaci6n de las mismas en las terminaciones nerviosas, 2) dilucion por difusion hacia el exterior del surco del intersticio y captaci6n en sitios extraneuronales, y 3) transformaci6n metabolica. Son dos enzimas las importantes en las etapas iniciales de la transformacion metab6lica de las catecolaminas: monoaminooxidasa (MAO) y catecolO-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Sin embargo, resulta evidente que se carcce de una via enzimatica poderosa, como la brindada por la AChE, en el sistema nervioso adrenergico. La importancia de la recaptaci6n neuronal de las catecolaminas se pone de manifiesto por las observaciones de que los inhibidorcs de este proceso (p. ej.; cocaina, imipramina) potencian los efectos del neurotransmisor; tienen poco efecto los inhibidores de la MAO y de la COMT. Sin embargo, el transmisor que se libera dentro de la terminacion nerviosa es metabolizado por la MAO. La COMT, particularmente la del higado, desempefia una funcion de primera importancia en el metabolismo de las catecolaminas endogenas circulantes y administradas,

Tanto la MAO como la COMT estan distribuidas con amplitud por todo el cuerpo, incluso el encefalo; las concentraciones mas alias de cada una se encuentran en higado y rifion, Sin embargo, hay muy poca COMT 0 ninguna en las neuron as adrcnergicas. Existen diferencias definidas en las ubicaciones citologicas de ambas enzirnas; en tanto la MAO se relaciona principalmente con la superficie exterior de [as mitocondrias, aun de las que estan dentro de las terrninaciones de las fibras adrenergicas, la COMT se localiza sabre todo en el citoplasrna. Estos factores tienen importancia tanto para identificar 'as vias metabolicas primarias que siguen las catecolarninas en diversas circunstancias, como para explicar los efectos de algunos farmacos. Se

encuentran dos isozimas diferentes de la MAO en proporciones ampliamente variables en distintas celulas del SNC y en los tejidos perifcricos. Se dispone de inhibidores selectivos de estas dos isozimas (cap. 19).

Las mayores proporciones de adrenalina y noradrenalina que entran en la circulaci6n desde la medula suprarrenal 0 despues de adrninistracion, 0 que se liberan par exocitosis a partir de fibras adrenergicas, resultan rnetiladas por la COMT hasta metaadrenalina 0 normetaadrenalina, respectivamente (fig.

6-5). La noradrenalina que se Iibera dentro de las neuronas por accion de farmacos como reserpina, se desamina al principio por accion de la MAO basta 3,4-dihidroxifenilglicolaldehido (DOPGAL; fig. 6-5). EI aldehido se reduce par acci6n de

Capifulo 6 Neurotransmision 133

la reductasa del aldehido hasta el glicol denominado 3,4-dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG), 0 se oxida por aeci6n de la aldehido deshidrogenasa para formar acido 3,4-dihidroximandelico (DOMA). EI acido 3-metoxi-4-hidroximandeIieo (llamado por 10 general, pero de manera incorrecta, acido vanililmandelico [VMA]) es el principal metabolito de las catecolaminas que se excretan por la orina. EI producto correspondiente de la degradaci6n metabolica de la dopamina, que no conticne grupo hidroxilo en la cadena lateral, es el acido hornovanilico (HVA). En la figura 6-5 se describen otras reacciones metabolicas. La medicion de las concentraciones de catecolaminas y sus metabolitos en sangre y orina es util para el diagnostico de feocromocitorna, tumor secretor de catecolaminas de la medula suprarrenal,

H~ H MOA [ HO,>-= H 0 ] MOA HO,>-= H H

H0-o-{-CH2-NH2 ____.. HO-o-{-~-H ~HO-o-{-CH2-~

OH OH OH CHa

Noradrenalina

C7

Alde~~~~ /

reduc7

DOPGAL

Adrenalina

~MT

"'.. ~~d6hido

~ShidrOgenasa

CH,O H :O-H OH :O-H 0 CH,o H H
HO~{-CH2-NH2 I I I II HO=O-{-CH2-~
HO 0 C--C-H HO 0 9-C-OH
I I OH CH3
OH OH H OH
Normetanefrina DOPEG DOMA Metanefrina
COMT! ! COMT
CH~H OH CH~H 0
I I I II
HO 0 C-C-H HO 0 9-C-OH
I I
OH H OH
MOPEG VMA Aldehido reduc~ ~dehfdo

rcac c '" / d~'shidrogenasa

[CH,o H 0 1

HO=O-~:-~-HJ

MOA

MOA

MOPGAL

Fig. 6-5. Etapas de la eliminacion metabolica de las catecolaminas:

Tanto la noradrenalina como la adrenalina se desarninan primero de manera oxidativa, por acci6n de la rnonoaminooxidasa (MAO). hasta 3,4- dihidroxifenilglicolaldehido (DOPGAL), y a continuacion se reducen hasta 3,4-dihidroxifenilelilenglicol (DOPEO) 0 se oxidan hasta acido 3,4- dihidroximandelico (DOMA)_ De otra manera, se puedcn metilar inicialmente por accion de la catecol-O-metil transferasa (COMT) hasta normetanefrina y metanefrina, respectivamente. La mayor parte de los productos de cualquier tipo de reaccion se metabolizan luego por efecto de otra enzima, para formar los productos excretorios principales 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG 0 MHPG) y acido 3-metoxi-4- hidroxirnandelico (VMA). EI MOPEO libre se convierte en gran medida en VMA. Las aminas glicolicas, y en cierto grado las O-metiladas y las catecolarninas, se pueden conjugar con los sulfates 0 los glucuronidos correspondientes (con autorizacion de Axelrod, 1966; y otros),

Los inhibidores de la MAO (p. ej., pargilina, nialamida) pueden producir incremento en la concentracion de noradrenalina, dopamina y 5-HT en el encefalo y otros tejidos, fcnomeno que conlleva diversas consecuencias farmacologicas. No se puede atribuir accion farmacologica alguna sobresaliente a la inhibicion de la COMT.

Clasiflcacion de los receptores adrenergicos. De importancia crucial para comprender los efectos tan diversos de las catecolaminas y los agentes simpaticornimeticos relacionados es estar al tanto de la clasificacion y las propiedades de los diferentes tipos de receptores adrenergicos, La identificacion de las caracteristicas de estos receptores y de las vias bioqulmicas y fisiologicas que regulan ha incrementado el conocimiento sobre los efectos al parecer contradictorios y variables de las catecolaminas sobre los diversos sistemas organicos. Aunque relacionados desde el punto de vista estructural (vease mas adelante), son diferentes los receptores adrenergicos que regulan los diversos procesos fisiologicos al controlar la sintesis 0 la descarga de cierta variedad de segundos mensajeros (cuadros 6-3 y 6-4).

Ahlquist (1948) postulo por primera vez la existencia de mas de un receptor adrenergico; baso su hipotesis en un estudio sobre las habilidades de adrenalina, noradrenalina y otros agonistas relacionados para regular los diversos procesos fisiologicos, Se sabia que estos farrnacos podrian producir contraccion y relajacion del musculo liso segun el sitio, la dosis y el agente elegido. Por ejemplo, se conocia que la noradrenalina ejerce efectos excitadores potentes sobre el rnusculo liso, y actividad correspondientemente baja como inhibidor; el isoproterenol puso de manifiesto el patron de actividad opuesto. La adrenal ina podria tanto excitar como inhibir al rnusculo liso. Por tanto, Ahlquist propuso las designaciones a y f3 para los receptores ubicados sobre eI musculo liso, en el cuallas catecolaminas producen reacciones excitadoras e inhibidoras, respectivamente (una excepcion es el intestino, el cual casi siempre se relaja por activacion de los receptores a 0 f3-adrenergicos). El orden de potencia de los agonistas es isoproterenol ~ adrenalina ~ noradrenalina para los receptores f3 adrenergicos, y adrenalina ~ noradrenalina » isoproterenol para los receptores zz-adrenergicos (cuadro 6-3). Esta clasifica-

Receptor

Agonistas

Antagonistas

Cuadro 6-3. Caraeterlstlcas de los subtipos de receptores adreDl:rgicose'

Respuestas

Tejido

a,'

Adr ~ Nor» Iso Fenilefrina

Prazosina

Adr ~ Nor » Iso Clonidina

Yohimbina

fJ,

Iso > Adr = Nor Dobutamina

Metoprolol CGP 207I2A

/3,

[so> Adr » Nor Terbutalina

IC1118551

fJ,·

Iso = Nor> Adr BRL37344

ICI 118551 CGP207I2A

Lipolisis

Musculo liso vascular Musculo lisa genitourinario Higado-

M usculo lisa intestinal Corazon

Islotes pancreaticos (celulas fJ)

Plaquetas

Terminaciones nerviosas Musculo lisa vascular

Corazon

Celulas yuxtaglomerulares

Musculo lisa (vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario) Musculo estriado

Higado"

Tejido adiposo

Contraccion Contraccion

Glucogenolisis; gluconeogenesis Hiperpolarizacion y relajacion Aumento de la fuerza contractil; arrit-

mias

Disminucion de la secrecion de in-

sulina Agregacion

Disminuci6n de la descarga de Nor Contraccion

Aumento de la fuerza y el ritmo de contraccion y de la velocidad de conduccion AV nodal

Aumento de la secrecion de renina

Relajacion

Glucogenolisis; captacion del K' Glucogenolisis; gluconeogenesis

, Este cuadro brinda ejemplos de los farmacos que actuan sobre los receptores adrenergicos, y de la local izacion de los subtipos de receptores adrenergicos.

Adrenalina, Adr; noradrenalina, Nor; isoproterenol, [so.

l Se conocen par 10 menos tres subtipos de receptores a I y ,B2-adrenergicas, pero no se han definido con c Ian dad las distinciones en su mecani smo de acci6n y su localizacion tisular,

J En algunas especies (como la rata) las reacciones rnetabolicas en el higado son mediadas por receptores a,-adrcnergicos, en tanto que en otras (como 01 perro) participan de manera predominante los receptores p,-adrenergicos. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las reacciones en el ser humano. • Las reacciones metabolicas en los adipocitos y en algunos otros tejidos can caracteristicas farmacol6gicas atipicas pueden ser mediadas par este subtipo de receptor. La mayor parte de los antagonistas de los receptores p,adrenergicos (incluso el propranolol) no bloquean estas reacciones.

Cuadrn 6-4. Receptores adrenergicos y sus sistemas efectores

Receptor adrenergico

Proteina G

Ejemplos de algunos efectores bioquimicos

/3,

G,

/3, /3,

G,

G,

Subtipos a,

G. G,

G,. G,/G. G,

Subtipos a,

Gj• I. 10) l

G; (subunidades f3y) G.

lGilot

cion inicial de los receptores adrenergicos se corroboro al identificar que algunos antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos de los impulsos nerviosos adrenergicos y de los agentes simpaticomirneticos a nivel de los receptores zz-adrenergicos (p. ej., fenoxibenzamina), en tanto que otros producen bloqueo p-adrenergico selectivo (p. ej., propranolol).

Los receptores P -adrenergicos se subclasificaron aim en /3, (p. ej., los del rniocardio) y P2 (musculo liso y la mayor parte de los otros sitios) porque adrenal ina y noradrenalina son, en esencia, equipotentes en los primeros sitios, en tanto que la adrenalina es lOa 50 veces mas potente que la noradrenalina en los ultimos (Lands y col., 1967). De rnanera subsecuente, se desarrollaron antagonistas que distinguen entre los receptores d, y P2-adrenergicos (cap. 10). Hace poco se aisle un gen humano que codifica un tercer receptor p-adrenergico (designado PJ) (Emorine y col., 1989; Granneman y col., 1993). Como el receptor PJ es cerca de 10 veces mas sensible a la noradrenalina que a la adrenalina, y relativamente resistente al bloqueo por antagonistas como el propranolol, puede mediar reacciones a las catecolaminas en sitios con caracteristicas farmacologicas "atipicas" tr. ej., tejido adiposo). Sin embargo, no se ha dilucidado aim la funcion de este receptor en la regulacion de la lipolisis en el ser humano (Rosenbaum y col., 1993; Kriefy col., 1993; Liinnqvist y col., 1993).

En la actualidad se reconoce tambien heterogeneidad entre los receptores zr-adrenergicos. La distincion inicial se bas6 en consideraciones funcionales y anatornicas cuando se percibio que la noradrenalina y otros agonistas aadrenergicos podian inhibir en grado profundo la descarga de noradrenalina desde las neuronas (Starke, 1987; fig. 6-4). De hecho, cuando se estimulan nervios sirnpaticos en presencia de ciertos antagonistas zz-adrenergioos. se incrementa en grado notable la cantidad de noradrenalina liberada por cada impulso nervioso. Este efecto inhibidor

t Adenili! ciclasa,

t con canales de! Cn" de! tipo L

t Adenil il ciclasa

t Adeni! i! ciclasa

t Fosfolipasa C

t F osfolipasa 0

t F osfolipasa A,

~ t ? Canales del Ca"

~ Adenilil ciclasa

t Canales del K +

+ Canales del Ca" [tipos L y N) t PLC,PLA,

de retroalimentacion de la noradrenalina sobre su descarga desde las terminaciones nerviosas se encuentra mediado por receptores a que desde el punto de vista farmacologico son distintos de los receptores a posinapticos c lasicos. De conformidad con 10 anterior, estos receptores a presinapticos se designaron a2, en tanto que los receptores a "excitadores" posinapticos se designaron a, (Langer y Lehmann, 1988). Compuestos como la clonidina son agonistas mas potentes a nivel de los receptores a, que de los a,; en contraste, fenilefrina y metoxamina activan de rnanera selectiva a los receptores a2 posinapticos. Aunque hay po cas pruebas de que los receptores a,-adrenergicos funcionen de rnanera presinaptica en el sistema nervioso autonomo, hoy esta claro que los receptores aradrenergicos se encuentran tarnbien en sitios posinapticos 0 no sinapticos en diversos tejidos. Por ejemplo, 1a estirnulacion de los receptores az posinapticos en el encefalo conlleva reduccion de los impulsos simpaticos que salen del SNC, y parece ser la causa de un componente importante del efecto antihipertensivo de farmacos como la clonidina (cap. 10). Por tanto, se ha abandonado el concepto anatomico de receptores a, presinapticos y a,-adrenergicos posinapticos, a favor de una clasificacion farmacologica y funeional (cuadro 6-3).

Pruebas recientes indican que hay heterogeneidad adicional de los receptores tanto a, como a2-adrenergicos (Bylund, 1992). Son tres los receptores a,-adrenergicos definidos desde el punto de vista farmacologico y clonados (a,A, alB, aID; cuadro 6-5), y en estudios recientes se han demostrado diferencias en Ia distribucion tisular entre los subtipos, De todas maneras, no se han aclarado en su mayor parte las peculiares propiedades funcionales de los diferentes subtipos de receptores a,-adrenerglcos. Son tres los receptores al-adrenergicos c1onados (a2A' a2B, a2e; cuadro 6-5). En el encefalo existen patrones muy definidos de distribucion de los subtipos de receptores a1-adre-

Cu adro 6-:;, Subtipcs de receptores a-adrenergicos

Subtipo [armacologico

Gen localizado en el cromosoma humano num:

Locallzacion tisular

a'B

5

20

10

a,.

2

4

Agonistas selectivos

Antagonistas seiectivos

5-metilurapidil (+)niguldipina

Corazon, higado, cerebe- 10, corteza cerebral, pr6stata, pulman, conducto deferente

WB4101 (afinidad baja)

Rifion, bazo, aorta, pulman, corteza cerebral

Aorta, corteza cerebral, pr6stata, hipocampo

Oximetazolina

Plaquetas, corteza cerebral, locus ceruleus, medula espinal

Prazosina": ARC 239t

Higado, rifi6n

Prazosina"; ARC 239t

Corteza cerebral

• La prazosina es tambien un antagonista no selective de subtipo de los receptores a,-adrenergicos, t El ARC 239 bloquea al subtipo a,. con mayor potencia que al subtipo ale'

nergicos, y parece que el subtipo a2A representa al autorreceptor presinaptico (Aantaa y col., 1995),

Bases moleculares de la fanehin de los receptores adrenergices, Las reacciones que ocurren despues de la activacion de todos los tipos de receptores adrenergicos parecen resultado de los efectos mediados por la proteina G sobre la generacion de segundos mensajeros y sobre la actividad de los canales de iones. Como se describio en el capitulo 2, estos sistemas abarcan tres proteinas de interaccion: el receptor, la proteina G de acoplamiento y las enzimas efectoras 0 canales de iones, Las vias coinciden en gran medida con las descritas en el caso de los receptores muscarinicos y se resumen en el cuadro 6-4. Estructura de los receptores adrenergicos. Los receptores adrenergicos constituyen una familia de proteinas sumamente relacionadas. Tanto en estructura como en funcion, se relacionan tambien con los receptores de gran variedad de otras hormonas y neurotransmisores que se acoplan a proteinas G. Esta familia mas amplia de receptores incluye a los colinergicos muscarinicos, e incluso al "receptor de fotones" visual Ilamado rodopsina (Dohlman y col., 1991; Strader y col., 1994; cap. 2). Fijacion de ligandos, marcacion dirigida al sitio y mutagenesis han mostrado que las regiones de arnpliacion de membrana conservadas tienen una participacion crucial en la fijacion de ligandos (Strader y col., 1994; Hutchins, 1994), Estas regiones parecen crear un saco de fijacion de Iigandos analogo al formado por las regiones de ampIiaci6n de membrana de 1a rodopsina para acomodar al retinal, cromoforo fijado de manera covalente, con modelos moleculares que

colocan catecolaminas en senti do horizontal (Strader y col., 1994) 0 perpendicular (Hutchins, 1994) en la bicapa. Receptores jJ-adrenergicos. Los tres receptores p-adrenergicos comparten una identidad de secuencia de aminoacidos cercana a 60% dentro de los dominios supuestos de ampliacion de la membrana, donde se encuentra el saco de fijacion de ligandos para adrenalina y noradrenalina. Con base en los resultados de la mutagenesis dirigida hacia el sitio (Strader y col., 1994; Ostrowski y col., 1992), se han identificado aminoacidos individuales en el receptor P2-adrenergico que interactuan con cada uno de los grupos funcionales sobre la molecula agonista de catecolamina. Por tanto, el grupo amino protonado del ligando parece formar un puente salino con el aminoacido Asp!" en el tercer dominio de ampliacion transrnembrana. Este residuo Asp se conserva en todos los receptores aminobiogenos (es decir, adrenergicos, doparninergicos, muscarinicos colinergicos y serotoninergicos). Resulta interesante que, en la rodopsina, el retinal esta Jigado de manera covalente con Lys296 en la espiral 7, pero que el contraion supuesto para esta base de Schiff es aportado por la cadena lateral de Glu'!', localizada sobre la vue Ita helicoidal por arriba de 1a posicion de ASplB en el receptor p-adrenergico en la espiral 3. Se ha encontrado que otros residuos dentro de los dominios transmembrana participan de manera particular en las interacciones antagonistas. Por ejemplo, Asn'", en la espiral 7, parece interactuar con el oxigeno fenoxilico que se encuentra en muchos de los antagonistas p-adrenergicos mas potentes,

Todos los receptores p-adrenergicos estimulan a la adenilil ciclasa por interacci6n con G, (cap. 2; Taussig y

-Gilman, 1995). La estimulaci6n del receptor produce acumulaci6n de cAMP, activacion de 1a proteincinasa dependiente del cAMP y trastomo de 1a funcion de gran numero de proteinas celulares, como resultado de su fosforilacion (vease mas adelante). Par aiiadidura, G, puede intensificar directamente 1a activacion de los canales del Ca2+ sensibles al voltaje en la membrana plasmatica de los rmisculos estriado y cardiaco (Brown y Bimbaurner, 1988); esta accion puede ofrecer un media adicianal para regular la funci6n de estos tejidos.

La proteincinasa dependiente del cAMP se considera, en general, el principal receptor itltracelular para el cAMP. Exisre como tetramero (R2C2), constituido por dos subunidades reguladoras (R) y dos cataliticas (C). La fijacion del cAMP produce disociacion de las subunidades reguladoras, como resultado de una disminucion de 10 000 a 100 000 veces en la afinidad de R por C, con activacion resultante de las subunidades cataliticas (Taylor y col., 1992; Francis y Corbin, 1994). A continuacion, la fosforilacion de diversas proteinas celulares produce reacciones caracteristicas de las que generan los agonistas tl-adrenergicos. Cuando se retira el estimulo, la desfosforilacion de los diversos sustratos proteinicos es catalizada por fosfoprotein .. fosfatasas.

Un ejemplo muy claro de estos mecanismos es la activacion de la fosforilasa hepatica del glucogeno, enzima que promueve la fase iirnitante del ritmo en la glucogenciisls, 0 conversion del glucogeno en glucosa l-fosfato, Esta activacion es, en sf misma, resultado de una cascada de reacciones de fosforilaci6n. La proteincinasa dependiente del cAMP cataliza la fosforilacion de la cinasa de la fosforilasa y, por tanto, la activa; a su vez, esra cinasa fosforila y activa a la fosforilasa. Esta secuencia de fosforilaciones sucesivas permite una amplificacion considerable de la seilal inicial, Por tanto, solo es necesario estimular a unos cuantos receptores para activar a un gran numero de moleculas de fosforilasa en un periodo muy breve.

De manera concurrente con la activacion de la fosforilasa hepatica del glucogeno, la proteincinasa dependiente del cAMP cataliza tambien la fosforilacien y la inactivacion de otra enzirna, la sintetasa del glucogeno, que cataliza la transferencia de unidades glucosilo desde la UDP-glucosa hasta gluc6geno. Este efecto disminuye la tasa neta de sintesis de glucogeno a partir de la glucose. Los efectos dobles del cAMP de intensificar la conversion de giucogeno en glucose y disminuir la sintesis de gluc6geno a partir de glucosa, se suman al incremento de la excrecion de este azucar desde el higado.

Tipos semejantes de reacciones dan por resultado activacion de la triglicerido lipasa en tejido adiposo, con descarga incrementada resultante de acidos grasos libres. La lipasa se activa cuando la fosforila la proteincinasa dependiente del cAMP. Las catecolaminas brindan una provisi6n incrementada de sustrato para el metabolismo oxidativo por este mecanismo.

En corazon, la estimulacion de los receptores p-adrenergicos produce reacciones inotropicas y cronotropicas positivas. Despues de estimulacion p-adrenergica se identifica un incremento de las concentraciones intracelulares de cAMP y un aumento de la fosforilacion de las proteinas como tropouina y fosfolamban. Aunque estos acontecimientos de fosforilacion parecen influir tanto en las acciones como en la eliminacion del Ca2+ eelular, otros fenomenos pueden contribuir tambien a la reaccion ino-

tr6pica; por ejemplo, la activacion directa de los canales del Ca> sensibles al voltaje por la proteina G;

Receptores a-adrenergicos. Se han clonado seis genes distintos de los receptores zr-adrenergiccs: tres genes a, (atA, alB, a1O; Ford y col., 1994) y tres genes a2 (a2A' a<B, a2e; Bylund, 1992). Todas las secuencias de aminoacidos deducidas se ajustan al paradigrna bien establecido de los siete receptores acoplados con proteina G que abarcan la membrana. Aunque no se han investigado tan a fondo como los receptores p-adrenergicos, los aspectos estructurales generales y su relacion con la funcion de la fijaci6n delligando y la activacion de proteina G parecen concordar con los establecidos en el capitulo 2, y con 10 sefialado en parrafos previos sobre los receptores ,8-adrenergicos. Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los tres receptores a,-adrenergicos comparten una identidad aproximada de 75% en cuanto a residuos arninoacidos, a1 igual que los tres receptores az-adrenergicos, pero los subtipos al Y a, no son mas sernejantes que 10 que son los subtipos a y fl (de 30 a 40%).

Receptores 4;r11drenirgicos. Como se ilustra en el cuadro 6-

4, los receptores aradrenergicos se acoplan a divers os efectores (Aantaa y col., 1995; Lomasney y col., 1991; Bylund, 1992). La inhibicion de la acti vidad de la adenilil cicJasa fue el primer efecto observado, pero en algunos sistemas la enzima recibe estimulacion en realidad de los receptores al, ya sea de unidades G, f3y (tipos de adenilil ciclasa II y IV) 0 estimulacion direeta debil de G,. No ha podido esclarecerse hasta hoy la importancia fisiologica de estos ultimos procesos. Los receptores uz-adrenergicos activan a los canales del K' con compuerta de proteina G, 10 que

da por resultado hiperpolarizacion de la membrana. En algunos cases (p. ej., neuron as colinergicas del plexo mienterico), esto puede ser dependiente del Ca2', en tanto que en otros (p. ej., receptores muscarinicos de acetilcolina en los miocitos auriculares) no 10 es y resulta del acoplamiento directo rnediado por proteina G de los receprores en los canales del K '. Los receprores aradrenergicos pueden tambien inhibir a los canales del Ca> con compuerta de voltaje; esto es mediado por las proteinas G oOtros sistemas de segundo mensajero relacionados con la aetivacion del receptor a,-adrenergico incluyen acelerador del intercambio de Na+ e H+, estimulaci6n de la actividadjl, de fosfolipasa C, y movilizacion del acido araquidonico, incremento de / la hidrolisis de la polifosfoinositida, e incremento de la disponibilidad intracelular del Ca2+. Este ultimo fenomeno participa en

el efecto de contraccion del musculo lisa de los agonistas a,. Aunque los receptores Q2-adrenergicos pucden activar diversas vias de sefializacion, no esta clara la contribucion precisa de cada una a los muchos procesos fisiol6gicos (Limbirt, 1988). Receptare« aradrenirgicos. La esrirnulacion de esros recepro-

res da por resultado regulacion de, por 10 menos, cuatro sistemas efeetores (Lomasney y col., 1991; Bylund, 1992). EI modo primario de transduccion de sefiales consiste en la movilizacion del Ca2+ inrracelular desde los sitios endoplasmicos de aim acenamiento. Este incremento del Ca> intracelular se considera, en

la actualidad, resultado de activacion de isoforrnas de fosfolipa.

sa Cp a traves de la familia Gq de proteinas G. La hidrolisis de

polifosfoinositidos fijos a la membrana por via de la fosfolipasa C da POt resultado generacion de dos segundos mensajeros: diacilglicerol (DAG) e inositol-I,4,5-trifosfato (IP)). EIIP) estimula la descarga del Ca2' desde las reserves intracelulares, por medio de un proceso especifico mediado por receptores, en tanto que el DAG es un activador potente de la proteincinasa C (Berridge, 1993; cap. 2). Un componente de primera importancia de las reacciones que ocurren despues de la activacion del receptor consiste en la regulacion de diversas proteincinasas. Ademas de Ia proteincinasa C, activada por Cal' y diacilglicerol, estas incluyen un grupo de proteincinasas sensibles a Cal' Y calmodulina (Tanaka y Nishizuka, 1994; Schulman y col., 1992; Nishizuka, 1992). Por ejemplo, los receptores a,-adrenergicos regulan la glucogenolisis hepatica en algunas especies animaies, Este efecto es resultado de aetivacion de la cinasa y la fosforilasa por el Cal' movilizado, auxiliado par la inhibicion de la sintetasa del glucogeno causada por la fosforilacion rnediada por [a proteincinasa C. Esta ultima fosforila muchos sustratos, incluso proteinas de la membrana, como canales, bombas y proteinas de intercambio i6nieo ip. ej., ATPasa de trans porte del Cal'). Estos efectos producen, al parecer, regulacion de diversas conductancias de iones,

La estirnulacion a,-adreOl!rgica de la fosfolipasa Al produce descarga de araquidonato libre, que a continuaci6n se desplaza por las vias de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las prostaglandinas y los leucotrienos con bioactividad, respectivamente (cap. 26). La estimulaci6n de la actividad de La fosfolipasa A2 par diversos agonistas (entre ellos adrenaline, que actua a nivel de los receptores a,-adrenergieos) ocurre en muchos tejidos y en muchas lineas celulares, 10 que sugiere que este efector tiene importancia fisielogica. La fosfolipasa 0 hidroliza la f05- fatidilcolina para producir acido fosfatidico (PA). Aunque por si solo el PA puede actuar como segundo mensajero al descargar Ca2• desde las reservas intracelulares, se metaboliza tambien hasta el segundo mensajero DAG. En estudios recientes se ha demostrado que la fosfolipasa D es un efector del factor ribosilante de ADP (ARF), [0 cual indica que la fosfolipasa D puede desempeiiar una funcion en el trans ito par la membrana. Por ultimo, algunas pruebas realizadas en el musculo liso vascular sefialan que los receptores al-adrenergicos regulan al canal deL Ca2> par via de una proteina G.

En cas! todos los tipos de musculo liso, las concentraciones incrementadas del Ca2' celular generan finalmente contracci6n, como resultado de activaci6n de proteincinasas sensibles al Ca2', como la miosincinasa de cadena ligera dependiente de la calmodulina: la fosforiLaci6n de la cadena ligera de la miosina conlleva desarrollo de tension (Stun y col., 1990). En contraste, las concentraciones incrernentadas del Ca2+ intracelular resultantes de la estimulacion de los receptores a ,-adrenergicos en el museu- 10 Iiso gastrointestinal producen hiperpolarizacion y relajacion al activar a los canales del K+ dependientes del Cal. (Bolton y col., 1990; McDonald y col., 1994).

Localizaci6n de los receptores adrenergicos. Los receptores a2 Y Pl-adrenergicos localizados a nivel presinaptico satisfacen funciones importantes en la regulacion y descarga de neurotran smisores desde las terminaciones nerviosas simpaticas. Los recepiores al"adrenergicos presinapticos pueden mediar tambien la inhibicion de la descarga de neurotransmisores distintos de la noradrenalina en los sistemas nerviosos central y periferico. Los

receptores tanto a2 como Pl-adrenergicos estan tambien localizados en sitios posinapticos; por ejemplo, sobre muchos tipos de neuronas del cerebro. En los tejidos perifericos los receptores aTadrenergicos poslnapticos se encuentran en celulas de musculo lisa vasculares y de otros tipos (en las que median la contraccion), adipocitos y muchos tipos de celulas epiteliales secretoras (intestinaies, renales, endocrinas), Los receptores,82-adrenergicos posinapticos se pueden encontrar en miocardio (donde median la contraccion) y tambien en celulas vascuJares y de rnusculo liso de otros tipos (don de median la relajaci6n). Los receptores tanto a2 como Pl-adrenergicos se ubican en sitios relativamente remotos de las terrninaciones nerviosas que descargan noradrenalina, Estos receptores extrasinapticos se encuentran, de manera caracteristica, en las celulas de musculo lisa vascular y en elementos sanguineos (plaquetas y leucocitos), y se activan de manera preferente par acci6n de catecolaminas circulantes, en particular la adrenalina.

En contraste, los receptores a 1 y f:ll-adrenergicos parecen estar localizados principalmente en La vecindad inmediata de las terrninaciones nerviosas adrenergicas en organos blanco peri fericos, colocados de manera estrategica para que se activen durante [a estimulaci6n de estos nervios. Estos receptores estan tambien muy difundidos en el encefalo deL rnamifero.

Aim no han podido esclarecerse por completo las distribuciones celulares de tres subtipos de receptores a,-adrenergicos y Ires al-adrenergicos. Datos recientes obtenidos de estudios en los que se efectua hibridacion in situ de mRNA receptor y anticuerpos receptores especificos de subtipo indican que los receptores a2A -adrenergicos del encefalo pueden ser tanto presinapticos como posinapticos, y que este subtipo de receptor funciona como su autorreceptor presinaptico en las neuronas noradrenergicas centrales (Aantaa y col., 1995).

Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las celulas y tejidos sensibles a las catecolaminas se exponen a agonistas adrenergicos, se produce disminucion progresiva de BU habilidad para reaccionar a dichos compuestos. Este fenomeno se denomina, de manera variable, refractariedad, desensibilizacion 0 taquifilaxia, y limita en grado importante la eficacia terapeutica y la duraci6n de la accion de las eatecolaminas y otros agentes (cap. 2). Aunque son frecuentes las descripciones de estos cambios adaptativos, no se han dilucidado por completo los mecanismos. Se han estudiado con mayor amplitud en celulas que sintetizan cAMP por reacci6n a los agonistas p-adrenergicos.

Existen pruebas de puntas multiples de regulaci6n de la reaetividad, entre ellos receptores, proteinas G, adenilil ciclasa y fosfodiesterasa de nucleotide ciclico (Benovic y col., 1988). El patron de refractariedad varia segun el grado en que se modifican los diversos componentes. En algunos casas, sabre todo cuando se trastoman los propios receptores, la desensibilizaci6n puede limitarse a las aceiones de los agentes f:I-adrenergicos. Es 10 que se denomina desensibilizacion homologa. En otros casos, la estimulacion por un agonista J3-adrenergico puede producir disminuci6n de la reactividad a gran variedad de estimuladares mediados por los receptores de lasintesis del cAMP. Aunque esta desensibilizacion heterologa quiza se deba

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. _. - . - .'. - . ..' . :". .;. ." . "' ...

,Poi tanto, es,:t~· ciri~~a ···perInlte_~ contlUif ui1r~jcl\o·· re~llia~lr~:··· '.- ._.<::i.,:{ (: .' ,"; .. ~,.,~.~<~ :( .. ;:~.~.> -=: :j~ c \: .; ... ) ~.';:-::- ::.~. : .• ,: .;-, .. '> '. ; ... < .. : -

··,de re'tr·oalimen·ta,ci6n negativa, que·fcJ:s·tb.:·~l~fYi'fe$eiisitiitiia( ... :~. ;~~ .. ~f.,,> :;_. - -' .'. - .. '

. al receptor encargado die su ·,e·stlih~ll\dil5lI.·(Pta~,·silprff,yTeol., . . .. :'

· 1990). : Lc)s sitios . de ::f()"ffF~itila~~~nr.ife"la·;··~KA .sobrelos receptores p~~a,clteru~~glcld~ se.l~Hari·~ i-dentificado· (en mapa)

· hastala :plordi6J{:·als:raf·d~d"ta"· tercera asa citoplasmica y la parte: proximal de Iacola citoplasmica carboxiterminaldel receptor, ·Y~ Ia desensibilizacion heterologa ha sidoparalela a: Ia fosforilacion del residuo en Iatercera'nsa 'cit-opliis,- .

· mica (Clark y cot, 198''9·;: indicado don :~I'"stmbollo···.P'~': 'i1g:. 6-6)~, Es posible quela fosfo'rila~i6n,·· ·cahlbile l,a:· configura ...

cion del receptory, par tanto, altere ~l acoplamiemo con

,Os (fig>·6~6)., . . ... ' - .. :.- - .. :. ~- .. : .:. '_ . ...... :' .. _:

• : : ~ ~.. 1 • ':. • ~' • • :. ~ _ _ : • .:'. •

a cambios en los receptores, a menudoincluyela perturbacion de 'elementos mas distales en la 'via de s:efi~liza ..

· ·Mec·an,t,s'lnoS para' la de:s·ens'ibilitaci6~· ho:tlrol:Ogll. ; . Una· proteineinasa dirigida at receptor, deno,minada:·cinasa· -d~:l·r.e'c~ptor jJ:"adrenergico (ft A.RK),· "fosforita los receptores sol<f cuando :es,tan oeupados por un agonista (Benovicycol., 1'9:8"6}~-···La1JARJ<. es un miembro de una, familia de por .. lo .menos seis -einasas . de

· .receptores acopladas !COIl,· proteina ... :~G: (G:R:K) -que parecen fes-

: forilar y. regular a gran variedad :"e· .. receptores, acoplados con

, proteina -, G:.(Ing;l~se y.col.; 19'93). Por ejemplo, l~.fQ~,'ci.61~ld~ . .la rodopsina "receptora' de la luz visual se encuentra reguladapor .. upa enzima .. relacionada, _'.q4op~inciQa$;?l., Cuando. el .~g~:pjs.ta .

. . activaal receptor p~adr~pl:erglco·;\ interactna . con Gs,~··:CO~ ),,:" q~,e se disocia' en subunidades :gs.·.·y·,· ,p.y - (cap. .·-.2) ... El compl¢Jo'·'.tfe_',~~tlbu~idade;·s· .~p~.,:. ·q~e ·~st~ "~nido: :a,.la: ~·t1te:~btana, pl~smatica·~ pO'f ~ g:rupo lipldo (gerarliigerariil),· ·parecle/ "propiciar o'estabiliz,at;··Cl enlajcle entre,6ARK y hi m,eilibtana"plasm4dca"lo~c.ual fac·ilita la.

·fosf7orilaci6n· del· rec.epbj,t ."()caipado· Y ·activ,aoo por ·eI ·-ago,rtista : sbbte~·n,siduos midtipJes.d.e :serina loca1i2:ado,s:.·,ee,rca de:la·"terrni~ nalci6n carbo-xi de la cola ,citoplasmica.delteQept0'f.(fig ... ·6-6): A diferencia de ·100 que ocurre··,cQU la f'osfbrjlaci6n:<d,e:} ·rec.e,pt~or:·m·e~ diada_ PQr . P,l(A; e~.ta m'OQifica~i6n cQva.llentt? .del, .repeplt,or. pOl' la PARK no basta:,. P'OT sf. sola,. par~ .de:sensiJ?ilizar poi. !Co~leto su funlci6n,. M~as" 'bi~n, deb~ habel~ una.;.seg,~da-re~:cci6:n~ ·en.l~ cual

. . ... . . ... - ... . -" . _.- ...:.... . _. .: ._., . ..... . __ ; .' .. ' . -

una proteina de ~.~'Paro···· se 'fiJm:,,~l.Jec;epto~ fQ$foril~do e· inhib,e .de

maneraest~tica:· 8U '~c:opta~~ient()' ·coll. Gs,~Es:ta.Jjr~o.te:hla,'. de-no:minada f3 .. ·a.rrestina,.·'.'es:.u~a: de un~· ,f~ni~ de''":ptot:einas 'que s~~isfa-' 'ceo esta ·fiunci6il en difen~~ntes, s·t.sfero,as·:re·ce:ptores "(Lohse y·/col."

Capitulo 6 Neurotransmision 139

l'

: ,

.. .' .:

. En:eLlado.·. extracelulae de; este modelodelreceptorsSsd.represente .;. l()s; puentes disu.tf6.~~~o~· supuestos ;'9D dos asas ,extrap~ll,l~a~es·", Hacia

~.'- ~ I. -: .'. -. • :. ":'., • I.. • .' • .' .... '.~ .- • •

.. 130 ·'tettnin.a;ci6n: amino .S'~; ilustran Los dos sitios de, coincideneia para

··_~>'···la··81ucQs~Uaei6"n.· Ugad.- a ~t1p):: E·o'·el hld~>cholplasniico de estemo-

, dele ·:~,e' -Uus.tran:, los: '"shios de·~ fosfotUaci6,n· por laproteincinasa de .. . .. .... : .. pendiente. del :cAMP.·. (PKA·;· 'se ·scloIBls· como P en .. los circulos abier... tos) -y la cinasa dellit~c¢Ptor·;6~adTe;n6Ig;ic·o .(pARK;,;· fie indica.como P

. . : .en los. .eirculos negros), Lafosforilacion de la terminacion c· del, re-

' c¢pltor·'p-~~4reQ.ergicj) por la_pARK: dapor resultado fijacien s,u~s:e-

.~ . ~cuefite de la~p' .. arre~tiria y trastorno delscoplamiento funeional entre .'.' .: ; ... : ·10;s·' r~¢ep,to'~·s ~:~'~.adrehergicbs ·Y:: G~·~·'·La fc)s-forihici6n de P'·P:b,-r: la

.. proteincinasa dependiente ~ del cAMp· media la desensibilizacion · .·hete,rolo.ga delreeeptor, La Iinea.enzigzag indica Ja'")mitad;--palmitoil, .... : .que .Ies~ unida .de .. manera covalente .. <~on 'Cy~-34l en.elreceptor l!'r

· adrenergieo. (con .autorizecion ,4$: Collins et al., 199_2) ... .:

• .' ~ - .:. : .,,_: • I' : ~. - - • • • • • '. ._

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.. ' . . ' ..

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. - ."

1990.). Laproteina .. homologa enel.sistema -. visual se denomina

arrestina ("paro")., . La, proteinaarrestinase 'fija con mucho rna .. , yor rapidez a las formas fosforiladas por GRK de los recepto- . res que, a las formas no fosforiladas ... Como s610 las formas ~"ac-·

tivadas" de: los receptores p ... adrenergicos y otros receptores ocu .. , :.

padas por agonistas son sustratos 'para las GRK" est;as ,enzimas .

,-. ·oft~~eri 'tiri mecanis~o:· pa~a 110gTar 1a de:sen:sibiliz,aci6·tl ho,m61o~. .. . ·g:a:~o-esp,ecific,a'·delag,onista.· C'o:n ,exc,epci6n de la rodoprincin.asa~ .. :. no g,e,' sabe c,on:·ceitez·a eu.aies ·de las GRK -regulan;.a. . que reG,epto-

re;s·, •. _. ' .,.. . .... : . ...' . :. , :: ... -' :, .. . - . . " . :

. .

· : . ·."LQs agOnista.s·.promueven" ademas, un se'cue$_.tl'O (internamie:n-

· to)·.'l,apido (lll-inlltoS) .. y "eversible. de s.us.-·.rec-eptores.y una'.'l!e:gu .. . ·la-ciO'n decr~'ciente;; mas·lEfnta (boras) ·de lqt;:.' roecep.'tores., fe,~6ml~~ .llO_ en. ~l .. c:Q~t dismitluye el nU,me.ro real. de. ;fl~~·eptpres .. en la"c,6~~· ;la.·· Ann n(l ha.:·, podidlj· esc.lare'Clers,e ·la .fu~~Cl.6n del seGuestro··.~;d,e

. receptores.~ "i)es4e ,eI pu~~o d.e· vista. .c~u~ii~t.~iivo, quiza no .. cQ\.1tribu.y.an en ~ gr~.dQ':·imp'(irtante los m·~,~:~~.i~,m.o,s~ de bas'e a la ,de:s·,ensi ..

· ·biliza:ci6rt, 'en par,tic~.llai~' ·PQrque~Ji:~y':ut(:alt-o grado de· atripli~.(;a .. c.ibu· entre la ·t)ldupaci6:n ·de{ lo~ '"·r:eo~p,tores ' p .. adrenergicd,s· .:.y 1its

140 SeCCifJIJ J/ Farnuu:o\ COli acetones ell Ius uniones sinapticas y nvuroefectoras

reacciones finales mediadas por el cAMP. De todas maneras, ciertas pruebas sugieren que puede producir desfosforilacion y resensibilizacion de los receptores. La regulacion decreciente contribuye a la desensibilizacion a largo plazo de la funcion de los receptores y, sin duda, esta mediada por diversos procesos; entre ellos, cambios en el ritrno de recambio de receptores, transcripcion del gen del receptor y recambio del mRNA del receptor. Estos procesos son complejos y todavia no se conocen bien (Collins y col., 1992).

RELACIONES ENTRE LOS SISTEMAS NERVIOSO Y ENDOCRINO

E[ concepto de que en ciertos sitios se secretan "humores" que actuan en otras partes del cuerpo se remonta hasta la epoca de Aristoteles, En terminos rnodernos, la teoria de la transmision neurohumoral implica, por su propia designacion, semejanzas por 10 menos superficiales entre los sistemas nervioso y endocrino, No obstante, en la actualidad debe quedar claro que las sernejanzas se extienden de manera mucho mas profunda, sobre to do con respecto al sistema nervioso autonomo. En la regulacion de la homeostasia, este sistema es el encargado de la rapida adaptacion a los cambios del arnbiente total, tanto a nivel de las sinapsis ganglionares como al de las terminaciones posganglionares, mediante liberacion de agentes quimicos que actuan de manera transitoria en sus sitios inmediatos de descarga. En contraste, el sistema endocrino regula adaptaciones mas generalizadas y lentas, al Iiberar en la circulacion general hormonas que actuan en sitios distantes muy diseminados durante periodos que duran minutos, horas 0 dias. Ambos sistemas tienen representaciones centrales de primera importancia en el hipotalamo, lugar donde se intregran entre si y con las influencias subcorticales, corticales y raquideas. Puede decirse, por tanto, que la teoria neurohumoral brinda un concepto unitario del funcionamiento de los sistemas nervioso y endocrino, en el cuallas diferencias se relacionan en gran medida con las distancias que recorren los mediadores descargados.

CO'lSlDERAC10NES FARVIACCLOGICAS

Las secciones precedentes contienen multiples referencias a las acciones de farmacos considerados, primordialmente, instrumentos para la "diseccion" y esclarecimiento de los mecanismos fisiologicos. En esta seccion, se presenta una clasificacion de los farrnacos que actuan sobre el sistema nervioso periferico y sus organos efectores durante alguna etapa de la neurotransmision. En los capitulos inmediatamente sucesivos, 10 mismo que en otras partes de esta obra, se describe la farmacologia sistematica de los miembros importantes de cada una de estas clases.

Cada etapa de la neurotransmision (fig. 6-2) constituye un punto potencial de intervencion terapeutica; as! se ilus-

tra en el esquema de la terrninacion adrenergica y su sitio posinaptico (fig. 6-4). En el cuadro 6-6, donde se enumeran los compuestos representativos que actuan por los mecanismos que se describiran a continuacion, se resumen los farrnacos que afectan a los procesos participantes en cada etapa de la transmision de las uniones tanto colinergica como adrenergica.

Interferencia en la sintesis 0 la descarga del transmisor. Ftirmacos colinergicos. EI hemicolinio (HC-3), compuesto sintetico, "bloquea" al sistema de transporte por medio del cual se acumula colina en las terminaciones de las fibras colinergicas, con 10 que limita la sintesis de la ACh almacenada disponible para la descarga (Birks y Macintosh, 1957). EI vesamicol bloquea el transporte de ACh hacia el interior de las vesiculas de almacenamiento, con 10 que previene su descarga. Se habl6 ya del si tio sobre la terminacion nerviosa presinaptica donde la toxina botulinica inhibe [a descarga de ACh; suele sobrevenir la muerte por paralisis respiratoria. La toxina botulinica se inyecta de manera local en el tratamiento de las distonias musculares, las paralisis (cap. 9) y algunos trastornos oftalrnologicos que se caracterizan por espasmo de los museulos oculares (cap. 65).

Farmacosadrenergicos. Laa-metiltirosina (metirosina) bloquea la sintesis de noradrenalina al inhibir ala tirosinhidroxilasa, enzima que cataliza la etapa limitante del ritmo. Por otra parte, la metildopa, inhibidor del r.-aminoacidc descarboxilasa, muestra -como la propia dopa-, descarboxilacion e hidroxilacion sucesivas en su cadena lateral para formar el "false neurotransmisor" putative ametilnoradrenalina. El bretilio y la guanetidina previenen la descarga de noradrenalina por medio del impulso nervioso. Sin embargo, tanto la guanetidina como el bretilio pueden estimular de manera transitoria dicha descarga, por su habilidad para desplazar a esta amina desde sus sitios de almacenamiento. La guanetidina puede agotar tambien en parte las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir el sistema de transporte vesicular para dichas aminas.

Promocion de la descarga del transmisor, Ftirmacos colinirgicos. La propiedad de los agentes colinergicos para promover la descarga de ACh es lirnitada, quiza porque estes y otros agentes colinomimeticos son compuestos del amonio cuatemario y no cruzan con facilidad la membrana axoniana hacia la terminacion nerviosa. Se sabe que el veneno de la arafia viuda negra produce una descarga transitoria de ACh.

Ftirmacos adrenergicos. Se mencionaron ya diversos farmacos que favorecen la descarga de mediador adrenergieo. Predorninara uno de dos efectos oponentes, segun la velocidad y duracion de la descarga de noradrenalina desde las terminaciones adrenergicas inducida por farmacos, . Por tanto, tiramina, efedrina, anfetamina y compuestos relacionados producen una liberacion breve relativamente

Cuadro 6-6. Tipos de aecion de los agentes representatives a nlvel de las sinapsis cOlinergicas y adrenerglcas, y de las uniones neuroefectoras en III periferia

Efecto

Mecanismo de accion

l. lnterferencia en la sintesis de transmisor

2. Transformacion rnetabolica por alguna via, como precursora del transmisor

Agentes

~----,----" '-"-"~------._- .... - .. --

J nhibidores de la I

.""",,,,,,,""10",. t----------. .---- .. -._-

cz-metiltirosjna Agotamiento de la noradrenalina

-~t--- .. ---------

Metildopa Desplazamiento de la noradrenalina

I por el transmisor falso (a-

metilnoradrenalina)

Sistema

Colinergico

Adrenergico

Adrenergico

--_._---------+-------

3. Bloqueo del sistema de transporte de la membrana de la terminacion nerviosa

d

Adrenergico

Colinergico

Agotamiento minimo de la ACh

Acumulacion de noradrenalina en los receptores

Bloquco de la captacion de colina con agotamiento conseeuente de la ACh

d 1

4. Bloqueo del sistema e Adrenergico I Reserpma Destruccion de la nora rena rna por
transporte de la membrana I la MAO mitocondrial, y agota-
del granule de a lmacena- rniento en las tcrminaciones adre-
miento nergicas
._-
Colinergico Vesamicol Bloqueo del almacenamiento de ACh
_.,. ._-----
5. Desplazarniento del trans- Colinergico Veneno de la arafia viu- Colinomimetico seguido par
misor desde la terminal da negra anticolinergico
axoniana .c ~~ •• ___ c. r __ · ____ • _____
Adrenergico Anfetarnina, tiramina Simpaticomimetico
I ----
6. Prevencion de la descarga Colinergico Toxina botulinica Anticolinergico
del transmisor -.~ ._-- ~-- .---
Adrenergico Bretilio, guanetidina I Antiadrcnergico
-- ---- - - . _. ...... _._-_ . ._-
7. Imitacion del transmisor a Colinergico
nivel del receptor Muscarinico Muscarina, metacolina I Colinomirnetico
posinapti co Nicotinico Nicotina I Colinomimetico
... _-------- - ------ - - .. _._----_.- -- -- .. .. _,_._- . . -_. -_ .. ,----- .. -------- Adrenergico a,

a,

Cocaina, imipramina

I

:--

Vesamicol

Hcmicolinio

~- _ •. __ ---------_.- '-j-

Simpaticornirnetico Sirnpaticomimetico (periferia)

Reduccion de la emision de impulsos

simpaticos (SNC) tl-Adrenomimetico no selective Estimulacicn cardiaca selective Inhibicion selectiva de la contrac-

cion del rnusculo lisa

8. Bloqueo del transmisor endogeno a ni vel del receptor posinapti co

I'l,., I'l, tl,

Col i nergico Muscarinico Nicotinico, NM Nicotinico, N~

Fenilefrina Clonidina

Isoproterenol Dobutamina Terbutalina

Atropina Tubocurarina Trirnetafan

Fennxibenzamina Propranolol Mctoprolol

Adrenergico a

tll.l

I'l,

H10qUCll rnuscarinico Bloqueo neuromuscular

, Bloqueo ganglionar

l~·~-----··'

Bloqueo rr-adrenergico Bloquco tl·adrenergico

Bloqueo adrenergico selective (car-

, diaco)

(continua)

] 42 S'eC~'lrJn /! Furmacns con ace/ones ell las uniones sindpticas y neuroefectoras

Cuadro 6-6. Tipos de accion de los agentes representatives a nivel de las sinapsis colinergicas y adrenergieas, y de las uniones neuroefedoras en la periferia (continuacum)

Mecanismo de accion

Sistema

Agentes

Efecto

9. lnhibic i6n del desdoblamiento enzimatico del transmisor

Colinergico

Adrenergico

Agentes anti-ChE (fisostigrnina, diisopropilfosforofluoridato

[DFPJ)

Inhibidores de Is MAO (pargilina, nialamida, tranilciprornina)

POCO efecto directo sobre la noradrenalina 0 las reacciones simpaticas; potenciacion de la accion de la tiramina

Colinomimetico

MAO, monoaminooxidasa; ACh, acetilcolina.

rapida del transmisor y un efecto simpaticomimetico. Por otra parte, la reserpina, al bloquear Ia captacion vesicular de aminas, origina un agotamiento lento y prolongado del transmisor adrenergico a nivel de las vesiculas de almacenamiento adrenergico, donde se metabcliza en gran medida por acci6n de la MAO intraneuronal. El agotamiento resultante del transmisor genera el equivalente del bloqueo adrenergico. La reserpina produce tambien agotamiento de serotonina, dopamina, y tal vez de otras aminas no identificadas en los sitios centrales y perifericos, y muchos de sus efectos mayores pueden ser consecuencia del agotamiento de transmisores distintos de la noradrenalina.

Se ha descrito un sindrome causado por deficiencia de dopamin-d-hidroxilasa; este sindrome se caracteriza por ausencia de noradrenalina y adrenalina, concentraciones altas de dopamina, fibras aferentes barorreflejas e inervacion colinergica intactas, y concerttraciones imperceptibles de actividad plasmatica de dopamin-d-hidroxilasa (Man in 'tVeld y col., 1987; Biaggioni y Robertson, 1987). 1.0", \"lac\ente'i. ?Ie'i.entan h\Imten'i.loIl. Im'i.trJ.!al gra'le, a\ll\.\!.da a otros sintomas. Se ha demostrado que la dihidroxifenilserina (L-DOPS) reduce la hipotension postural de este trastomo infrecuente. Este criterio terapeutico se basa en la inespecificidad de la de los L-aminoacidos aromaticos descarboxilasa, que sintetiza noradrenalina directamente a partir de este farmaco en ausencia de dopamin-d-hidroxilasa (Man in 't Veld y col., 1988; Robertson y col., 1991).

Acciones agonistas y antagonistas en los receptores. Flirmacos colinergicos. Los receptores nicotinicos de los ganglios autonornicos y del musculo estriado no son identicos; reaccionan de manera diferente a algunos agentes estimulantes y bloqueadores, y corttienen combinaciones distintas de subunidades polipeptidicas (cuadro 6-2). EI dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y el feniltrirnetilamonio (PTMA) son estimulantes selectivos de las celulas ganglionares autonornicas y de las placas terminales del museu- 10 estriado, respectivamente. El tetraetilamonio, trimetafan

y hexametonio son sustancias de bloqueo ganglionar relativamente selectivas, Aunque la tubocurarina bloquea con eficacia la transmision, tanto a nivel de las placas motoras terminales como de los ganglios autonomicos, predomina su accion sobre el primer sitio, El decametonio, agente despolarizante, produce bloqueo neuromuscular selectivo. La transmision a nivel de los ganglios autonornicos y de la medula suprarrenal se complica en mayor grado aim, por la presencia de receptores muscarinicos, ademas de los receptores nicotinicos principales (cap. 9).

Diversas toxinas de los venenos de viboras manifiestan un alto grado de especificidad por el sistema nervioso colinergico, Las a-neurotoxinils interactuan con el sitio de fijacion del agonista sobre el receptor nicotinico, Dentro de este grupo, la «-bungarotoxina es selectiva para el receptor muscular, e interactua con solo algunos receptores neuronales, como los que contienen las subunidades a-, La p-bungarotoxina, 0 bungarotoxina neuronal, muestra rnargenes mas amplios de inhibicion de los receptores neuronales. Las toxinas de un segundo grupo, llamadasfascicuUrias. ~nh~ben a 1a AChE. Las de un tercer gtupO, HamadaI'. toxinas muscarinicas (MT] a MT4), son agonistas rnuscarinicos,

En la actualidad, los receptores muscarinicos, que median los efectos de la ACh a nivel de las celulas efectoras autonomicas, pueden ser c1asificadas en cinco subc1ases. La atropina bloquea todas las reacciones muscarinicas a la ACh inyectada y a los farrnacos colinornimeticos relacionados, ya sean excitadores, como sucede en el intestino, 0 inhibidores, como ocurre en el corazon, Los agonistas muscarinicos de identificacion mas reciente, pirenzepina para M], AF-DX 116 para M2 y hexahidrosiladifenidol para MJ, manifiestan selectividad como agentes de bloqueo muscarinico. En e1 caso de la pirenzepina, la selectividad es suficiente para que resulte util en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa peptica (cap. 37). - Flirmacos adrenergicos. Gran numero de compuestos sinteticos que guardan semejanza estructural con las catecolaminas naturales pueden interactuar con los receptores

a 0 p-adrenergicos, y producir efectos simpaticomimeticos (cap. 10). La fenilefrina aetna de manera selectiva a nivel de los sitios receptores al-adrenergicos, en tanto que la clonidina es un agonista az-adrenergico selectivo. El isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los receptores tanto PI como P2-adrenergicos. Oeurre estimulaci6n prefereneial de los reeeptores Pl-adrenergieos cardiacos despues de la administracion de dobutamina. La terbutalina es un ejemplo de farmacos que muestran una accion relativamente selectiva sobre los receptores P2- adrenergicos; genera broncodilatacion eficaz con efeetos minimos en el corazon. Ya se mencionaron (cap. to) los aspectos principales del bloqueo adrenergico, incluso la selectividad de los diversos agentes de bloqueo respecto de los receptores a y p-adrenergicos. En este caso tambien se ha logrado disociacion parcial de los efectos de los receptores PI y P2"adrenergicos, como 10 ejemplifica el agente de bloqueo PI-metoprolol, que suprime los efectos cardiacos de las catecolaminas sin producir un grade equivalente de antagonismo a nivel de los bronquiolos. Prazosina y yohimbina son representativas de los antagonistas a I y aradrenergicos, respectivamente. Diversos farmacos importantes que promueven la descarga de noradrenalina 0 agotan a este transmisor se parecen, en sus efectos, a los activadores 0 bloqueadores de los receptores posinapticos (p. ej., tiramina y reserpina, respectivamente).

Interferencla en la destruccion del transmisor. Fdrma» cos colinergicos, Los agentes anti-ChE (cap. 8) constituyen un gran grupo de compuestos cuya accion primaria es la inhibicion de laAChE, con acumulaci6n consecuente de ACh end6gena. La acumulacion de ACh a nivel de la union neuromuscular produce despolarizaci6n de las placas terminales y paralisis flaccida, En los sitios efectores muscarinicos.posganglionares, la reaccion consiste en estirnulacion excesiva que da por resultado contraccion y secrecion, 0 inhibicion mediada por hiperpolarizacion, A nivel de los ganglios se observan despolarizacion e incremento de la transmision,

Farmacos adrenergicos, La recaptacion de noradrenahna por las terminaciones nerviosas adrenergicas es, probablemente, el principal mecanismo de interrupcion de su accion transmisora. La interfereneia con este proeeso es la base del efecto potenciador de la cocaina sobre las respuestas a los impulsos adrenergicos y a las catecolaminas inyectadas. Se ha sugerido, ademas, que las acciones antidepresivas y algunos de los efectos adversos de la imipramina y farmacos relacionados se deben a una accion similar a nivel de las sinapsis adrenergicas en el SNC (cap. 19). Los inhibidores de la catecol-Ovmetil transferasa (COMT), como el pirogalol y tropolona, producen solo un leve incremento de los efectos de las catecolaminas, en tanto que los inhibidores de la MAO, como la tranilcipromina, poteneian los de la tiramina.

arROS ]\El'ROTRA'iS:VIlSORES A UTO~O:VllCOS

En los ultimos afios se han acumulado pruebas de que la mayor parte de las neuronas de los sistemas nerviosos tanto central como periferico contienen mas de una sustancia con actividad potencial 0 demostrada en sitios posinapticos importantes (Bartfai y col., 1988; Elfvin y col., 1993: cap. 12). En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras perifericas, ha sido posible demostrar que existen dos 0 mas de estas sustancias dentro de terminaciones nerviosas individuates y que se descargan de manera simultanea tras la estimulaci6n nerviosa. Aunque la separacion anatomies de los componentes parasimpatico y simpatico del sistema nervioso autonorno y las acciones de ACh y noradrenalina (sus principales neurotransmisores) aun brindan la estructura esencial para el estudio de la funcion auton6mica, muchos otros mensajeros quimicos, como purinas, eicosanoides y peptidos, modulan 0 median las reacciones que ocurren tras la estimulacion de las neuronas preganglionares del sistema nervioso aut6nomo. Por tanto, el concepto de la neurotransmision autonomica se esta ampliando para incluir casos en los que se descargan sustancias distintas de ACh 0 noradrenalina, y que pueden funcionar como cotransmisores, moduladores 0 incluso transmisores primarios. Mas aun, se esta poniendo en claro que los tejidos inervados por el sistema nervioso autonomo a menudo sintetizan mensajeros quimicos que pueden mediar todas las reaceiones a la estimulacion de los nervios autonomicos, o por 10 menos una parte de ellas, El origen de estas sustancias activas pueden ser neuronas "locales", como las intestinales en el tubo digestivo 0 las intemeuronas en los ganglios, 0 las celulas que se encuentran en eontacto directo con las estructuras blanco, como las celulas del endotelio vascular 0 las paracrinas del tubo digestivo.

Las pruebas a favor de la cotransrnision, 0 de la Hamada transmision no adrenergica y no colinergica, en e1 sistema nervioso autonomo suelen abarcar las siguientes consideraciones: 1) todas 0 una parte de las reacciones a la estimulacion de los nervics preganglionares 0 posganglionares, 0 a la estimulacion de campo de las estrueturas blanco, persisten en presencia de concentraciones maximas de agentes de bloqueo muscarinico 0 adrenergico; 2) la sustancia probable se puede identificar dentro de las fibras nerviosas que Ilegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se puede recuperar en la sangre venosa 0 elliquido de perfusion que se descarga despues de estimulacion electrica, descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina, y 4) se imitan los efectos de la estimulacion electrica al aplicar la sustancia, y se inhiben en presencia de antagonistas (0 anticuerpos) especificos. Cuando no se dispone de estos antagonistas, a menudo se recurre a la desensibilizacion selectiva producida por la exposicion previa a la sustancia. Son varios los problemas que confunden la interpretacion de estas pruebas. Resulta particularrnente di-

144 Secrion II F!i,.ma{,rJ_~' ('()_II accionr: ell las uniones sinapiira» y ncuroefectoras

ficil establecer que las sustancias que satisfacen todos los criterios sefialados se originan dentro del sistema nervioso autonorno, En algunos casos, es posible rastrear su origen hasta las fibras sensoriales 0 hasta neuronas intrinsecas, incluso en los vasos sangulneos. Adernas, puede ocurrir una sinergia notable entre la sustancia probable y los transmisores conocidos 0 no identificados (Bartfai y col" 1988). Por ultimo, debe reconocerse que el cotransmisor putativo puede tener una funcion prirnordialmente tropica para conservar la conectividad sinaptica 0 para expresar a un receptor particular.

Desde hace mucho se sabe que existen tanto ATP como ACh en las vesiculas colinergicas (Dowdall y col., 1974), y que se encuentran tanto ATP como catecolaminas dentro de los granules de almacenamiento en Ios nervios y en la medula suprarrenal (vease antes). LaATP se descarga junto con los transmisores, y esta 0 sus metabolites pueden tener una funcion de importancia en la transrnision sinaptica en algunas circunstancias (vease mas adelante). Haee menos tiempo se dirigio la atencion hacia la lista rapidamente creciente de peptidos que se encuentran en la rnedula suprarrenal, las fibras nerviosas 0 los ganglios del sistema nervioso autonomo, 0 en las estructuras que este inerva. Esta lista incluye encefalinas, sustancia P, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, colecistocinina, peptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina, peptide intestinal vasoactivo (VIP) y neuropeptido Y (NPY) (Elfvin y col., 1993; Mione y col., 1990; Lindh y H6kfelt, 1990). Son importantes las pruebas de la funci6n transrnisora de VIP y NPY en el sistema nervioso autonorno, por 10 que [a descripcion ulterior se concentrara en estos peptidos y el ATP.

Cotransmision en el sistema nervloso autonome. Tanto noradrenalina como ATP desencadenan excitacion cuando se descargan desde ciertas terminaciones nerviosas adrcnergicas, como las del conducto deferente y los vasos sanguineos, La reaccion al ATP es rapida, y la que se produce a la norarlrenalina, mas lenta (Sneddon y Westfall, 1984). La simpatectomiay los compuestos que agotan a las neuronas adrenergicas, como reserpina, eliminan arnbas fases de la reaccion, 10 cual es compatible con el alrnacenamiento de ambas sustancias en 1a misma poblacion de vesiculas. En otros casos, el metabolisrno del ATP hasta obtener adenos ina en el espacio extracelular da por resultado efectos rnoduladores importantes. Hay tambien pruebas de que la adenosina ejerce efectos inhibidores de la descarga de transmisor, y de que la administracion de antagonistas del receptor de adenosina, como teofilina, origina aumento de las concentraciones de noradrenalina y dopamin-,B-hidroxilasa en la circulacion,

Los estudios iniciales de Hokfelt y colaboradores (Lundberg y col., 1979), que demostraron la existencia de VIP y ACh en las neuronas autonomicas perifericas, despertaron intercs por la posibilidad de cotransrnision peptidergica en

el sistema nervioso autonomo, La investigacion ulterior ha confirmado la relacion frecuente de estas dos sustancias en las fibras autonornicas, incluso las parasimpaticas que inervan a los vasos sanguineos y a las glandulas exocrinas y neuronas simpaticas colinergicas que inervan a las glandulas sudoriparas (Lindh y Hokfelt, 1990). Se ha estudiado con mayor amplitud la funci6n del VIP en la transmision parasimpatica para la regulacion de la secrecion salival, Las pruebas de cotransrnision incluyen descarga de VIP despues de estirnulacion del nervio de la cuerda lingual, y bloqueo incornpleto de la vasodilataci6n por la atropina cuando se eleva la frecuencia de la estimulacion; esta ultima observacion puede indicar descarga independiente de ambas sustancias, 10 cual es compatible con las pruebas histoquimicas de almacenamiento de ACh y VIP en poblaciones separadas de vesiculas. Se ha descrito tambien sinergia entre ACh y VIP para estimular la vasodilatacion de la secrecion. EI VIP parece intervenir en las reacciones parasirnpaticas de la traquea y del tuba digestivo; en este ultimo puede facilitar la relajacion de esfinteres (Fahrenkrug, 1989).

La familia de peptidos del neuropeptido Y se encuentra distribuida con amplitud por los sistemas nerviosos central y periferico y esta constituida por tres miembros: NPY, polipeptido pancreatico y peptide YY. En el SNC, la funcion del NPY se relaciona con Ia ingestion de alirnentos y agua, la regulacion del talante y el control autonomico central. EI NPY se ubica en grandes vesiculas dentro de las fibras nerviosas simpaticas y participa en la conservacion del tono vascular. Tiene una ace ion vasoconstrictora potente y prolongada, y los vasos sanguincos pequefios son los mas sensibles a esta accion, Su actividad parece ser sinergica con la de [a noradrenalina, El NPY y la noradrenalina estan correlacionados, aunque la estimulacion de baja frecuencia puede favorecer la descarga de noradrenalina. Se han identificado y clonado subtipos multiples de receptores NPY; todos parecen funcionar por medio de proteinas G (Grundernar y HAkanson, 1994; Wahlestedt y Reis,1993).

Transmlsion no adrenerglca y no collnergica por las purinas y el oxido nitrico. EI musculo liso de muchos tejidos inervados por el sistema ncrvioso autonomo sc relaja despues de la estirnulacion mediante electrodos de campo. Como estas reacciones casi nunca disminuyen en presencia de antagonistas adrenergicos y col inergicos muscarinicos, estas observaciones se han tornado como prueba de la existencia de transrnision no adrcncrgica y no colinergica en el sistema nervioso autonomo.

Bumstock (1969, 1986) ha rccopilado gran numero de pruebas sobre la existencia de los Ilamados nervi os purinergicos, en tubo digestivo, vias genitourinarias y algunos vasos sangulneos; el ATP ha satisfccho los criterios de neurotransmisor ya sefiaiados. Sin embargo, en ciertas circunstancias por 10 menos, los axones sensoriales prima-

rios pueden ser una fucnte importante de ATP. Aunque se genera adenosina a partir del ATP descargado par las ecroenzimas, su funcion parece ser moduladora al producir inhibicion de la retroalimentacion de descarga del transmisor.

La adenosina se puede generar por transporte desde el citoplasma celular para activar los receptores extracelulares sobre las celulas adyacentes. Contribuyen tambien a su recambio rapido la captacion eficaz par los transportadores celulares y su tasa rapida de metabolismo hasta inosina 0 hasta adeninnucleotidos, Se sabe que diversos inhibidores del transporte y el metabolismo de la adenosina influyen en las conccntraciones extracelulares de adcnosina y ATP (Stone, t 991 ).

Los receptores purinergicos que se encuentran en la Superficie celular se pueden c1asificar en reccptores de adenosina (Ao PI) y ATP(PL). Las rnetilxantinas, como cafeina y teofilina, bloquean de manera preferencial a los receptores de adenosina (cap. 28). Hay subtipos multiples de estos receptores en cerebro, tejidos pcrifericos y eritrocitos circulantes. De manera caracteristica, median sus reacciones par la via de las proteinas G, aunque el receptor P2, es un canal de iones (Stone, 1991; Fredholm y col., J 994).

Como se explica mas adelante, se ha identificado al oxido nitrico como neurotransmisor no adrenergico y no colinergico de importancia probable, por ejernplo, en las reacciones vasculares.

Modulacien de las reacciones vasculares pOT los factures derivadns del endotelio. Furehgott y Zawadski demostraron que se requeria endotelio intacto para que se produjera relajacion vascular por respuesta a la ACh (Furchgott, 19R4). En la actualidad se sabe que esta capa interior de los vasos sanguineos modula los efectos autonornicos y horrnonalcs sobre la contractilidad de estos vasos, Por reaccion a diversos agenres vasoactivos C incluso a cstimulos fisicos, las cclulas cndoteliales descargan un vasodilatador de vida breve y, con menor frecucneia, sustancias vasoconstrictoras denominadas factor rclajador derivado del endotelio (EORF) y factor de contraccion derivado del cndotelio. Los productos de la inflamacion y de la agregacion plaquctaria, como scrotonina, histamina, bradicinina, purinas y trornbina, cjercen la totalidad 0 una parte de su accion al cstirnular la dcscarga de EORF. Son importunics los mccanismos de rclajacion dependicntes de la celula endotclial en divcrsos lechos vaseulares, entre ellos la circulacion eoronaria (Moncada y col., 1991). La activacion de reccptorcs especificos sobre las celulas endotehales promuevc la descarga de EORF, que es probablemente oxido nitrico, Estn sustancia sc difundc con facilidad

hacia el musculo liso subyacente, e induce relajacion del musculo liso vascular al activar a la guanilil ciclasa, que incrementa las concenrraciones de cGMP. Los farrnacos nitrovasodilatadorcs que se ernplean para disrninuir la presion arterial 0 tratar la cardiopatia isquemica cornpartcn, probablemente, un mecanismo de accion similar (cap. 32). Se ha demostrado, ademas, que el oxide nitrico se descarga en ciertos nervios que inervan a los vases sanguineos, Ticne accion inotropica negativa sobre cl corazon.

Haec poco se puso de manifiesto que las alteraeiones en la descarga 0 la accion del oxide nitrico puedcn tener importancia en diversas situaciones clinicas importantes, como la aterosclerosis, Mas aun, hay pruebas de que la hipotension de la endotoxemia 0 la inducida por las citocinas se encuentra mediada, al menos en parte, por induccion de la descarga intensificada de oxide nitrico; por tanto, la descarga incrementada de EORF puede tener importancia patologica en el choque septico, El oxido nitrico se sintetiza a partir de la L-arginina y del oxigeno molecular por accion de la sintetasa del oxido nitrico. Son por 10 menos tres las formas de la enzima (Bredt y Snyder, 1994). Se considera que una es constitutiva, y que reside en la celula endotelial y descarga oxido nitrico durante periodos breves por reaccion a los incrementos del CaH celular mediados por el receptor (Lamas y col., 1992). Una segunda forma es la eausante de la descarga desde las neuronas dependiente del Ca2+. La tercera forma de sintetasa de oxide nitrico es inducida despues de la activacion de celulas por citocinas y endotoxinas bacterianas y, una vez cxpresada, sintetiza oxide nitrico durante periodos prolongados (Moncada y col., 1991). Esta forma de descarga alta indcpendiente del Ca2+ es la causa de las manifestaeiones toxicas mencionadas del oxido nitrico. Los glucocorticoides inhibcn la expresion de [as formas inducibles, pero no constitutivas, de la sintetasa del oxido nitrico en las celulas endorelialcs vasculares, Sin embargo, en 13 vasodilatacion e hiperpolarizacion de la celula de rnusculo liso pueden participar tambien otros factores derivados del endotelio,

Las respuestas contractiles totales de las arterias cercbrales requiercn tarnbien que el endotelio cste intacto. Hay una familia de peptidos, Ilamados endotclinas, que se almacenan en [as cclulas del endotelio vascular. Su descarga en cl musculo liso promucvc la contraccion al estimular a los receptores dc endotelina. Las endotelinas contribuyen a la conservacion de la homeostasis vascular mediante su efecto de revertir la reaccion al oxide nitrico (Rubanyi y Polokoff, 1994). EI supcroxido produce tambien constriccion vascular y puede actuar, en parte, como depredador del oxide nitrico,

146 Seccion II Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neuroefectoras

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