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INMUNOGLOBULINA

INMUNOGLOBULINA

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Inmunoglobulinas

ALUMNO:MIGUEL MENDIVIL DE LA FUENTE

Estructura molecular, propiedades y funciones de las

• ORIGEN HISTÓRICO

INMUNOGLOBULINAS
• Suero de animal inoculado con toxina Difterica ó Tetánica, protegía a otros animales de la misma toxina (neutralización).

– E. Von Behring y S. Kitasato (1890)

B

• CONCEPTO
– Proteínas presentes el suero o los líquidos corporales de mamíferos y otras especies animales
• Naturaleza química
– Glicoproteína » 4- 18% Carbohidratos » 82- 96% Polipéptidos

• Formación
– Sintetizadas por el organismo en respuesta a una sustancia extraña (Antígeno ó Inmunógeno)

• Función
– Unirse o reaccionar con el estimulo antigénico que indujo su formación, con el objeto de neutralizarlo, opsonizarlo o lisarlo.

ORIGEN DE LAS INMUNOGLOBULINAS

B
Célula precursora

Linfoblasto

Célula plasmática ó Plasmocito

B
Linfocito B anticuerpos

• CARACTERISTICAS
– Especificidad
• Unen un antígeno específico

Anodo

– Heterogeneidad (Dif. PM) – Actividades biológicas secundarias

Cátodo
Posición del suero antes de la electroforesis

B

• Fijación de Complemento (C´) • Fagocitosis • Liberación de histamina por los mastocitos • Una región captura al antígeno • Otra región se une a las células del huésped

Posición del suero después de la electroforesis

– Molécula bifuncional

– Solubilidad en soluciones salinas
• Sulfato de amonio o de Zn

Posición de las proteínas Posición de las proteínas después de la electroforesis después de la electroforesis

– Carga electrostática
Albúmina Globulinas

ANTICUERPO: ADAPTADOR FLEXIBLE

B

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS EN RELACIÓN A SU FUNCIÓN

Papaina

Pepsina

B

Fab

Fab Fc

F(ab´)2

Fab: Fracción que une antígeno (monovalente) Fc: Fracción cristalizable

Fab2: Fracción que une antígeno (bivalente) + bisagra

Fija complemento - Se une a monocitos - Interviene en transferencia placentaria

B

ESTRUCTURA PRIMARIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
NH2 NH2 Región • Residuos de prolina bisagra • Articulación universal • Flexibilidad • Enzimas proteolíticas • Aleja los 2 sitios de unión al antígeno NH2

L
S

H
S

H
S

L
S

NH2

B

S

S

COOH

COOH

Monómero: 4 cadenas (160 kDa) 2 cadenas pesadas (H) 60 kDa 2 cadenas ligeras (L) 25 kDa

MONOMERO COOH Puentes disulfuros (S-S) Residuos de cisteina que unen las cadenas entre sí . Pueden ser intracatenarios o interc. Pueden ser diméricas o pentaméricas

CADENAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS
NH2

Cadena pesada o “H”

B

• 50.000 – 70.000 Dalton (450 aa) • Estructuralmente distinta en cada clase de Ig • Existen 5 tipos de H: • (α--µ - ε -γ -δ ) • Consta de:
– Región constante (CH) – Región variable (VH)

H
1 109

NH2 NH2
Región Variable (VH) Región Constante (CH1 ) Región Constante (CH2 ) Región Constante (CH3 )

H L
S S

COOH

450

COOH

COOH

CADENAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Cadena liviana o “L”
NH2

B

• 23.000 Dalton / 220 aa • Común a todas las clases de Ig. • Tiene dos Tipos: Kappa (κ ) ó Lambda (λ ), núnca las 2 juntas • Consta de:
– Región constante (CL) – Región variable (VL)

1 109 220

L NH

NH2

H L
S S

2

Región Variable (VL) Región Constante (CL)

COOH

COOH

COOH

ESTRUCTURA SECUNDARIA DE LAS Ig.
(Dominios de las Inmunoglobulinas)

Se refiere al Pliegue de la estructura Primaria, en virtud a la interacción H entre los aa próximos L NH

2

H L
NH2 VH VL Bisagra 214 CH1 CL

B

NH2 VH VL 118 CH1 CL

NH2

Estructuras globulares como un asa, (bucle) de 60 aa dentro de las cadenas de las Ig.

CH2

CH2

Formadas por la unión de puentes disulfuros intracatenarios
446

CH3

CH3

En ellos residen las propiedades funcionales de las Ig

COOH COOH

DOMINIOS DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Funciones de los dominios
–VH y VL
Unión al antígeno

H L
NH2 VH VL 118 CL

NH2

H L
NH2 VH VL Bisagra 214 CH1 CL

B

NH2

–CH1
Unión al C4B del Complemento Unión al C1q del Complemento

–CH2 –CH3
Receptor de macrófagos y Monocitos

CH1

CH2

CH2

–CH2+CH3
Receptor de Transferencia Placentaria, receptor de neutrófilos y células K,

CH3 446

CH3

COOH COOH

DOMINIOS DE LAS INMUNOGLOBULINAS
• Regiones Hipervariables
• Son segmentos cortos polipeptidicos de 10 aa, presentes en las cadenas L y H, con una gran hipervariabilidad. Situados en los aa 30, 50 y 95. • Función: cadena peptídica específica para la unión al antígeno (reconocimiento)

B

H
Epitopo del Ag

L
Regiones Hipervariables

H L

B

Hipervariabilidad de los
aminoácidos en las regiones variables de las cadenas ligeras y pesadas de las Ig.(consta de 10 aa) Determinan afinidad y especificidad con el Ag. CDR: Regiones determinantes de la Complementariedad

RDC

Cristalografia con rayos X

Estructura antigénica de las Inmunoglobulinas
Las Inmunoglobulinas son glicoproteínas

complejas

B

 Actúan como Antígenos  Se pueden producir anticuerpos contra ellas

Existen 3 tipos de determinantes antigénicos  Isotipo  Alotipo  Idiotipo

Isotipo
Son las diferentes clases de Ig. que existen (IgAIgM-IgG-IgD-IgE) y que vienen definidas en función de la región constante de las cadenas H. Dentro de una misma clase pueden haber variaciones en las secuencias de aa. (SUBCLASES) Alotipo

B

Cuando se establecen variaciones individuales, genéticas o hereditarias, que se relacionan con los cambios en un número muy restringidos de aa asociados con mutaciones en los dominios constantes de la cadena L o H. Formas alelicas de grupos sanguineos. Diferentes miembros de una misma especie pueden tener diferentes alotipos. Marcadores de Paternidad. Idiotipo Son los cambios producidos en la secuencia de aa de las regiones HIPERVARIABLES tanto de las cadenas L como H. La suma de Idiotipos se llama IDIOTOPO. Emplea en tratamiento de tumores de Linfocitos B

B

UNIÓN Antígeno -Anticuerpo Enlaces NO covalentes
Las moléculas se unen por 2 tipos de enlaces: 1) COVALENTES

Ag

B

(firmes, no reversibles requieren de mucha ENERGIA), no tienen flexibilidad ni adaptabilidad, no son reutilizables.

+ + +

C=0 H-N H20 H20

Enlaces electrostáticos (iónica) Ac

Ag

Ac Ac

Puentes de Hidrógeno

2) NO COVALENTES (cuando 2 moléculas se aproximan mucho) muy próximo, rápida y reversible formar complejos reutilizables actúan a distancias cortas produce ajustes conformación (llave y cerradura)

Ag

Enlaces Hidrófobos Fuerzas de Van der Waals

Ag

Ac

REACCIÓN ANTÍGENO- ANTICUERPO
Cristalografía de Rayos X de IgG

B
La molécula del Ag se aloja en un surco formado por las cadenas L y H, Denominado. PUNTO DE UNÍON AL Ag. El Ag hace contacto con 10-12 aa de la Región HIPERVARIABLES de la cadena L y H. Los números indican los aa que establecen contacto con el Ag.

SITIO DE COMBINACION DEL ANTICUERPO Y EL ANTÍGENO

B
Estudios mediante cristalografía de rayos X, de la IgG humana que se une con la γ -hidroxil vitamina K

Uniones de la lisozima (verde) con las regiones hipervariables de las cadenas pesadas (azul) y ligeras (amarillo) del fragmento Fab del anticuerpo

B

Glu 121 (rojo)

Moléculas rotadas 90º hacia delante para mostrar los residuos contactantes que contribuyen al enlace entre el antígeno y el anticuerpo

CINÉTICA DE LAS REACCIÓNES Ag y Ac.
AFINIDAD del ANTICUERPO: es la fuerza de enlace que se establece entre Ag y Ac. O sea, a formar complejos estábles , y representa la suma de las fuerzas de atracción y de repulsión entre ambos. Un Ac. de Alta Afinidad implica un Buen ajuste Un Ac. de Baja Afinidad, implica un Mal ajuste

B

CINÉTICA DE LAS REACCIÓNES Ag y Ac.
AVIDEZ del ANTICUERPO Indica la fuerza total de la interacción entre el Ag y Ac. O sea, la fuerza con que un Ac polivalente se une a un Ag polivalente. Los Ag pueden ser: Monovalente….. Hapteno Polivalente ….. Microorganismos La Avidez es más importante que la Afinidad, porque provoca una gran estabilidad en comparación con las uniones monovalentes simples (Afinidad). Los Ag que se encuentran en la naturaleza son Polivalentes. Ej. Ig “M”.

B

Especificidad de los Sueros
La ESPECIFICIDAD DE UN ANTISUERO es igual a la suma de los efectos de c/u de los Ac. que contiene dicho antisuero. La población de Ac. puede contener muchos PARÁTOPOS, c/u es capáz de reaccionar con un EPÍTOPO diferente, o con regiones diferentes en un mismo epítopo. Los Ac frente al virus del Sarampión se unen solo a ese virus.

B

ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS
ESTRUCTURA ANTIGENICA Isotipo Epitopos característicos

IgG + Antiglobulinas

B

IgM IgG IgA IgE IgD

(cadena “H”) µ (mu) γ (gamma) α (alfa) ε (épsilon) δ (delta)

• PESO MOLECULAR Y TAMAÑO
– Isotipo
• • • • • IgG IgE IgA IgM IgD

P.M.
180.000 200.000 360.000 900.000 170.000

Coef. Sedi
7S 8S 11S 19S 6S

Ultra centrifugación analítica

ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS

B
IgG

J

J
IgA IgM IgD IgE

COMPONENTE SECRETORIO CADENA J

La Inmunoglobulina “G”
Origen: Células plasmáticas del Bazo, Ganglio y Médula

B
IgG

PM: 180 kDa. Carácteristica de Resp. Inmune Secundaria La más abundante en suero (80%) Estructura:2 cadenas L (κ

óλ )

y 2 cadenas H tipo (γ

)

Función: Únicas que atraviezan la placenta, solo en: (>Primates y y roedores.(<perros y gastos), otras especies NO Activan el C´por la via clásica en el CH2 Participan reacciónes de Aglutinación y Precipitación. Favorece neutralización toxinas de bacterias y Virus Funcionan como opsoninas (Fagocitosis) Vida media en suero: 23 dias

Inmunoglobulina “A” Origen: células plasmática del t.conjuntivo de: (mucosa intestinal, vias respiratorias, piel vias urogenitales, glándulas mamarias,ocular

PM: 360 kDa. Representa el 15% del total del suero.

B

Vida media: una semana Estructura: es un “dimero”, dos cadenas pesadas, y 2 livianas unidas por la cadena “J”, Llamado: “componente secretor”. Función: transportadas hacia secreciones externas (calostro,leche, saliva, lagrimas, sudor) y vehiculizadas por el “componente secretor “ produciendose la (SIgA) Protección de mucosas, Aglutina Ag y neutraliza toxinas, bacterias y virus. No activan el C´por via clásica.

IgA

J

Inmunoglobulina “M”

Origen: Bazo, ganglios linfáticos y médula oóea PM : 900 kDa Vida Media:15 dias Estructura: 5 monómeros, (Pentamérica) enlazados en círculos por puentes disulfuro al extremo carboxilico de la cadena pesada, donde presenta la cadena “J”, rica en cisteina, une 2 sub. unidades. Carecen de bisagra. Cadena H con 4 dominios en la región constante. Función: Primera en las reacciones Primarias Activa el “C” por la via clásica (CH4) Participa en hipersensibilidad II y III Eficaz en reacciones de Aglutinación y Precipitación. Import. En Septicemias. Neutraliza bacterias, toxinas y virus Se comporta como Opsonina

B

J
IgM

Origen: Igual a las anteriores Solo detectada en primates, roedores y perros. Inmunoglobulina “D” PM: 170 Kda - 0,2% en suero Vida Media: 2 a 3 dias Estructura: igual anteriores Solo posee 2 dominios, carece CH2 Carece de puentes disulfuros entre cadenas, por ello es sensible a la proteólisis y tratamientos térmicos. Función:
IgD

B

se encuentra en la superficie de linfocitos, funciona como receptor de Ag. No pueden atravesar la placenta

Origen: Células plasmáticas del t. conjuntivo de la dermis. Muy termolábil +que el resto PM: 196 kDa Concentración en suero es baja (0.004%) Vida media: de 2 a 3 dias.

Inmunoglobulina “E”

B
IgE

Estructura: igual a las anteriores (4 dominios en cadena H) Función: molécula transductora de señales uniendose a receptores: células basofilas, eosinófilos, y mastocitos,Langerhans,liberandose agentes vasoactivos. “Reaginas” No aglutinan, no Opsonina, no activan el “C”. Miedia la Hipersensibilidad Tipo I. encargadas de la inmunidad a gusanos y parásitos (helmintos)

B

ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINAS

IgG
Clase cadena H Subclase cadena H Tipo cadena L κ λ Coeficiente (S) 6-7 1.000 23 + 3 ? + + 2 80 Bazo Ganglio γ 1-2-3-4 κ λ

IgA
α 1-2 κ λ 7 200 6 0 12 0 + +++ 2-3 13 Resp.

IgM
µ 1-2 κ λ 19 120 5 0 7,5 0 +++ + 5 6 Bazo

IgD
δ

IgE
ε κ λ

7-8 3 3 0 12 0 ? ? ? 1 Bazo

8 0,05 2 0 12 ++++ ? ? 2 0,002 Resp. Intest.

B

Peso Molecular Concentración suero Vida media suero Transf. Placentaria % carbohidratos Actividad reagina Lisis antibacteriana Actividad antiviral Valencia % total Inmunoglob. Sintetizada en:

180.000 360.000 900.000 180.000 200.000

Intest. Ganglio Ganglio

Funciones de las Inmunoglobulinas

B

B

B

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