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VASOESPASMO CEREBRAL EN LA HEMORRAGIA SUBARACNOÍDEA ANEURISMÁTICA - BASES FISIOPATOLÓGICAS Y TRATAMIENTO

(*) Leonidas Quintana Marín ABSTRACT Cerebral vasospasm is a devastating complication of aneurysmal subarachnoid hemorrhage,instead a great deal of experimental and clinical research has been conducted in an effort to find ways to prevent this complication.The first part of this review lines up the most remarkables and recent experimental studies that have contributed to advances in understanding of the mechanisms leading to cerebral vasospasm. The second part deals with the attemps of treatment ,based on this physiopathological knowledge. Prevention and treatment of the vasospasm or “narrowing” of the great arteries at the base of the brain, and prevention and treatment of the consequence of this arterial “narrowing”, the delayed ischemic deficit with the most accepted medical treatments. KEYWORDS Subarachnoid hemorrhage; cerebral vasospasm; delayed ischemic deficit. RESUMEN El vasoespasmo cerebral es una complicación devastadora de la hemorragia subaracnoídea aneurismática, a pesar de la gran cantidad de investigaciónes experimentales y clínicas que se han llevado a cabo en un esfuerzo para encontrar el camino para prevenir ésta complicación. La primera parte de ésta revisión delinea los estudios experimentales más importantes y recientes que han contribuído al avance en la comprensión de los mecanismos que llevan al vasoespasmo cerebral. La segunda parte trata sobre los intentos terapéuticos, basados en éste conocimiento fisiopatológico.La prevención y tratamiento del vasoespasmo o “ estrechamiento” de las grandes arterias de la base del cerebro, y de la prevención y tratamiento de la consecuencia de éste “estrechamiento” arterial, el déficit isquémico retrasado,con los tratamientos médicos más aceptados. PALABRAS CLAVE Hemorragia subaracnoídea;Vasoespasmo cerebral; Déficit isquémico retrasado.

(*)Presidente Capítulo Vascular-FLANC Profesor Cátedra de Neurocirugía Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso CHILE Dirección Postal: Av. Libertad 1405-Of. 301- Torre Coraceros –Viña del Mar – Chile Fono: 56-32-690046 / 56-32-683860 Fax: 56-32-683861 E mail: leonquin@vtr.net

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INTRODUCCIÓN La principal causa de muerte y secuela de los pacientes portadores de una Hemorragia Subaracnoídea (HSA) por ruptura de un aneurisma cerebral, y que logran llegar hasta un centro especializado, es aún la isquemia o Déficit Isquémico Retrasado (DIR) secundario a un vasoespasmo cerebral (6,54,65). Esto ha motivado llevar a cabo un sinnúmero de trabajos experimentales utilizando distintos modelos y especies animales, tratando de explicar el fenómeno, y por otra parte, se han efectuado ensayos clínicos con diversos fármacos y esquemas terapéuticos con el fin de mejorar el pronóstico de estos pacientes. En este trabajo se revisan los conceptos fisiopatológicos más recientes y posteriormente se presentan los ensayos clínicos que han logrado los mejores resultados terapeuticos. ASPECTOS BÁSICOS El vasoespasmo cerebral, tal como fue definido en 1951 por Ecker y Riemenschneider (26), es un estrechamiento anormal focal, segmentario o difuso de las arterias cerebrales de la base (Polígono de Willis). Se presenta localmente o a distancia del sitio de ruptura de un aneurisma cerebral (figura 1). FIGURA 1

Fotos superiores: TAC con hematocisternas Grado 3 de Fisher y Kistler. Fotos inferiores: Vasoespasmo severo,multisegmentario de Carótida Interna Izquierda y segmentos M2 de arteria Cerebral Media Izquierda, placa A-P y lateral.

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Posteriormente declina en forma progresiva para hacerse menos frecuente luego de la 3a. en pacientes portadores de distintos grados y tipos de vasoespasmo. Ellos utilizaron el modelo experimental de vasoespasmo con exposición de la arteria basilar del gato.133) como a la densidad de ésta (N° de Hounsfield sobre 60) (149. es decir. a nivel de las grandes arterias del Polígono de Willis. se presenta luego de un intervalo libre entre la ruptura aneurismática y el comienzo de los síntomas.que evaluado mediante Doppler transcraneano. especialmente en vasoespasmo severo y difuso.142).79.1) Por último. Con respecto a su evolución en el tiempo. como también de otros elementos asociados y relevantes entre los que cabe mencionar la presencia y/o cuantía de la hipertensión endocraneana. estaba siempre asociada a disminuciones críticas del flujo sanguíneo cerebral con valores por debajo de los 20ml/100gr de cerebro/minuto. el vasoespasmo cerebral clínicamente significativo. por una parte trataremos de explicarnos el fenómeno.79.164). se ha comunicado que la incidencia del vasoespasmo angiográfico luego de HSA por aneurisma cerebral roto. las condiciones hemodinámicas del paciente (hipotensión sistémica como agravante). según las distintas series (53. y por la otra./segundo. Existen varios trabajos clínicos que utilizan la tomografía axial computarizada (TAC) como factor pronóstico en la presentación del vasoespasmo. por una elevación de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral. En este contexto. Desde un punto de vista hemodinámico existen trabajos experimentales que demuestran que es necesario una reducción del calibre arterial de por lo menos un 50% de su diámetro basal. es fuente desde donde podremos elaborar posibilidades terapéuticas.(fig. Estos resultados experimentales están de acuerdo con mediciones clínicas de flujo sanguíneo cerebral . para que el vasoespasmo produzca una severa caída del flujo sanguíneo cerebral (117.80.80. farmacología y neuropatología en donde.111).realizadas mediante el método de Xe 133 intraarterial.130. Se demostró así que una reducción del calibre arterial de más de un 50%. ateromatosis). como las vías de circulación colateral y el tiempo y magnitud (o nivel) de la isquemia determinada por el vasoespasmo. ya que es a nivel de la fisiopatología. la cuantía y extensión de las hematocisternas en el espacio subaracnoídeo (que determina las vías de circulación y reabsorción del LCR). FISIOPATOLOGÍA El estudio del vasoespasmo arterial adquiere su mayor desarrollo con el aporte de las ciencias básicas. demuestra cifras de velocidad de flujo superiores a 120 cm. de constricción de las arterias.(139) El vasoespasmo angiográfico. que habitualmente varía de 2 a 3 días. semana de evolución (148. sobrepasando así el umbral funcional de falla eléctrica y situándose en forma cercana a la ocurrencia de un infarto cerebral (161). al describir un hallazgo angiográfico de tipo morfológico de estrechamiento del lumen arterial.En esta definición los autores. merecen mencionarse los trabajos pioneros efectuados en clínicas japonesas por Osaka y Handa de la Universidad de Kyoto (112) y de Sonobe y Suzuki de la Universidad de Tohoku (144).146. dándosele mayor importancia a la cuantía y extensión de la hematocisterna (36. alteraciones hidroelectrolíticas (hiponatremia como agravante) y características reológicas de la sangre. Este concepto será interesante desglosar en el transcurso de esta revisión para que el lector también saque sus propias conclusiones y aportes al tema. El vasoespasmo angiográfico prácticamente duplica la frecuencia de presentación del vasoespasmo sintomático con síntomas de isquemia o DIR de aproximadamente un 25 a 30%. tácitamente le dieron un aspecto dinámico al concepto "vasoespasmo" . el estrechamiento luminal anormal de las arterias cerebrales. para alcanzar un peack máximo entre el 7° y 10° día de evolución de la HSA.164). está relacionado con la presencia de coágulos sanguíneos en el espacio subaracnoídeo. A la vez.131. La reducción del calibre arterial clínicamente significativo se traduce. además. Esto dependerá de una serie de otros factores anexos a la HSA misma. Por vía 3 . el estado patológico previo de las grandes arterias comunicantes de la base (por ej. a 4a. según la literatura publicada al respecto (66.153. Su frecuencia de presentación aumenta progresivamente desde el 4º día. función pulmonar (hipoxemia e hipercapnia como agravantes). dentro de los casos de isquemia algunos van a ser temporales y reversibles y otros constituirán un daño irreversible o infarto cerebral.151). varía entre un 24 y un 76%.82.

como el factor relajante derivado del endotelio. En conjunto con los peróxidos lipídicos mencionados anteriormente tienen actividad vasoconstrictora. la denominada Peroxidación Lipídica. el cual por reacción de desmutación produce peróxido de hidrógeno. ¿Cuál sería el mecanismo de acción de la oxihemoglobina en el vasoespasmo? Con el fin de avanzar en la explicación del fenómeno. Está comprobado que esta reacción va acompañada de liberación de formas activadas de oxígeno. inactivando o consumiendo al Oxido Nítrico (NO). pudiendo constatar que los glóbulos rojos y el plasma por separados no son espasmogénicos. Todas estas formas de oxígeno activado actuarían sobre las membranas celulares circundantes en el espacio subaracnoídeo. Se describen tres vías enzimáticas de degradación de este ácido: 1. Ellos postulan que luego de producida la HSA. con producción de los endoperóxidos prostaglandínicos PG G2 y PG H2. lo mismo cabe decir para la mezcla de sangre/LCR incubados a 37°C durante 3 y 15 días.por uno u otro mecanismo. presente en el endotelio.15 hidroperóxido del ácido araquidónico (136) .Cabe hacer la especial mención del ion Ferroso (Fe++). ésta se autooxida a metahemoglobina. La vía de la 15 lipooxigenasa. los coágulos sanguíneos presentes en el espacio subaracnoídeo. agente que es potente vasoconstrictor y proagregante plaquetario (28). la oxihemoglobina es una molécula de un peso molecular superior a 10. éstos dos últimos juntos. los ácidos grasos libres provenientes de la lisis de las membranas celulares darían origen a endoperóxidos lipídicos. de los cuales los leucotrienos C4 y D4 se les conoce un efecto vasoconstrictor tanto in-vivo como in-vitro sobre las arterias cerebrales (74). Importante es precisar que estas reacciones son catalizadas por los núcleos Hem. está involucrada en la genesis del vasoespasmo ha permanecido vigente luego de más de 20 años de investigación. El concepto de que la oxihemoglobina . con iones Ferrosos presentes también como productos de degradación de la oxihemoglobina.15 hidroperóxido del ácido eicosatetraenoico (134) Determinando así. Por otra parte. 4 . Se menciona además que el 15 HP del ácido araquidónico y el 15 HP del ácido eicosatetraenoico inhiben la síntesis de prostaciclina desde los endoperóxidos prostaglandínicos (134) La vía de la ciclooxigenasa. como el anión superóxido (O2-) (96). constituidas en gran parte por ácidos grasos insaturados. En cambio. cuyos productos finales son los leucotrienos. por una vía enzimática como lo es la activación de la fosfolipasa A2. La vía de la 5 lipooxigenasa. 3. ya que es vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria (46)(126) 2. según la vía enzimática que siga. Sin embargo. Estos mismos autores.000. se lisarían liberando oxihemoglobina. por lo cual no es posible que actúe directamente en algún receptor del músculo liso.12. pro-vasodilatador. A su vez. liberan otras formas de oxígeno activado como el oxígeno molecular en estado solitario ( 1 O2) y el radical hidroxilo (OH ). Se ha visto un aumento significativo del leucotrieno C4 en LCR de pacientes con HSA.agente opuesto en sus efectos a los otros endoperóxidos prostaglandínicos.transcervicotransclival aplicaron a dicha arteria distintas fracciones de sangre y mezcla de sangre con LCR. el cual actuaría tanto catalizando directamente las reacciones de radicales libres como la peroxidación lipídica de las membranas celulares circundantes a las hematocisternas. por acción de la tromboxano A2 sintetasa.hidroperóxido del ácido linoleico (71) . daría origen al tromboxano A2. mediante métodos bioquímicos (coagulación a 100 °C por 10 minutos. 11 y 5). La sangre total fresca y el plasma rico en plaquetas (con alto contenido de serotonina) producen un espasmo leve de corta duración. los cuales se transformarían en radicales libres como . A medida que se libera la oxihemoglobina. la mezcla de sangre/LCR incubada durante 7 días produce un vasoespasmo severo y de larga duración. cromatografía y espectrofotometría) llegaron a la conclusión de que el factor espasmogénico presente en la mezcla sangre/LCR de 7 días era la oxihemoglobina.descrito en los trabajos de investigación que se mencionan más adelante. la PG H2 por acción de la prostaciclino sintetasa. es interesante citar los trabajos de investigación efectuados en la Universidad de Tokyo (8). ultrafiltración. que presentan vasoespasmo (114). Este último. con producción de hidroperóxidos del ácido eicosatetraenoico (el 15. De estas cascadas enzimáticas la más citada y conocida es la del ácido araquidónico. daría origen a la prostaciclina. Por otra parte. como también.

son inducidas en el LCR al comienzo de la etapa aguda de la HSA (89. o en la pared arterial misma. El vasoespasmo se mantendría (95. Por lo tanto. comprobaron un aumento de la concentración de calcio intracelular al ser expuestas a oxihemoglobina. produciendo directamente constricción del músculo liso al actuar en un receptor con grupo sulfhidrilo. e) Se ha descrito un déficit de scanvengers de radicales libres. Esta enzima actuaría sobre el fosfolípido fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). se activaría la miosina kinasa de cadena liviana. lo que favorecería la actuación de los radicales libres del O2 y los peróxidos lipídicos liberados durante la HSA (134). ¿Cuál sería entonces el mecanismo del vasoespasmo producido por la oxihemoglobina? y ¿Tiene éste relación con las alteraciones estructurales presentes en la pared arterial? a) Las formas de O2 activado actuarían directamente sobre el músculo liso de la pared arterial produciendo constricción. 5 . como las enzimas catalasa y glutatión peroxidasa. la Interleukina 6 y la Interleukina 8.utilizando el clásico modelo experimental de vasoespasmo en perros con doble hemorragia. f) Tanto los endoperóxidos prostaglandínicos como el tromboxano A2 son fuertemente espasmogénicos (18. c) Los peróxidos lipídicos mencionados anteriormente tienen una acción inihibitoria sobre la prostaciclino sintetasa (99. enzima que en trabajos experimentales se ha demostrado que es responsable de la mantención tónica de la constricción del músculo liso. con peroxidación lipídica. quienes investigaron los mecanismos mediante los cuales la oxihemoglobina produce vasoespasmo. Ahora cabe preguntarse. postulan que los endoperóxidos prostaglandínicos tromboxano A2 y neurotransmisores (como la adrenalina. serotonina y glutamato) actuarían sobre receptores del músculo liso. 46).Se ha comunicado que las citoquinas inflamatorias. desde la etapa aguda de la HSA.73). Por otra parte el DAG activaría la proteinkinasa C. inactivaría o consumiría al NO.Según un trabajo experimental de K. (163). Osuka y cols(113).El bloqueo de la acción de la COX2 se ha comunicado recientemente (43. produciéndose un desbalance a favor de los agentes espasmogénicos presentes en el espacio subaracnoídeo circundante. y vitamina E (efecto antioxidante) a nivel del LCR del espacio subaracnoídeo. determinando la producción de todos los prostanoides. d) El ion Ferroso (Fe++).28. disminuyendo sus niveles. anteriormente descrita. disminuyendo como consecuencia los niveles de prostaciclina que como se dijo anteriormente produce vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria (46. llevando a la interacción entre la actina y las cadenas de miosina fosforiladas. y por otra parte. como PGE2.113). inducida por el aumento de la concentración de calcio mioplásmico. actuando directamente sobre receptores del músculo liso de la pared arterial.(40. Es interesante citar el trabajo de Vollrath y cols. como la neomicina. y puede representar una novedosa vía de mantener la circulación cerebral dentro de prámetros normales. prostaciclina. b) Se ha comprobado experimentalmente que los peróxidos lipídicos como el 15 HP del ácido araquidónico y el 15 HP del ácido eicosatetraenoico son espasmogénicos (135. y como consecuencia. El IP3 removería al calcio desde el sistema retílculoendoplásmico. La COX2 activa la cascada de la COX. luego de producida la HSA.105) por la acción de la proteinkinasa C que se translocaría a la membrana desde el citosol.88). En cultivos de células musculares lisas cerebrovasculares de primates. 136). Esta acción podría ser contrarrestada con el uso de un inhibidor de la fosfolipasa C. como la Interleukina 1. y Tromboxano A2 entre otros. dependiente de calmodulina.derivado de la oxihemoglobina degradada produciría por una parte activación de las reacciones de radicales libres. activando así la fosfolipasa C.126). degradándolo a diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3). conexos a la acción de la Proteína G ligada al guanosintrifosfato(GTP).demostraron que éstas citoquinas podrían ser responsables de la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX 2) en la arteria basilar del perro.134).

84). liberando una mayor cantidad de ácidos grasos a nivel intracelular y creando nuevos ciclos derivados de éstos.ligándose a éste 1500 veces más rápido que al O2(44).58) : Fe++ + ROOH Fe++ + · OR + OH- Los radicales libres pueden dañar el músculo liso arterial.la oxihemoglobina también podría inducir vasoespasmo limitando localmente la disponibilidad de NO al destruir terminaciones neuronales nitroxidérgicas en la adventicia(124). en el llamado “efecto depresor”(60. que degradaría fosfolípidos de membrana como la fosfatidilcolina.Debido a que el NO se liga o une a un núcleo hem-Fe++ en la guanil-ciclasa. mientras que la metahemoglobina oxidada que tiene un núcleo hem con ion férrico (Fe+++). utilizando sustancias donantes de NO. la fosfatidiletanolamina y el fosfatidilinositol. En la reacción de Fenton.124. el aumento sostenido de la concentración de calcio mioplásmico también pondría en marcha la activación de otras enzimas.(135) La oxihemoglobina podría inducir vasoespasmo uniendose al NO. Ëstos son. produciendo daño por radicales libres(8.16.es espasmogénica. no lo es(41. el daño ultraestructural a nivel de las arterias de la base es más extenso y compromete no sólo la capa media. para ejercer su posterior acción vasodilatadora(145). de acuerdo con algunas observaciones clínicas(36).159) y. Además. segundo. sino que además se afectan la membrana elástica interna. Sin embargo.72. R. como la fosfolipasa A2.9).La hemoglobina tiene una fuerte afinidad por el NO.limitando la disponibilidad del NO. el subendotelio y la íntima. . situación que fue contrarrestada en parte por un agente quelante de iones ferrosos.Por último. configurada por la musculatura lisa. Por otra parte.daño por radicales libres inducido por el Fe++(49. produjeron daño estructural sobre estas células.159). Hay un trabajo interesante que a mi juicio aporta elementos explicativos al respecto. Pluta y cols.Además.puede ejercer un potente “efecto depresor”.las células endoteliales . Así estos autores son partidarios del daño directo producido a este nivel por la peroxidación lipídica. Más adelante se describen trabajos de investigación que apoyan la hipótesis del vasoespasmo causado por una depresión de la acción del NO. (21) utilizando distintas concentraciones de soluciones de oxihemoglobina sobre cultivos de células endoteliales y musculares lisas. el Fe++ cataliza reacciones productoras de radicales libres y de peroxidación lipídica mediante la reacción de Fenton y otras reacciones relacionadas(8. ¡Cómo se podría explicar este daño más extenso? Liszczak y cols.162) y peroxidación lipídica. interferencia con la acción vasodilatadora normal del NO(123. Comair y cols. especialmente el anión superóxido. L. la deferoxamina.Incluso. y las terminaciones nerviosas perivasculares 6 . serían los directos responsables del daño típico por oxidantes. se sabe que aún los eritrocitos intactos se pueden traslocar desde el espacio subaracnoídeo hacia las paredes de los vasos sanguíneos(1.Horsky. la probabilidad de que se presente el vasoespasmo es proporcional a la cuantía de la sangre presente en el espacio subaracnoídeo. observado en los cultivos tanto de células musculares lisas como endoteliales. el exceso de cantidad del Fe++ extracelular. una reacción más tardía de mionecrosis.143).que tiene un núcleo hem con ion ferroso (Fe++) . configurando en su totalidad un escenario bioquímico que determinaría por una parte.A medida que los eritrocitos comienzan a lisarse. el Fe++ es esencial como catalizador: Fe++ + H2O2 Fe++ + · OH + OH - En el espacio subaracnoídeo el Fe también puede reaccionar con hidroperóxidos orgánicos en una reacción similar a la de Fenton. (58) enfatizan que la oxihemoglobina. la oxihemoglobina puede difundir a traves de la adventicia y localizarse en la capa íntima. ya sea libre o unido a un núcleo hem en el espacio perivascular.primero.Se postula que la oxihemoglobina produce injuria en la pared arterial mediante 2 mecanismos.la cual es relativamente “porosa” para permitir el pasaje de nutrientes en ausencia de vasa vasorum.(81 ) demostraron que la infiltración de los eritrocitos dentro de la adventicia periarterial es un importante hallazgo concomitante al vasoespasmo arterial. una reacción relativamente inmediata de constricción tónica del músculo liso. y por otra parte. Además se activarían enzimas como las proteasas y las endonucleasas. Comentan en su trabajo que la reacción de radicales libres de O2.

o bien. se evaluó la incidencia de DIR.2%).2’ Dipiridil.137). un scavenger del radical OH. o captadores tipo basureros.administrado por vía endovenosa.la harían mas eficiente atravesando la barrera hematoencefálica y actuando precozmente en forma intracelular.Éste trabajo. producto de un aumento de la concentración de calcio intracelular.165). daremos un vistazo a algunos fármacos antioxidantes que ya se han aplicado en clínica y sus resultados.siendo cada capa de la pared arterial un activo participante en la respuesta vasoreguladora normal(8. quizás un vasoespasmo precoz en el momento del sangramiento o tardío.124.3% de buen estado neurológico por sobre el grupo placebo. El mesilato tirilazad ( U74006 F ). (32). entre los que destacan los de Iwasa. Horsky y R. con una reducción estadística de un 34. fue evaluado en seres humanos con HSA por aneurisma roto en un ensayo clínico de fase III. lípidosoluble. en clínica no han demostrado una clara efectividad. así como el factor de crecimiento transformador Beta 1.evaluados al mes y a los 3 meses del alta(10). doble ciego placebo-controlado. Estos autores postulan que los factores de crecimiento plaquetario (aa y bb). que incluyó 162 pacientes en un ensayo clínico multicéntrico japonés. Smith y Yamamoto de la Universidad de Mississippi (61). sería útil ya que es quelante específico del Fe++. nicaraven). fue evaluado en seres humanos.5%) contra el grupo placebo ( 54. incluso antes de que la hemólisis libere a la oxihemoglobina al espacio subaracnoídeo. a diferencia de la deferoxamina que tendría más efectividad sobre el ion Fe+++.además de ser una molécula pequeña de naturaleza hidrofóbica y con rápida penetración celular. un 21 aminoesteroide.21. doble ciego placebo-controlado.100. en 286 pacientes que sufrieron una HSA por aneurisma cerebral roto.(132) Las causas precisas del daño endotelial probablemente obedezcan a varios factores.según el análisis ITT.1 mes y 3 meses demostró siempre un 10% de mejores resultados en el grupo tratado. de radicales libres si bien en trabajos experimentales su acción ha sido promisoria.122. Estos recientes trabajos experimentales morfológicos concuerdan notoriamente con los primeros trabajos de investigación al respecto. que el agente quelante del ion Fe++. la ruptura aneurismática misma. y potente scavenger de radicales libres del O2 e inhibidor de la peroxidación lipídica dependiente de Fe++.con un aumento de 45. es sólo parcialmente efectiva. o quizás. quienes en 1974 observaron mionecrosis posthemorragia 7 . pueden determinar al fin el daño intimal. 1 mes y 3 meses de iniciado el tratamiento.Se le evaluó en un ensayo clínico multicéntrico japonés.según la escala de Glasgow.135. a las 2 semanas.5%.que inhibe la peroxidación lipídica a través de un mecanismo de acción como la glutation peroxidasa(51. con separación de las células endoteliales.2-benzisoselenazol-3(H)ona) es un compuesto seleno. con agregación plaquetaria inmediata sobre estas brechas.N’ – propilendinicotinamida.orgánico.154).propone una terapia potencialmente aplicable en la prevención del vasoespasmo en casos clínicos. para permitir la compactación del colágeno subendotelial.Esta droga no parece que interfiera lo suficientemente precoz en la cascada de eventos que desencadenan el vasoespasmo. En general los “scavengers” .2. lo que finalmente determinaría un engrosamiento de esta capa y secundariamente un estrechamiento luminal. con el fin de evaluar su efectividad tanto en el déficit isquémico retardado . El AVS ( (+/-) – N.9.Si bien los autores demuestran una menor incidencia de DIR en el grupo tratado ( 35. L. células probablemente derivadas del mesénquima de la pared arterial. La relación que puedan tener principios derivados de la agregación plaquetaria en la ulterior alteración estructural del subendotelio ha sido descrita por diversos trabajos experimentales. El Ebselen ( 2-fenil-1. actuarían en conjunto sinergístico con los miofibroblastos. ésto no fue estadísticamente significativo.como en los resultados en su estado neurológico al alta. la incidencia de DIR en el grupo tratatado está muy por encima de la media histórica sólo con cirugía precoz del aneurisma y lavado cisternal (153.. un daño oxidante directo.si bien el porcentaje de pacientes evaluados a las 2 semanas.Un análisis ITT(intention to treat) demostró que la incidencia de DIR no cambió con el tratamiento. exposición al lumen del tejido colágeno subendotelial. derivados de la agregación plaquetaria.25. Pluta y cols(58) demuestran en su trabajo de investigación con chimpances. aparte de aportar más elementos en el mecanismo fisiopatológico del vasoespasmo.Por otra parte. y el estado neurológico .Por otra parte. sin embargo los resultados demostraron que no hubo una disminución en la incidencia ni la severidad del vasoespasmo en ninguna de las 3 dosis utilizadas que fuera estadísticamente significativo (47)..hidrosoluble y efectivo experimentalmente en medio acuoso y pH neutro. si bien hubo un mejor estado neurológico en el grupo tratado. evaluado al mes del alta .principalmente de Alksne y Greenhoot (4) y Fein y cols. Como hemos explicado algunos trabajos experimentales que tocan el tema de la acción de los radicales libres y la peroxidación lipídica. la evaluación a los 3 meses no demostró diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

y el GMP cíclico produce relajación del músculo liso vascular y así vasodilatación. a través de la lámina elástica interna fragmentada.luego de provocada la HSA en conejos. aumenta la permeabilidad capilar (59). demostró que la concentración de PAF en el LCR de pacientes con HSA que sufrieron infarto cerebral por vasoespasmo fue más alta que en el grupo de pacientes que no tuvieron infarto. mencionando al factor relajante derivado del endotelio (EDRF). fenómeno que jugaría un rol importante en el desarrollo de este estrechamiento luminal.se ha determinado que las citoquinas. el endotelio produce prostaciclina y factor hiperpolarizante endotelial. en éste mismo trabajo se inmunolocalizó al PAF en la íntima y la capa media de la arteria basilar de los animales control. e induce hipotensión (involucrado en el shock endotóxico) (13). destacando los neutrófilos. dentro de las alteraciones anatomopatológicas de la pared arterial con vasoespasmo. Los neutrófilos activados pueden dañar las células endoteliales y promover. aunque el sistema que lo produce parece no estar abolido.como el Factor de necrosis tumoral-alfa.También se logró una reducción de los niveles de Tromboxano B2 en el grupo de animales tratados con E 5880 comparado con el grupo control.como consecuencia. Sustancia P . mionecrosis y cambios en la íntima consistentes en intrusión de lo que a ellos les pareció células musculares lisas hacia el subendotelio. la actividad de acetil hidrolasa fue menor en el grupo de pacientes con infarto cerebral que en el grupo que no lo presentó. quienes también juegan su rol en el control del tono vascular.al unirse al núcleo hem de ésta enzima. (63). contrae el músculo liso (33).157). y el PAF aumentan sus niveles en un efecto feed-back positivo(121. Por otra parte. manifestado como vasoespasmo.éste difunde al espacio extracelular hacia el músculo liso vascular. 86) neutrófilos (106).la Interleukina 1 beta y la Interleukina 6.la formación de trombos en la interfase entre la sangre y la pared arterial(50.Los autores concluyen que el E 5880 puede detener el círculo vicioso de inducción mutua entre las citoquinas y el PAF. Es frecuente encontrar descrito. el 1-0-alkil-2 acetil-sn-glicero-3 fosforilcolina.donde estimula la guanil ciclasa del músculo liso. Observaron mediante microscopio electrónico de transmisión. los cuales utilizan un modelo de vasoespasmo en perros de doble HSA sobre la arteria basilar. y a la vez tiene un amplio espectro de actividad biológica que estimula las plaquetas (18. Si examinamos la fisiología y fisiopatología de la membrana intimal. o un compuesto que contiene NO. Por otra parte.NADP-H) se activa la óxido nitroso sintetasa que actúa sobre el sustrato L-arginina para producir NO. como un potente mediador involucrado en la inflamación (91). con formación posterior de verdaderas células miointimales (o miofibroblastos según Iwasa y Yamamoto (61)). 5 HT. en el LCR luego de una HSA(89).como la Interleukina 6.85). con el fin de mantener el tono vascular normal. en el vasoespasmo secundario a HSA. existen varios factores derivados de las células endoteliales que juegan un rol importante en la regulación del tono vascular. En respuesta a una serie de agonistas que actúan sobre receptores del endotelio (acetil colina. redujo la incidencia y severidad del vasoespasmo . (57). determinó la importancia de estos factores. y Okada y cols. se ha encontrado un aumento de los niveles de algunas citoquinas . Hirashima y cols. que ha sido identificado como el óxido nítrico (NO). (152). A nivel plaquetario promueve su agregación y estimula la secreción del factor de crecimiento plaquetario.(110) describieron engrosamiento intimal de las arterias después de HSA experimental sobre arteria basilar del gato.(56) .Por otra parte. Tanabe y cols. Por este motivo recientes trabajos tanto clínicos como experimentales mencionan al factor de activación plaquetaria (PAF). y como consecuencia . Los autores sugieren que el PAF puede jugar un rol importante en la génesis del vasoespasmo cerebral. hay daño estructural que compromete también las terminaciones nerviosas libres de la adventicia. el cual es producido bajo condiciones basales tanto en el endotelio como en terminaciones nerviosas de la glía y neuronas. concluyen que la HSA compromete la liberación basal de NO. El PAF es producido por una variedad de células.En relación a éste hallazgo.disminuir las concentraciones de citoquinas y la producción de PAF en la pared de los vasos sanguíneos. Su concentración es regulada por la PAF acetil hidrolasa (14). En un trabajo experimental comunicado por Kajita y cols. la presencia de fenómenos inflamatorios con células propias de este proceso (24. Una revisión de Frank Faraci de la Universidad de Iowa (30).en un trabajo experimental de vasoespasmo en conejos. Un trabajo clínico publicado por Hirashima y cols. plaquetas y células endoteliales.la cual cataliza la producción de GMP cíclico desde el Guanosintrifosfato(GTP). 115). El NO durante la HSA es 8 .calmodulina. Además del EDRF. ADP.subaracnoídea experimental en chimpancés. el E 5880 ( 1 etil-2(N-(2-metoxi)benzoil-N-(2R)-2-metoxi-3-(4-octadecilcarbamoiloxi) piperidincarboniloxipropiloxi) carbonil)aminometilpiridinium Cl )(103).demostraron que el antagonista de receptor PAF.Calcio intracelular.Como hallazgo interesante. así como el músculo liso y el endotelio (110).

que el donante de NO.(166)demostraron experimentalmente. y sería contrarestada por los niveles de Adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en éstas células. haciendo notar que transcurrido cierto tiempo de evolución de la HSA. Se ha comunicado por un grupo de investigadores españoles. pueden revertir el vasoespasmo de la arteria basilar del perro.en el balance de las evidencias . siendo la más estudiada la gran endotelina o ET-1.describen que la forma cómo la oxihemoglobina induce alteraciones ultraestructurales en la pared arterial es del tipo Apoptosis. La pre-pro ET-1 es convertida en gran ET-1 por una endopeptidasa y es secretada desde el endotelio para ser convertida mediante una enzima convertora a ET-1 en el espacio extracelular.efectuado en células endoteliales de aorta bovina. Un trabajo anatomopatológico de K.42) En trabajos experimentales se ha comprobado la regresión del vasoespasmo en conejos con antagonistas específicos de la ET-1 (38).utilizando en perros el modelo de doble hemorragia subaracnoídea.(15. como la nicardipina. el cual es hidrosoluble y de larga vida media . dietilentriamina ( DETA/NO).Ellos resumen lo que se sabe acerca del metabolismo de la ET y sus polipéptidos precursores.Además . scavenger para prevenir la oxidación del NO.2-Se observaron cuerpos apoptóticos en el núcleo celular. los autores describen el mecanismo por el cual la ET induce contracción del músculo liso arterial. Zimmermann y Seifert (169) en una extensa revisión presentan el estado actual de nuestro conocimiento en relación al rol de la Endotelina (ET) en la fisiopatología del vasoespasmo secundario a la HSA.27. luego de la HSA. de que los agentes bloqueadores de los canales de calcio voltaje-dependientes. con una eficacia sostenida de un 88% a las 4 horas de instilado en la cisterna magna. hasta el momento éste conocimiento no es completo.La presencia de signos mielopáticos fue esporádica. lo cual se podría obviar potencialmente. los cuales utilizaron un modelo de vasoespasmo cerebral en cabras. Ogihara y cols. en las células endoteliales cultivadas bovinas. no es exclusivo. ni tampoco explica totalmente las alteraciones estructurales presentes en la pared arterial con vasoespasmo. utilizando un cateter fino subaracnoídeo.Así.mediante microscopio electrónico de transmisión. reduciendo la magnitud del vasoespasmo post HSA experimental (90).intraarterial e intratecal(2. El endotelio sintetiza endotelina en su forma de pre-pro ET-1 en respuesta a una serie de agonistas estimulantes incluidas la serotonina y la hemoglobina. 3 días en este modelo experimental.dependiente del tiempo y concentración de exposición.(69) El NO normalmente ejerce un efecto inihibitorio sobre la síntesis de ET-1.La oxihemoglobina indujo disminución de la densidad celular(como lo descrito en el “desprendimiento” celular). se podría plantear que el donante de NO administrado por vía intratecal tendría un efecto directo sobre el músculo liso vascular a traves del GMP cíclico. atribuibles a las punciones cisternales frecuentes. sin embargo.para evaluar angiográficamente el vasoespasmo en la arteria basilar. las endotelinas 1.2 y 3 (30).Según los autores. y por la posibilidad de efectos neurotóxicos potenciales.la utilidad práctica de éstos tratamientos se ha comprobado limitada por la necesidad de infusión contínua de la droga. un inhididor de la enzima convertora de ET-1. Estos autores comprobaron que la inyección intracisternal de L-Arginina y de superóxido desmutasa. también se ha conseguido revertir con fosforamidon. de acción corta. En el endotelio además se producen potentes péptidos vasoconstrictores de larga duración.En ésta revisión los autores dan una completa descripción del conocimiento que se tiene hasta el momento de los distintos subtipos de receptores de ET. producidos durante la autooxidación de oxihemoglobina a metahemoglobina. la cual produce constricción del músculo liso arterial que es dependiente del Calcio extracelular. Por último. José Alabadi y cols.(107). Se ha sugerido que la producción de ET-1 inducida por oxihemoglobina en las células endoteliales y el músculo liso vascular es regulada por la Proteinkinasa C. si bien éste fenómeno es importante.78).31. la Nicardipina perdería su efectividad en atenuar o revertir el vasoespasmo.rápidamente oxidado por radicales libres del O2 (esencialmente O2-). 1-La oxihemoglobina produjo fragmentación del DNA en las células endoteliales.20 horas en pH fisiológico. Wolf y cols.en éste trabajo se aportan extensos datos experimentales que sugieren que la ET juega un papel importante en la fisiopatología de la “constricción sostenida” de la pared arterial . sean efectivos en atenuar o prevenir la disminución del flujo sanguíneo cerebral y aumento de la resistencia cerebrovascular producida por la ET-1.39. de la Universidad de Valencia (3).hace plantear la idea que tanto el NO como el donante de NO es capaz de difundir a traves del espacio subaracnoídeo directamente al lugar del músculo liso vascular. la forma cómo la oxihemoglobina produce la muerte celular es claramente apoptosis. E. es capaz de revertir el vasoespasmo totalmente luego de su inyección intratecal.sin embargo. por vía endovenosa.Si bien.3-Corte de 9 . en seres humanos. La eficacia demostrada en varios trabajos experimentales por los donantes de NO administrados por vía intratecal. Se ha probado la eficacia de “donantes” de NO.

La remoción de calcio desde sus depósitos intracelulares.El aumento sostenido de la concentración de Ca++ intracelular estimula la actividad de la endonucleasa endógena e inicia la apoptosis en otros tejidos. podemos decir: Es evidente el caudal de trabajos experimentales que demuestran alteraciones en la regulación de la concentración del calcio intracelular.la entrada desde el espacio extracelular. o a . También es evidente que las alteraciones estructurales alcanzan otras capas arteriales como la adventicia. y la presencia de células miointimales. membrana elástica interna. El mecanismo por el cual la oxihemoglobina induce la apoptosis en las células endoteliales no está aun claro. queda demostrado que si ésta constricción tónica del músculo liso es sostenida y prolongada. cual es mediante la generación de radicales libres y la consecuente peroxidación lipídica.citado en éste texto). la 116-kD PARP fue cortada al fragmento 85 kD .A derecha se muestra un esquema de las alteraciones estructurales descritas en la pared arterial durante el vasoespasmo. en el músculo liso arterial. Se observa un aumento patológico y sostenido del calcio intracelular. como la mionecrosis.la poli(adenosindifosfato ribosa)polimerasa (PARP)(Western blotting).(Foto con microscopio electrónico de transmisión. (figura 2).relacionado con el proceso apoptótico. tiene como consecuencia alteraciones estructurales de la capa media.(168) A la luz de lo expuesto hasta ahora. Por otra parte. por otras vías fisiopatológicas.entre las que destaca el daño estructural inducido por la reacción de radicales libres y su consecuencia inmediata. 10 .a traves de la lámina interna fragmentada. ya sea por canales de calcio voltaje dependientes o por canales operados por receptor específicos. FIGURA 2 A Izquierda se observa la migración de un miofibroblasto.(87) Los eritrocitos lisados aumentan las concentraciones de Ca++ ya sea liberándolo de sus sitios de almacenamiento intracelular o promoviendo el influjo de Ca++ desde el espacio extracelular a traves de canales no dependientes de voltaje en las células endoteliales de los vasos cerebrales. y como una forma de ordenar los conceptos.Otro posible mecanismo es el aumento de la concentración de Ca++ intracelular.Una posible explicación es el mecanismo ya descrito anteriormente en ésta revisión . que puede deberse a : . por las distintas vías ya descritas. hacia el subendotelio. con desorganización endotelial y agregación plaquetaria.Trabajo de Okada y cols. la peroxidación lipídica. espacio subendotelial e íntima.

el tratamiento del vasoespasmo angiográfico se debería separar del tratamiento para el DIR. Estas no se visualizan en la angiografía. Conway y Mc Donald (22) reportaron una serie de casos de HSA autopsiados y demostraron que el lumen de las arterias intracraneanas estaba estrechado por engrosamiento intimal. y ya anotado al comienzo de esta revisión. Discutiremos tratamientos sobre el vasoespasmo. la constricción del músculo liso de estas pequeñas arterias de la microcirculación de 100 micrones de diámetro o menos. Por otra parte. que la disminución del flujo sanguíneo cerebral secundario a este estrechamiento luminal de las grandes arterias que constituyen el polígono de Willis pueden crear zonas de isquemia en forma parcelar. que se encuentran vecinas o en el foco isquémico mismo. 11 . (94). no sólo de neuronas y glías. detallaremos sólo los tratamientos más en boga en la actualidad y que han probado su efectividad en la clínica. edema y presencia de polimorfonucleares en el espacio subendotelial. denominándolos "Vasculopatía Proliferativa Aguda". regional o global. y la apertura de estos canales de calcio voltaje dependientes van a contribuir a un aumento de la concentración de calcio mioplásmico lo cual derivará finalmente en la unión de los filamentos de actina y miosina fosforilada. Si la isquemia es lo suficientemente severa para alcanzar los niveles de falla de bomba Na+/K+ dependiente de ATP. En 1980 Peerless. Esta hipótesis es sustentada además por Sundt y cols. instaurándose un real y verdadero vasoespasmo a nivel de la microcirculación. lo cual desde el punto de vista de la práctica clínica así ocurre. Es un hecho comprobado. (147) y Meyer y cols. 142. en un estudio post-mortem de 119 pacientes con infarto cerebral secundario a la ruptura aneurismática. la utilización de fármacos calcioantagonistas. Kassell y cols. demostraron hallazgos estructurales tanto en casos autopsiados fallecidos por vasoespasmo cerebral como en un modelo experimental de vasoespasmo en chimpancés. se hace difícil pensar que algún fármaco de los llamados vasoactivos o vasodilatadores cerebrales pueda revertir estas alteraciones estructurales. (115). TRATAMIENTO DEL VASOESPASMO Y DE LA ISQUEMIA DURANTE LA HSA El mejor tratamiento para la isquemia secundaria al llamado vasoespasmo luego de una HSA por aneurisma roto. sino que también de células musculares lisas de pequeñas arteria y arteriolas de conducción y resistencia que constituyen la microcirculación. y como consecuencia de esto. y por ende. factible por lo tanto de ser manejado farmacológicamente o con medidas hemodinámicas. y por último. Crompton (24) en 1964 observó necrosis. quienes dan como explicación del DIR a este real vasoespasmo de la microcirculación. su profilaxis mediante cirugía precoz con lavado de los coágulos sanguíneos desde las cisternas basales y el uso de agentes trombolíticos como la urokinasa y el activador del plasminógeno tisular recombinante. aún permanece en el terreno de las controversias. Por otra parte. mencionaremos como tratamiento del DIR las medidas hemodinámicas como la hipertensión controlada con hipervolemia y hemodilución en algunos casos.161) y de las posibilidades de circulación colateral. Luego de lo expuesto. la depolarización de membrana y apertura de los canales de calcio voltaje-dependientes (141). siendo estos cambios estructurales más frecuentes 4 semanas después de la hemorragia. sin mencionar los cientos de ensayos terapéuticos que han sido efectivos solamente en el plano experimental (Figura 3). Esto dependerá de si la reducción del flujo es suficientemente intensa. y mencionaremos la experiencia tratando directamente el vasoespasmo mediante angioplastía. haciendo ver su similitud con las alteraciones estructurales de la pared arterial descritas por Ross y Glomset en su teoría sobre la patogénesis de la ateroesclerosis (129). con un estrechamiento luminal de más de un 50% (117.Haciendo un poco de historia y de correlación clínico-patológica. A la luz de los hechos fisiopatológicos anteriormente expuestos. se producirá la salida de K+ al extracelular.

en un grupo de 118 pacientes a los que se les practicó cirugía dentro de las primeras 72 hrs. Seifert y cols.éste último reductor de la oxihemoglobina. por cada catéter instalado. Con respecto a ello hay una comunicación clínica de Mizoi. hay conocidas limitantes para su aplicación. Yoshimoto y cols. la urokinasa (75. PROFILAXIS La operación precoz sobre el aneurisma cerebral roto. como.utilizando un sistema de lavado (irrigación-succión) de las cisternas basales con Urokinasa y Acido Ascórbico. con hematocisternas grado III de Fisher. TRATAMIENTO DEL VASOESPASMO 1.FIGURA 3 A. se han propuesto técnicas o procedimientos anexos. de evolución de la ruptura aneurismática.35). y a 0. dos veces al día durante 6 días. una vez intervenido el aneurisma. Por un lado clipar el cuello aneurismático para evitar la re-ruptura y por otro para efectuar la limpieza extensa de coágulos sanguíneos y LCR hemorrágico desde las cisternas basales. hay estudios experimentales que demostrarían que el factor activador del plasminógeno tisular (t-PA) sería teóricamente más efectivo que la urokinas(34.167) que se infunde hacia las cisternas basales para disolver y ayudar a remover los restos de coágulos que han quedado luego de la cirugía. V.en el grupo tratado de 52 pacientes. para remover el LCR hemorrágico (70.5 mg. Además se ha asociado el uso de agentes trombolíticos.8 % el vasoespasmo que determinó un infarto cerebral . entre las que cabe mencionar la no siempre presente infraestructura que permita trasladar precozmente al paciente a un centro especializado en este tipo de cirugía. que demuestra su efectividad disminuyendo drásticamente el DIR de la HSA si se utiliza el tPA a dosis de 0. instiló 10 mg de Factor 12 . Esta intervención ha disminuido la frecuencia de DIR hasta cerca de un 11% (98.5%.(76).(138) en un ensayo clínico prospectivo randomizado controlado de 120 pacientes operados antes de las 72 hrs. dentro de las primeras 48 horas de evolución se realiza con dos finalidades. Sin embargo. Por otra parte. logró disminuir el porcentaje de vasoespasmo sintomático a 2. como en la cisterna prepontina y por drenaje ventricular externo (97). En relación a estos agentes trombolíticos. 108). 150. de evolución de la HSA. 154). como el utilizar catéteres de drenaje colocados en las cisternas basales. tanto en catéteres subaracnoídeos colocados en ambas fisuras de Silvio. Kodama y cols.

ambos en los ganglios basales. Más tarde.(29).. asociado a 5-10 mg de rTPA intraventricular.seguido de tratamiento endovascular si los pacientes no responden a la terapia convencional.(68) que utiliza la infusión intraarterial de papaverina.con un porcentaje de 75% de resultados buenos y/o satisfactorios al momento de alta(171).y el seguimiento a largo plazo demostró buena recuperación o discapacidad moderada en 10 de 14 pacientes(19)..A pesar de ésto. 1 en la serie de Higashida y cols. y un caso de crisis tónico-clónicas generalizadas en la serie de 14 pacientes tratados por Clouston y cols.y en el grupo control de 68 pacientes utilizó la triple H convencional. (158) detallan las indicaciones en que la angioplastía logra sus mejores resultados.4 de 14 pacientes en el estudio de Clouston y cols. Es mandatorio efectuar una TAC previo al tratamiento endovascular del vasoespasmo. abogan por un tratamiento lo más precoz posible.(19. Posteriormente. .55). van Halbach y cols.no se evidenció recurrencia del vasoespasmo angiográfico en las series en que se efectuó angioplastía mecánica. .y otro grupo .sobretodo si se mantienen por varios días. se comunicaron 2 casos de déficit neurológicos transitorios en 14 pacientes tratados en la serie de Kassell y cols..ya sea con Triple H y/o calcioantagonistas. y evitar efectuar angioplastía en segmentos arteriales distales. 13 ..Un grupo .de Zubkov y cols. y Clouston y cols.29.con muy buenos resultados. El obvio peligro de éstos sistemas de irrigación . Los mejores resultados se obtienen cuando se inicia el tratamiento dentro de las primeras 12 horas de evolución del vasoespasmo sintomático.Se presentó en 1 caso de 89 pacientes tratados en la serie de Zubkov y cols. . La incidencia de complicaciones luego de la infusión intraarterial de papaverina es más baja.. es la meningitis. en unidades de cuidados intensivos con personal profesional entrenado para tales tratamientos.23. 24 horas luego de la angioplastía. TERAPIA Zubkov y cols.55). Coyne y cols.mientras que el grupo control presentó un 23.en el grupo tratado obtuvo un 8% de vasoespasmo sintomático. es el único grupo que trata con angioplastía a pacientes con vasoespasmo angiográfico pero asintomáticos.con dificultades para alcanzar el segmento A1 de la arteria cerebral anterior.Sin embargo.(19.un 30% y un 50%. y Clouston y cols.Se observaron otras complicaciones graves en los pacientes tratados con angioplastía.Por lo tanto. 2. y un menor porcentaje de buenos resultados a los 3 meses. con el fin de objetivar la presencia de infartos cerebrales en el territorio de las arterias con vasoespasmo.una adecuada técnica de angioplastía.Kassell y cols. como resangramiento de aneurismas no clipados(29) o solamente recubiertos(23). En las series reportadas por Kassell y cols.Entre los pacientes tratados con papaverina intraarterial .(171). Todas las series concuerdan con el uso de la angioplastía en el tratamiento del vasoespasmo que afecta los segmentos proximales de las arterias del Polígono de Willis.en casos que se asoció una hemorragia ventricular.Zubkov y cols.de los pacientes tratados con papaverina intraarterial mostraron mejoría en los síntomas clínicos. por lo que se requiere una excelente infraestructura tecnológica.y otro en la serie de Eskridge y cols. (170) fueron los primeros investigadores que trataron el vasoespasmo angiográfico sintomático mediante técnicas de angioplastía con balón endovascular. y los segmentos M2 de la arteria cerebral media(23).respectivamente. que efectúa angioplastía mecánica transluminal .Mientras que Higashida y cols. lo cual se puede utilizar en conjunto con la angioplastía. Con el fín de evitar éstas complicaciones se recomienda la cirugía del aneurisma previo al tratamiento endovascular del vasoespasmo.en 2 pacientes de 60 tratados en la serie de Eskridge y cols.2 pacientes presentaron hemorragia por reperfusión. no reportaron casos de ruptura de la pared arterial en 13 pacientes tratados.presentaron vasoespasmo recurrente.5% de vasoespasmo sintomático. se han comunicado 2 formas de tratar el vasoespasmo angiográfico . y un mejor estado neurológico al alta evaluado a los 3 meses .Hubo un caso de ceguera permanente. La complicación más grave asociada a la angioplastía es la ruptura de la pared arterial. luego de la infusión intraarterial de papaverina.29).preferentemente antes de 24 horas desde el comienzo de los síntomas .El resto de los grupos con experiencia en el tratamiento endovascular primero intentan el tratamiento médico de la isquemia. y la ruptura de un aneurisma contralateral(171).observándose un buen estado al alta entre un 60-66% en aquellos pacientes a los que se les efectuó la angioplastía transluminal entre 12-24 horas desde el comienzo de los síntomas.2 de 12 pacientes en la serie de de Kassell y cols.(23.un caso de disección de la arteria carótida.Activador del Plasminógeno Tisular recombinante (rTPA) en las cisternas basales luego de la cirugía.en 2 pacientes de 28 tratados en la serie de Higashida y cols.y 30% de los pacientes reportados por Eskridge y cols. se prefiere la infusión intraarterial de papaverina para tratar el vasoespasmo difuso y generalizado.

Durante el vasoespasmo angiográfico la disminución del radio luminal desciende notoriamente el flujo sanguíneo cerebral si éste es mayor a un 50% (117. prospectivo randomizado doble-ciego). toma de muestras. B. ya que está comprobado que los pacientes con HSA y otros sometido a tratamiento intensivos. el que tiene acción selectiva sobre el músculo liso cerebrovascular (17. y la RCV directamente proporcional a la cuarta potencia del radio y a la viscosidad del fluido. redujo el vasoespasmo angiográfico en un 38% (61% en el grupo placebo a 38% en el grupo AT 877). disminuyendo notoriamente el DIR desde una media histórica de aproximadamente 25% a 3 a 5%. cuando ésta fue necesaria. no se han efectuado estudios randomizados comparando el tratamiento endovascular del vasoespasmo con los tratamientos convencionales. decúbito dorsal pasivo. Es lógico pensar por lo tanto. En esta experiencia se hace notar que el AT 877 o hidrocloruro de fasudil. en un ensayo clínico japonés (multicéntrico. que la primera medida a tomar sea una hemodilución. 155.119.tanto con dosis altas (0.109.075mg/kg/hr). se han investigado una gran variedad de moléculas de este tipo a nivel de trabajos experimentales. Sin embargo. dado que la medida histórica en otras series sólo con cirugía precoz es de alrededor de un 11% (98. y el vasoespasmo sintomático en un 30% (50% grupo placebo a 35% grupo AT 877).48). con cierto grado de hipervolemia. siendo PPC la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión intracraneana (PIC). etc. (67) en series biinstitucionales de 58 pacientes con un porcentaje de buenos resultados permanentes de un 74%. Los muy buenos resultados obtenidos en los primeros estudios clínicos abiertos utilizando nimodipina endovenosa (11. Con respecto a casuísticas clínicas extensas. Quizás sería controversial la utilización de éste método. TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA 1.64.éstos fármacos actúan esencialmente sobre canales de calcio voltaje dependientes regulando así.125. utilizando tanto la hipervolemia como la hipertensión controlada. HEMODILUCIÓN E HIPERVOLEMIA El manejo hemodinámico del DIR durante la HSA se basa en la clásica ecuación de Hagen Poiseulle en que el FSC es directamente proporcional a la presión de perfusión cerebral (PPC) e inversamente proporcional a la resistencia cerebrovascular (RCV). presentan una pérdida importante de su volumen circulante efectivo (128. Llama la atención el alto porcentaje (35%) de vasoespasmo sintomático (DIR) en el grupo tratado. la mejoría objetiva del FSC en pacientes afectos de vasoespasmo y que al mismo tiempo mejoraron clínicamente luego de instaurada la hipertensión controlada con fenilefrina y hemodilución.139). 160). las áreas hipodensas en la TAC en un 58% (58% grupo placebo a 16% grupo AT 877). la experiencia de Muizelaar y Becker (101) quienes comprobaron mediante estudio de FSC con Xenón 133 por inhalación o vía intravenosa.116).154). 77). 2. casos en los que teóricamente podríamos aumentar la PIC por un mayor desarrollo y progresión del edema vasogénico en los sitios de isquemia instaurada.siendo éstos resultados inferiores a los logrados con la nimodipina (5. fue la principal 14 .4 dihidropiridinas. experiencia clínica utilizando un calcio antagonista que modula directamente la concentración de calcio intracelular (140).120). 102) y penetra efectivamente la barrera hematoencefálica (52.45. Por otra parte. se debe asociar a lo anterior la hipertensión controlada cuyos niveles dependerán de si el aneurisma esta clipado o no (en aneurismas no clipados. la entrada de calcio extracelular. 20. Dentro de los ensayos clínicos el fármaco calcio antagonista más extensamente estudiado es la nimodipina. HIPERTENSIÓN CONTROLADA. 142). en forma entusiasta. existe además.. sobre ensayos clínicos cabe mencionar sólo las experiencias con derivados 1.15mg/kg/hr) como bajas (0. FÁRMACOS CALCIO ANTAGONISTAS En relación al tratamiento farmacológico con calcio antagonistas. presión arterial sistólica hasta 160 mm Hg) ya que al instaurar la hipertensión controlada actuamos sobre la PPC que se manifiesta en forma directamente proporcional al FSC en las zonas con disautorregulación (7.62. lo que se acrecienta aún más en casos de pacientes con viscosidad sanguínea elevada. sobre pacientes con disautoregulación avanzada y pérdida o ruptura de la barrera hematoencefálica. manteniendo el hematocrito entre 30 y 32 %. Si estas medida no son suficientes. como la nicardipina (37. destaca la experiencia de Kassell y cols.Hasta el momento. evaluado el paciente en las primeras horas de tratamiento intensivo.104.Con éste fármaco se ha logrado una incidencia de 31% de vasoespasmo sintomático. 83.150.118.

encontró que la nimodipina por vía oral disminuyó la incidencia global de resultados pobres atribuibles al vasoespasmo. contra 10 de 39 (25. 2mg/hora durante 14 días. La evaluación funcional al alta no fue significativamente diferente entre el grupo tratado contra el control y sólo se demostró una diferencia significativa en favor del grupo tratado con nimodipina en relación a la mortalidad causada por el DIR. no hubo diferencias en la incidencia de vasoespasmo angiográfico entre los dos grupos. En este ensayo se asoció además el uso de 200 mg de nimodipina intracisternal durante la cirugía. se efectuaba una angiografía para confirmar la presencia o ausencia de vasoespasmo. En el seguimiento a los tres meses se demostró que en los pacientes de todos los grados se redujo la incidencia de infarto.6%) del grupo placebo. Otro ensayo utilizando nimodipina endovenosa fue efectuado en 14 centros franceses y publicado por Jan y cols.efecto positivo o nulo vs. En el seguimiento a los tres meses.109. el número de pacientes con déficit neurológico permanente fue de 21 (29%) en el grupo de nimodipina comparado con 39 (47%) del grupo placebo.(5. Si un paciente presentaba deterioro neurológico.otras 15 . 61 (22%) nimodipina contra 92 (33%) con placebo. que en los ensayos señalados anteriormente se utilizó nimodipina por vía oral a dosis entre 240 a 360 mg al día durante 14 a 21 días. (118). Debemos mencionar dos ensayos en que se utilizó nimodipina por vía endovenosa.92. Barker y Ogilvy (12) publicaron un metaanálisis de 7 estudios randomizados en que se trató en forma profiláctica con nimodipina el vasoespasmo sintomático a pacientes que sufrieron una HSA por aneurisma cerebral roto. incluida la muerte causada por vasoespasmo.93. iniciándose el tratamiento endovenoso dentro de las 24 horas siguientes al comienzo del deterioros clínico o angiográfico. (120) en 1989 efectuado en 4 centros británicos.119. comparado con sólo 8 (9. y encontró que 19 (76%) del grupo tratado con nimodipina oral contra 13 (52%) del grupo tratado con placebo. mientras que en el grupo placebo 8 de 60 (13. El primer reporte fue publicado por Allen y cols. el estudio canadiense de Petruk y cols. Incluyó 188 pacientes de grado I a IV de Hunt y Hess. Dado que sólo los ensayos prospectivos randomizados placebo controlados son capaces de proveer evidencias estadísticamente significativas sobre la efectividad de un fármaco.118. Ohman y Heiskanen en Helsinki (109) enrolaron 215 pacientes en grados I a III de Hunt y Hess. pero no hubo diferencias significativas en los resultados funcionales al alta entre ambos grupos.Se incluyeron 1202 pacientes en total. Hubo una disminución significativa de los resultados pobres en el grupo tratado con nimodipina.aptos para evaluar los resultados: efecto positivo vs. (119) en un estudio randomizado de 70 pacientes en grado I a III de Hunt y Hess. En 1987.7%) falleció o tuvo déficit severo. (5) en 1983 en el cual la nimodipina por vía oral se administró en forma randomizada contra placebo a 116 pacientes dentro de las 96 horas desde el comienzo de la HSA. En el grupo que recibió nimodipina 1 de 56 (1. La mayoría de los pacientes estaban en grados III y IV al comienzo. ocurrió en 2 de 31 (6. si bien la incidencia de vasoespasmo angiográfico fue similar en ambos grupos (64% nimodipina contra 66% placebo). (104) randomizó 50 pacientes en grado I a V de Hunt y Hess.3%) pacientes sufrieron este desenlace.8%) del grupo placebo. seguidos por 240 mh/día vía oral hasta completar 21 días de tratamiento. Hicieron notar que los déficit neurológicos permanentes. Sin embargo. Neil Dwyer y cols. demostró claramente que la nimodipina oral disminuía tanto la incidencia como la severidad del DIR en pacientes en grado III y IV de Hunt y Hess. Además se redujo el estado neurológico funcional pobre de 55 pacientes (20%) del grupo nimodipina contra 91 (33%) en el grupo placebo. tuvieron un buen resultado neurológico funcional a los 3 meses de seguimiento. Phillippon y cols.4%) del grupo nimodipina. La nimodipina redujo en forma estadísticamente significativa la severidad del déficit neurológico causado por vasoespasmo. En 1988. y la evaluación se efectuó dentro de los 21 días. Sin embargo.120). 21 (29%) del grupo nimodipina había tenido una buena recuperación. 278 pacientes recibieron nimodipina oral y 276 placebo. resultado que fue más evidente en el subgrupo en que el DIR fue relacionado directamente con el vasoespasmo angiográfico. en 1988 (62). justificar ensayos clínicos doble ciego. es que mencionaré sólo los ensayos de este tipo ya publicados. y la cirugía se efectuó dentro de los primeros 14 días. Tenemos que hacer hincapié. En el estudio publicado por Pickard y cols. como tratamiento del DIR.otro efecto.razón que hizo difícil en un comienzo. Todos los pacientes estaban dentro de los grados I y II según la escala de Hunt y Hess.

J.y déficit y/o muerte producto del resangramiento.: Effect of intracarotid nitric oxide on primate cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage .. Myonecrosis in vessel wall.005 para ambas mediciones ).déficit y/o muerte atribuible a vasoespasmo.86:1 y 1. especialmente si se utiliza nimodipina por vía endovenosa. 3.como la nimodipina se ejercería sobre arterias y arteriolas de conducción y resistencia a nivel de la microcirculación.46:1 y 0.tasa de infarto en la TAC de evaluación. : Experimental catecholamine-induced chronic cerebral vasoespasm.Aun cuando la mayoría de los estudios examinados no dieron resultados estadísticamente significativos en un nivel p<0. PRAWIROHARDJO S. : Fate of red blood cells injected into cerebrospinal fluid pathways. ALABADI J.no deben pesar en la decisión de hacer uso de ella.es sustancial. AHN H. Neurology 9:561.94.La metaregresión entregó hallazgos indicatorios de que el efecto del tratamiento con nimodipina en estudios individuales se correlacionó positivamente con la severidad de la HSA en los pacientes enrolados. podría reducir los esperados beneficios del fármaco. Neurosurg.B. siendo más notorio su efecto sobre arterias de menos de 100 u de diámetro. y luego de analizados los conceptos fisiopatológicos y terapéuticos aquí expuestos. Y COLS. que como se anotó convenientemente.. hayan tenido complicaciones o resultados no muy concluyentes debido a un manejo hemodinámico inadecuado. ALLEN G. 16 . podríamos decir que la nimodipina es poco probable que pueda revertir en forma importante el llamado vasoespasmo angiográfico.pero la tendencia no fue estadísticamente significativa. 1974. 4.administrada por vía endovenosa.evoluciones. Y COLS : Cerebral arterial spasm-a controlled trial of Nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage.127). 1993 ALKSNE J..La probabilidad de una buena evolución y de una evolución buena o nula sobre otra.Med 1983. N. Engl. el metaanálisis confirmó la significante eficacia de la nimodipina profiláctica en el mejoramiento de la evolución después de una HSA por aneurisma roto. BIBLIOGRAFÍA 1. J Neurosurg 83:118-122.mortalidad total.S.S.F.H. 41:440-445. Es muy probable que los primeros ensayos clínicos.. SALOM J.de acuerdo a la mayoría de los resultados medidos. Por último. dilatándolas (125). tanto abiertos como randomizados.La nimodipina mejoró la evolución de acuerdo a todas las mediciones examinadas.PLUTA RM..Como conclusión de éste metaanálisis se tiene que la evidencia a favor del uso profiláctico rutinario de nimodipina..1995. Abriría así vías de circulación colateral hacia el aérea cerebral isquémica.1959.008 en todas las mediciones).La probabilidad de déficit y/o mortalidad atribuída al vasoespasmo y de complicaciones isquémicas en la TAC fue reducida en una razón de 0. bajo las condiciones dadas en éstos estudios. J.La mortalidad total fue levemente reducida en el grupo de la nimodipina.619-624.luego de producida la HSA. se ha instaurado en varios centros europeos como una terapia efectiva en el manejo de la HSA por aneurisma cerebral roto. permitiendo así disminuir la incidencia del DIR en la HSA. Neurosurgery 33:707-715.564.58:1 en el grupo de nimodipina (p<0. Según una revisión del tema por Kakariekas (64).. está determinado por un estrechamiento luminal de las arterias de la base ocasionado por alteraciones estructurales de la pared arterial (figura 2).La tasa de resangramiento no fue incrementada por la nimodipina. ya que el efecto potencial hipotensor (156). Este autor señala además que la nimodipina.BOOCK RJ. revirtiendo o atenuando el llamado vasoespasmo secundario o verdadero vasoespasmo que ocurre en el área isquémica misma (147).fue mejorada en una razón de 1. 308. éste señala que es mandatario asegurar una condición hemodinámica estabilizada.67:1 respectivamente para nimodipina vs. GREENHOOT J. 5.y que los protocolos o estudios retrospectivos aislados que fracasan en confirmar su eficacia bajo condicones específicas. ADAMS JE.01 .control (p<0. AFSHAR JKB. 2. La acción preferente de los calcioantagonistas(11.A. Y COLS : Changes in the cerebrovascular effects of endothelin-1 and nicardipine after experimental subarachnoid hemorrhage.

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