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Psicofarmacología Esencial (Antipsicóticos). Stephen M. Stahl

Psicofarmacología Esencial (Antipsicóticos). Stephen M. Stahl

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Neurolépticos-Antipsicóticos. Psicofarmacología Esencial
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AGENTES ANTIPSICOTICOS

11

11.1.

Farmacos antipsic6ticos convencioncles, ll' 11 .1 ,1. EI bioqueo de los receplores dopaminergicos D2 como . rneccrismo de ocoon do los ontioscobcos convencionotes

EI ::lilema del bloqueo de los receptores dopornineroicos D2 an las cuatro vias ooporninerqicos.

Riesgos y beneiicios del tratamlento a largo plazo con ontipsicotlccs convenclonctes,

Propiedades bloqueantes connerqlcos muscarinicas de los orinosconcos eonvencionales,

Otras propiedades fcrmaco:ogicas de los agentes

11.1.2.

11.1 ,3,

111.4.

11.1.5.

antipsic6ticos convenctonoles.

Farmacos ontosconcos aiipicos: ei antagonismo serotonmeroico-dcpomlnerolco y 10 que vcrios f6rmacos antipsic6ticos "ienen en cornun.

11.2.1. EI antagonismo scrotoninercico-copornmerqlco y al control serotonineroicc de 10 liberaci6n de dopamina en las cuatro vias oopomlnerqtcos clave,

11.2.2, Interaceiones seroloruno-doporrmo en 10 via n;groestriado.

11.2.3. La vio mgroestriada y 10 farmacologia de sintomas extrapiramidales rccuc'cos.

11.2.4. La via mesocortioal y lo farmacologia de mejora de los sintomas negativos.

11,2.5. La via tuberoinfundibular y !a tcrrnocoloo'o de reduccion de '0 hlperprolactinemic,

11.2.6. La via rnesotrntxco y .a farmacologia de mejora os los sin 'ornos positives. .

11.2.7. Resumen de los aceiones de los cntloslconcos atipicos como close.

II.J. Antloscctlcos one-cos: "varios faL'TlCCCS umcos. 0 uno eiese m-

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11.2.

tegradc ocr verios rorrnccosv.

11.3.1. Ciozoolno.

11.3.2, Rlsperiaona.

11,3.3. O'aniaoir,o.

11.3.4. Quetiopira.

11,3.5, Ziprosidona.

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I I,Lj CctISicJefOci()f"ies ror.noccclnet.cos ::5(_;lHe los farn,,)COS GntipsiC()liCOS otIptr.os.

11.4. I C tocrorno P4501 A2

i 1.4.2. Ciloc/(,rno P450 2DI!

11.43. Cilocrorno P450 3A4.

11.5. Los ontipsk.oticos oriplcos en 10 procnco clinico

11 fl. l. Uso de 105 onlipsicQlicos atipicos poro los sintornos po sifivos de to esqu'zofreruo y los tostcrnos relocionodos

11.52. Uso de los ontipslcotlccs otlplcos ouro trater los trostornos del ostodo de anirno en 10 eSluizoh:mio Y los i rustornos relacior1ocJos.

11.5.3. Uso de los onnos.coucos otipiccs para los sintornos coqnltlvos de 10 esoulzoftenlc y los trastornos relcclonodos

I 1.5"1 Uw (je los OlltipSICOtlCOS ot.prcos poro los sintcrnos no i.J-viv()s (je In 6squlzof(enio

II 5.5 Uso de los ontipsicoticos otipicos pora trotor 10 hostilidod. ICJ ngresior' y el escoso control de ir(:p .. uses on 10 osqulzotreruo y los tros.omos relocionodos

11 66 P,li!furltlocio cnlios.colico y geslion cie 10 reststenclo a lrCltorniGnto en 10 esq.nzot-eno.

11.6 Olros orvrlpslcctcos. y ontlpsicotlcos futures.

11.6.1 EI pusuoo ccmo prolugu lie 10, cntlpslccucos futuros

I I O.L ~JU[)VOS mecorusruos serotoninerglcos y copornnerOICOS.

I; 6.3 Nt,evus rnecunisrnos neu-ctrcnsmlso.es dlstintos de 10 scrotonlno y 10 dopomina en ICJs estroteglos teropeutr· cos de lu esqurzotrerro

164. F"turm qUilTilolGrcp!us de cOlnoinocion paro 10 esqullutrunlu y otros trostornos pslcotlcos

1: 7 Pesl Jrnen

bit: I'apituln explorar.; los dilcrcnrcs uatamicntos farmacologicos de los trastornos psicoricos, con lin especial entasis ell la esquizofrcnia. Estes tratamieruus incluyen no solo los farmacos antipsicoticos convcncionales, sino tarnbien IDS ilia, recientes, que estan recmplazando rapidamente a los antiguos agente~ convcncionulcs. Asiniismo, echuremos un vistazo ill futuro de los farmacos. actualmente en des<li'lollu para las psicosis, cspccialmcntc la esquizofrenia, En el capillil" 7 ya hcmos tratado de los estabiliza.lores del estado de animo.

I.as caraclcrfsticas especificas de los tnuarnieutos Iarmacologicos n')1 k'll:; di fcri run, Jlnr supUCS10, en luncion de cual sea cl trastomo psicotico decir, esquizofreuia 1I otro irastorno), y dc como haya respondido cl paciente los rrat.unieutos en el pasado. POI' desgracia, uunbien las consideruciones nornicus coustituycn orro factor, ya que los 1l1lCVOS iarmacos resultan cams. si bien, pOI fortuna, tambien pucden reducir el coste global del micnto. Adcrnas, los tratamientos antipsicoticos pucden variar notablemente

10 I clalivo a como el pacicntc individual responda 31 Iarrnaco antipsicotico

446

crelO, la dosis, la duracion del trararnicnto y las cornbinaciones con medicaciones psicotropicas adicionales. Se remite al lector a los manuales de referenda y libros de texto estandar para las informaciones relativas a la practice prescript]va, tales como las dosis de los farrnacos, ya que, al igual que en los capitulos anleriores, en este capitulo se hara hincapie en los conceptus Iarmacologicos basieos de sus mecanismos de accion, y no en cuestiones practicas como el modo de prescribir dichos farmacos. No obstante, los conceptos farmacologicos aquI desarrollados deberian ayudar al lector a comprender la Iogica del usn de los agentes antipsicoticos basandose en sns interacciones con distintos sistemas de nel1rotransmisores en el sistema nervioso central. A menudo dichas interacciol1l~s pueden explicar tanto 1 as acciones terapeuticas eomo los efectos secundarios cle las medicaciones antipsicoticas, y constirnyen, por tanto, una informaci6n basica 1l111y util para quienes deben prescribirlas.

Los tratarnientos mas antiguos para la esquizofrenia y otras enferrnedades psic6ticas surgicron de ohservaciones clinic as casuales, antes que del conoeimiento cientifico de las bases neurobiologicas de la psicosis 0 de los mecanisrnos de accion de los agentes antipsicoricos eficaces. ASI, los primcros farmacos antipsicoticos fueron descubiertos accidentalmente en la decada de 1950, cuando se observe por casualidad que un snpnesto farmaco antihistaminico (la clorpromacina) presentaba efectos antipsicoticos al probarlo en pacientes es()uiiofrenicos, En rcal~dad, la clo~r?macina tiene ~na eic.rta aetivi,dad an~ihistaminica, pcro sus acetones terapeuticas en la esquizofrenia no estan mediadas por dicha propiedad. Una vcz observado ql~e la clorpromaci~a era un a~cnle antipsicotico eficaz, se pwb6 experimentalniente para descubrir Sll meCanlSI110

de accion untipsicotica. .

Ya en una fase ternprana del proceso de prueba se encontro que tg dnr".

J21:~~cina v otr(),<; .. ~~rl~s antipsicoticos ~ausa~an neU/'~)!~p~js '. u_na. e;tr~~~la lentitud 0 auscncia de movimientos motores, aSI como una indiferencia concLlIj;m~, en los animales experimentales. l,Qs_.<!lltijJsic:6tifQ§.illiginados fueron de~~~biertos engra!l~niiri~_ aQQld6!!.~ll ~apac:~~a~.p,)ra produci I' este etccto en a_ni!!lal~s experimentales, y, debido a ello, a vec~H~._l~sgt:l~()nlin~J~el!!,ol~R0-_ cos, Estos fai'niac()s antipsicoticos originarios (es decir, convencionales) callsan tambien un equivalente humano de la ncurolepsis, !;arllctt:t!?Jlt1Q j)Q~!~~lrdo psicornotor, s()sicgo ernocional e indifcrencia atectiva.

11 ,1 .1 . f;:L BLOQUEO DE LOS RtCEPTORES DOPAfVlll~EI<GICOS D2 COMO i\i!I:C)\NISMO DE ACCION DE LOS AI\ITIPSICOIICOS CONVENCIONALES

A finales de la dec ada de 1960 y principios de la de 1970 se recouocio ampliamente que la propiedad farrnacologica clave de todos los neurolepticos

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I I.~ Consideroclones torrnococlr-etlcos sabre lOS torrnocos ontipsicotlcos ot.plcos.

1"1 ~. t. Cilocromo F'450 lA2

11.4.2 Citocl')i 110 P451i 2D6

1 i .4.3 Ciloc:rcynG P450 3.4.4.

11.5 Los cntlpslcottcos aiipicos en 10 proctlco r.lfnico.

11.5.1 uso (je, lOS nnti;:dc61lcos oifplcos para los sintomos poslnvos de 10 esquizofrenio y los trastornos relocionodos

I i 5." .Jso de los oritipslccttcos at;picos pore trotor los trcslornos dd esluuo de onimo en 10 esquzorrenlc y los lrostor 105 rclnr.loncoos.

11.53. Uso de os cntlcslccncos otfpicos para los sntornos coqnllivos de lo esquizofrenia y los trostcrr-os reloclonodes.

Il 54 US;:"j 08 los or.hpslcottcos otfpicos poro los sfr'.tu'nus r18- gollvos de 'a esquizor.eruo.

11.55. USG de los onlioslcollcos ctip:r.cs porn tratm 10 bosmldud. 10 ogre5iol1 y el escaso control de impl,lsos en .0 esc.nzorrerua y 105 trostornos re.oclonooos.

11 5.6 Pollfarrnaclc onnpslcouco y gesfon de .o reslstoncio 01 trotorr.lento en lu esquizotrerao.

Dlros (lcltipsicolicos, y cntloslcctlcos futuros.

11.6.1 EI pcsoco como prologo de los orttps.cottcos futures

11.6.2 I\lU&VOS meconsmos seraton'nelglcos y doparrinergicos.

I 1 tJ:3 Nuevos mcconlsrnos neurotrcnsmlsores dlsllntos de 10 serotoruno y In oooornlno en los estruteulos teroooutl- I cos de 10 esquizofren o I

1 I 64 Futuras quln.ictercpics de COIT'O noclon para 10 esqui zotroruo y otros trostornos pslcoticos

Res"n en

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116

11.1.

btl: capitulo explorara los difcrcntcs trutamicntns rrastomos psicoiicos, COil WI especial enfasis en la esquizofrenia, Estos mien los incluyen no s610 los farmacos antipsicoticos convencionales, sino

bien los mas recientes, que estrin reemplazando rapidamente a los antiguos res convencionales. Asimismo, echaremos un vistazo al futuro de los farmacos actualruente en desarrollo para las psicosis, especial mente la esquizofrenia. En capitulo 7 ya hemos tratado de los estabilizadores del estado de animo.

Las caracterfsticas especificas de los tratarnientos farmacologicos c.iticos diferiran, por supucsio, en funcion de cual sea el trastorno .. "",,·,j,flr{) decir, esquizofrenia II otro trastorno), y de c61110 haya respondido el los tratamientos en el pasado. Pur desgracia, tambien las consideraciones nomicas constituycn orro factor, ya que los uuevos farrnacos resultan caros, si bien, por fortuna, tumhien pueden reducir d coste global del miento. Adernris, los tratamicntos antipsicoticos pucdcn variar notablementc

10 relative a como el paciente individual responda al Iarmaco antipsic6rico

446 !

erero. la dosis, In duracion del tratamiento y las combinaciones con rnedicacionCS psicotropicas adicionales. Se remite al lector a los manuales de refereucia y libros de texto esrandar para las informaciones relativas ala practica prescriptiva, tales como las dosis de los farrnacos, ya que, al igual que en los capitulos anteriores, en este capitulo se hara hincapie en los conceptos farmacologicos basicos de sus mecanismos de accion, y no en cuestiones practicas como el modo de prescrihir dichos farmacos. No obstante, los conceptos farmacologicos aqu! desarrollados deberfan ayudar al lector a cornprender la logica del usa de los agentes antipsicoticos basandose en sus interaeciones con distintos sistemas de neurotransmisores en el sistema nervioso central. A menudo dichas interacciones pueden explicar tanto las acciones rerapeuticas como los efectos secundarios de las medicaciones antipsicoticas, y constituyen, por tanto, una informacion basica muy uti! plira quienes deben prescribirlas.

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11.1" 'F6n;~cos antiPsic6ti<:~s--~onY~!!~Q!1ales_J_

Los tratamientos mas antiguos para la esquizofrenia y otras enfermedades psicoticas surgieron de observacione~ cl,fn!cas casuale~, a~tes que del cono~imiento cientffico de las bases neurobiologicas de la PSICOSlS 0 de los mecarnsmas de accion de los agentes antipsicoticos eficaces. Asi, los primeros farmacos antipsicoticos fueron descubiertos accidentalmentc en la decada de 1950, cuando se observe por casualidad que un supuesto farmaco antihistamfnico (la clorpromacina) presentaba cfectos antipsicoticos al probarlo en pacientes esquii6fn~niCos. En realidad, la clorpromacina tiene una cierta actividad antihistarnfnica, pero sus acciones terapeuticas en la esquizofrenia no estan mcdiadas por dicha propiedad. Una vez observado que 1a clorprornacina era un agente antipsicotico eficaz, se probo experirnentalmente para descubrir su mecanisme de accion antipsicorica.

Ya en una fase temprana del proceso de prueba se encontro que l!Ldmo promacina y otr9~ lIgentes_antipsic6tic()s£(Illsab~n n(!_lI!_q_!epsjs, ll_na_~x__t~(!1l2_a le-ntltudo ausencia de movimientos motores, asf como UIli! i!l(!if~I~nciaqJni!~~tlial, en losa.riimales--experime~tajes. Los ~l1tiQ§i(;Qtic9~_oIigillariru;. fneron de~!lbiertos en-i!~!IJ!ill1i_dehiii[) ~~l!_SlJl_<l_~t~~l!_pilra prcducir.estc declo en aJlj'!!_~s experlmentales, y, debido a ello, a vec~~.§.~Jt';s __ Q~nl)ll1il1<i_I:tt:~_QI~E~_~_ cos. Estos filfniaco-s-antipsic<1ticos originarios (es decir, convencionales) cau-san tamblen un equivalente humano de la neurolepsis, caracteri~,!QQ pg!:~~r~o psic~rnotor, .§L)si~ggt:l11()cional e indiferencia afecti va.

11.1.1. El BLOQUEO DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS D2 COMO MECANISMO DE ACCI6N DE LOS ANTIPSIC6T1COS CONVENCIONALES

A finales de la dccada de 1960 y principios de la de 1970 se reconocio ampliamente que Ia propiedad farmacologica clave de todos los neurolepticos

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TABLA 1 1,1. Agentes antipsicoticos convencionaLes uulizados para tratar La psicosis y fa csouizofrenia en Estados Unidos (nombres genericosj

Acetofenacina Carienacina Clorpromacina Clorprotixeno Clozapina Flufenacina Haloperidol Loxapina Mewridacina

Molindona Perfenacina Pimocida" Piperacetacina Proclorperacina' Tioridacina

Tiolixeno

Triiluoperacina Triflupromacina

a_ Aprooada en Estados ljTnidos para ci sfndrome de Tourette,

b. Aprobada en Estados Unidos para nauseas y vomitos, edemas de Ia psicosis

con propiedades antipsicoticas era su capacidad para hloquear los receptores g,Qpaminergicos D2 (fig. 11.1). Esta accion na resultado serIa resp6nsa5Ie-llo s610 de Ia eficacia antipsic6tica de los tarmacos antipsic6ticos convencionales. sino tam bien de la mayorfa de sus efectos secundarios indeseables, incluyendo la neurolepsis.

J..as ~~iones t<:_@!Jeutic~_Qe los farmacos antipsicoticos convencionales se deben al boqueo de los receptores-D2 espcCll1camente en Ia Via dopaminj-, gica mesolfmbica (fig, 11.2). Esto tiene el efecto de reducir la hiperactividad en esta via, que, segtin se cree, causa los sintomas positivos de Ia psicosis,

bloqueante 02 puro

FtG. Il.l. Este ieono represcmn cl concepro de una accior; farmacol!)gica tinica, a saber, el @tagonismo del receptor dopamine~gieo D2. Aunque los famJacos aetuales poseen multiples acciones farmacologicas, esta idea de Ia accion tinica se aplicara conceptual mente en varias de las figuras siguienrcs.

bloqueante 02 puro

FIG. 11.2. Aqui se representa la hipotesis del antagonrsmo de los receptores dopaminergr, cos en la accion de los tarmacos antipsic6tieos'sobre los smtomas positives de la psicosis en la via dopaminergica rnesolfmbica. Se ha planteado la hipotesis de que el bloqueo de los receptorcs dopaminergicos D2 postsinaptieos par la aeeion de un antagonista D2 en la via dopaminergica mcsolimbiea media en la eficacia antipsicotfca de los fannacos antipsicoticos yen su capacidad para disminuir 0 bloqucar los sintomas positivos,

como ya hemos visto en el capitulo 10 (veanse figs. 10.8 y 10.9). Todos los antipsicoticos convencionales reducfan los sfntornas psicoticos positivos practicarnente de forma igual en todos los pacientes esquizofremcos que se estudiaron en grandes ensayos multicentricos. Esto no significa que un paciente individual no pueda responder mejor a un agente antipsicotico convencional que a otro, pero no hay ninguna diferencia constante en la eficacia antipsic6tica de los distintos agentes antipsic6ticos convencionales. En Ia tabla 11.1 se da una lista de numerosos farrnacos antipsicoucos convencionales.

Por des gracia, con los antipsicoticos eonvencionales no es posible bloquear s610 esos receptores D2 en la via dopaminergica mesolfmbica, ya que, tras su ingestion oral, dichos farmacos se reparten por todo el cerebro. Por tanto, los antipsicotioos convencionalcs buscan los receptores D2 por todo el cerebro, y los bloquean a todos (vease fig, 10.7). Esto hace que el bloqueo de los rceeptores D2 mesolfmbicos tenga un elevado precio.

Concretamente, se bloquean tam bien los receptores D2 de la via dopaminergica mesocortical (fig. 1l.3), donde es posible que en Ia esquizofrenia la dopamina sea ya deficiente (veanse figs. 10.10 y ro.ll). Cuando estQ.QCl.l!:re~ " puede causar sint.omas negativos y cognitivos, o_e~~r:arjos. A veces se denomina "a esto s(n{{rome dejicitdtiolf1i1t:icY.do por neurolipticos, debido a que se parece mucho a los sintomas negativos produeidos por Ia propia esquizofrel1ia y recuerda a la neurolepsis en los animales.

Cuando se bloquean los receptores D2 en Ia via dopaminergica nigroestriada, eno produce trastomos motores que pueden parecerse mucho a los .de

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Via mesccortlcal

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Via nigroestriada

Aumento de los sintomas negativos

SEP

FIC. IIA. Cuando se bloqucan los receptores dopaminergicos D2 por la acci6n de un '111- tagol11sta 02 en las proyeccioncs postsinapticas de la via nigroestriada, clio produce truslorno~ motores, que pueden parecerse rnucho a los de Ia enfermedad de Parkinson 0>' I ' que dichos movmuenios se conozcan a veces con el nombre d arki . " e a II

f! "" . ". .' e par mSOIllSlIIO inducido

por . arrnacos. Dado que la via nigroestriada se proyecta a los ganglios b I

d I d . do si . asa es, u na parte

e enonuna 0 sistema nerVJQSO extrapiramidal a veces 10' efectos . Iari ,

d . I bl . ,0 ~ ~~ s xecum arms asocta-

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FIG. 11,3, Cuando sc bloquean los receptorcs dopaminergicos 02 postslnepricos por III accion de un antagonisra 02 en la via dopamiuergica mesocorttcal, clio puede producir embouunieuto ernociunul y problemas cognitivos que imitan los sintomas negatives de la esquizofrcniu. A vcccs , cstos efecros secuudarios cognitivos de los antipsicoticos reciben cl nombre de «smdrome deficitario inducido por ueurolepticos- _ Si un paciente preseruaba ya cstos smtomas antes del tratarniento , la medicacion con farmucos 'lUG bloqueen dichos reccptores pucde cmpeorar SIiS stntomas negatives.

!<i ~!!r~rfl~dad de Parkinson; de ahi que dichos movimientos se conozcan a veccs con el 11omJ)rc<'feI)arkinsonismo inducido por farmacos (fig. 11 yl)': Ii,u I" nigroestriada forma parte del.sisternanervioso extrapiramidal ,<tyee. ces csros efe_(:tos_ SeSI!n4,i:d~ls_motnrcs asm:iruins.aUlIQ_gueo <![I~s~~~~E_tores Tn' en esra parte del cerebro se deuorninan tambien sfntomas extrapiramiclaies(SEP).---------- - --~-----

Y, 10 que es aun peor, si esos rcceptores rne111!\Yl(i dopaminergicani, grocstriada sc bluquean de fonrli_l(2[Qnifil-(fig, Ilj),puecien producir un trasIOrnQ1J)(JI!)rhip'!';fcineljC(}~CQnocid6gymo discinesia tardia. Este trastorno motor causa movimientos faciales y li;liuai~;c~-)Jno-nlastlCaci6n constante, prorrusiones de la lengua y muccas faciales, asf como movimientos de las extremidades, que pueden ser rapidos, espasmodicos o coreiforrnes (baile). La discinesia rurdia esta causada, pues, pm la administracion a largo plazo de antipsicoticos convcncionales, y se cree que esta mcdiada por carnbios, a veces irreversihles , en Ins receptores D2 de la via dopaminergica nigroestriada. Concretamente, St ha plantcado la hipotesis de que estos receptores se vuelven hipcrsensiblcs () se regulan 'II alza (es decir, su mirnero se incrementa), qniz,ls en un furil intento de superar un hloqueo de dichos receptores inducido rarmacol6gicamenle (fig. 11,5).

Alrcdedor del 5 'lG de los pacientes en los que se manticne el tratamienIn COll antipsinJtic()s convencionalcs desarrollan cada afio disciuesia tardia (tS decir, cl 20 (11) en cuatrn anos ), 10 que no constituye una perspectiva de-

EI bloqueo ds los receptorss en la via doparninerqlca nlgroeslriada hace que estos sa repulen al alza

Esta repulacion at alza pueds provocar disclnesra tardla

FIG, 11.5 .. EJ bloqueo <I largo plazo de los receptores dopuminergicns D2 por la accion de al antagorusta D2 en la via doparninergica nigroestriada puede hacer que estes se reguien ~ alta. Una consccuencia clinica de ello pucde ser el trastomo motor hipercinetico con:tci-

o (;omu discinesia tardfa. Esta regulacion &1 alzu puede scr consccuencia de UII vano intenm por parte de ,Ia neurons de superar el hloquco inducido furmacologicamente de sus receplol es dopam mergrcos,

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masiado alentadora para una enfcrmedad que se inicia alrededor de los veinIe anos y dura loci" la vida. Si el bloqueo de los reccptorcs ])2 se elimina 10 hastante pronto, la discinesia tardfa ~e puede revertir. Te6rican~ente esta reversion se debe al restablecimienro de dichos receptorcs mediante una reduccion apropi,ida del nlll11CI'O 0 la sensihilidad de los reccptores D2 en la via nigrocstriada una vez que se eliminan los farrnacos antips~(;oticos que hall estado bloqueando a dichos receptores, 5111 embargo, despues de un tratamieuto a largo plazo parcce ser que los receptores D~ ~o pu~~jen Jecupe~ar de nuevo Iu normalidad aunque se interrumpa la adrn imstracion de los farmacos antipsicruicns convencionales. Esto produce lln~ discinesia ~ar~f~ i.rrevcrsihlc , qut: continua, se administren 0 no dichos farmacos antipsicoticos convene i ona ks.

Los receptores dopaminergicos D2 de la walla via doparninergica -a saber, 1'1 via doparninergica tuberoinfundibular tambien son bloqueados por los antipsicoticos convcncionales, y ello hace ljue uume.ntcn las eO~lccntraC!.ones de prolucrina en plasma, 111lil idft:(;io[l(Ie~()~ninada }lllJ(~!1!ml(JctlJleI1lUl. (fig. II .ti).Esta sc asocia a las afecciones denominadas galacto1'lya (secreciones marnarias) y arnenorrea (periodos menstruales irregulares), La hiperpro~aetinernia puede intcrferir, pues, en la fcrlilidad, especialm,ent? ~Il las mUJer~s, y puede produt.ir una desruineralizacion de los hues~)s m,as rapida ~n las mujeres posrnenopausicas que no recihan terapia de susnrucion de eSl~og~nos. Otros posibles problemas asociados a los niveles elevados de prolactina incluyen la disrunciou sexual y 1'1 ganancia de peso, aunque no esta claro el papel de la proluciina en la causa de tales problemas.

1] .1.2. EL DILEMA DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS D2 EN LAS CUATRO ViAS DOPAMINERGICAS

Debcna ser ya evidente que el uso de farmacos antipsicoticos couvencionales presenta un fuerte dilema. Es decir: no cabe dud a de que las medicacioncs antipsicoricas convencionalcs tienen aeciones terapeuticas espectacnlares en los sfntomas positivos de la psicosis al bloquear a las neuronas dopaminergicas hiperactivas en la via doparninergica mesolunbica. Sin embargo, en el cerebro hay cuatro vias dopaminergicas , y parece que el bloqueo de los receprores doparninergicos en solo una de ella es uti], mienrras que el bloqueo de los receptores doparninergicos en las tres vias restantes puede resultar perjudicial.

Concretamente, aunque los delirios y las alucinaclones se reducen cuando se bloqucan los receptores D2 mesolfrnbicos, si se hloquean los receptores p2 mcsocorticales 1m; SlmOI11i1s negatives y cognitivos de la psicosis pueden empeorar; si.se bloquean los, rcceptores D2 nigroestriados se puedcn producir SEP y_Qj.::ikinesia rardia, )'si se J?lmlue'l_ll1Qs._I'~c:(:ptores D2 tuberoinfundibulares se puedeproducir hiperprolactinemia y sus conlplicaCi()iles:EI dilenlaTar~ mac(lloglco-es-este: L,Qul se dehe hacer si se desea reducir la dopamina en las vias dopaminergicas mesolfmbicas COil el fin de tratar los sintomas psicoticos positivos, que teoricamcnte estan mediados por neuronas dopaminergicas mesolfmbicas hiperacrivas, y, sin embargo, al mismo tiempo aumentar la dopamina en la via dopaminergica mesocortical para tratar los sfntomas negativos y cognitivos, mientras se mantiene el tono doparninergico inalterado tanto ell la via doparninergica nigroesrriada como en la tuberoinfundihnlar para evitar efectos secundarios?

E~te dilel11i1p!!ed~Jlaber quedado parcialmente resueltopor, los farrnacos antip_§i~6tj~os (tlfpicos dessritQs en la secciol1 ~iguiente, y esta es una de las razones por las tjue los agentes antipsicoticos atfpicos estan reemplazando r~pidarncllI§-:1-1os convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia y orros

u'_astornos psicoticos en todo el mundo. ..

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FIG. 11.6. La )'ia (\(mU_mhlclgica .mberoinfundibular conrrola lusecrecion deprolacrina. Cuando . .Jos· rcceptores dopanuncrgicosD? ccesra via se bloqueanpor lil-,!cdilluj~Jln anragouisra dopaminergico D2, los niveles de prolactina aurncntan, a veces hasta el punto de que en las mujercs SC puede iniciur una lactancia inupropiadamente, una afeccion COlloclda COlTlO gaJ je torrea.

11.1.3. RIESGOS Y BENEFICIOS DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON ANTIPSICOTICOS CONVENCIONAlES

Aunque los antipsicoticos convene ion ales reducen los sfntornas psicoticos positives en la mayoria de los pacientes despues de varias sernanas de tratamiento, en los pacientes esquizofrenicos la interrupcion de estos farmacos causa la recafda de la psicosis en una proporcion aproxirnada del 10 % pDf mes, de modo que a los scis meses de haberse interrumpido la medicacion el 50 'k o mas de los paeientes han recafdo. A pesar de esre poderoso incentive para que los pacientes continrien el tratamiento a largo plazo con antipsicoticos convencionales a fin de evitar la recafda, el desafortunado hecho de que estos farmacos bloqueen las cuatro vias dopaminergicas signifies que rnuchos pacientes dudan de que los beneficios del tratamiento a largo plazo compensen los

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problemas que causan. Esto lleva a muehos pacientes a interrurnpir el trutamiento, a no cumplir las prescripciones, a recaer y a llevar una vida tipo «puerta giratoria», entrando y saliendo del hospital. Con dernasiada frecuencia los paeientes prefieren el riesgo de recaer antes que los efectos secundarios, subjetivamente inaceptables, de los antipsicoticos convencionales, Especialmcnte inaceptables para los pacientes son la inquictud motora y lo"~E~J,;Qill~ acatisia, I~ rigidez y el temblor, asi como el embotamiento c.(lgni1i_Y9 yeI r~t~a;~ 'ITllento social, la anhedonia y la apatia. Existe incluso Ia posibilidad de una rara

~aunque potencialmente fatal ~ complicaci6n.,Jlamada_.simlml1lf__neur(jleptic,o tnaligno, que se asocia a una rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e, incluso, la muerte. Afortunadamente. eJ peso de los efectos secundarios que acarrea el tratamiento con untipsicoticos atfpicos parece ser mucho menor que el de los antipsicoticos convencionales, y puede lIevar a un mejor cumplimiento de las prescripcioncs y a rnejores resultados a largo plazo, como veremos en Ia seccion siguiente, dedicada a Ins farmacos antipsicoricos aupicos.

11.1.4. PROPIEDADES BLCQUEANTES COLINERGICAS MUSCARfNICAS DE LOS ANTIPSICOTICCS CCNVEN<;:ICNALES

Adernas del bloqueo de los receptores D2 en las cuatro vias doparninergicas, los antipsicoticos convencionales poseen otras importantes propiedades farmacologicas (fig. l l .7). Una accion farmacologica partieuJarrnente importan~e_4t:: algunos antipsicoticos convencionales essu capacidad.ds-bloqusar los receptorcs cl!_li_Il~rgicos_ mus·iill!inj(;_os. _ Eli.tQ._p.ued~,ekL'1:lli;":::s!''f~ndarios mg~~i'aJ}les,- como sequedagg~.!?_g_ca, .~ision borrosa, ~stre.fii.tni~emQ9ta-

___ JTIiento cognlti~;o (fig. 11.8). Los diferentes 'grados dcbloQueo_.i:01inergico rnuscarfnico pueden explicar ram bien por que algunos antipsicoticos eonvencionales mucstran una mayor tcndencia a producir efectos seeundarios extrapiram.id~les que otros. Es deeir: los antipsicoticos convencionales que causan masS£P'son los agentes que solo tienen propiedades _antic()ljnergi~As debiles, mientras que los antipsicoticos convencionales que causan meno~_§EIlseH-los agentes que pose en propiedades anticolinergicas mas fuertes,

i_, Y como puede d bloqueo aeIosj:ecepiol:es"cOlinetgicos muscarinicos reducir [as SEP causados por el bloquco de los receptores dopaminergicos D2 el! la via nigroestriada? La razon parece ser que la dopamine y-la-aeetileolina ejercen una rclaci6n_rcffpr()ca_cn J~_.Yi<L_nigcoestriailit (veanse figs. 11.9 a 11 j I). Las neuron as dopaminergicas en la via dopaminergica nigroestriada establecen conexioncs postsinapticas con neuron as colinergicas (fig. 11.9). Normalmentc la 90pamin1l inhibe la Iiberacion de aceti1colimuic_l<ls.neuro.illls colinergicas nigroesmada.'ipo,Stslnaptlc:ls. su-primlcl1-Joit.~Ua _activjdutLde [a :J.9cllicolinaen esa zona ifig. [1,9). Si la dopumina ya no puede suprimir la liberacion de acetilcorina debido a que los rcceptores dopaminergicos estaa siendo bloqueados por 'Jl1 farmaco antipsicotico convencional, entonces Ia aceriicolinu se vuelve demasiado activo. (fig. l Ll O).

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farrnaco antipsicotico convencional

riG, 11.7. Esta figura represcnra el icono de un farmaco antipsicotico convencionn]. Ge neralmente estos tarrnacos ejerccn al menos cuatro acciones: bloqueu de los receptores dopammergrcos D2 (D2);,bloqueo ~e los receptorcs rnuscarfnicus-colinergicos (MI); bloqueo de los rec~pt~resaclrenerglcos alfa I (rz l), y bloquco de los receptores histarnfnicos (acciones antlhlstamflucas [HI IJ.

esrretifrmento

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sequedac €In la boca

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;IG. : I JL . Efectos secundarios de los antipsicoucos ccnvencionaies , parte I, En este dia~rra~a _se rcprcscnra e! [conn de un famlal.;o antipsic6tlco convencionul con su porcion an-

tlcolmerglCa WH' ,.. MI - . d . I ' ,

. .. . - llllUSClnmca, rnserla a en os receptores de acctilcolina, 10 que causa

lOS <rectos secundarios de eSlrcnimiento, vision borrosa, sequedad de boca y sornnofencia.

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FIG. 11.9, La dopamina y la acetilcolina tienen una relaci6n reciproca en la via dopaminergica nigroestriada. Aquf las neuronas dopaminergicas establecen conexiones postsinap. ticas con las neuronas coiinergicas. Normalmente. la dopamina sup rime Ia actividad de la aeetilcolina.

&- = bloqueante D2

FIG. 11.10. Esta figura muestra In que le ocurre a la acrividad de la acetilcolina cuando bloquean los receptores dopaminergicos, Dado que normalmente la dopamina suprime actividad de la acetilcotina, la eliminacion de la inhibicion doparninergica ocasiona un . crernento en Ia aCH vidad de Ia acetiicolina. De este modo, si los receptores donaminergx sc bloquean, la acctilcolina se hace demasiado activa. Esto se asocia a la aparicion tomas extrapiramidales (SEPt El mecamsrno farmacologico de los SEP parece ser. ana deficiencia relativa de dopamina y un exceso de acetilcolina.

I .. = anticolinergico I

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FIG. II.I 1. Una forma de compensar la hiperactividad de Ia acetilcolina producida cuando se bloquean los receptores dopaminergicos consiste en bloquear tambien los receptores de acetilcnlina con un agente anncolinergico. Por 10 tanto, los anticolinergicos superan el exC~SO de actividad de la acetilcolina causado por la eliminacion de la inhibici6n doparninergica cuando los receptores de doparnina son bloqueados pOT los antipsicoticos convencionaies. Esto comporta tambien la reducci6n de los sintomas extrapiramidaies (SEP).

Una forma de compensar esta hiperactividad de Ia ace!ilcglina es bloqueandola con un.agente anticolinergico (fig. 1I.ll).De esta maaera, los farmil-cos con acciones anticolinergicas contrarrestan el exccso de actividad de la acetilcolina causada por la desaparicion de Ia .inhibicionde la dopamiiia fiiitndo re~bleqtlean los receptores dopaminergicos (fig. 1 r.i 1). Si las pro'piedades anticolinergicas estan presentes en el mismo farmaco con prop iedades bloqueantes D2, estas tenderan a mitigar los efectos del bloqueo D2 en la via dopaminergica nigroestriada. Asf, los antipsiccticos convencionales con propiedades anticclinergicas potentes tienen menos SEP que los antipsicoticos convencionales con propiedades anticoiinergicas debiles. Por otra parte. los efectos del bloqueo D2 en el sistema nigroestriado se pueden mitigar administrando conjuntamente un agente con propiedades anticoiinergicas. Esto ha conducido a Ia estrategia cornun de administrar agentes anticol.i!lfu'gicosjunto can los antipsicoticos convencionales para disminuir los ~EP. Par des gracia, este usa concornitante de agentes anticolinergicos no red~~.Jacapacidad de los antipsicoticos convencionales de causar discinesia tardfa, Asimismo , causa los conocidos efectos secundarios asociados a los

agenlcs antipsicoticos, como sequedad de boca, vision borrosa, estrefiimicnT()~I'etenci6n de orina y disfuncion cognitiva,

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11 .1.5. OTRAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS AGENTES ANTIPSICOTICOS CONVENCIONALES

Hay todavfa otras acciones fannacol6gicas asociadas a los farmacos antipsic6ticos convencionales. Estas incluyen generalmente una actividad no deseada en los receptores adrenergicos «ifa.~t"asf como en los receptores histamfnicos HI, como ya vimos anteriormenie (fig. 11.7). Asi, los farmacos antipsicoticos convencionales tienen actividad en tres de los mismos receptores de neurotransmisores que median en los bien defmidos efectos secundarios de los antidepresivos tricfclicos, de los que ya tratamos en el capitulo 6 (veanse figs. 6.27 y 6.30 a 6.32). Es decir: estos farmacos poseen propiedades antihistamfnicas (que causan ganancia de peso y somnolencia) (fig. 11.12), propiedades bloqucantcs adrenergicas alfa 1 (que causan efectos secundarios cardiovasculares, como hipotensi6n ortostatica y sornnolencia) (fig. 11.13), Y propiedades bioqueantes colinergicas muscarinicas (que causan sequedad de boca, vision borrosa, estrefiimiento, retenci6n de orina y disfunci6n cognitiva) (fig. 11.8). Los agentes antipsicoticos convencionales difieren en cuanto a su capacidad para bloquear a los diversos receptores representados en la Figura 11.7. Asi, por ejemplo, el popular antipsicotico convencional haloperidol (figs. 11.14 y 11.15)

msercion de H 1

FIG. 11.12. Efccros secundarios de los antipsicoticos convencionalcs, parte 2. En este grama se representa el icono de un farmaco antipsicotico convencional con su porcion (antihistammicat insertada en los receptores de histamina. lo que causa Los efectos durios de ganancia de peso y somnolencia.

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FIG. 11.13. Efectos secundarios de los antipsicoticos convencionales. parte 3. En este diagrama se rcpresenta el icono de un tarmaco antipsicotico convcncional con su porcion cd (antagonista alfa I) insertada en los reccptores adrenergicos alta 1, 10 que causa los efcctos secundarios de mareo, disminucion de la presion arterial y somnolencia.

tiene relativamente poca actividad anticolinergica 0 antihistaminica (fig. 11.15). Debido a ello, los antipsicoticos convencionales pueden diferir algo en sus perfiles de efectos secundarios, aun cuando en conjunto no difieran en sus perfiles terapeuticos. Es decir: algunos antipsicoticos convencionales son mas sedantes que otros: algunos tienen mayor capacidad de causal' cfectos secundarios cardiovasculares que otros, y algunos son mas potentes que otros.

haloperidol

FIG. Il.14. Formula estructurul del haloperidol, uno de 10, i'armacos antipsicoricos convenclOnalcs mas nrnpliamente prescritos ell el apogee de la era de los antipsicoticos convenClOnales, antes de rnediados de la dccada de 1990.

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FIG. 11.15. Icono farmacologico del haloperidol. Estc rcsulta distinto de muchos de los otros farmacos antipsicoticos convencionales en el hecho de que es mas potente: asimismo, carece de actividades antimuscannicas y antihistaminicas potentes. Por 10 demas, su perfil clfnico es sumamente con vencional.

11.2. Farmacos antipsicoticos atipicos: el antagonismo serotoninergico-dopaminergico y 10 que varios farmacos cntlosicctlccs tienen en cormin

i,Que es un antipsicotico atfpico? Desde una perspectiva farmacologica, los antipsicoticos atipicos como clase se pueden definir en parte .. C.illllil . .il_IJJl,lgonistas serotoninergicos-dopaminergicos (A5D) (fig. 11.16). En la sec cion stguientetrataremos devarias caractensticas farmacologicas distintivas mas, pero en esta veremos primero como todos los antipsicoticos atfpicos derivan algunas de sus propiedades clinicas «aupicas» de la explotacion de las diferentes formas en que la serotonina y la dopamina interacnian en las cuatro .vfas.dopamtnergicas clave del cerebro. Asi pues, es muy importante comprender-Iasinteracci(jnesserotonina~dopamina en cada una _de las cuatro vias

dopaminergicas.

Desde una perspectiva clfnica, sin embargo, u_n_;mtip_sic6tico--atipico se define en parte por las propiedades clinicas que. distinguen a tales fatinacos

'de-los antil'~Kotif,:~:~Qnyenci9_Q;lJiS~ a,~l.lber~-sus ~_'U,!!Y,L." ~-"_~~~~ __

,piraIl}iJiles. Y s!l...efu;_qciacn_los.smtemas-aegativos. Si se cornprende la diferencia entre el boqueo unicamente de los receptores dopaminergicos D2 con un antipsicotico convencional y el bioquco simultaneo de los receptores SHT2A y D2 con un antipsicotico atipico en las diversas vias dopaminergi-

FIG. 11.16. Ieono dela_ntll_8!J!li~!(l_sf?!!!J!Ininergico-dopaminergico (ASDUste icono representa las accioiies Iarmacologicas duales que definen a los ASD; a saber: el bloqueo de I()s:r~ceptores !ff!?~"aden~s del bloqueo delosreCeptores bY--'- ---.,

cas (descritas mas adelante), deberfa quedar claro por que los antipsicoticos atfpicos poseen varias propiedades clfnicas distintivas y atipicas en corrnin. En esta seccion trataremos de los rasgos compartidos por los antipsicoticos atipicos. Mas tarde mostraremos que los antipsicoticos atfpicos tambien po .. seen caractensticas que los distinguen entre sf. Tanto las caracterfstica co .. munes como las distintivas se basan en meCJlnisIIWS~icos_y_cJ1J,§~v,!ciones clfI:licas. Empezaremos por las reglas (~_decir, las semejanzas eI!\re l()~,_ci~(;o an tipsicoticosilt1£i_cos . C[()?.i!Qi.na, ,ti.§l2.eridona'__Q.hm~apina, ~uetiapina y ziprasidona), arites de tra~ar-c:lt:_las excepcioll~S (es decir, las diferencias·eritreellos). Actualmente los farmacos mencionados Sonlas cincoconsideradosen la practica psiquiatrica de todo el mundo como antipsicoticos atipicos, y ello por los tres criterios farmacologicos y clmicos siguientes:

I~ losan~iQ§is:9,~L«Q~;l_ti12jcQ.~PQseen propiedades J<LJ:"!!lac~ogicas antagonis.~. SHT2A y D2, rnientras que los antipsicoticos convencionales son solo an .. tagonistas dopaminergicos D2;~)) los antipsicoticos __ '!!mi~DS causan.menos ~E~ q ue IOS~!1tiQsic6t~cos conYt:!ft:loriaIes, y~ 1~i. __ ~$sicoti'::'Q..s_jlJf~i«Qs. _, _I11SJoran los sintornas POSltlVOS al IguaJ que los antlpslcotlcoS convenciona.I_t:s. Algulen poarIu-argiimentar que se deberfa incluir la zotepina en este grupo. como tambien el sertindol, retirados recientcmente del mercado, pero con

la posibilidad de que regresen en un futuro. Ambos se incluiran enla seccion dedicada a los potenciales nuevos Iarmacos del futuro.

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Interacciones 5HT-DA

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FIG. 1 1.17. Interru::ci!lIl.~L'i.erotoninacdopamina-<:ll-la-via dopaminergjQJligroestTiada. La _S(?T!J.lonina inhibe la liberacion.de dopamina, talltoen_~_vti_ de los CI~I)s.£~llJlares dopa. minet:gTcos ~J)B siigaiJciaru::gf"d_d~l. troj1cOg;r~lJr<lLcomo ell el nivel de los terminales ax6- .. n~()s<ie los ganglios basales y .;1 neostriado (veanse tarrihi~l~ tigs.JI.lS-a-rC:W)_--ElwunllQs

casos.Ja liberacion de serotonina actua como un ,frena» sobre la·nbe!:u:~~e doQll!!lina.

11.2.1. EL ANTAGONISMO SEROTONINERGICO-DOPAMINERGICO Y EL CONTROL SEROTONINERGICO DE LA LlBERACION DE DOPAMINA EN LAS CUATRO VIAS DOPAMINERGICAS CLAVE

La serotonina tiene una importame influencia en Ia dopamina, pero dicha influencia es bastante distinta en cada una de las cuatro vias doparninergicas. Comprender el control serotoninergico diferencial de la liberacion de dopamina en cada una de esas cuatro vias resulta fundamental para entender las acciones diferenciales de los farmacos antipsicoticos que bloquean solo los receptores dopaminergicos D2 (es decir, los antipsicoticos convencionales) y de los farmacos antipsicoticos que bloquean tanto los receptores 5HT2A como los receptores D2 (es decir, los antipsicoticos atipicos). Dicho de otro modo, la serotonina inhibe la liberacion de dopamina de los terminales axonicos dopaminergicos en las diversas vias dopaminergicas, pero el grado de control difiere de una via dopaminergica a otra.

11.2.2. !NTERACCIONES SEROTONINkDOPAMINA EN LA VIA NIGROESTRIADA

La serotonina inhibe_!<!liber~i6n..Jk_.dop.<m!ina. tanto en el nivel de cuerpos celulare:~ ctopmrunergicos como en el de los terminaies axonicos paminergicos (fig. 11.17). Las neuronas serotoninergicas del rafe del

cerebral inervan a los cuerpos celulares dopaminergicos de la sustancia negra y tam bien se proyectan a los ganglios basales, donde los terminales axonicos s~ro~oninetgicos se hallan muy pr6ximos a los terminales axonicos dopaminergicos (figs. 11.17 a 11.20), En ambas areas, la serotonina interactua can los receptores 5HT2A postsinapticos de la neurona dopaminergica, y esto inhibe la Iiberacion de dopamina.Asi, cn_1.~ _ _vfa _cl_o_Qaminerglca_I1igro~s.triad.aJa...seroto!linaJ:je_r_c~~n_ fuerte contro] sobre la liberacion de dopamina debido.a que se da el!_dos .. niveles.Bnel nivel de jajnervaci<sn serotoninergica de la sustan-

--cia negra, los terminales axonicos lIeginde fa slnapSis-del rafe can los cuer._posg:lu1ares y las dendritas de las celulas dopaminergicas (figs. 11.18 a 11.20). En el nive! de los terminales axonicos, sin embargo, la interaccion serotoninergica con las oeuronas doparninergicas puede darse a traves de las sinapsis axoaxonicas 0 a traves de la neurotransmision por volumen (no sinap-

dopamina .1 ..."

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Sustancia negra

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FIG. 11.18. Regulacion serotoninergica de La Iiberacion de dapamina de las neuronas dopaminergicas nigroestriadas , parte I. Aquf fa doparnina sc libera sin irnpedirnento alguno de ~u terminal axonico en el cuerpo estriado debido a que no hay serotonina que cause la mhlblcion de la liberacion de dopamina.

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FIG. 11.19. Regulacion serotoniuergica de la liberacion de d~pa1nina de las new;ma~ J.opaminergicas nigroestriadas, parte 2. Ahora Ia serotonina se hbera de una conexlO~ smaprica que se proyecta desde el rate ala sustancia negr~ y te~ma en ,un receptor ?HT ",A postsinaptico (circulo rojo inferior). Debido a ello se inhibe la liberacion de doparruna de su terminal axonico icirculo rojo superior).

tica) de la serotonina, que se difunde a los terminales axonicos dopaminergicos desde los terminales axonicos serotoninergicos cercanos, pero sm sm~psis alguna (figs. 11.18 a 1l.20). En amboscases. sin embargo, la.s:rotomna interacnia a traves de los receptores 5HT2A en la neurona dopaminergica, 10 cual inhibe la liberacion de dopamina, En las figuras 11.21 y 11.22 se representa una vision detail ada de las acciones inhibidoras de la serotonina sobre la liberacion de dopamina de los terminales axonicos dopaminergicos nrgro-. estriados,

11.2,3. LA ViA NIGROESTRIADA Y LA FARM.ACOlOGfA DE SfNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES REDUCiDOS

Afortunadamente el antagonismo SHT2A. revierte el antagonismo D2 la via dopaminergica nigroestriada. Dado que la estimulacion de los

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FIG. 1120. Regulacion serotoninergica de [a liberacion de dopamill(1fi£!.Jg§ neuronas dotaminergicas nigroestriadas, parte 3. Aqui Ia serotonina se libera desde una proyeccion de la conexion sinaptica de los contactos axoaxonicos o mediante neurotransmision por volurnen entre los terminates axonicos serotoninergicos y los terminales axonicos dopaminergicos. con eI resultado de que In serotonina ocnpa un receptor 5HT2A postsinaptico tcirculo rojo inferior). Debido a eJlo se inhibe la liberacion de doparnina de su terminal axonico icirculo rojo superior).

res 5HT2A inhibe la liberaei6n de dopamina (vease , par ejempio, fig. 1 I .22), tendria sentido que 10 contrario tam bien fuera eierto; en otras palabras, cl bloqueo de los receptores 5HT2A deberia favorecer la libcracion de dopamina. Y en realidad, esc es el caso (veansc figs. n.23 y 11.24). Cuando la liberacion de dopamina resuita potenciada por un antipsicotico atfpico a traves del bloqueo de los receptores 5HT2A, esto permite que la dopamina extra compita con el antipsicotico atfpico para revertir el bJoqueo de los receptores D2 (fig. 11.24). Asf, el amagonismo 5HT2A revierte el antagonismo D2 en la via dopamincrgica nigroestriada. No es extrafio que esto de como resultado ia rcdUccion 0, incluso, la ausencia de SEP y de discinesia tardia, dado que existe una reduccion del bloqueo de los receptores D2 en esta via.

Las propiedades antagonistas serotoninergicas-dopaminergicas (ASD) de todos los antipsicoticos anpicos exploran esta capacidad del antagonismo 5HT2A de desempenar cl papel de una especie de «tira y afloja» en relacion

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PIG. 11.21. Vista arnpliada de las interacciones de la serotonina (SRT) y la dopamina (DA) en la via doparninergica nigroestriada. Normalmente, la. serotoruna l,nhl~e la II.beTacion de dopamma En esta fiuura la dopamina se libera debido a qll.e no hay serotonma que

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la detenga. Mas concrctamente, no hay serotoruna presente en su receptor : ." en a neu-

rona dopaminergica nigroestriada (pero vease fig. 11.22).

no hay liberaci6n dedopamina

nigroestriada

F ' 11 7" Ahora la liberacion de dopamina (OA) esta inhibida par la seroton.ina

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en la via dopaminergica nigroestriada_ Cuando la Se~OIl}n)na ocupa su ~eceptor). .:

la neuron a dopaminergica icirculo rojo inferior), eso innibe la hberaclo~ de doparruna. modo que no hay dopamina en la sinapsis icirculo rojo superior). Comparesc con la 1l.21.

receptor D2

FIG. 11.23. Aqui los receptores D2 postsinapticos son bloqueados por un antipsicotico atfpico, que cs un antagonista serotouinergico-dopaminergico (ASD), en la via dopaminergica nigroestriadu. Esto muestra que ocurrirfa si solo estuviera activa la accion bloqueante 02 de un antipsicotico atfpico; a saber: el farmaco s610 se unina a los receptores 02 postsinapticos y los bloquearia. Sin embargo, vcase la figura 11.24.

aJ antagonismo D2, causando la liberacion de dopamina, que a su vez mitiga o revierte el antagonismo D2. CuM de las dos alternativas resulte vencedora -el antagonismo D2 0 la estimulacion dopaminergica-> dependera del Iarmaca (para los antipsicoucos convencionales vence siempre el antagonismo D2), de la dosis (el antagonismo D2 es mas probable que venza en las dosis mas altas de antipsic6ticos atfpicos) y de lit via del cerebro, como explicamos a continuaci6n.

En lit via dopaminergicu nigroestriada, la tomograffa por emision de positrones (TEP) revela que en los pacientes esquizofrenicos los antipsicoticos atipicos se unen a menos reccptores D2 en los gang lias basales que los antipsic6ticos convencionales can eficacias antipsicoticas comparables (figs, 11.25 y 11.26). AsL alrededor del 90 % de los receptores D2 se bloquean cuando el paciente 10m a una dosis antipsicotica de un antipsicotico eonvenciona! (fig. 11.25), pero can un anripsicotico atfpico solo se bloquean menos del 70 () e] SO % (fig. 11.26\. Esto siuia el umbral de bioqueo de los rcceptores D2 por debajo del nive! necesario para producir SEP en muchos pacientes. Par 10 tanto, en el ya mencionado «lira y afloja» de los ASD en la via nigroestriada, lit liberacion de doparnina basta para redueir Ia union del antagonism D2 10 suficiente como para crear el rasgo clinico atipico mas conocido de dichos agentes, II saber, la reduccion de los SEP sin perder su eficacia antipsicotica, As! pues, en el «lira y afloja. de Ia via nigroestriada vence la liberaci6n de dopamina sobre su bloqueo

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FIG. 11.24. En esta figura sc muestra como cl bloqueo de los receptores D2 se revierte el bloqueo de los receptores 5HT2A en la via nigroestriada. A diferencia de la figura I

esta figura rnuestra la accion dual de los antagonistas . .

(ASD). En la figura 11.23 s610 sc mostraba la primera a saber, la

ceptores D2. Aqui se reprcsenta la segunda accion, es decir, la uni6n a los re(:eptoll:s1~1 5HT2A. Lo interesante es que, en realidad, esta segunda accion reviertc la primera. el bloqueode un rec~ptoLjHT2A revierte __ clJ>loqyeo..de.=--=<:pu)(:-1)2. Esto ocurre

quela dopaminii se libera cuando la_serotonina ya 110 puede inhibir su Iiberacion. mino para denominar esto es el de/i1esinfliblclo~. Asi , .. ~ .. ! Dle,lew. Lel1.Jl(:__UJl_J'WeptIJr_d.l:U,~i\ d,e::;iIlbibe .':I __ la neurona dO[J!lffiinergica, h~~l\d_Q.gue.J;t dopaminafluya.de.ella. Lj)""""""\ cuencia de estaaesinbTbiCion es que, entonces, la dopamina puede competir con e!. ~L receptor 02 y revertiflaiiih1biciOll en d. De:.ilif'quelos bloqtieantes.'llft2A· los bloqueantes Jj'riin-el cuerpo estriado, Dado que el bluqueo D2 se reviertc de ese los ASD apenas causan -0 no causan en absoluto=- SEP 0 discinesia tardia.

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11.2.4.

LA ViA MESOCORTICAL Y LA FARMACOLOGiA DE MEJORA DE LossfNTOMAS NEGATIVOS

EI antazonismo 5HT2A no s610 revierte el antagonismo 02, sino que sa un incremento neto de la actividad doparninergica en la vfa UUl'dLlHILl""Y", mesocortical, donde el equilibrio entre serotonin a y dopamina es distinto que se da en la vfa doparninergica nigroestriada. Es decir: a difcrcncia de l~ dopaminergica nigroestriada, en la que predominan los receptores

gicos D2, en rnuchas partes de la corteza cerebral existe una pn~p(m(le~ilDC de los receptores 5HT2A sobre los rcceptorcs 02. Asf, en la via U'j'IU'~W'U~'< ea mesocortical los antipsicoucos atipicos con propiedades ASD efecto mas profundo en el bloqueo de los receptores corticales 5HT2A,

entlpsicetrco convencional

FIG. 11.25. Simulacion artisrica de la union de un farrnaco antipsicotico convencionai a los receptores D2 postsinapticos en la via nigroestriada. Los cstudios autorradiograficos v de marca~ion con radiorreceptores en ani.males experimentales, as! como la tomograffa por emision de positrones (TEP) en los pacientes esquizorrenicos, han establecido que a las dosis antipsicoticas los tarmacos antipsicoticos convencionales basicamcnte saturan Ia capacidad de union de dichos reccptores. Los colores brillantes indican la union a los receptores D2 y muestran que alrededor del 90 % de los receprorcs doparninergicos son bloqueados a la dosis antipsic6tica de un antipsicotico convcncional en un paciente esquizofrenico, 10 que expiica por que tales dosis tam bien causan SEP.

mente poblados -incrementando, por tanto, la liberacion de dopamina=- , que en el bloqueo de los receptores corticales 02, escasarnente poblados, Esto da como resultado Ia union de una considerable cantidad de antagonista 5HT2A y tambien una considerable liberaci6n de doparnina, pero un menor antagonismo 02 en esta parte del cerebro. Resultado: la liberacion de dopamina vence de .n~evo sobre el bloqueo de la dopamina en el «lira y atloja» mesocortical. Teoncamente la Iiberacion de dopamina en esta parte del cerebra deberfa fav~r~cer la mejora de los sintomas ncgativos de la esquizotrenia, y los ensayos CUIlICOS muestran que los antipsicoticos atipicos mejoran los sfntornas negativos no s610 mejor que los placebos, sino tumbien mejor que los antipsicoticos convenclOnales. Recuerdese que se ha planteado la hipotesis de que el deficit de dopamina en Ia via dopaminergica mesocortical es una de las causas que contnbuyen a los sfntornas negatives de la esquizofrenia (fig. 11.27). Asi, la llaturaleza del antagonismo sermoninergico-dopaminergico en la via dopami-

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antagonista serotoninergico-dopaminergico

FIG. 11.26. Simulacion artfstica de Ia union de un farmaco antipsicotico atipico a los receptores D2 postsinapticos en la via nigroestriada. Aunque este paciente esta recibiendo el rnis-': mo beneficio antipsicotico que el paciente del supuesto escaner anterior (fig. 11.25). la union ..•... del farmaco a los receptores D2 en el cuerpo estriado presenta un color menos intenso, cando s610 entre un 70 y lUl 80 % de bloqueo de los receptores. Esta reduccion es para situar al paciente por debajo del umbral de los SEP. Asi, cste pacieute se beneficia de acciones antipsicoticas del farrnaco, pero no padece SEP. Presumiblemente, el bloqueo de receptores D2 en la via dopaminergica mesolimbica (no mostrado aquf), que es el apropiado para reducir los sfntomas positives de la psicosis, es igual pard. los pacientes de figuras 11.25 y 11.26, Y de ahi que en ambos se produzca un alivio de la psicosis,

nergica mesocortical ha ayudado a los antipsicoticos atipicos a resolver el di- ' lema de como incrementar el teorico deficit de dopamina en la via cn n nmu- .".,. nergica mesocortical para tratar los stntomas negativos y, no obstante, f<'(lUCW! !jiiM a la vez la dopamina teoricamente hiperactiva en Ia via dopaminergica Ifmbica para tratar los sfntornas positives.

La tomografia por emision de positrones revela que una dosis ca de un farmaco antipsicotico convencional no bloquea los receptores de Ia cortcza como cabrfa esperar, ya que dichos farmacos earccen de propiedades de uni6n (fig. 11.28), pero que una dosis antipsicotica de un tipsicotico atfpico produce un bloqueo casi complcto de los receptores de dicha zona (fig. 11.29). Alli donde se bloqueen los receptores SHT2A se

tara liberando dopamina (vease fig. 1127),10 cuaI explica en parte por que antipsicoticos atfpicos rnejoran los sfnrornas negativos mejor que los

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Via mesocortical

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FIG. 11.27. La via dopaminergica mesocortical puede mediar en los deficit del funcionamiento cognitive y en los sintomas negatives de la esquizofrenia a causa de una deficiencia relativa de dopamina, dehida bien a una dericiencia primaria, 0 bien a varias causas secundarius, como un exceso de serotonina. En cada caso, el bioqueo de los receptores SHT2A con un antipsicritico atipico deberfa producir la liberacion de dopamina, 10 que podrfa compensar Ja deficiencia dopaminergica y mejorar los sfntomas negatives y cognitivos.

coticos convencionaies. Obviamente, hay otros mecanismos neuroquimicos operatives en la fisiopatologfa de los sintomus negatives, pero Ia serotonina y la dopamina pueden realizar una importante contribucion, como muestran esas acciones en la via mesolfrnbica.

11.2,:';, LA VIA TUBEROINFUi\IDIBUU:'R' LA cARMACCLOGiA DE I<EDUCC:ON DE LA HIPERI'ROI.ACfI\\JE[vIlA

EI antagonisrno SHT2A puede revertir el antagonismo D2 en la via tuberoififundibuJar. Existe una relacion antagonica y reciproca entre la serotoDIna y la dopamina en el control de la secrecion de prolactina de las celulas lactotrofas de Ia pituitaria. Es decir: la dopamina inhibe la liberacion de prolactina al estimuJar a los receprores D2 (fig. 11.30), mientras que 1.1 serotonina favorece la liberacion de prolactina al estimular a los receptores 5HT2A (lig.11.31).

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FIG, 11.28, Simulacion artistica de la union de un farmaco antipsicotico convcncional a los receptores 5HT2A postsiruipticos en la corte;a cerebral, incluyendo las p~oyecclones dopaminergicas mcsocorticales y la corteza prefrontal dorsolateral. L~s estudlO~ ~utorra. diograficos y de rnarcacion de radiorrcceptorcs en animales cX'penme_ntales" aSI c~mo la tomograffa por emision de positrones (TEP) en paclent~~ esqUlzofren:cos, h~n es:ablecIdo que a las dosis antipsicoticas los farmacos antrpsicotrcos convenclOn~les no se ,~ne~ practicarnente a ninguno de dichos receptores. Los colores b~lllanres lDd;c~ ,Ia umon, a los receptores 5HT2A., y la falta de receptores coloreados aqui confirrna la falta ,de ~m()n a los receptorcs 5HT2A corticales, Allf donde los receptores 5~T2A se bloquean: s,cllbera dopamina. Este paciente esta recihiendo una dosis antJPs~cotJca de un annpsicouco convcncional. pero no hay efecto alguno sobre los receptores )HT2A en la corteza debido a que dichos farmacos no intcracuian con los rcceptorcs SHT2A. Vease cJ contraste con la Figura I 1.29,

Asi pues, cuando los rcceptores D2 son bloqueados .~or un antips~c6tico convencional, la dopamina ya "? pued~ inhibir 1a lib~raclon ~e ~~olactma, de modo que los niveles de prolactina se mcrernentan (fig. 1l,3~). ~lII.emb::ugo. en el caso de un untipsicotico atfpico, sirnultaneamente se da la l~hlbl~lO~ 1-e los receptores 5HT2A, de modo que la serotornnu ya no pue~e estimular Ia .~beracion de prolactina (fig, 11,33). Estotiendc a mitigar ~a hlperpro~act1~em~a del bloqueo de los receptores D2. Aunque esta es una fannacol.oSia tconcamente interesanre. en la pnictica no todos los antagomstas serotoninergicos-doparnincrgicos reducen la secrecion de prolactina en la misma rnedida, y algunos de ellos no la reducen en absoluto.

antagonista serotoninergico-dopaminergico

FlG. J 1.29. Simulacion artfstica de la union de un farmaco antipsicotico atipico a los receptores 5H72A postsinapticos en la corteza cerebral, incluyendo las proyecciones doparninergicas mesoconicales y Ia corteza prefrontal dorsolateral. Los cstudios autorradiograficos y de rnarcacion de radiorreceptores en animales experimentales, asi como la tomograffa por emision de positrones (TEP) en' pacientes esquizofrcnicos han establecido que los receptores SHT2A de la corteza csencialmente se saturan a las dosis antipsicotieas de los farmucos antipsic6ticos anpicos. Presunublemente, la liberacion de dopamina se da en los sitios donde se produce union de 5HT2A, y eso podrfa producir una mejora en el funcionamicnto cognitive y en los sfntomas negatives a traves de un mecanisme que no resulta posible para los agentes antipsicoticos convencionales (cfr. fig, I J .28).

11.2,6. LA ViA MEsoLiMBICA Y LA FARMACOLOGfA DE MEJORA DE lOS SfNTOMAS POSInVOS

Afortunadamente, el antagonismo 5HT2A no revierte el antagonismo D2 en el sistema rnesolfmbico. Si el antagonismo 5HT2A revierte, al menos en parte, los efectos del antagonismo D2 en varias vias dopaminergicas, entonces ~pur que no revierte las acciones antipsic6ticas del bloqueo D2 en 1a via dopaminergica mesolfrnbica? Evidentemente, el antagonismo pOT parte de la serotonina sobre los efectos de la dopamina en esta via no es 10 bastante fuerte como para causar la reversion de los receotores D2 por parte de los antipsic6- ticos atfpicos 0 pam mitigar las acciones de los antipsicoticos atfpicos sobre los sintomas positives de Ia psicosis.

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FrG. 11.30. La dopamina inhibe la liberacion de pro/actina de las celulas lactotrofus pituitarias de la glandula pituitaria (circulo rojo).

I<IG. II J 1. La serotonina estimula la Iiberucion de pro/actina de las celulas lactotrofas tuitarias de la elandula pituitaria icirculo rojo). Par tanto, la scrotonina y la dopanuna seen una accion rcguladora rcciproca sobre la liberacion de prolactina, y sus acciones oponen mutuarnente.

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FIG. 1132. Los farmacos antipsicoticos convencionales son antugonisras D2 y, pOT tanto, se oponen al papel inhibidor de Ia dopamina en Ia secrecion de prolacrina de las Iactotrofas piruitarias. En consecuencia.Ios farmacos que bloquean los receptores D2 aumentan los niveles de prolactina tcircuio rojo J.

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FIG. 11.33. En esta figura se rnuestra como el auragonismo 5HT2A revierte Ia capacidad deJ antagonismo D2 de incrernentar 1a secrecion de proiactina. Dado <jue fa dopamina y la serotonin a tienen papeles reguladores reciprocos en d control de la secrecion de prolacti~ na. una anula a la otra. Por tanto, la estimuiacion de los recenrores 5HT2A revierte el efecto de la estimulacion de los rcceptores D2 (cfr. figs. J 1.30 Y 'j 1.31). Lo misrno ocurrc en el c~so inverso: es decir: d oloqueo de los receptores 5HT2A (aqu! reprcsentado) revierte los efectos del bloqueo de los receprores D2 (represcntado en la rig. 11.32).

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11.2.7. RESUMEN DE LAS ACCIONES DE lOS ANTIPSICOTICOS AT/PICaS COMO CLASE

En resumen, en el casu de los antipsicoticos convencionales el bloqueo de la doparnina vence el «tira y afloja» en todas las vias dopaminergicas, dando como resuitado acciones antipsicoticas sobre los sfntornas positivos, pero al precio del empeoramiento -0, al menos, de la falta de mejora=- de los sfntomas negatives, y de la produccion de SEP, discinesia tardfa e hiperprolactinemia. Por su parte, parece que los antipsicoticos atfpicos permiten «nadar y guardar la ropa»: es decir: el bloqueo de la dopamina vence a la liberacion de dopamina en el «tira y afloja» allf donde debe veneer para tratar los perturbadores sfntornas positives, a saber, en la via doparninergica rnesoiimbica; pero a la vez ocurre todo 10 contrario en la via dopaminergica mesocortical cuando se administra un antipsicotico atipicu, puesto que en dicha area del cerebro la liberacion de doparnina vence al bloqueo de la dopamina. y, en consecuencia, mejoran los sintornas negatives, en lugar de empeorar como suele ocurrir con los antipsicoticos convencionales. Y por si eso fuera poco, durante la adrninistracion de farmacos antipsicoticos atfpicos la liberacion de dopamina vence al bloqueo de la dopamina tanto en la via dopaminergica nigroestriada como en la tuberoinfundibular, en la rnedida suficiente como para reducir los SEP ademas de la hiperprolactinemia, produciendo en gran parte la eliminacion de esos efectos secundarios para muchos pacientes en comparacion con los farmacos antipsicoticos convencionales. Esta mezcla de resultados favorables parece deberse en gran mcdida a las diferencias entre el antagonismo serotoninergicodopaminergico en las distintas partes del cerebro, de modo que el bloqueo simultaneo de los receptores D2 y 5HT2A puede hacer cos as casi opuestas en el mismo cerebro, al mismo tiempo yean el mismo farmaco.

Aunque aqui hay obviamente muchos otros factores en juego y la anterior es una explicacion excesivamente simplista, constituye un punto de partida util para ernpezar a apreciar las acciones farmacologicas de los antipsicoticos atfpicos como clase de farmacos.

11.3. Antipsic6ticos atipicos: ivarios farmacos umces, o una clase integrada por varios farmocos?

EI antagonismo serotoninergico-dopaminergico es un concepto clave para explicar algunas de las acciones clfnicas atipicas de varios antipsico~icos atipicos. pero no consrituye una explicacion suficiente de todas las propiedades de esos agentes terapeuticos unicos. Algunos antagonistas serotoni~ergieos-d~p~minergicos no poseen las propiedades c1fnicas atipicas de los cinco antipsicotieos atipicos consolidados ya mencionadcs (por ejemplo, la loxapina es un antazonista serotoninergico-dopaminergico, pero se le considera un antipsicotico

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convencional, especialmente a dosis altas). Asimisrno, algunos farmacos (por

cjemplo, cl amisulpride) con escasos SEP no son necesariamente antagonisms serotoninergicos-dopaminergicos. Ademas, cuando se administran en dOSIS al-

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FIG. 11.34. Mtis alia del concepto de ASD. Los antipsicoticos atfpicos no son simplemente antagonistas serotoninergicos-dopaminergicos (ASD). En rcalidad, prescntan algunas de las mas complejas mezclas de propicdades farmacokigicas de Ia psicofannacologfa. Aqui se representa un icono con todas esas propiedades. Aparte del antagonismo de los rcceptores 5HTIA y 02. algunos agentes de esta clase interacnian con otros muchos subtipos de receptores tanto de la dopumina cornu de la serotonina, incluyendo 5HTlA.5HTJO, 5HT2C, 5HTI, 5HT6. 5HT7, y 01, D3 Y D4. Tambien participan otros sistemas de neurotransmisores, incluyendo el bloqueo de la rccaptacion tanto de norepinefrina como de seroronina, ademas del bloqueo antirnuscarinico, antihistaminico y adrenergtco alfa 1 mas adrenergico alfa 2. Sin embargo, no hay dos untipsicoticos atipicos con identicas propiedades de union, 10 que probablemente contribuya U explicar por que todos ellos poseen propicdades chnicas diferenciadas.

tas, algunos antagonistas serotoninergicos-dopamimSrgicos ernpiezan a perder sus propiedades arfpicas (por ejemplo, la risperidona). Por 10 tanto, hay que considerar otros tactores farmacologicos y elinieos para poder cornprender plenamente los divers os antipsicoticos actualmente considerados utipicos. Aqui considerarernos cinco agentes de una Iista de antipsicoticos atfpicos que crece conrinuameme: clozapina, risperidona, olanzapi na, quetiapina y ziprasidona. En posteriores secciones considerarernos tambien otros candidates.

Adernas de la limitada definici6n anterior de un anripsicotico anpico como agente con propiedades antagonistas 5HT2A y D2 asociadas a una reduccion de los SEP, hay otras propiedades fannacologicas asociadas a los cinco antipsicoticos atipicos actuaimente cornercializndos. Por otra parte, no hay dos agentes que tengan propiedades exactarnente identicas, incluyendo multiples acciones farmacologicas en los subtipos de receptores serotoninergicos y aopaminergicos adernas de las acciones ASD (por ejempIo, D1, D3 Y D4, adernas de 5HTIA, 5HTlD, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y 5HT7 (fig. 11.33), Y multiples acciones farmacologicas en otros receptores de neurotransrnisores (como los receprores norudrenergicos alta 1 y alfa 2, los rcceprores coiinergicos muscarinicos y los receptores de histamina Hl, adem as de las bombas de recaptacion tanto de serotonina como de norepincfrina) (fig. I! .34).

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Los antipsicoticos atfpicos no solo poseen crecientes acciones farrnacohj. gicas adernas de las acciones ASD, sino que tambien presentan propiedades clinicas adicionales, favorables y desfavorables. aparte de la limitada definicion clfnica de sus SEP reducidos y sus acciones sobre los sfntornas positives de la PSICOSIS, Entre las propiedades adicionales favorabies se incluven la capac.idad de mejorar los sfntomas negatives en los pacientes esquizofrenicn, mejor de 10 que pueden hacerlo los antipsicoticos convencionales; la capaci. dad d~ causal' un escaso 0 nulo incremento de los niveles de prolactina; la capacidad de mejor~r ~o~ ~intomas positives en los pacientes esquizofrenic.s, resistentes a los annpsrcoticos convcncionales; la capacidad de rnejorar cl est~do de a?~mo y reducir eI suicidio no solo en pacientes con esquizofrenia, smo tambicn en pacientes bl~()lares en las fases manfacas. mixtas y depresivas de su enfermedad. Las propiedades clfnicas adicionalcs desfavorables de los antipsicoticos atfpicos pueden incluir ganancia de peso, scdacion, ataques COnvulsivos 0 agranulocitosis,

Cada uno de los principales antipsicoticos atipicos difiere de los demas en el grade en que se han podido estableccr esas diversas caracteristicas clinicas favorables y desfavorables en grandcs ensayos clinicos. Por otra parte, los pacientes individuales pueden presentar respuestas muy distintas de la respuesta media predicha a partir de los resultados colectivos de los ensayos clinicos. asf como respuestas muy distintas a uno de esos agentes en comparacion con otro. En Ia practica, sin embargo, cada uno de los azentes actual mente comercializados en la clase de antipsicoticos atipicos puede ser apreciado tanto por las difercncias que presenta en relacion a los dernas como por las acciones farmacol6gicas y clinicas que cornparte con ellos.

Aunque todavia no esta claro por que los diversos antipsicoticos atipicos diJieren entre sf, 10 mas probable que Ia respuesta se halle en las propiedades fannacol6gicas, distintas del antagonismo 5HT2A y D2, que no tienen en comun. Aunque algunas de esas propiedades siguen siendo desconocidas, rnuchas de ellas sf se conocen (se reprcsentan en la figura 11 .34 Y en los iconos individuales de los diversos antipsicoticos aupicos de los que se trata mas adelante en este capitulo). De las 17 propiedades farmacologicas detalladas en dichos iconos, no cabe duda de que algunas median en diversos efectos secundarios, y otras pucden mediar en las acciones terapeuticas adicionales aquf mencionadas. Esto piantea una cuestion: j,son los antipsicoticos atfpicos con multiples rnecanismos terapeuticos mejores que aquellos que poseen menos mecanismos terapeuticos (vease fig. 11.35)'1 EI tema de los mecanismos farmacologicos multiples que posiblernente presenten acciones sinergicas ya se ha tratado extensarnente en ei capitulo 7, a1 hablar de los antidepresivos (vease fig. 7.3) ..

La idea de la sinergia entre multiples mccanismos farmacoiogicos constituye tambien Ia base logica de Ia combinaci6n de farmacos de distintas acciones terapeuticas en pacientes que no responden a los diversos antidepresivos con mecanismos farmacologicos iinicos, como ya hernos visto extensamente en el capitulo 7. i_,Es posibie que esta base logica pueda explicar tarnbien por que un paciente esquizofrenico puede a veces responder a un antipsicotico atipico con una mezcla especifica de multiples rnecanismos farmacologicos mejor que a otro antipsicotico anpico con una mezcla distinta de tales mecanisrnos? Las cornparaciones directas de antipsicoticos atipicos apenas estan empezando a ayudar a desarrollar una base racional para elegir un antipsicorico atipico en lugar de otro ahora que la superioridad de esta clase de agentes sobre los antipsicoticos convencionales parece bien establecida. Actualrnente, el mejor antipsicotico atipico para un paciente individual se sueIe descubrir por ensayo y error. Dado que las diferencias entre los farmacos de esta clase pueden ser importantes, incluirnos aqui una breve explicacion sobre cada uno de los cinco agentes actualrnente en uso en Ia practica clinica. En posteriores apartados de cste capitulo tratarernos de otros agcntes especfficos.

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i.San los antipsic6ticos can multiples mecanismos terapeutleos mejores que los antagonistas 02 selectivas?

FIG. 11.35. LSon los antipsicoticos con multiples mecanistnos terapeuticos mejores que los antagomstas 02 selectivos 0 que los ASD selectivos? Los antipsicoticos originarios basados ell la fenotiacina se clasifican como aunpsicriticos convencionales coo fa deseable propiedad farmacologica del antagonisrno 02. mientras que sus otras propicdades farmacologicas se consideran no deseables y son causa de erectos secundarios (vease fa pane izquierda del cspectro). En coosc~uencla. ~uamlo se inrrodujeron los antagonisras D2 de mayor potencia y con menores propiedades rarmacologicas secundarius, como el haloperidol. se considero un, avance (vease parte media del espectro). Durante esa cpoca, la idea era que los agenres mas deseaoles eran los que ternan mayor sciccnvidad y 5610 una accion primaria. a saber; el antagomsmo 02. Despues, en Ia enoca de los ASD. se desarrollo el concento de que, como minimo. sc deberia combinar cl antazonismo 5HT2A con el antaaonismo 02 para conseguir un anupsicdtico mas eficaz y mcjor-tolerado, es decir. un anripsicotico unpico. El srgurente paso es fa propuesta de que se ouede obtencr una eficacia aiin rnavor con una nueva mezcla de propiedades iarmaco!6gica~. especial mente para !a esquizofrcnia ret'ractaria af trata!mem~ y para lratar las adicionales uimensiones s intornaticas de la esquizofrenia aparte de los sintomas POSItJVOS y negarivos , como los sintumas reiacionados con el estado de animo y Ia cognici6n.

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11.3.1. ClOZAPINA

La clozapina se eonsidera el prototipo de los antipsicoticos atfpicos, ya que fue el primero en el que se observe que tenia muy pocos efectos secundarios extrapiramidaies, cuando no ninguno, no eausaba diseinesia tardfa y no eIevaba los niveles de prolactina. La clozapina es uno de los cinco antipsicoticos que presentan estructuras quirnicas algo relacionadas (fig. 11.36). Aunque es cicrtamente un antagonista 5HT2A-2D, la cIozapina tambien posee uno de los mas eomplejos perfiles farrnacologicos de la psicofarrnacologia, y no digamos de entre los antipsicoticos atipicos (fig. 11.37).

La clozapina es el iinico antipsicotico atfpico que se reconoce como particularmente eficaz cuando han fracasado los agentes antipsicoticos convencionalcs. Aunque ocasionalmente los pacientes pueden experimentar un «despertar» (en el sentido de Oliver Sachs), caracterizado por el retorno a un nivel casi normal de funcionamiento cognitive, interpersonal y protesional, y no s610 una mejora significativa de los sintomas positives de la psicosis, por desgracia se trata de un acontecimiento bastante raro. Sin embargo, el hecho de que se tratc de algo observable alimenta la posibilidad de que algun dia se puede lograr un estado de bienestar en la esquizofrenia mediante la mezcIa correcta de mecanismos farmacol6gicos. Estos despertares se han observado en raras ocasiones asociados tambien al tratamiento can otros antipsicoticos an-

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fiG. I 1.36. Formulas estructuralcs de la clozapina y utrus cuatro antipsicoticos. la olantapina, la quetiapina, la loxapina y la ::(}tepina. Curiosamente, los cinco son tambien ASD, pero no todos ellos parccen ser anupsicoticos aupicos (asf, par ejemplo, la loxapina es un antipsicotico convencional, y la zotepina aun esta pendiente de clasificacion). Por otra partc, las propiedades cJinicas y las caracteristicus farrnacoiogicas varian considerablemente entre Ius que son ciarumente atipicos (es decir, la clozapina, In olanzapina y la quetiapina).

FIG. 11.37. !conn tarmacologicn de la clozupina. Aquf se represcntan las propiedades de union mas prorninentes de la clozapina, que probablemente presenta uno de los repertorios mas complejos de la psicofarmacoiogfa, Sus pmpiedades de union varian cnormemente en funcion de la tecnica y de Ia especie, y de un laboratorio a otro. Este icono describe una sintesis cualitati va del pensamiento actual acerca de las propiedades de union de la clozapina. las cuales se estan revisando y actualizando constantemente.

picos , pero raramente , 0 casi nunca, asociados al trutamiento con antipsicoticos convencionales.

La clozapina es tambien el unico farmaco antipsicotico asociado al riesgo de una complicaci6n peligrosa, y ocasionalmente fatal, lIamada agranulocitosis, que se da entre el OJ y el 2 % de los pacientcs. Debido a clio, los pacientes deben controlar sus recuentos sanguineos semanalmcnte durante los primeres seis rneses de tratamiento y lucgo cada dos semanas mientras dure' dicho tratarniento. La clozapina entraiia tambien un mayor riesgo de ataques convulsivos, especialmente en dosis elevadas. Puede resultar muy sedante, y se asocia al mayor grado de ganancia de peso entre todos los antipsicoticos, Asi pues, la clozapina puede ser el agente can mayor eficacia, pero tambien con mas efectos secundarios, de entre todos los antipsicoticos atfpicos.

Los farmac61ogos han estado tratando de definir que hay en el mecanismo de accion bioqufmico de Ia clozapina que explica su especial eficacia, ademas de sus efectos secundarios, Como ya hemos visto ampliamente en este capitulo, las propiedades ASD pueden explicar en pane los reducidos SEP, la reducida discinesia tardfa y, quizas, incluso !a falta de aumento de los niveles de pro[actina; las propiedades ASD tarnbien pueden ayudar a explicar la mejora de los

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Las propiedades de antagonismo serotoninergico-dopaminergico tam poco explican los efeetos secundarios de la clozapina, consistentes en ganancia de peso, sedacion, ataques eonvulsivos y agranulocitosis. EI mecanisme de induccion de la agranulocitosis por parte de la clozapina sigue sin estar claro, pero por fortuna no parece que ningiin otro farmaco antipsicotico atipico comparta este problema. La convulsiones tampoco se comprenden muy bien. pero no constituyen un problema grave en ningiin orro antipsicotico atfpico. La ganancia de peso, mas notoria en Ia clozapina que en ninguno de los dernas antipsicoticos atfpicos, pareee correlacionarse mejor con sus propiedades de union antihistarnfnicas, quizas ernpeoradas por las acciones antagonistas SHT2e concomitantes. La sedacion puede estar vinculada a sus acciones antihistammicas y anticolinergicas.

En vista de Ia proporcion riesgos/beneficios de la c1ozapina. en general no se considera a csta un agente de primera Ifnea para el tratamiento de la psicosis, sino solo una opcion a tener en cucnta cuando han fallado varios otros agentes. Resulta especialmente iitil para sofocar la violcncia y Ia agresi6n en los pacientes diffciles, puede reducir los indices de suicidio en la esquizofrenia, y puede reducir tambien la gravedad de la discinesia tardfa, especialrnente en los periodos largos del tratamiento.

11.3.2. RISPERIDONA

Este agente posee una estructura qufmica distinta (fig. 11.31)) Y un perfil farmacol6gico considerablemente mas simple que la clozapina (fig. 11.39). La risperidona resulta especialmente atfpica en dosis bajas. pero en dosis elevadas puede volverse mas «convencional», y si la dosis rcsulta dernasiado alta pueden darse SEP. La risperidona, pues, se usa preferentemente no solo en la esquizofrenia en dosis moderadas, sino tambien en afecciones en las que en el pasado se utilizaban dosis bajas de antipsicoticos convencionales. COUl~. por ejemplo, en los pacientes ancianos con psicosis , agitacion y trustornos conductuales asociados con demencia (vease tambien el capftulo 12), y en los oinos y adolescentes con trastornos psicoticos. Aunque Ia risperidona es un A.SD, por razones que no estan claras eleva los niveles de prolactina en la rnisma medida que los antipsicoticos convencionales, incluso a dosis bajas.

Nurnerosos estudios muestran que la risperidona es un agente surnamente eficaz para los sintomas positives de la esquizofrenia, y 'asimismo mejora los sfntornas negativos de la esquizofrenia mejor que los antipsicriticos convencionales. Los prirneros cstudios han mostrado una incidencia muy baja de discinesia tardia con su uso a largo plazo , y asimismo revelan que algunos padentes mejoran con la risperidona cuando fracusan los antipsicoticos conven-

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FIG. 11.38. Formula estructural de la risperidona.

F!G. J 1.31). Icono rarmacologico de la risperidona, donde se represcnta una sfntesis cualitauva del pensamiento actual acerca de las propiedades de uni6n de este farmaco. Entre los -mtipsicoticos atipicos. este presenta uno de los perfiles farmacologicos mas sencillos y se :',proxima rnucho 3 Ull ASD. Como en el caso de todos los antipsic6ticos atipicos tratados en estc capitulo. sus propiedades de union varian enormernente en funci6n de la tecnica v de la especie, y de un laboratorio a olro; dichas propiedades se estrin revisando y actuallzando conxlantcmcnte ,

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cionales, aunque probablernente no tanto como 10 harlan con la clozapina, Los estudios actualrnente en curso sugieren que la risperidona puede mejorar el funcionarniento cognitivo no solo en la esquizofrenia, sino tambien en las dernencias , como Ia enfermedad de Alzheimer. La risperidona tarnbien puede rnejorar el estado de animo en la esquizofrenia y en las fuses tanto maniacas como depresivas del trastomo bipolar. Con la risperidona se produce una menor ganancia de peso que con otros agentes antipsicoticos anpicos, debido quizas a que la risperidona no bloquea los receptores histaminicos HI, aunque para algunos pacientes la ganancia de peso sigue siendo un problema.

11.3.3. OLANZAPINA

Aunque la olanzapina tiene una estructuru quimica afin a la de la clozapina (fig. 11.36), es mas potente que esta y posee varias caracterfsricas farmacologicas y clinicas difercnciales (fig. 11.40), no s610 en relacion a la c1ozapina (fig. 11.37), sino tarnoien en comparacion con la risperidona (fig. 11.39). La

FrG. 1 J AO. Jcouojurmacokig ico de la olanrapina, donde se representa una sfntesis cualitativa del pensamicnto actual acerca de las propiedades de union de este farrnaco. Posee una complejo farmacologta que coincide en parte con la de Ia clozapina, aunque es distinta esta. Como en el CllSO de (Od08 los antipsicoucos aupicos tratados en este capitulo. sus propiedades de union varian enormernente en funcion de la tecnica y de Ia especie , y de un boratorio a otro: dichas propiedades se estrin revisando y actualizando "UII"<IJ1""'''''''~'

olanzapina es arfpica en que generalmente carece de SEP, no solo a dosis moderadas, sino usual mente inc1uso a dosis altas. Asf, la olanzapina tiende a utiuzarse en algunos de los casos mas diffciles de esquizofrenia, trastorno bipolar y otros tip os de psicosis en los que se desea un buen control de la psicosis sin que se produzcan SEP, pero , ala vez, se requiere un tratamiento agresivo. Por otra parte, este rnetodo puede resultar muy caro.

La olanzapina carece de las extremas propiedades sedantes de la clozapina, pero puede resultar algo sedante. La olanzapina se asocia a la ganancia de peso. quizas debido a sus propiedades antihistaminicas y antagonistas 5HT2C (fig. 11.40). No suele elevar los niveles de prolactina. Los primeros estudios sugieren una muy baja incidencia de discinesia tardia can su usa a largo plaza, y sugieren asimismo que algunos pacientes mejoran con la olanzapina wando fracasan los antipsicoticos convencionales, aunque probablementc no tanto como rnejorarfan con la clozapina. Numerosos estudios muestran que la olanzapina resulta sumarnente eficaz en los sfntomas positivos de la esquizofrenia y tambien mejora sus sintomas negativos mejor que los antipsicoticos convencionales. Los estudios actualmente en curso revelan tam bien que la olanzapina mejora el estado de animo, no s610 en la esquizofrenia, sino tarnbien en las fases maniacas y depresivas del trastorno bipolar, 10 que hace pensar que podria constituir un tratamiento de primera linea para el trastorno bipolar, como ya hernos visto en el capitulo 7. Algunos estudios sugieren que la olanzapina puede mejorar el funcionamiento cognitivo en la esquizofrenia y en la demencia.

11.3.4. QUETIAPINA

La quetiapina tambien posee una estructura quimica affn a la de Ia clozapina (fig. 11.36), pero presenta varias caractensticas farmacologicas y clfnicas diferenciales (fig. 1l.41), no solo en relacion a la clozapina (fig. J 1.37), sino tambien en cornparacion can la risperidona (fig. 11.39) Y Ia olanzapina (fig. 11.40). La quetiapina es muy atipica en el hecho de que practicamente no causa ningun SEP a ninguna dosis, ni tarnpoco eleva los niveles de prolactina. Par tanto, la quetiapina tiende a ser el antipsic6tico atipico preferido para los pacientes con enfermedad de Parkinson y psicosis, Tambien resulta iitil en !a esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros tipos de psicosis, en los que presenta pocos efectos secundarios extrapiramidales.

La quetiapina puede causar cierta ganancia de peso, ya que bJoquea los receptores histamfnicos HI. Ha rnostrado una inhibici6n especffica de la biosfntesis de colesteroi en el cristalino de algunas especies de animales.Idonde puede causal' cataratas, pero no se ha documentado que haga 10 mismo en los bumanos, Algunos pacientes mejoran can la quetiapina cuando fracas an los antipsicoticos convencionales, aunque probablemente no tanto como 10 hanan can la c1ozapina. Diversos estudios revelan que la quetiapina results sumamente eficaz para los sintomas positivos y tambien mejora los smrornas ne-

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FIG. 11.41. leona farmacologico de la quetiapina, donde se representa una sfntesis cualitativa del pensamiento actual acerca de las propiedades de union de este farmaco. Posee un perfil farmacologico unico , distinto del de todos los demas antipsicoticos attpicos. Como en el caso de todos los antipsicoticos atipicos tratados en este capitulo, sus propiedades de union varian enormemente en funcion de Ia tecnica y de la especie, y de un laboratorio a otro: dichas propiedades se estrin revisando y actualizando constanternente.

gativos de la esquizofrenia, Los esrudios actualmente en curso estrin ernpezando a mostrar que la quetiapina puede mejorar el estado de animo en la esquizofrenia y en las fases maniacas y depresivas del trastorno bipolar. Algunos estudios sugieren que la quetiapina puede mejorar el funcionamiento cognitive en la esquizofrenia, asi como en la demencia,

11.3.5. ZIPRASIDONA

La ziprasidona presenta un estructura quimica novedosa (fig. 11.42) y un perfil farmacologico tambien bastante novedoso en comparaci6n con los demas antipsicoticos atipicos (fig. 11.43). La ziprasidona parece ser atfpica, como los otros agentes de su clase, en el hecho de que presenta pocos SEP y produce poco 0 ningtin aurnento de los niveles de prolactina. Su principal caracteristica diferencial dentro de su clase puede ser que parece mostrar muy poca tendencia, 0 ninguna en absoluto, a causar ganancia de peso, debido quizas a que carece de propiedades antihistamfnicas, aunque S1 ticne accioncs antagonistas 5HT2C. Asirnismo, la ziprasidona es el unico antipsicotico atipico que es anta-

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FIG. 11.42. Formula estructural de la riprasidona.

F!G. 11.43. Icono farmacoiogico de la ziprasidona, donde se representa una sintesis cualitativa del pensamiento actual acerca de las propiedades de union de este farmaco. Estc es el unico antipsicotico atipico con propiedadcs antagonistas SHT1 D Y con propiedades bloqueantes de Ia recaptacion de serotonina y norcpinefrina, Como en ei caso de todos los UlItipsicoticos atipicos tratados en este capitulo, sus propiedades de union varian cnormemente en luncion de la tecnica y de la especie, y de un laboratorio a 0[1'0; dichas propicdadcs se estrin revisando y actualizando constantcmente.

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gonista 5HTID, agonista 5HTIA, y tambien inhibe Ia recaptacion tanto de serotan ina como de norepinefrina. Cabria esperar que estas ultirnas acciones farmacologicas fueran tanto proserotoninergicas como pronoradrcnergicas, 10 que podria contribuir al comportamiento favorable de la ziprasidona en 10 que se refiere at peso, pero tarnbien predeciria sus acciones antidepresivas yansiolfticas. Las acciones antidepresivas se estan probando activamente en la esquizofrenia y eI trastomo bipolar para determinar si las caracteristicas farmacologicas teoricamente ventajosas de la ziprasidona se demostraran en las comparaciones directas con otros agentes antipsicoticos atipicos.

Algunos pacientes mejoran con la ziprasidona cuando fracasan los antipsicoticos convcncionales, aunque probablemente no tanto como 10 hanan can la clozapina. Diversos cstudios revelan que la ziprasidona resulta sumamente eficaz para los sintomas positivos y tambien mejora los sfntornas negativos de laesquizofrenia. Algunos estudios sugieren que la ziprasidona podria mejorar cl funcionamiento cognitivo en Ia esquizofrenia , asi como en la demencia.

11.4. Consideraciones rcrmccecrnenccs

sobre los farmacos anfipsicoticos atipicos

Ya hemos presentado muchos de los principios generales de Ia farmacocinetica en el capitulo 6, al tratar de los antidepresivos (veanse tam bien figs. 6.8 a 6.20). Aquf tratarernos de algunas cuestiones farmacocineticas concretas relacionadas con los farmacos antipsicoticos.

11.4.1. CirOCROMO P450 1 A2

Recuerdese que uno de los enzimas metabolizadores de farmacos clave es el enzima citocromo P450 (CYP450) denominado lA2. Dos antipsicoticos aupicos son sustratos del lA2, a saber, la olanzapina y la clozapina. Eso significa que cuando estas se administran de forma concomitante con un inhibidor de dicho enzima, como el antidepresivo fluvoxamina, sus niveles podrian aumentar (fig. 11.44). Aunque puede que esto no resulte especialmente importante desde un punto de vista c1fnico para la olanzapina (aparte de causar un ligero incremento de la sedacion), en el caso de la clozapina podna elevar los niveIes en plasma 10 bastante para aumentar el riesgo de ataques convulsivos. Asf, puede que sea necesario reducir la dosis de clozapina cuando esta se administre junto con la fluvoxarnina, 0 que se deba elegir otro antidepresivo,

Por otra parte, cuando se administra un inductor' del lA2 de forma concomitante con cualquiera de los dos antipsicoticos sustratos del IA2, eI nivel del antipsicotico puede bajar. Esto ocurre cuando un paciente empieza a ya que furnar induce el IA2, y eso haria que los niveles de oianzapina y clozapina disminuyeran (fig. 11.45). Teoricamente eso podria hacer que los

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torrente sanguineo

FIG. 11.44. La clozapina y la olanzapina son sustratos del citocrorno P450 fA2 (CYP450 lA2). Cuando esos farmacos se administran junto con un inhibidor de esre enzima, como el antideprcsivo fluvoxamina, los nivcles en plasma de la olanzapina y Ia clozapina pueden aumentar.

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FIG. 11'+5. EI hdbito de fumar, bastante comun entre los csquizofrenicos, puede inducir al cn7imu CYP450 !A2 Y reducir Ia concentracion de los farmacos metabolizados por este enlIma, como la olanzapina v la clozapina. Los fumadores rarnbien oueden necesitar dosis de

dichos fannacos mayores que los no tiuuauores.· ,

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cientes estabilizados en una determinada dosis de antipsicotico recaycran si los niveles bajan demasiado. Asimismo, los fumadores pueden requerir dosis mas elevadas de estos antipsic6ticos atfpicos que los no fumadores.

! 1.4.2. CiTOCROMO Pl!50 2Gb

Otro enzima citocromo P450 de importancia para los farmacos antipsic6- ticos atfpicos es el 2D6. La risperidona, La clozapina y la olanzapina son sustratos de este enzima (fig. L1.46). El metabolito de la risperidona es tam bien un activo antipsicotico atfpico (fig. 11.47), pero los metabolitos de la clozapina y de la oianzapina no 10 son. Recuerdese que algunos antidepresivos son inhibidores del CYP450 2D6 y, por tanto, pueden elevar los niveles de estos tres antipsic6ticos atipicos (fig. I I .48). Para la risperidona, la eficacia clinica de este hecho resulta incierta, ya que tanto el farmaco madre como el metabolite son actives. Te6ricamente es posible que se deba reducir la dosis de oLanzapina y de clozapina cuando se adrninistran con un antidepresivo que bloquca el 2D6, aunque en la practica esto no suele ser necesario,

1 I ,4.3. CiTCCROiViC P450 3i~'.J

EI enzima CYP450 3A4 metaboliza varies antipsicoticos anpicos, incluyendo la clozapina, la quetiapina, la ziprasidona y el sertindol (fig. 11.49). Va-

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FtG. 11.47. El enzirna CYP450 2D6 convierte a la risperidona en un metabolito activo.

rios farmacos psicotropicos son debiles inhibidores de este enzima, incluyendo los antidepresivos fluvoxamina, nefazodona, y norfluoxetina, que es un metabolito activo de la tluoxetina. Varios farmacos no psicotropicos son potentes inhibidores del 3A4. incluyendo el ketoconazol (antifiingico), los inhibidores de la proteasa (para las infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana [VIH]) y la eritromicina (antibiotico), Respecto a los cuatro antipsicoticos atf-

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FIG. 1l.4~. Varios antidepresivos son inhibidores del CYP450 2D6 y teoricamenre podrian aumentar los niveles de los sustratos del 2D6, como la risperidona, la olanzapina y Ia c!ozapina. Sin embargo, normulmente esto 110 resulta clfnicarncnte significative.

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FIG. 11.49. Varios antipsicoticos atipicos son sustratos del CYP450 3A4, incluyendo la clozapina, la quetiapina, la ziprasidona y el sertindol.

eritromicina nefadozona rtuvoxanuna fluoxetina inhibidores

de la proteasa

FIG. I! .50. Hay "arias inhibidores del CYP450 3A4 que pueden aumentar los niveles de algunos antipsicoticos atfpicos. Aqui se muestran los inhibidorcs, aderruis de los propios anripsicoticos urfpicos , que incluyeu la clozapina, la quetiapina, la ziprasidona y el scrtindoi.

picas metabolizados por el 3A4, la consecuencia clmica es que Ia administracion concornitante con un inhibidor del 3A4 puede requerir la reduccion de la dosis del antipsie6tieo atfpico (fig. 11.50).

Los farmacos no s610 pueden ser sustratos de un enzima citoeromo P450 o inhibidores de un enzima P450, sino que tam bien pueden ser inductores de un enzima citocrorno P450 y, par tanto, increrncntar la actividad de dicho enzima. Esto ya se ha tratado en el capitulo 6. al hablar del CYP450 3A4. y aliI se dab a como ejernplo la induccion de la actividad del 3A4 por parte del anticonvulsivo y estabilizador del estado de animo carbamaccpina (fig. 6.19). Dado que los estabilizadores del estado de animo frecuentemente se pueden mezclar can antipsicoticos aripicos, es posible que la earbamacepina se pueda afiadir al regimen de un paciente previamente estabilizado con cIozapina. quetiapina, ziprasidona 0 sertindol. De ser asf, es posible que las dosis de estos antipsicoticos atipicos se debao aurnentar con el tiempo para compensar la induccion de! 3A4 por parte de la carbamacepina,

Por otra parte, si se interrumpe la administraci6n de carbamacepina en un paciente que esta recibiendo uno de esos cuatro antipsicoticos atfpicos, es posibie que se deba reducir la dosis del antipsicotico , ya que la autoinduccion del 3A4 par parte de la carbamacepina se revertira con el tiempo (fig. 11.5 I).

Los antipsicoticos atfpicos siguen siendo relativamente nuevos, en particular algunos de los miembros de esta clase. La informacion sobre nuevos farmacos esta disponible en un primer momenta a partir de las pruebas clfnicas y luego se modi rica en funcion de las observaciones de Ia practice clfnica, y los antipsicoticos atipicos no son una excepcion, Algunos halIazgos de la practica cIfnica han confirmado ya los de las pruebas clfnicas para los tres antipsicoticos atfpicos actual mente comercializados (es decir, la risperidona, la olanzapina y la queriapina), y en general son aplicables a la eleccion de un antipsicotico atfpico para pacientes con una amplia variedad de trastomos psicoticos: no obstante. se sabe algo men os de la ziprasidona, el miernbro mas reciente de este grupo.

Hay cuatro hallazgos favorables importantes.

En primer Iugar, no cabe duda de que los antipsicoticos atfpicos producen muchos menos SEP que los antipsicoticos convencionales , y, a rnenudo , basicarnente no causan SEP alguno (cs decir, en este aspecro cumplen realmente su funei.6n: hacen 10 que se anuncia y 10 que se predice farmacol6gicamentc que haran). En segundo tcrrnino, los antipsicoticos atfpicos reducen los sfntornas negativos de la csquizofrenia mejor que los antipsicoticos convencionales , pem esto puede deberse tanto a que no ernpeoran las cosas como a que rcalrnente reduzcan los sintomas negativos. La magnitud de este efecto no es tan solida como los efectos en los SEP, y haran falta posteriores innovaciones para resol-

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FIG. 11.51. El enzima CYP450 3A4 puede ser inducido por el anticonvulsive y estabiliza. dor del estado de animo carbamaccpina. Si se interrumpe la administracirin de esre agenre en un paciente que este recibiendo un anripsicotico anpico que sea sustrato de este mismo enzima (es decir, clozapina, quctiapina, ziprasidona 0 sertindcll. es posible que haya que rcducir las dosis de dichos antipsicoricos, ya que la autoinduccion del 3A4 por la carbamacepina revertira con el tiempo despues de la interrupcion.

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ver el problema de los sfntomas negativos en la esquizofrenia; no obstante, se trata de un buen comienzo, En tercer lugar. los antipsicoticos atfpicos reducen los sintomas afectivos en la csquizofrenia y en los trastornos relacionados como la depresion resistente al tratamiento y en el trastorno bipolar, donde los dectos del tratamiento parecen ser bastante solidos, En cuarto tcrrnino, los antipsicoticos atfpicos posiblemente puedcn reducir los sIntornas cognitivos en la esquizofrenia y en los trastornos relacionados como la enfermcdad de Alzheimer.

La magnitud de estas propiedadcs dista mucho de ser trivial, y, de hecho, hace que los cuatro antipsicoticos aupicos risperidona. olanzapina, quetiapina y ziprasidona resulten facilmente preferibles como terapias de primera lfnea para la psicosis, quedando los antipsicoticos convencionaies y la clozapina como terapias de segunda linea.

Por otra parte, no to do 10 que sugieren los ensayos clfnicos controlados, realizados con poblaciones Iimitadas de pacicntes sometidos a estudios en situaciones ideales, resulta aplicable en el mundo real de la practica clfnica. A continuacion resumirnos algunas de las percepciones de la experiencia a largo plazo derivadas de la practica elfnica que difieren de las primeras indicaciones aportadas por los ensayos clfnicos.

En primer lugar, diferentes antipsicoticos anpicos pueden tener efeetos elfnicamente diversos en distintos pacienres, a diferencia de los antipsicoticos convencionales, que por 10 general presentan los mismos efectos clinicos en diferentes pacientes. Asi, es posiblc que los efectos clmicos medics en las pmebas clfnicas no constituyan cl mcjor indicador del abanico de respuesta clmicas po-

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sibles para los pacientes individuales. En segundo termino, las dosis 6ptiI_Da~ su,'eridas por los ensayos clfnicos a rnenudo no coinciden con las dosis oPtJn~as ~ljlizadas en Ia practica clinica, resultando demasiado elevadas para algunos. tar-

iacos V demasiado bajas para otros. En tercer lugar, es posible que los antipsi~6tieos· anpicos no fun~illnen tan rapido como los antipsicoticos conveneio?ales en los pacientes extremadamente psicoticos, agresivos 0 agitados que requieran

edaei6n v un farmaco cuya accion de inicie al cabo de unos rnmutos; para tales ~acienteS: los antipsicoticos convencionales 0 I~s benz?diacepinas sedant~s pueden resultar iitiles como coadyuvantes 0 susntutrvos. Finaimente, aunque cast todos los estudios son cornparaciones directas de mon~~erapias yio _plac?~os, en los entornos clinicos muchos pacientes reciben dos farmacos annpsicoucos: a veces, ello resulta racional y justificado, pero con frecucncia no es ese el caso.

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1 i Jsu UE LUS Ar~TiPsiCuTICOS X;;PIC()S PAki; LOS 3iNTOIVIAS rcsmvos DE LA ESQUiZOFRENIA Y LOS TRASTORNOS RELACIONADOS

Aunque la utilidad de los antipsicoticos atfpicos esta mejor ~ocume~ltada para los sfntomas positives de la esquizofrenia: numerosos ~studlOS est~n re~ velanclo la utilidad de estos agentes en el tratarmento de los sintornas ~OSltlVOS asociados a varios otros trastomos (ya tratados en el capitulo 10; vease. fig. 10.2). Los antipsicoticos atfpicos se han convertido en. tr~tamlentos de pr~mera linea, tanto para episodios agudos como de ~antelll~lllCnto, para .I?s smtomas positivos de la psicosis, no solo en la esquizofrenia, sino taI?blen en las fases maniaca aguda y mixta manfaco-depresiva del tras~om? blpo~ar; en la psicosis depresiva y el trastorno esquizoafectivo: e~.la PSlCOSlS asociada a ~lteraciones del comportamiento en trastomos cognitrvos como Ia enfermedad de Alzheimer, Ia enferrnedad de Parkinson y otras psicosis org:in~cas; y en los trastomos psicoticos en nifios y adolescentes (fig. 11 .52, «tratamtentos d~ pnmera lmea»). De heche, en muchos paises las actuales pautas de tratamiento han evolucionado de modo que los antipsicoticos atfpicos han r~emplazado en gran medida a los antipsic6ticos convencionales para el tratamJC~t? de los smtomas psicoticos posirivos excepto en unas pocas situacrones clfnicas es-

pecificas. . . ,. .

Una situacion en la que continua el uso de los annpsicoticos convencio-

nales cs cuando se da un entorno especialmente agudo en un paciente que no coooera, donde puede resultar preferible no solo un farmaco con una accion ,?e inicio rapido, sino tambien una formulacion de posologia in,!a~~scular (h~. 11.52, «en caso de cmergencia»). En la practica, esto puede significar la ut~hzacion de benzodiacepinas sedantes ademas de algunos de los antiguos anupsicoticos convencionales disponibles para su adrninistracion intramuscular, Como el haloperidol y la loxapina, Varios antipsie6ticos anpicos se hallan en las iiltimas fuses de prueba para su adrninistracion intramuscular en episodios azudos y cronicos.

~ Otra situacion en la liue continua el uso de anripsicoticos convencionales

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FIG. ! 1.52. Furmacia de los sintomas positivos. EI tratarniento de primera Hnea para los smtomas positivos 10 constituyen hoy los antipsicoticos atipicos (ASD), 110 s610 para la esquizofrenia, sino tambien para los sfntornas positives asociados al trastorno bipolar, la enfermedad de Alzheimer, las psicosis infantiles y otros trastornos psiquiatricos, Sin embargo, los antipsic6ticos convencionales (D2) y las benzodiacepinas (BZ) siguen siendo utiles para su administracion intramuscular en episodios agudos (en C:J;;O de emergencia), y, en el caso de los D2, tarnbien para inyecciones mensuales de reserva en los pacientes que no cumplen las pautas de tratamiento, adernas de utilizarse como tratamiento de scgunda lfnea despues de que hayan fallado varios agentes anpicos. La clozapina (C), la polifarmacia y los COIDbinados quedau rclegados a tratamientos de segunda y tercera Ifnea para los smtomas positivos de la psicosis,

es en los pacientes que no cumplen las pautas de tratamicnto, que puc den requerir inyecciones rnensuales de un antipsicotico depot. Todavia no hay ningun antipsic6tico atipico disponible para su administracion depot, aunque estas formulaciones estan en tase de desarrollo. Como altemativa, la rnayoria de los clinicos generalmente prueban varios antipsicoticos atipicos distintos antes de recurrir a probar la clozapina (can el inconveniente de los recuentos sanguineos sernanalcs 0 quincenales), los antipsic6ticos convencionales 0 varias terapias de combinacion de antipsicoticos aupicos con otros agentes (fig. 11.52, «tratamientos de segunda y de terceru lfnca»).

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I 1; ',.2. USO DE LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS PARA fRATAR LOS TRASTORNOS

DEL ESTADO DE ANIMO EN LA ESQUIZOFRENIA Y LOS TRASTORNOS RELACIONADOS

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Los profundos cfectos estabilizadores del estado de animo de los frirmaCOS antipsicoticos atfpicos se observaron una vez documentados sus efectos antipsic6ticos. Dichos efectos en el estado de animo parecen ser bastante independientes de sus efectos en los sfntomas positives de la psicosis. Lo mas espectaeular es el impresionantc declo que los antipsic6ticos atfpicos estan demostrando tener en el tratamiento del trastorno bipolar (fig. 11.53). Aunque el efecto mejor doeumentado de dichos farrnacos consiste en reducir los sfntornas psic6ticos en la fase maniaca aguda del trastomo bipolar. esta claro que esos agentes tambien estabilizan eI estado de animo y pueden ayudar en algunos de los cases mas diffciles, como los marcados por los ciclos rapidos y estados rnanfaco-depresivos sirnultaneos mixtos que a menudo no responden a los estabilizadores del estado de animo y ernpeoran con los antidepresivos. Los antipsic6ticos atipicos pueden ayudar a cstabilizar a dichos pacientes para la terapia de mantenimiento, reducir Ia necesidad de antidepresivos desestabilizadores y ayudar a potenciar la eficacia de los cstabilizadorcs del estado de animo administrados de forma concomitante.

Los sfntomas afectivos de la depresi6n estan asociados a numerosas afecciones adem as del trastorno depresivo mayor, incluyendo los sintomas afectivos y de ansiedad en la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo , los estados bipolares manfacos / depresivos ! mixtos / de ciclos rapidos, los trastomos afectivos organicos, la depresion psicotica.Jos trastomos afectivos de la infancia y la adolescencia, los trastornos efectivos resistentes al tratamiento, y muchos mas (veasc eap. JO, fig. 10.6). Los antipsicoticos atipicos disfrutan de un amplio uso para el tratamiento de aquellos sfntomas de depresion y ansiedad en la esquizofrenia que resultan problematicos aunque no lo suticientemente graves para alcanzar el umbral diagn6stico de un episodio depresivo mayor 0 un trastorno de ansiedad: en esos casos los anti psicoticos sc utilizan no s610 para reducir dichos sintomas , sino con la esperanza de reducir tam bien los indices de suicidios, que tan elevados resultan en la esquizofrenia (fig. 11.53). Los antipsicoticos atfpicos tam bien puedcn ser titiles tratarnientos coadyuvantes de los antidepresivos para el trastorno bipolar en pacientes no psicoticos cuando han fracasado varies otros antidepresivos.

11.5:; Usa DE LOS ANTIPSICOTICOS i\T1PICOS PARA LOS SfNTOM4S COGNlTIVOS os LA ESQUIZOFRENIA Y LOS fR,t..,STORNOS RELACIONADOS

La gravedad de los smtomas cognitivos sc corresponde con el pronostico a largo plazo de la esquizofrenia, Los sintomas cognitivos constituyen claramente una dimension de la psieopatologia que afecta a muchos trastornos en

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vos, como los inhibidores de la colinesterasa (vease cap. 12). Actualmente se esta irabajando rnucho pam ver c6mo el tratamiento con antipsicoticos atipicos puede optimizar la funcion cognitiva en la esquizofrenia y los trastornos relacionados.

ll.:;,.c:.. USO DE LOS ANTIPSIC6TICOS ATiPICOS PARA LOS SfNTOMAS NEGATIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA

Se cree que los sintomas negatives de la esquizofrenia constituyen un rasgo particularmeme unico, aunque ciertos aspectos de dichos sfntomas pueden wincidir en parte con stntomas que no son unicos de la propia esquizofrcnia (veanse cap. to y tig. !OJ). Cualquier mejora en los sfntomas ncgutivos que se puede obtener por rnedio del tratamiento can antipsic6ticos aripicos resulta de gran irnportancia, ya que el resultado a largo plazo de Ia esquizofrenia se halla mas estrechamcnte relacionado con la gravedad de los sintomas negativos que con la gravedad de los sfntomas positivos. Sin embargo, ya esta claro que hanin falta efectos del tratamicnto significativamente mas solidos que los ofrecidos pOI' los antipsicoticos atipicos si se han de eliminar dichos sfntomas en la inmensa mayorfa de los pacientes esquizofrenicos. Sin embargo, hay dos metodos para mejorar los sfntomas negatives a conn plazo. Primero, los sin-

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FIG. 11.53. Farmacia de los sintomas afectivos. Los antipsicoticos atfpicos (ASD) resultan sorprendentemente eficaccs en la estabilizacion del estado de animo en varios trastornos, y <lCtualmente se estrin convirtiendo en tratamicntos de primeralinea no solo para los sintomas psicoticos del trastorno bipolar (vease rarmacia de los sintomas positives, fig, 11.52), sino tambien para estabilizar los estados de animo maniacos, mixtos, de ciclos rapidos y resistentes al tratamiento en los pacientes bipolares (tratarnicnto de primcra linea). Los agentes anpicos pueden rcducir incluso el Indice de suicidio entre los pacientes esquizofreniccs, as! como entre los cientes con trastorno bipolar, y pueden mejorar el estado de animo y la ansiedad, e incluso depresion. en varies trastomos adcrnas de la depresi6n mayor. Los antipsic6ticos aupicos se crnplcan tambien como coadyuvantes de los antidepresivos en los casos resisrentes aI miento de depresion unipolar no psic6tica (tratamiento de segunda linea) (Li = Jilin; C = zapina; ISRS = inhibidor selective de la recaptacion se serotonina).

psiquiatna y neurologia (veanse cap. 10 y fig. lOA). Los antipsic6ticos anpicos pueden mejorar la cognici6n en varios de estos trastomos, y 10 hacen independientemente de su capacidad para reducir los sfntomas positivos de la pSlcoS;!S}1I (fig. 11.54). En Ia esquizofrenia, puede haber mejoras en la fluidez aprendizaje en serie y el funcionamiento ejecutivo. En Ia enfermedad de heimer, puede haber mcjoras en la memoria y en el comportamiento, podrian resultar aditivas, ° incluso sinergicas, con la mejora obtenida por dio de un traramiento concomitante con otros tipos de potenciadores CLJI~!IJ"c,_

~fG. i 1 St. Farmacia de los siniomas cognitivos, Los farmacos anripsicoticos atfpicos '.ASD) puedcn mejorar las funciones cognitivas tanto en los pacientes esquizofrenicos como en los pacremes con Alzheimer (tratamieuto de primera linea). Pueden potenciar Ius acciolies de los innihidores de la colincsterasu (ICE) ell Ia enfermedad de Alzheimer. Tambien pueden ser uules para interrurnpir cualquicr medicacion anticolinergica, una ventaja muy interesa~te cuando sc pasa de los antipsicoticos convencionales a los antipsicoticos atfpicos \AC u1sminllidaL

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tomas negatives secundarios a los antipsicoticos convencionales se pueden reducir inmediatamente sustituycndolos por antipsicoticos atfpicos (fig. 11.55). Segundo, los antipsic6ticos atipicos realmente mejoran los sintomas negativos. En Ia olanzapina y la risperidona ya se ha documentado una mayor mejorfa de los sfntomas negatives que en los antipsicoticos convencionales (fig. 11.55. «tratarniento de prirnera Ifnea»); hasta ahora, para Ia quetiapina y la ziprasido_ na se ha docurnentado una mayor mejona de los sintomas negarivos que can los placebos (fig. 11.55, «trntarniento de segunda linea»),

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11.5.5. Usc DE LOS ANTIPS1COTICOS ATiP1COS PARA TRATAR LA HOSTlUDAD,

LA AGRESICN Y El ESCASO CONTROL DE !MPULSOS EN LA ESQUIZOFRENIA Y LOS TRASTORNOS RELACIONADOS

Es obvio que los pacientes con esquizofrenia pueden mostrarse hostiles y agresivos consigo rnismos, con el personal, con Ia familia y con Ia propiedad. Esto puede adoptar la forma de intentos de suicidio, autornutilacion, escasn control de impulsos, abuso de drogas, agresi6n verbal, agresion ffsica, y/o conducta amenazadora, y es posible que no se corrclacione directamente con los sintoma positivos. En un cntomo forense esto puede resultar especial mente problematico. Dichos problemas suelen constituir una dimension sintomatica en much os trastornos psiquiatricos ademas de la esquizofrenia, incluyendo numerosos trastomos de la infancia y la udolescencia, como el trastorno conductual, el trastorno oposicional desafiante , el autismo, el retraso mental y el trastomo de hiperactividad par deficit de atencion, asi como el trastomo borderline de la personalidad, los trastornos bipolares y diversos tipos de trastornos organicos y dafios cerebrales, incIuyendo los traurnatismos craneales, las apoplcjfas y la enfermedad de Alzheimer (veanse cap. 10 y fig. lOS).Obviamente, esta dimension de la psicopatologia abarca una amplia franja de trastomos psiquiatricos, y no esta necesariamente asociada a la psicosis. Tanto los anripsicoticos convencionales como los atfpicos reducen dichos sintomas (fig. 11.56), pero existen muchos mas cstudios sobre Ia hostilidad y Ia agresi6n en las enfermedades psicoticas que en las no psicoticas.

11.5.6. POUFARMACIA ANTIPSICCTiCA Y GESTION DE LA i<ES!STEi\lCIA AL TRATAMIENTO EN LA ESQUIZOFRErQlA

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Los pacientes esquizofrenicos normalmentc responden al traramiento con un solo farmaco antipsicotico. sea convencional 0 anpico, rnejorando sus sfntornas positives al rncnos en un 30040 %, segun las clasificaciones estandar, al cabo de un rnes 0 dos de tratamiento. Sin embargo, si no se observa un efecto del tratamiento de ese orden de magnitud despues de un prueba suficiente con el primer azente antipsicotico (normalrnente un agente antipsicouco atfpico, segtin las actuales directrices de tratamiento). la mayona de los eli-

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FIG. 1155. Farmaciu de los sintomas negativos. Los sintomas negativos se pueden mejorar en la esquizofrenia tanto si se pasa de los antipsicoticos convencionales, quc ernpeoran dichos smtomas, a los antipsicoticos atipicos (AS D) que no los empeoran (fannacia de la parte derecha) , como por los efectos directos de los antipsicoticos atipicos que mejoran los sintomas negatives. Tanto la olanzapina (0) como la risperidona (R) mejoran los sintornas neoaliv()s en los esquizofrenicos mejor que el haloperidol 0 los placebos en los ensayos de comparacion direcra (tratarnientos de prirnera linea). Hasta ahora tanto Ia ziprasidona (Zi) como la quetiapina (Qu) mejoran los sfntomas negatives en los esquizofrenicos al iguaJ que e! haloperidol, y mejor que los placebos, en los ensayos de cornparacion directa (tratamientos de segunda linea).

nicos cambian a otro farmaco antipsicotico atipico. Cuando se pasa de un antipsicotico atfpico a otro, con frecuencia suele ser prudente utilizar la sustitucion gradual, es decir, disminuir la dosis del primer farmaco a la vez que se aumenta la dosis Jet segundo (fig. 11.57). Esto lleva a una administracion transitoria de ambos farmacos, pero se justifica con el fin de reducir los efeciOS secundarios y el riesgo de un rebote de los sfntomas, ademas de acelerar la administracion del segundo fannaco. Sin embargo, tambien es posible quedar atrapado en la sustitucion gradual (fig. 11.58). Es decir: mientras se rcaliLa el cambio, el paciente puede experimentar una mejora en plena sustitucion gradual, y e! clinico puede decidir continuar con ambos farmacos en lugar de cornpietar el carnbio. Este tipo de polifarmacia no esta justificada, ya que las actuates directrices de tratamiento (pOT ejemplo, las de fa Asociacion Psiquiarrica Americana) rccorniendan que solo despues de varios fracasos con monoterapias secuenciales, incluyendo Ia posibilidad de la clozapina y los antipsic6ticos convencionales, se deberia administrar la polifarrnaeia con dos antipsicoticos a largo plazo .

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FIG. 1l.56. Farmaciu de ins sintotnas agresivos, Los antipsicoticos atipicos (ASD), cuando son 10 suficientemente eficaccs, resultan preferibles (primera linea) a los antipsic6ticos convencionaJes (D2) para cl tratamiento de la agresion, la hostilidad y el control de los impulses. debido a sus perfiles de efectos secundarios, mas favorables. En un episodic agudo, sin embargo, los annpsicoticos convencionaJes 0 las benzodiacepinas (HZ) intramusculares pueden resultar utiles, y cuando los antipsicoticos anpicos no sean efectivos se pueden necesitar anripsicoticos convencionales 0 clozapina (C) (segunda linea).

No obstante, se pueden ariadir antipsicoticos convencionales a los antipsicoticos atipicos para «preparar» el inicio de la administracion de estos iiltimos en el tratamiento de los sintomas positivos, cuando senecesita tambien la accion de inicio rapido de los antipsicoticos convencionales; luego se pueden retirar los antipsic6ticos convencionales de una manera escalonada mientras se introducen, tambien de forma escalonada, los antipsic6ticos atipicos para el mantenimiento en una situacion menos aguda (fig. 11.59). Los antipsicoticos convencionales tambien puede ser utiles para cfectuar «rellenos» periodicos en los pacientes que reciben terapia de mantenimiento a base de antipsicoticos atipicos y experiment an brotes de agresividad. pcrmitiendo tambien de ese modo un alivio mas rapido y mas solido de los sintomas que con una dosis adicional del antipsicotico atfpico de mantenimiento (fig. 11.59).

Cabna esperar que con varios antipsicoticos atipicos , mas clozapina, y varius antipsicoticos convencionales, si se siguen las directrices de tratamiento , la probabilidad de utilizar una polifarmacia de mantenimiento a largo plazo pudiera ser relativamente baja y que, en cierto modo, esta quedara reservada, como ultimo recurso. para los casos mas graves. Sin embargo, las

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FIG '. 11.58. Es posible quedar atrapado en la sustitucion gradual. Mieruras se realizu el cammo de .u,n antipsicotico atfpico a otro. el paciente puedc experimenrar una mejora en plena SUstJtuc:on gradual. La polifannacia que resulta cuando se interrumpe la susuiucion ura~uaJ y el paciente continua con ambos farmacos indefinidamente. sin que se llezue a probar

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Usa de antipsic6ticos convencionales

para «preparar» 0 «rellenar» antipsic6ticos atipicos

J ,6. Otr05 cntipsic6ticos, Y cl"riipSicoficos futuros

La innovaci6n en el area de la esquizofrenia Ia convierte en una de las areas mas activas de Ia psicafannacologia. Aunque se trata de una cuestion apasionante, es posible que no resulte de interes para todos los lectores, especiaImente para el principiante 0 el medico de medicina general. Tal vez estos Iectores prefieran saltar directamente ai resumen del final del capitulo.

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Inicio con el antlpstconco convencional

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1 . EL PASADO COMO PRO lOGO DE LOS ANTIPSICOTICOS FUTUROS

Quizas los primeros antipsicoticos que tenian la propiedad atfpica de producir pocos SEP fueron la tioridacina y la mesoridacina, que logran su efecto cimico mediante una potente union anticolincrgica antes que por una potente farmacologia ASD. El sulpiride y el arnisulpride son antipsicoticos benzamfdicos con escasos SEP, pero que no son ni muy anticolinergicos ni antagonistas serotoninergicos-dopamincrgicos. Su meeanismo exacto de reduccion de los SEP no se conoce, pero se ha planteado la hipotesis de que esta relacionado con una prcfereneia por los receptores doparninergicos mesolfmbicos sabre los nigroestriados en los modeIos animaIes. No esta claro, sin embargo. si comparten alguno de los otros rasgos earacteristicos de los antipsicoticos atfpicos ASD, como la mejora de los sfntomas negativos.

TIEMPO

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convencionai de «relleno»

FIG. 1 J .59. Usa de los antipsicoticos convencionales para «preparar» 0 «rellenar» antipsicoticos anpicos. Uno de los usos mas importantes y justificados de la polifarmacia anripsicotica es eJ de <'prepamr» el tratamiento con un antipsicotico convencional cuando un pacientc no medicado presenta un episodio agudo psicotico, agresivo 0 de perdida de control. Tales pacientes tambien pueden requerir «rellenados» peri6dieos cuando se dan brotes de agresividad, 10 que permite un alivio de los sfntomas mas cipido y mas solido del que puede proporcionar una dosis adiciunal del antipsicotico atfpico de mantenimiento.

auditorfas del uso de antipsicoticos en la practica clfnica sugieren que hasta una cuarta parte de los pacientes ambulatorios y la mitad de los pacientes ingresados toman dos farmacos antipsicoticos como tempi a de mantenimienro a largo plazo. i,Es esta una opcion terapeutica viable para los pacientes resistentes ai tratamiento, 0 una muestra del uso irracional de los farmacos? Sea 10 que fuere, Ia utilizacion de dos farmacos antipsicoticos parece ser uno de los fenornenos mas practicados y rnenos investigados de la psicofarmacologia clfnica, Ocasionalmente podrfa resultar uti! combinar dos agentes cuando ningiin agente por 51 solo resulta eficaz. Por otra parte, no se ha demostrado que sea de utili dad combinar dos antipsicoticos para obtener efectos antipsicoticos supra-aditivos, como el «bienestar» 0 un «despertar». Aunque los pacientes deprimidos se recuperan con frecuencia (veanse cap. S y fig. 5.3), los pacientes esquizofrenicos raramente alcanzar el bienestar independientemente del farmaco 0 de la combinacion de farrnacos que se l~s administre. Asi, las actuales pautas de tratamiento sugieren que el mantenrmiento de los pacientes con dos antipsicoticos 0, incluso, con dosis rnuy elevadas de antipsicoticos atfpicos se deberia lIevar a cabo con moderaci6n Y cuando falla todo 10 demas (fig. 11.60), y s610 cuando se ha dernostrado claramente que resulta beneficioso.

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FIG. 11.60. Cuandofulla todo /0 dcmds, si todos los antipsic6ticos atfpicos 110 se rnuestran 10 bastante eficaccs, puede que sea necesario utilizar dosis elevadas. Esto resulta bastante co~toso e implica la perdlda de las vcntajas terapeuticas atipicas de estos farmacos. Otra opcion cs la de adminisrrar un segundo antipsicotico de la clase convencional para potenciar 1 un Unt'psic6tico atfpicn insuficientemcnre eficaz.

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a. FIG. 11.61. kana fannacol6gico de la zotepinn, donde se representa una sfntesi« cualitati~a del pensam;enro ~ctuaJ,acerca ~e las propiedades de union de este {<irmaco. Como en el cas? de todos lOS antlpslC01.JCOs atfpicos Iratados en este capitulo, sus propiedades de u " varian enormemen~e en Iuncion de la tecnica y la especie, y de un Iaborarorio a otro; dichas prOPJedades se estan revisando y -actualizands constantememe.

La zotepina es un ASD disponible en varios parses, incluyendo Jap6n y a1gunas ~aclOnes europ~as, y tiene una estructura qufmica affn a 1a de la clozapina (fig. 11.36), SI bien con propiedades farmacologicas y clinicas diferenciales (fig. 11 .61). A pesar de que es un ASD, se han observado algunos SEP Como la eIevaci6n de los niveles de prolactina. Al igual que en la clozapina, exrste ~n mayor nesgo de ataques convulsivos, especial mente con dosis elevada~, asi c~~o de ganancia de pes? y de sedaci6n. Sin embargo, todavia no hay eVI~enClas claras de que la zotepma sea tan eficaz como la clozapina para los pacrentes que no responden a los antipsic6ticos conyencionales. Resulta interes':llte,.slI1 embargo, ~l hecho de que la zotepina inhibe la recaptaci6n de norep!ncfrm.a, 10 que sugiere potenciales aeeiones antidepresivas. Actualmente se estan .realIzando :na~ i~~estigaciones clfnicas para deterrninar si la zotepina es :upenor a los antJPslc~tlcoS conven~ionales 0 a los antipsicotieos atfpicos para el tratarniento de los smtomas POS!tIVOS 0 de los sfntomas negativos.

~ La ]oxapma es otro ASD con una estructura affn a la de la clozapina (fig. 1.1..)6),aunque con propledades tiumacologicas unicas (fig. 11.62). A las doSIS habltuales presenta un perfil antipsicotico totalmente convencional incluyendo SEP y aumento de los niveles de proIactina. No obstante, existen indi-

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FiG. 11.62. Icono farmacologico de la loxapina, donde sc representa una sfntesis cuaiitativa dei pensamiento actual acerca de las propicdades de uni6~ de cste farmaco. Como en ,el caso de todos los aruipsicoticos atipicos tratados en este capitulo. sus propiedades de union varian enormemente en funcion de ia tecnica y 13 especie, y de un laboratorio a otro; dichas propiedades se estan revisando y actualizando cousrantemente.

cios de que podrfa resultar algo atfpico a dosis mucho mas bajas de las que usualmente se administran, vesta se ha visto confirmado por la tomograffa par emision de positrones (TEP) aplicada en humanos. Se trata de uno de los pocos agcntes disponibies para su administracion intramuscular, y normal mente no causa zanancia de peso, e, incluso , puede producir perdida de peso. Uno de sus principales metabolitos posee propiedades de bloqueo de la recaptacion noradrenergica, 10 que sugiere posibles acciones anridepresivas.

EJ sertindol es otro ASD. Posee una formula estructural basada en la serotoninu (fig.' 11.63) y, asimismo , un perfil farrnacologico iinico (fig. 11.64). Originariar~ente fue aprobado en varies paises europeos y luego retirado del mercado para profundizar en la investigacion de sus propiedades cardiacas, E~ posible que en el futuro se halle de nuevo disponible si estas cuestiones se resuelven satisfactoriamentc. El sertindol no causa practicamente ningun SEP a ninzuna dosis, y solo rararnente incrementa los niveles de prolactina, Tambien causa menos ganancia de peso que la mayorfa de los dernas antipsicoticos. y. al igual que la ziprasidona. no bloquca los receptores de his,tamina, aunque sf los receptores 5HT2C (fig. 11.64). Ha demostrado ser util en la esquizofrenia. el trastorno bipolar y otros tipos de psicosis , donde pre-

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Fro. 11.63. Formula estrucrural del sertindoi, basado en la estructura de la serotonina.

Fro. 11.64. !cono farmaco16gico del sertindol, donde se representa una sfntesis del pensamiento actual acerca de las propiedades de union de este farmaco. Como en = de todos los antfpsicoticos atipieos tratados en este capitulo. sus propiedades de umon. nan enormemente en funcion de la tecnica y de la especie , y de un laboratorio a otro; chas prooiedades se estan revisando y acrualizando constantementc.

senta rnenos efectos secundarios extrapiramidales. Algunos pacientes mcjoran con el sertindol cuando los antipsicoticos conveneionales fracasan, aunque probable mente no tanto como 10 harian con la clozapina. Diversos estudios revelan que el sertindol rcsulta surnamenre eficaz para los stntomas positivos de Ia esquizofreuia y tambien mejora los smtomas negativos de este trastorno.

11.0.2. NUEVOS MECANISMOS SEROTONINERGICOS Y DOPAMINERGICOS

La iloperidona es un compuesto en fase de desarrollo quimieo con propiedades ASD, aunque po see propiedades antagonistas alfa I todavfa mas potentes. La mazapertina es un antagonista D2, pero, antes que propiedades antagonistas 5HT2A, po see acciones agonistas 5HTIA. El nemonapIide es un antagonista 02 (03,04), y tarnbien un antagonisra 5HTIA. Recientemcnte se ha abandonado el desarrollo cUnieo del MDL-lOG,907, un antagonista selectiYO 5HT2A, al igual que se hiciera unos afios antes con la ritanserina, un antagonista 5HT2A/2C, en ambos casos por falta de una eficacia eontrastada en la esquizofrenia. Sin embargo, se mantiene el interes tanto en los agonistas selectivos 5HT2C como en los antagonistas 5HT2C, y varios de ellos se hallan en las primeras fases de desalToIlo. Existen incluso nuevos antagonistas selectivos 5HT6 y 5HT7 tambien en fase de desarrollo.

En el lado dopamincrgico de la ecuaeioll, uno de los agentes mas prometedores que se hall an en las ultimas fases de desarrollo clfnico es el aripiprazol, teoricamente un agonista del autorreceptor D2 presinapnco, Sc ha postulado que este compuesto ejercesus acciones antipsicoticas de una manera muy alcjada del antagonismo serotoninergieo-dopaminergieo; es decir: puede aislar el tenninal dopaminergico presinaptico e interrumpir la liberacion de dopamina en la via dopaminergica mesolfmbiea estimulando los reeeptores D2 presinapticos. Es posible que los agentes CI-lO07 y DAB-452 tengan un mecanismo de ace ion parecido. Se han probado varios antagonislas selectivos D4 en la esquizoti'euia, con resultados generalmente decepcionantes, aunque algunos de los en say os siguen en marcha. Estos compuestos. algunos de ellos mas selectivos para los receptores 04 que otros, incluyen el YM-436 1 1 , el nemonapride, el fananserin, el L-745,870, el PNU-101.387G, el NGO-94-4. el LU-l11.995, y otros. Se estan desarrollando varios antago!listas selectivos D3. ya que la mayorfa de los antagonistas D2 conocidos bloqueau tambien los receptores D3. Teoricamenre es posible que los antagouistas 03 puros, que inerementan la conducta psicomotora en los roedores, puedan activar dichas conductas cn la esquiwfrenia y, aSI, reducir los sfntomas negativos. Otros compuestos en fase de prucba para la esquizofrenia incluyen los moduladores D2 «normalizadores, y los agonistas parcialcs D2 (por ejemplo. e! terguride, cl CI-1007, el PNU 9639) Y los antagonistas selectiv()S seudo- 01.

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11.6.3. NUEVOS MECAN/SMOS NEUROTRANSM/SORES D/STINTOS

DE LA SEROTON/NA Y LA DOPAMINA EN LAS ESTRATEG/AS TERAPEUT/CAS DE LA ESQU/ZOFRENIA

neuroquinincrgicos (es decir, NK-I, NK-2 Y NK-3) se hall an actualmente en rase de ensayo clinico para varias indicaciones, predominantemente la depresion- Varios de elIos se estan probando tarnbien para la esquizofrenia,

Agonistas colinergicos nicotinicos alfa 7. Aunque el papel de la terapia de la cognicion se tratara mas ampliamente en el capitulo dedicado a los potenciadores cognitivos (capitulo 12), es oportuno considerar el papel de los potenciadores cognitivos en la esquizofrenia, ya que tambien este es un trastomo caracterizado, en parte, por una disfuncion cognitiva, Ademas, es posible que la deficiencia colinergica no este asociada exclusivamente a la enfermedad de Alzheimer, dado que se ha considerado que el receptor colinergico nicotfnico alia 7 participa en la transmision familiar de diversos deficit de transmision sensorial en familias con esquizofrenia. Teoricamente los deficit de actividad en este receptor podrian predisponer a los pacientes a sufrir problemas de eficacia y precision en el aprendizaje , adernas de constituir la base del pens amien to delirante y la disfuncion social. Por otra parte, el marc ado habito de fumar en muchos esquizofrenicos (aproximadamente las dos terceras partes de la poblacion estadounidense de esquizofrenicos son fumadores, mientras que de los no esquizofrenicos solo fuman una cuarta parte) resulta coherente can la e1evada concentracion de nicotina necesaria para activar el receptor y con la rapida desensibilizacion de dicho receptor. Asi, existen numerosas hip6tesis teoricamenre atractivas acerca de por que vale la pena incidir sobre este receptor para rnejorar especialmente el funcionamiento cognitive en la esquizofrenia, asi como en la enfermedad de Alzheimer.

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Antagonistas sigma. Las funciones fisiologicas de los receptores sigma siguen estando poco identificadas: por 10 tanto, dichos receptores siguen consti. tuvendo en muchos aspectos. ei «enigma sigma». Originariamente clasifica. dos como un tipo de receptores opiaceos, en la actualidad se asocian a las acciones del agente psicotomirnetico fenciclidina (PCP) (vease fig. 10.20. y tambien el capitulo 13, sobre abuso de drogas) y ala actividad del subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) de los receptores glutamatergicos (veanse figs. 10.18 y 10.19). Teoricamente, un antagonista sigma podria bloquear cualesquiera acciones seudo-PCP que tengan lugar en la esquizofrenia. Aunque los primeros ensayos con el antagonista sigma BMY-14,802 en la esquizofrenia no fueron muy impresionantes, se han desarroilado y han entrado ya en la fase de ensa. yo otros antagonistas con mayor selectividad , especialmente el SR31742A. EI OPC14523, un combinado sigma I agonista 5HTIA! inhibidor dc la recapta. cion de 5HT, se esta probando para la depresion.

Antagonistas cannabinoides, Los receptores cannabinoides se trataran con mayor detalle en el capitulo 13, sobre eI abuso de drogas, Un antagonista de los receptores cannabinoides CBl, el SR141716A, reduce Ia actividad de las neuronas dopaminergicas rnesolfmbicas en los modelos animales, 10 que sugiere posiblcs acciones antipsicoticas en la esquizofrenia y ha llevado a pro-

barto en pacientes esquizofrenicos. .

Antagonistas de la neurotensina . La neurotensina es un neurotrans . peptfdico , localizado junto a la dopamina en Ia via doparninergica rnesolfmbica, aunque su concentracion es rnucho menor en las vias doparninergicas .. nigroestriada y rnesocortical. Un antagonista no peptidico. el SR-142948, se halla en fase de ensayo clinico para la esquizofrenia como agente que reducir teoricamente los sintomas positives sin producir SEP. al expiotar acciones diferenciales en el sistema dopaminergico mesolfmbico , antes

en el nigroestriado.

11.6.4. FUTURAS QU/MIOTERAPIAS DE COMB/NACION PARA LA ESQUIZOFREN/A Y OrROS TRASTORNOS PS/COTICOS

Dados los incentivos econ6micos para proporcionar la «curax y el tratarniento de eleccion de los trastornos psicoticos, no es diffcil en tender por que la mayoria de los proyectos de desarrollo de farmacos para las psicosis se centran en un solo mecanismo patologico con la finalidad de descubrir la principal rerapia para esc trastomo en concreto. En realidad, probabiemente resu1te demasia<10 simplista concebir los trastomos con rasgos psicoticos como el producto de un unico mecanismo patologico. Enfermedades como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la enfermedad de Alzheimer no solo tienen rasgos psicoticos, sino tambien una dimension conductuaI, una dimension afectiva, una dimension cognitiva y, en algunos casos, una dimension neurodcgenerativa. Es diJicil imaginar como estos complejos trastomos podrian tratarse alguna vez de forma satisfactoria con una sola entidad que actuara por medio de un solo mecanismo farDIacol6gico_ Asi, por ejemplo, i,c6mo podna un solo agente terapeutico para la esquizofrenia tratar simultaneamente los sintomas positivos de psicosis, los sfnlomas negativos de psicosis, los sintomas cognitivos y los sfntomas afectivos, evitar una nueva neurodegeneracion y reparar las anomalias neuroevolutivas?

Colecistoquinina. La colecistoquinina (eCK) se halla localizada junto a las neuronas dopaminergicas, y tiene dos subtipos de receptores:

A, que predornina fuera del sistema nervioso central, y CCK-B, dentro de Hasta Ia fecha, los estudios sobre los agonistas y antagonistas CCK no proporcionado indicios claros en cuanto a sus potenciales acciones cas en la esquizofrenia.

Sustancia P y neuroquininas . La sustancia Pyla familia neuroq , . gica de neurotransmisores pepndicos ya se han tratado con detaile en e1 pitulo 5 (veanse figs. 5.69 a 5.73";. Los antagonistas de los tres

510 I

Quizas en el futuro los tratamientos psicofarmacologicos para los trastornos psicoticos tengan quc pedir prestado un capitulo del libro de la quimioterapia del cancer y de la terapia del VIHISIDA, en donde el tratarniento estandar consiste en utilizar multiples farmacos simultaneamente para lograr la sinergia terapeutica. La quimioterapia de combinaci6n para las patologias malignas utiliza el metodo de juntar varios mecanismos terapeuticos indepcndientes. Cuando tiene exito, el resultado es una respuesta terapeutica total que es mayor que la suma de sus partes.

Habitualmentc cste metodo tiene tambien la consecuencia favorable de disminuir al mismo tiempo los efectos seeundarios totaJes, ya que las experiencias adversas producidas por multiples farmacos estan mediadas por mecanismos farmacol6gicos diferentes y, por 10 tanto, no deberian SCI aditivas. Los ensayos clfnicos can multiples agentes terapeuticos que trabajen por media de varios mecanismos pueden resultar bastantc diffciles de llcvar a cabo, pero, dado que existe una metodologfa de ensayos clinicos descrita en la literatura especializada sabre quimioterapia del cancer y VIH/SIDA, puede que este sea un mctodo que se deba aplicar a los trastomos neurodegenerativos complejos can multiples mecanismos patologicos subyacentes, como la esquizofrenia. Asi, los futuros tratamientos para la esquizofrenia combinaran, casi con certeza, un antipsicotico atfpico para los sfntomas positivos y negativos, y para el estado de animo, la cognici6n y la hostilidad -sin causar SEP, discinesia tardfa 0 hiperprolactinernia- con algun tipo de tratamiento potenciador para lograr un alivio aiin mayor de los sfntomas negatives (j,mas dopamina?) y los sfntomas cognitivos (j,agonista colinergico nicotfnico alfa 7?). Posiblemente tam bien resulte titil un agente neuroprotector adicional (quizas un agonista glutamatergico) si la interrupcion de los futuros episodios psic6ticos pm sf sola no basta para detener el curso descendente de la enferrnedad. A largo plaza, es posible que tambien forme parte del catalogo de tratarnientos para la esquizofrenia algiin tipo de terapia de base molecular que evite la progresi6n de la enfermedad geneticamente programada 0 que revierta las consecuencias de un neurodesarrollo aberrante,

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En este capitulo se ha revisado la farmacologfa de los farmacos antipsicoticos convencionalcs, antagonistas dopaminergicos D2, asf como los nuevos agentes antipsicoticos atfpicos que, en gran parte, los estan reemplazando en la practica clinica. Se han tratado los rasgos comuncs de antagonismo 5HT2AD2 de los antipsicoticos anpicos, asf como las multiples caractensticas unicas que diferencian a cada uno de estos agentes de los demas, Se han revisado las consideraciones farmacocineticas de los farmacos antipsicoticos atfpicos, as! como diversas cuestioncs importantes respecto al uso de dichos agentes en Ia practica clfnica. Finalmente, se ha dado una amplia vision de las futuras terapi as para la esquizofrenia,

11.7 _ Resumen

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POTENCIADORES COGNITIVOS

12

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--------~~ Potenciaci6n de 10 atenci6n.

12 1 .1 . La dopamina. lc noreoinefrina 'I 10 neurofarmacologia de 10 atenci6n.

12. [.2. Traslorno por deficit de otencioo.

12.1.3. Los estimulantes y los agentes prodoporrmerqicos/pro-

noroorensrqicos como potenciadores de 10 otenci6n. 12.1.4. HilCeractrvidad e impulsrvidad asociadas a Ia desatenci6n. 12.1.5. Nuevos avances en 10 poteneiaci6n de la otenci6n. Potenciaci6n ce 10 memoria.

12.2.1. La acetl!colina y 10 neurofarmacologia de 10 memoria. 12.2.2. Impacto de los -rastornos de 10 memoria en la neuro-

lmnsrnisi6n colinergica.

12.2.3. Los mhlbloorcs ce 10 colinesterasa como trotamientos para porenciar 10 memoria 0 frenar el ritmo de la perdido de memoria en 10 enfermedad de Alzheimer.

12.2.4. Otros agentes. y agontes futuros. potenciadores cognitivos y de 10 memono.

I<esumen.

12.2.

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Cada vez se utilizan mas los agcntcs farmacologicos para potenciar la cognicion. Algunos de los agentes que potencian la cognicion, como los antidepresivos y los antipsicoticos atfpicos, se cree que acnian en parte mejorando sindrornes que primordialmente no se clasifican como trastomos cognitivos. En capltulos anteriores ya hernos tratado de estos farmacos (veanse los capitulos 6 y 7 sobre los antidepresivos, y el capitulo 11 sobre los antipsic6ticos). Aquf revisaremos los agentes farmacol6gicos que potencian la cognici6n en aquellos trastornos en los que los rasgos cognitivos ocupan un papel destacado a primordiaL Trataremos del uso de dichos potenciadores cognitivos desde una perspectiva psicofarmacoiogica antes que desde una perspcctiva patologica, dividiendo la potenciacion cognitiva en dos grandes categorfas; a saber: la potenciaci6n de la atencion con estimulantes y la potenciacion de la memoria con inhibidores de la colinesterasa. En este capitulo haremos hincapie en los conceptos relatives al mecanisme de accion de los agentes psicofarmacolcgi-

513

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