Gonzalo Núñez M. Internado Medicina Interna 2010 Docente: Dr.

Danilo Muñoz

Definición

Las glomerulopatías secundarias representan un grupo amplio de enfermedades renales con daño originado en el glomérulo, y que se dan en el contexto de enfermedades sistémicas.

Relevancia 
Problema de gran frecuencia en la práctica clínica de todo médico especialista.  Considerar al glomérulo como órgano blanco.  Desafío en para el clínico.  Aumento de riesgo CV.

Generalidades 
Afección principal o jugar un rol menor dentro de otros compromisos de órganos.  Manifestación inicial tardía  Diferenciar de manifestaciones sistémicas propias de enfermedad renal

Estructura morfológica glomerular

Mecanismos de lesión glomerular
Hipercelularidad glomerular  Asociado glomerulopatias inflamatorias

Alteraciones de membrana basal.  Daño isquémico glomerular  Glomeruloesclerosis diabética: engrosamiento difuso y homogéneo

Mecanismos de lesión glomerular

Depósitos glomerulares  Complejos inmunes u otro tipo Cambios vasculares  Edema, congestión, hemorragia, necrosis, trombosis y embolismo glomerular Hialinización y esclerosis

Formas de presentación 

Hematuria o proteinuria aislada  Síndrome nefrótico.  Síndrome Nefrítico agudo.  Glomerulonefritis Rápidamente progresiva.  Glomerulonefritis crónica.

PRIMARIAS
Cambios proliferativos 
Nefropatía por IgA  Nefropatía por IgM  GN Mesangioproliferativa  GN crecéntica  GN membranoproliferativa

Cambios no proliferativos 
Enf de cambios mínimos  Enf membrana basal  Glomeruloesclerosis focal y segmentaria  Glomerulopatía membranosa

SECUNDARIAS
Cambios proliferativos 
LES  Vasculitis vaso pequeño 
Nefropatía de cadena liviana

Cambios no proliferativos 
DM  Amiloidosis 

GN post infecciosa  GN relacionada a VHBVHC 

VIH  Paraneoplasicas  Fármacos

Formas clínicas de glomerulopatias secundarias 
Hematuria o proteinuria asintomática  Síndrome nefrotico  Síndrome nefrítico  Síndrome riñón- pulmón  Síndrome dermato-renal  Enfermedad hepática- renal

Tipos de Glomerulopatias

Tipos de Glomerulopatias

Clasificación por etiologías 
Metabólicas: Nefropatia diabética  Reumatológicas: Nefropatia Lúpica

Otras: SAF, esclerodermia; AR, EMTC 
Vasculitis vaso pequeño: ANA, Schonlein-Henoch, crioglobulinemia.  Infecciosas  Disproteinemias: amiloidosis, nefropatia cadenas livianas.  Paraneoplasicas  Fármacos

Nefropatia Diabética 
20-40% de casos de DM II, 15% de DM tipo I y es la causa principal de IR crónica terminal (40%).  En la DM1 la nefropatía comienza 10-15 años después del inicio de la enfermedad.  La microalbuminuria es el estadio inicial de la ND en la DM 1 y es un marcador para el desarrollo de ND en la DM 2. Además es un FR cardiovascular.

Nefropatia Diabética
Patología 1. Aumento de matriz mesangial 2. Engrosamiento de la MBG 3. Glomeruloesclerosis: difusa (la más frecuente) o nodular (³de Kimelstiel-Wilson, patognomónica)

Nefropatia Diabética
Etapas de la ND 1. Hiperfiltración (al momento del dg).  Aum FG en 20-40% (ClCr de 140160)  Microalbuminuria - (< 30 mg/24 h)  PA N 2. Microalbuminuria (5-15 años).  FG N-N alta  Microalbuminuria (30-300 mg/24 h)  PA en aumento 3. Nefropatía establecida (10-20 años).  FG N-N baja  Proteinuria (>300 mg/24 h)  PA elevada

4. Nefropatía progresiva (15-25 años).  FG en descenso  Proteinuria en ascenso  PA elevada 5. IRC terminal (20-30 años).  FG < 15 ml/min  Proteinuria masiva  PA elevada

Nefropatia Diabética
Métodos de detección microalbuminuria: 

Razón albuminuria/creatininuria en muestra aislada (de
elección)  Recolección de orina de 24 h con creatinina, permitiendo la medición simultánea del Cl Crea.

Nefropatia Diabética
Orientan a microalbuminuria no diabética: 
Comienzo < 5 años de la documentación de la DM  Inicio brusco de la enfermedad renal  Ausencia de retinopatía o neuropatía diabética  Sedimento urinario activo (acantocitos y cilindros hemáticos)

Screening  Test para microalbuminuria anual en DM 1 > 5 a y en todos DM 2 desde el Dx. (E) 
Creatinina sérica anual para estimar la TFG en todos los diabéticos independiente del grado de albuminuria (Cockcroft-Gault o Levey).(E)

Nefropatia Diabética
Manejo
1. Restricción proteica: Restricción proteica a 0,8-1,0 g/kg 2. Control glicémico: HbA1c <7 3. Control de la HTA: < 130/80 4. Manejo de la dislipidemia: Objetivos: LDL-C < 100, TAGs < 150 y HDL-C > 40. 5. Control de la proteinuria: Una serie de estudios (Captopril study, IDNT, RENAAL) han mostrado que una reducción de la proteinuria en ND se asocia a retardo de progresión de la nefropatía y menor riesgo de IRCT. Tanto un IECA o ARAII

Nefropatia Lupica

El 50% (40-75%) presenta afectación clínica pero el 100% presenta alteraciones histopatológicas a la Microscopia electrónica o Inmunofluorecencia como depósitos de Igs y Complemento

Clasificación
Clasificación (WHO):
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ 

Clase I. Mesangial mínima.  Clase II. Proliferativa mesangial.  Clase III: GN focal (< 50 %

Tipo I: Normal Tipo II: GN mesangial (25%) Tipo III: GN proliferativa focal (15%) Tipo IV: GN proliferativa difusa (45%) Tipo V: GN membranosa (15%) Tipo VI: esclerosis

area). 
Clase IV. GN difusa.

Segmentaria o Global. 
Clase V. Membranosa.  Clase VI. Esclerosis glomerular

Nefropatia Lupica 
Tipo I: depósitos inmunes mesangiales sin hipercelularidad  Tipo II: depósitos inmunes e hipercelularidad mesangial  Tipo III: GN focal extra o endocapilar segmentaria o global. Depósitos subendoteliales de IgG y C3.  Tipo IV: GN difusa extra o endocapilar segmentaria o global. Se asocia a depósitos subendoteliales de IgG y C3.  Tipo V: Engrosamiento difuso de la MBG con o sin cambios mesangiales. Se asocia a depósitos subepiteliales de IgG y C3.  Tipo VI (GN esclerosante avanzada): Esclerosis global que afecta > 90% de los glomérulos.

Nefropatia Lupica
Clínica 

Clínicamente se manifiesta por proteinuria variable, un sedimento urinario activo (hematuria, leucocituria y cilindruria) y el 25-30% presenta deterioro de la función renal.  La presentación se correlaciona parcialmente con la histología. 

La relación entre marcadores histológicos de inflamación activa o

crónica son cuantificados en score. Su pronostica es controvertida

Correlación clínico-histológica
Clase histológica histológica Proteinuria Hematuria Insuficiencia renal

I y II (10%) III (30%) IV (50%) V (20%)

0/+ +/+++

0/+ +/++

0/+ +/++

++/++++ ++/++++ ++/++++ ++++ 0/+ 0/++

Nefropatia Lupica
Estudio  ANA ( inespecifico), AntiDNA (actividad), Perfil Ena (Anti Sm: riesgo más alto de de compromiso renal, de SNC, vasculitis cutánea, y de muerte) 

Orina completa: proteinuria, cilindros, acantocitos 

Proteinuria: ‡ Orina de 24 hrs: ‡ Relación urinaria proteina/creatinina

Nefropatia Lupica
Biopsia Renal
Confirma la etiología lúpica de la nefropatia. Identifica ³ enfermedad proliferativa ´. Muy útil en pacientes con proteinuria significativa. Permite detectar de enfermedad residual luego de la terapia (remisión patológica).  Permite detectar lesiones microtrombóticas asociadas a antifosfolípidos.  Ver daño glomerular y tubular 
  

Pronostico de Nefropatia Lupica
Predictores a IRC Terminal 
     

Duración de la nefritis > 6 meses a la biopsia. PAM elevada. Creatinina elevada a la biopsia renal. Mayor índice de cronicidad. Afroamericanos e hispánicos. Clase IV. S peor que G. Atrofia Tubular.

Nefropatia Lupica
Terapia especifica 
Tipo I y II: No requiere terapia específica.  Tipo III: Forma leve no requiere terapia específica. Forma severa se trata

como una tipo IV. 

‡ ‡ ‡ ‡

Tipo IV: Pulsos de M-prednisolona de 0,5-1 g en 30 min, mensuales por 6 m Ciclofosfamida: pulsos mensuales por 6 m Micofenolato + corticoides: alternativa a CF como terapia de inducción Mantención: prednisona, Azatioprina, micofenolato 

Tipo V: Pacientes con proteinuria no nefrótica no se tratan. Pacientes con

SN pueden ser tratados con ciclosporina (3-5 mg/kg/d) y prednisona en dosis bajas (5-10 mg/d) por 4-6 m. Pacientes con SN severo o proteinuria en ascenso se tratan como una tipo IV.

Vasculitis de vaso pequeño (SVV) 
Principalmente compromiso glomerular.  Mediadas por ANCA (PAM/Wegener/Churg-

Strauss) 
Mediadas por CI (Schonlein-Henoch,

crioglobulinemia)

Vasculitis de vaso pequeño (SVV) ANCA
‡ Necrosis fibrinoide focal con infiltración leucocitaria ‡ Usualmente con formación de crecentes que envuelven del 50 a 100% del glomérulo ‡ A la IF son ³pauci-inmune´ (ausencia o escasa presencia de depositos inmunes)

Vasculitis de vaso pequeño (SVV) 

GN: hematuria con o sin acantocitos y proteinuria que puede ser de leve a moderada (< de 1-2g) o en rango nefrotico (hasta 16g)  Expresión clínica mas frecuente: glomerulonefritis rápidamente progresiva o subaguda con IRA mas síndrome nefrítico. Estos casos si no se tratan con urgencia culminan en IRCT  También como síndrome riñón pulmón (PAM- Wegener-ChurgStrauss) o dermato-renal (Schonlein-Henoch, crioglobulinemia o LES)  PAM: Compromiso renal aislado: 50% y se agrega compromiso pulmonar en el otro 50%. Wegener: 80% GN

Vasculitis de vaso pequeño (SVV) 
1/3 SVV ANCA y GN, presentan síntomas GI ( ulceras GI, isquemia intestinal o compromiso pancreático)  Algunos casos pueden ser clínicamente indetectables con necrosis focal y episodios de hematuria aislados, que culminan con glomeruloesclerosis importante (GN crónica)  Compromiso intersticial granulomatoso necrotizante es raro (Wegener)  Confirmación histológica mientras sea posible  Pronostico: El pronóstico renal a plazo largo es asociado en gran parte con el nivel de creatinina inicial.

Vasculitis de vaso pequeño (SVV) Schonlein-Henoch (HSP) 
Tipo de daño glomerular idéntico a nefropatia por IgA  Clínica: vasculitis leucocitoclastica en piel, síntomas GI, artralgias, artritis y GN. Mas frecuente en menores de 20 años  El compromiso renal clínico se encuentra en el 65% de los casos; mas frecuente en hombres que en mujeres y especialmente en más jóvenes (siendo mejor el pronostico)  Se caracteriza en su mayoría por hematuria microscópica y proteinuria leve, pero puede presentarse como síndrome nefrítico. Menos frecuente nefrotico o insuficiencia renal.

Vasculitis de vaso pequeño (SVV) Schonlein-Henoch (HSP) 
Proliferación celular puede ser focal o difusa, afectando predominantemente el mesangio.  Inmunofluorescencia muestra depósitos mesangiales de IgA. Además de C3, IgG y antifibrina.  Biopsia cutánea: depósitos IgA  En niños, la enfermedad es autolimitada pero en adultos sigue un curso de remisiones y recaídas

Vasculitis de vaso pequeño (SVV)

GN crioglobulinemica 
Enfermedad rara que ocurre principalmente en crioglobulinemia tipo II (mixta esencial), asociada con VHC (80%).  Clínica: principalmente hay síndrome nefrítico, con o sin falla renal. Puede asociarse a vasculitis sistémica.  Microscopía de luz: GN proliferativa intracapilar  Pronóstico: Un tercio de los pacientes presentan remisión total o parcial.

Amiloidosis 
Hay afección glomerular en casi todos los casos de amiloidosis AA y en menos de la mitad de AL con depósitos de amiloide en los glomérulos.  Los depósitos glomerulares pueden ser predominantemente mesangiales, o preponderar en la membrana basal. Menos frecuente demás: membranas básales tubulares, intersticio renal y vasos sanguíneos.  Clínica: proteinuria (75%) llegando a síndrome nefrótico, y rara vez insuficiencia renal. No inflamación glomerular

Amiloidosis 
Las propiedades tintoriales del amiloide son claves para el diagnóstico.  Es positivo para rojo congo, una tinción fácil de realizar y relativamente específica; la verdadera positividad no es el color naranja intenso, sino, la birrefringencia verde manzana con luz polarizada

El tratamiento con permanganato de potasio elimina la positividad para amiloide AA

Infecciosas

Infecciosas
VHB 
Enfermedad del suero  Nefropatia Membranosa (CI)  PAN  En general terapia inmunosupresora contraindicada

VHC 
Mesangiocapilar  En infección por VHC: 30% crioglobulinemia y solo 2% tienen clínica florida.

Paludismo y lepra: 
Nefropatia membranosa

SIFILIS  Nefropatia membranosa

VIH 
La lesión característica es Glomeruloesclerosis segmentaria focal. También se observa fibrosis intersticial, atrofia y dilatación tubular.  Proteinuria es la regla, en su mayoría en rango nefrótico de corta evolución. Asociado a cargas virales elevadas  Pronóstico: Evoluciona a la falla renal en semanas o meses. 

Terapia: - Indicación de inicio de HAART (enlentece progresión, pero no la detiene) - Evitar nefrotoxicos como Atazanavir ( nefrolitiasis), tenofovir (daño tubular) o usar con monitoreo estricto

GN postestreptococica 

SBHGA: cepa 12 (faringitis) y cepa 49 (infección cutánea).  Más frecuente a niños (2-6 años), pero puede afectar adultos (10%).  Afecta a sólo el 15% de los infectados.  Presencia de IgG y C3 en glomérulo sugiere participación de complejos inmunes.

GN postestreptococica 

1 a 12 semanas post infección.  Síndrome nefrítico. Proteinuria es leve.  Histología: GN proliferativa difusa. Semilunas son infrecuentes.  Laboratorio: serología (ASO, Anti- DNAsa,) mas hipocomplementemia.  Resolución espontánea. Normalización de creatinina en 4 sem. Hematuria entre 3-6 m, proteinuria leve hasta 3 años en un 15 %. IRC hasta 20%.  Tratamiento de soporte.

Fármacos
Glomerulopatia no proliferativa: proteinuria a SN 
Enfermedad de cambios mínimos: Aines, ampicilina, penicilina.  Membranosa: sales de oro, la penicilamina, el captopril, el probenecid y Aines  GSFS: Cocaína.

Enfrentamiento Diagnostico 
Reconocer el síndrome clínico  Diferenciar si es primaria o secundaria  Clínica y hallazgos serologicos Riñón es el órgano mas afectado?  Definir patrón morfológico de daño glomerular Nos ayudaría una biopsia en el Dx y terapia?  Es urgente un rápido Dx y tratamiento?

Diagnostico 
Importancia del Dg etiológico tto precoz  Historia clínica y examen fisico ‡ Síndrome nefrotico ‡ Síndrome nefrítico ‡ Síndrome riñón- pulmón ‡ Síndrome dermato-renal ‡ Enfermedad hepáticarenal

Evaluación serologica: 
ANCA  ANA, C3 y C4  VDRL  VIH, VHB y VHC  Crioglobulinas  Anti MBG

Métodos Diagnósticos 
IFp 3 patrones (categorías dgs):

- Depósitos granulares de Ig: - Depósitos lineales de Ig: - Ausencia de IG:

GN por depósito de CI Enfermedad anti MBG GN pauciinmune 

>70% por CI 
<30% pauciinmune  <1% AntiMB

Inmunopatologia

Conclusiones 
Considerar al glomérulo como órgano blanco de una gran mayoría de las enfermedades sistémicas  Destacar Nefropatia diabética, lupica, vasculitis vaso pequeño y postinfecciosas.  Diferenciar según edad, forma de presentación, serologia y biopsia en la mayoría de casos.  En su mayoría, hay relación histologica con el pronostico: ¡Necesidad de Dx y terapia precoz¡

Bibliografía
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9. 10.

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