CAPITULO8 ANTICOLINESTERASAS Palmer Taylor Este capitulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcotina des- pués de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhi- ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sindpticas y es la causa de la hidrélists rdpida de ta acetitcolina. Las anticolinesterasas tienen wilidad terapéutica para tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmolégicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas- trointestinal y vesical (cap. 38), ¢ influir en la actividad a nivel de la unién neuromuscular del miscuto estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podria ser una aplicacién naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22), El trata~ miento con antidotos contra los efectos téxicos de los inkibidores de la colinesterasa que se emplean coma insecticidas y agentes en ta guerra quimica tiene por finalidad bloguecr tos efectos de la estinuulacién excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En tos capitulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificacién de ta actividad a nivel de tas sinapsis colinérgicas mediante activacién o bloqueo de los receptores colinérgicos mus- carinicos 0 nicotinicos. En el capitulo 6 se describe la funcién de la acetilcolines- terasa (AChE) para suprimir ta accién de la acetileolina (ACh) ea las uniones de diversas terminaciones nerviosas colinérgicas con sus drganos efectores o en los sitios posinapticos. Los farmacos que inhiben a la ACHE se de- nominan amticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu- mule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti- mulacién excesiva de los receptores colinérgicos a lo lar- go de los sistemas nerviosos central y periférico. En vista dela distribucién generalizada de las neuronas cotinérgicas, ‘no es de extrafiar que los agentes anti-ChE hayan recibi: do, como grupo, aplicacién extensa como agentes téxicos, cn la forma de insecticidas agricolas y de “gases nervio- sos" de la guerra quimica. De todas maneras, diversos com- puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como sustancias terapéuticas; se han aprobado otros en el trata~ miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en prucbas clinicas a este respecto. ‘Antes de la Segunda Guetra Mundial, sélo se conocian cen general los agentes anti-ChE “reversibles”, cuyo ejem- plo mas sobresaliente es fa fisostigmina, Poco antes de la Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader, de I. G. Farbenindustrie, desarroll6 sobre todo una clase relativamente nueva de productos quimicos muy toxicos, los onganofosfatos, primero corto insecticidas agricolas y mas tarde como agentes potenciales de la guerra quimica. La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la inactivacién “irreversible” de la AChE, lo que dio por re- sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones farmacologicas de ambas clases de agentes anti-ChE son similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarén aqui como grupo. En el capitulo 9, se describen algunos efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con ‘otros fiirmacos a nivel de los ganglios autonémicos y de la unién neuromuscular. Historia, La fisostigmina, llamada también eserina, @8 un alcaloide obtenido dei Calabar 0 nucz de ordalia, semilla crud deseeada de Physostigma venenosun Balfour, planta perenne que se encuentra en Ia parte tropical de Africa Oceidemtal. Et haba de Calabar, Hamada también nuez de Esére o nuez de Et Esére, era empleada por las tribus nativas de Africa Occidental como “veneno de ordalia” en sus ritos de brujeria. Daniell, oficial médico inglés residente en Calabar, fue el que IMevé el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson (1855), Fraser (1863) y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri- ‘meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades fer ‘macolégicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron fisostigmina, Laqueur fue el primero en dat aplicacin terapéuticaa este rmaco en 1877 para trata el gla ‘coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmax (1970) y Holms- tedt (1972) han publicado revisiones intetesantes sobre la hist ria de la fisostigmina ‘Como resultado de Ia investigacion bisiea de Stedman y cola- bboradores (1929a, 19296) para aclarar jas bases quimicas de le actividad de la fisostigmina, otros iniciaron investigaciones sis- temiticas de una serie de ésteres fenilicos sustituidos de los dci- dos alquilcarbémicos. La neostigmina, el micmbro més pro- risorio de esta serie, fue incluida en Ia terapéutica en 1931 por su accién estimulante del tubo intestinal. Mas tarde se informe su eficacia en el tratamiento sintomatico de la miastenia grave. Llama fa atencién que el primer informe sobre la sintesis de ‘un compuesto muy potente de la serie organofasforada de anti- m172 Secctin Uf Férmacos con acciones en las uniones sindpticas y neuroefectoras ChE, ef tetraetitpirofosfato (TEPP) haya sido publicado por Clermont en 1854, 19 affos antes del aislamienta de la fisos- tigmina, Més notable ain es que el investigador viviera para informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan ‘unas gotes para que sea letal. Las investigaciones modemnas de los compuestos organofosforados datan de la publieacion de 1932 de Lange y Krueger acerca de la sintesis de los dimetly detifos- forofluoridatos. Al parecer, resulté cruciai Ja afirmacin de los ‘autores de que la inhalacion de estos compuestos producia una sensacién persistente de ahogamiento y vision borrosa, para que Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus- tancias de esta clase Tras la sintesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) definid tos requisits estrecturates para ta actividad insecticida {35 como se supo a continuacidn, para las anti-ChE) (véase mas adelante; Gallo y Lawryk, 1991), Ouro compuesto de esta serie inicial, ¢! pararidn (un fosfotionato) se convirtié més tarde en el insecticida mas utlizedo de esta clase. E} malation, que se em- plea mucho, contiene también ef enlace P==S que se encuentra en el paratiSn, Antes de la Segunda Guerra Mundial y durante la misma, los esfucrzor del grupo de Schrader se dedicaron al de- sarrollo de sustancias pata la guerra quimica. El gobierno ale~ main guard6 en secreto la sitesis de diversos compuestos de ‘mucho mayor toxicidad que el paration, como sarin, somin y tabiin. Los investigadores de los paises aliados siguieron tam- bign las direeciones establecidas por Lange y Krueger en la bs- queda de compuestos potencialmente téxicos; el disopropilfosto- rofluothidrato (diisopropilfluorofesfato; DFP), sintetizado por McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado ‘mds estudiado por los cienificos ingleses y estadounidenses. Enel decenio de 1950, se sintetia6 una serie de carbamatos heterociclicas, aromiticos y naftilicas, que se vio tenian un agrado elevado de toxicidad selectiva contra fos insectos y que eran agentes anti-ChE potentes, Entre los que hoy se emplean como insecticidas estin el [-naftil N-metilcariamato (earbaril Sevin) y el 2+soproxifenil Nemeuilcarbamato (BavGoN; Baron, 1991). Estructura de ta acetileolinesterasa. La ACHE existe en dos clases generates de formas moleculares: oligémeros homomé- sicos simples de subunidades cataliticas (es decir, monémeros, dimesos y tetrémeros) y asociaciones heteroméricas de subuni- ddades cataliticas con subunidades estructurales (Massouliey col., 1993; Taylor y Rudié, 1994). Las formas homoméricas se en- ceuentran como especies solubles en la céluta, destinadas posi- blemente a la exportacién, o relacionadas con Ia forma exterior de la célula por medio de una sceuencia de aminofcids hidréfo- bos intrinseca o de un glucofusfotipide unide, Una forma heteré- loga es un tetrdmero de subunidades cataliticas enlazado con disulfuro a una subunidsd enlazada a lipidos de 20 000 Da y. al igual que a ls forma glucofosfolipidien unida, se encuentra én la superficie exterior de Ia membrana, La otra esta consttuida por {ctrimeros de subunidades cataliticas, enlazados con disulfuro a cada una de tres bandas de una subunidad estructural del tipo de la colagena (Massoulié y col., 1993; Tayior y Radié, 1994), Esta ‘especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 10" Da, se retacions con ja Limina basal exterior de la sinapsis. Es abun- dante en las freas de union del misculo estriado, Elestablecimiento de la secuencia de aminoicidos y fa clon: cién molecular muestran que un solo gen codifiea 2 las acetileo- linesterasas de tos vertebrados. Sin embargo, se encuentran mvit- tiples productos génicos; esta diversidad se origina en un proce- samiento aliermado del mRNA. Las formas diferentes differen solo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida- ddes idénticas hacia los inhibidores (Schumacher y col., 1986; Gibney y col., 1988). Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica Ia buti rileolinesterasa, que se sintetiza en higade y se encuentra primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las colinesterasas constituyen una superfamilia de proteinas que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en- ‘cuemtran en el sistema nervioso y, curiosamente, proteinas sin actividad de hidrolasa, come titoglobulina y miembros de las familias de la tactina y Ia proteinneuraligina (Taylor y Radié, 1994), La estructura tridimensional de la acetilcolinesterasa mani- fiesta un centro activo que es casi centrosimétrieo en relacién ‘con cada subunidad, y que reside en la base de una gerganta estrecha de cerca de 20 A de profundidad (Sussman y col., 1991) En la base de esta garganta se encuentran los residuos de la tria- da catalitica: serina 203, histidina 447 y gluamato 334 (Fig. 8-1). El mecanismo catalitico ¢s similar al de otras hidrolasas, cen las cuales el grupo hidroxilo de fa serina se vuelve muy nucle6filo, por medio de un sistema de relevo de cargn que abar- cca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi- nay al hidroxilo de la serina (fig. 8-2, 4, Durante el atague enzimatico sobre el éster, se forma un imter- ‘mediatio tetrahédrico entre Ia enzima y quel (fig. 8-2, B), que entra en colapso hasta un conjugado enaimético acetilo con des- carga concomitante de cotina (fig. 8-2, C), El grupo acetilo es Labi a la ideolisis, y esta da por resultado formacién de acetata yenzima activa (fig. 8-2, D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry, 1975). La ACHE es una de las enzimas mas eficaces que se co- rnocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 x 10" moléculas de ACh por molécula de enzima por minuto; esto indica un tiempo tie reeambio de 150 4s. Meeanismo de accién de los inhibidores de la ACHE. En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac- ccién de los compuestos caracteristicos de estas tres clases de agentes anti-ChE. ‘Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constitu- yen sitios de lijacién para ligandes iahibidores, y fundamentan las diferencias de especificidad entre la acetileolinesterasa y la butirtcotinesterasa: cl saco acilo del centra activo, et subsitio de ta colina sobre el centro active y el sitio aniénico periférico Taylor y Radic, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como edrofonio y tactina, sobre el subsitio de ealina en la vecindad del tript6fano 86 y del glutarmato 202 (Harel y col., 1993) (tig. 8-2, £). Et edrofonio tiene accién breve, a causa de la reversi bilidad de su fijacién a la ACHE y Ia eliminacién renal ripida después de la administracién por via gencral. La racrina es mas hidrofoba, eruza la barrera hematoeneefitica con mayor faci dad, y su accin es mis duradera, Otros inhibidores reversibles, como el propidin y la tox na peptidiva fasciculina, se fijan al sitio anidnico periférica so- bre la acetitcotinesterasa. Fste sitio reside en el tabio de la gar- ganta, ¥ lo definen el triptfano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig, By,Capitulo & Anticolinesterasas 173 Fig. 1 Estereovision de la garganta central activa de la aceilcolinesterasa del mamifero. La acetitcolina fia se ilustra con la estructura punteada que seila sus radios de var der Waals. Lo estructura dela enzima Fue modclada a partir de Ia anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adicién de las cadenas laterles de aminacidos que se encuentvan en a ‘de mamifero, al exqucleto smidico, ilustrado por los listones (Taylor y Raslié, 1994), Se inclayen las cadenaslatcrales de: a} la triads catalitica, Gli, Hiss. Sef (0s enlaces de hideégeno se ientifiean por lines inteumpidas); 6) el saco cilo, Phew y Phezr ¢) el 4e colina, Type Gls ¥ TyFyn, ¥ d) el sitio peifeico, Tray Tytn. Thi pero es probable que contribuyan 2 la estabilzacion de ciertos ligandes. Tada catalitie sitio Asp. Se retiran ademas las trosinas 341 y 440 del centro activa, subsitio de la colina y suco aciloestin localizados en Ta base de la garganta, en tanto que el sitio perteric se halla a nivel del labio de esta Ultima, La garganta iene una profundidad de 18 8.20 A, y cs centrosimétria en felaci6n con In subunidad, La AChE hidroliza Jos firmacos que tienen un enlace estérico carbameil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina ‘cuaternagia neostigmina como la amina terciaria fisostigmins se ‘encuentran como cationes a pH fisiolégico. Al servi como sus- tratos alternativos con orientacién de fijacién semejante a la de la acetilcolina (fig. 8-2, F G), et ataque del centro activo por la serina origina la enzima carbamoilada, La mitad carbamoil resi- de en el saco acilo definido por las fenilalaninas 295 y 297. En contraste con la enzima acetilica, la ACHE metilearbamoilica, © dimetilcarbamoil ACHE, es mucho ris estable (ip para la hidrolisis de la enzima dimetilcarbamoitica en 15 a 30 min; fig. 8-2, H), Bl secuestro de la enzima en su forma carbomoila- dda impide, por tanto, la hidrélisis de la ACh catalizada por la cenzima durante periodos prolongados. Jn vivo, Ta duracién de Ja inhibicién de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro horas. Los inhibtdores organofosforades, come el ditsopropilfluo- rofosfato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, ues to que el resultante conjugado con las serinas del centro activo fosforilada o fosfonilada es extremadamente estoble (Fig. 8-2, J J. K), Los inhibidores organofosforados son de configuracién tetrahédrica, {a cual es similar al estado de transicién formado en fa idrSlisis de fos ésteres del earboxito, Al igual que dichos ésteres, el oxigen del fosforilo se fija dentro del asujeto oxiae nignico del centro activo, pero en estos inhibidores ei grupo de salida esti orientado hacia fa abertura de la garganta, Silos gra~ ‘os alquilicos de In enzima fosforilada son etilo © metilo, la re- ‘generacién esponténea de la enzima activa requerira varias ho- ras. Los grupos alquilos secundarios (como en el DFP) terciatios propician en mayor grado alin Ia estabilidad de Ia enim fsfo- Filads, y no se observa regeneracion importante de la enzima activa De ahi que el retorno de Ia actividad de AChE dependa de la sintesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima fosforilada es fomentada alin mas por “envejecimicnto”, que es resultado de la pérdida de uno de los grupos alquilo (fig. 8-24; Aldridge, 1976). De lo anterior resulta evidente que los términos “rever- sible’‘e “irreversible”, segiin se aplican al éstet del carba- moilo y a los agentes organofosforados anti-ChE, respec- tivamente, reflejan solo diferencias cuantitativas en las tasas de desacilacién de la enzima acilica. La reaccién covalente de ambas clases quimicas con la enzima es esen- ccialmente la misma que la de ACh,174 Seccién II Farmacos con acciones en las uniones sindpticas y neuroefectoras ‘BaTIOR BUIIZUA B] B IeloUeses vied (ATWd-Z) ewTXopryesd Be] Jod anbeyy “7 “euNIZUD|LIOJSO} eB] ap eploafeaua BULIO} BUN ap UO|OBULIO, ‘y “BULIZUATLOFsoy e] ap UOIOKULIOT “f “oyeFsojosonyIdordosyip Jap ugioeliy “7 “epellowegies eUMIzua ET ap SISI[OIPIE] “He “epe|loweqyes euulzuo e] ap UdlovUlIOJ _°) ‘eurMBysoou ev] ap ugIell.y y “OANOE ONS [a Ua OTUOJOIpa a]qIsIOASX JOPIqIyUT Jap ugloRl{ “YF ‘O'H Woo onbeje Jod eulizus e] ap. UgIe[loesad “| “RUIZUa|HO0R B] ap UQIORULLIO £ Bur[oo &] ap epipiad *D “OLOUSURN OOLPOYENA OLLIPSULIOIU! [op U!oBULIO} UOD “eUTIas ap O[!xoIpIY Jo Jod anbeye “g “euNoo[H008 ap OyeNISNS [ap ugIoelTy “} :UOs SepeNsn|t sedeja sey “purua py ap ugrovayovas uoIaIgiyut Df ap A ‘nsw4ajsautjor]yaID ny 40d DULJODINAID DI ap SISt}Oaply B] ap Svdnja Sapodiaullg ‘2-8 “3t-T JON|I4© O10js04@ oOuabospiyO ousbowiN@ ousbIxQ @ ouogieDO :VWINDAIOWAccién en los Srganos efectores. Los efectos farmaco- ogicos caracteristicos de los agentes anti-ChE se deben primordialmente a la prevencién de la hidrolisis de la ACh por Ia AChE en sitios de transmisién colinérgica, Por tan- to, se acumula transmisor, y se intensifica la reaccién a la ‘ACh que se libera a consecuencia de los impulsos ci gicos o que se descarga de manera esponténea desde la terminacién nerviosa. A esta accién se pueden atribuir virtualmente todos los efectos agudos de las dosis mode- radas de a mayor parte de los agentes organofosforados, ‘como el DFP. Por ejemplo, la miosis caracteristica que cocurre después de la aplicacién local de DFP al ojo no se observa después de desnervacién posganglionar créni- ca de éste, porque no hay una fuente que descargue ACh endégena, Las consecuencias de las concentraciones in- crementadas de ACh a nivel de las placas motrices termi- nales son exclusivas de estos sitios, y se describen a conti- nuacién Entre los agentes anti-ChE clasicos, Ia fisostigmina, amina terciaria, estimula también a los receptores nico- tinicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1993). Los compuestos anti-ChE del amonio cuatemario tienen acciones directas adicionales en algunos sitios receptores colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Por ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la médula espinal y la unién neuromuscular se basan en una combi- nacién de su actividad anti-ChE y estimulacién colinérgi- ca directa. chorrr cH oy ey « O Capitulo 8 Amicolinesterasas YTS Quimica y relaciones entre estructura y actividad. Se han revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de los firmacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se conside- rarin aqui sélo los compuestos que presentan interés terapéuti- £0 0 toxicolégico general. Inkibidores del carbamato “reversibles”. En la figura 8-3, se ilustran los farmacos de esta clase que tienen interés terapéuti- co, Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929) mostraron que la mitad esencial de la molécula de fisostigmina era el reticarbamato de un fenol simple sustituido de manera basica. | derivado de amonio cuatemario llamado neostigmina es un compuesto de mayor estabilidad, y de igual © mayor potencia, La piridostigmina es un congénere cercano que se emplea tam- bign para tratar Ia miastenia grave. Los andlogos de la neostig- ‘mina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son agentes anti-ChE menos potentes y de accién més breve, Puede producirse incremento de la potencia y de la duracién de la accién anti-ChE a causa del enlace de dos niicleos de amo- rio custernario. Un ejemplo de esta clase es el agente midtico demecario, que en esencia consiste en dos moléculas de neostig. ‘mina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segun- ddo grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interac cién, al enlazarse con na cadena lateral de carga negativa cerca del labio de la garganta. Otra clase de compuestos bis-cuater- narios es el representado por el ambenonfo, que se emplea para tratar [a miastenia grave, El ambenonio no muestra covalente con la ACE, pero se fija de modo reversible con gran afinidad, El insecticida carbaril, de uso comin en productos para jardi- netia, inhibe a la ChE en forma idéntica a como lo hacen los otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y sintomas de in- Gas Cy Hy ott Oho gE moor ony ts, KP Fig, 8-3. Anticolinesterasas “reversibles” representativas de las que se uilizan en clinica176 Seccitw IF toxieacién son muy similares a los de los organofosfatos (Baron, 1991), El earbarilo tiene una toxicidad particularmente baja por absorcién dérmica, Se emplea en aplicacién local en el controt de los piojos de la cabeza en algunos paises. Se usan diversos analogos del carbarilo como insecticidas ag colas y de jardineria, y tienen propiedades inhibidoras semejan- tes (Baron, 1991), Sin embargo, no todos los carbamatos que se encuentran en las formulas para jardin son inhibidores de la colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas. Compuestos organofosforados. En el cuadro 8-1, se ofrece la formula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta clase, Es posible una gran variedad de sustitutivos: Ry y Ry pue- den ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amido, mercap- tano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjuga- dda para un dcido débil, se encuentra como grupo halido, cianido, tiocianato, fenoxilo, tiofenoxito, fosfato, tiocolino 0 carboxilato, Gallo y Lawryk (1991) ofrecen una recopilacién excelente de Jos compuestos organofosforados y su toxicidad. EI DFP es, quizis, el compuesto mejor estudiado de esta cla general, como resultado de la valoracién toxicologica durante la Segunda Guerra Mundial, Produce.inactivacién irreversible de "AChE y otras esterasas, por alquilfosforilaciOn. Su gran solubi- Tidad en lipidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facititan la inhalacion, Ia absoreién transdérmica y la penetracién en el sistema nervioso central (SNC), Los “gases nerviosos”, tabin, sarin y somén, se encuentran centre Jos agentes t6xicos sintéticos mis potentes que se cono- cen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho menores de I mg. ‘A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solucidn acuosa, el paration (ETLON, Fouot, Nikan) se usé mucho como insecticida, Sus efectos t6xicos agudos o crénicos han impedido su aplicacién agricola en Estados Unidos y en otros paises: se hhan puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en el hogar y en el jardin, El propio paratién es, en si mismo, inac: tivo para inbibir a la ACHE in vitro; el paraoxon es el metaboli- to activo. La sustitucién de azufre por oxigeno se efectia pre- dominantemente en higado por las oxigenasas de funcién mix- ta, Esta reaccién ocurre también en el insecto, a veces con ma- yor eficacia. Al parecer, el paration ha causado mis casos de intoxicacién accidental y muerte que cualquier otro compuesto organofosforado, Ottos insecticidas que poseen [a estructura fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el hogar, el jardin y la agricultura. Entre ellos estén dimpitato (diazinon), femtion y clorpirifos. El malatién (Cuiesearion, Mata-sepay) requiere también susti- tucién de un tomo de azufre por oxigeno in vivo. Este insectiei- dda se puede eliminar mediante la hideélisis del enlace éster carboxilico por accion de la carboxilesterasa plasmatica, y la actividad de esta enzima depende de Ja resistencia de las espe- cies al malation, La reaccidn de eliminacién es mucho més répi- dda en mamiferos y aves que en los insectos (Costa y col., 1987) Flos iltimos aos, el malatién se ha empleado en nebulizacién sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca mediterrinea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran solo prue~ bas de intoxicacién aguda en los intentos de suicidio 0 de intoxi- cacién deliberada (Bardin y eol,, 1994). La dosis letal para el rmamifero es de casi | kg. La exposicién de la piel da por re- suillado la absorcisn yeneral de una fraccion pequefia (< 10%). El malatién es el principal ingrediente de diversos preparados rmacos con acclones en las uniones sindpticas y neuroefectoras dermatologicos que se emplean para tratar la pediculosis (infes- tacin por piojos; cap. 64. De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario (grupo E en el cuadro 8-1), solo el ecotiofato tiene utilidad para Ia aplicacién clinica. Por tener carga positiva, no es volatil y no penetra con facilidad por Ia piel PROPIEDADES FARMACOLOGICAS En general, las propiedades farmacologicas de los agentes anti-ChE resultardn evidentes si se conocen los sitios don- de se descarga ACh de manera fisiolégica por accién de los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de di- cchos impulsos y por las reacciones de los drganos efecto- res correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes anti- ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1) estimulacién de ta reacciones de los receptores musca~ rinicos a nivel de los érganos efectores autondmicos; 2) estimulacién, seguida de depresién o parilisis, de todos los ganglios autonémicos (vegetativos) y del mitsculo es- triado (acciones nicotinicas), ¥ 3) estimulacién, con de- presién subsecuente ocasional, de los sitios receptores colinérgicos en el SNC. Puede observarse a mayor parte de sus efectos después de dosis téxicas o letales de agen- tes anti-ChE (véase més adelante), Sin embargo, con dosis més pequeiias, en particular las que se emplean en tera~ péutica, tienen importancia diversos factores modificado- res, Los compuestos como paratién se vuelven més t6xi cos cuando se distribuyen por via general, a causa de su conversién en la forma activa paraoxén, En general, los compuestos que contienen un grupo de amonio cuatema- rio no penetran por las membranas celulares con facil dad; de aqui que las anti-ChE de esta categoria se absor- ‘ban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya del SNC Ia barrera hematoencefilica después de adminis- trarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos son relativamente selectivos para las uniones neuromus- culares del masculo estriado y ejercen una doble accién, como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen un efecto relativamente menor en los sitios efectores auto- némicos; casi siempre sus acciones ganglionares son in- termedias. En contraste, los compuestos mas liposolubles se absorben por via oral, y generan efectos universales en los receptores colinérgicos tanto periféricos como centra~ les. Los agentes organofostorados liposolubles se absor- ben bien por la piel, y los agentes volitiles atraviesan con facilidad la membrana alveolar. La atropina bloquea las acciones de los compues CAE sobre las células efectoras autonémicas y en los sitios corticales y subcorticales del SNC, en los cuales los rece tores son, sobre todo, del tipo muscarinico, De igual modo, bloquea algunas de las acciones excitadoras de los ager anti-ChE en los ganglios autondmicos, puesto que partici- pa la estimulacién de los receptores tanto nicotinicos como muscarinicos en la neurotransmisién ganglionar (cap. 9).Capitulo % Anticolinesterasas ATT ‘Cuadro 8-1, Clasificacin quimica de compuestos organofosforados representatives, de interés farmacolégico 0 toxicolégico particular Grupo A, X = halogeno,cianuro o tioeianato; grupo B, X wo Formula general (Schrader, 1952): PC ni Iquilto,arilto,aleoxilo 0 arloxilo; erupo C, ‘compuestos tiofosfonados 0 tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuesto similares; grupo E, coms puestos del amonio cuaternario, Nombres comunes, quimicos Grupo Firma estructural de otros tipos Comentarios A 16g, 0 DFP; isoflrofato (onze marcas registradas Inactvador potent freversible \ of en el texto}; disopropilluarofostato #o,H;0" YF (CHiN {0 Tabin “Cas nervioso" de alla toxic Ye El N-dimetifosoramidociaidaro H0” oN HophO, {0 Sarin (Inglaterra) “Gas nerviogo" de alia txicidad Ye Isoproplmetiifesfonofiveridato ony Ye Hs CHs Soman “Gas nevioss” de ats toxicidad I Pinacolilmetilfosfonoflucridato BOO Paraoxén (Mosracot).E 600 Metabolito activo del paration Ye 0.0-Dietl O44-nteofeni)-fostato exo” Y0-(C)-noy ¢ Pratin(véanse marcas registradasen el tex- _Insecticida agricola, causante de gran ni ) ero de casos de 0,0-Dietit 0.44niteofni-Fostortionato tal Fenton Inseticida muy Tiposolubte de uso agr- 0.0-Dimetit O44 metition tlt cola fosfortionato) Hy Dimpilato, diazinon Inscticida de uso comin en jardin CaLO. YS AN (0,0-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinit agricultura {esforotionato, LOL os one LO A Hy CHO |S Malation Insecticida muy utilizado, menos peligro- OK 0,0-Dimetil $-(1,2-dicarbetoxi- ‘80 que el paratidn w otros agentes. por cro” “s—exco0cHy tilvosforoditionsto 5 epi supesion de efectos toxicos een fn onganismossuperiores 0 CHOP 2 0CaH, ‘eee Uno dels primeos insects dp-0-FC Tetactipirofostato CaH4o OCs E 2 Fcotifate Puoseoune ovine), MI-2IT __Derivada muy potente de fa colina, em cao u ‘Yoduro de dictoxifosfiniltiocolina pleado en el tratamiento del glaucoma; 040% “SCH.CHNICH)s relativamente estable en sovcidn acuo