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Fisiopatología de la sepsis. Inflamación y alteraciones de la hemostasia
J. C. Ruiz Rodríguez, J. L. Bóveda Treviño
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona

INTRODUCCIÓN
En la actualidad, sepsis se define como la respuesta inmunológica del huésped a la infección. Esta respuesta, iniciada con fines defensivos, en algunas ocasiones es desmesurada y provoca lesión tisular en el huésped. La sepsis se caracteriza por una serie de estadios progresivos de la misma enfermedad en la que la respuesta inflamatoria sistémica es secundaria a la activación de diferentes mediadores inflamatorios, que pueden llevar a la disfunción orgánica (1). La reacción inflamatoria generalizada inducida por la infección no es específica y puede observarse en ausencia de ésta. Por ello se ha propuesto el término de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) para definir este proceso inflamatorio independientemente de su causa. Así, existen causas no infecciosas responsables del SIRS como pancreatitis, politraumatismo, quemaduras extensas, isquemia, shock hemorrágico, procesos inmunológicos y otras (2). La sepsis y el síndrome de disfunción multiorgánica son el resultado de una respuesta excesiva o inadecuada de los mecanismos de defensa del huésped por la presencia de microorganismos o sus productos, induciendo una reacción inflamatoria que tiene como principal diana el endotelio vascular. Esta respuesta inflamatoria incluye la activación de monocitos y macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, plaquetas y otras células; la producción de citocinas, a nivel local y sistémico; la activación de sistemas de cascada de proteí-

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44 SEPSIS,
SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

Infección

Sistemas humorales

Sistemas celulares

Contacto Complemento Coagulación Fibrinólisis

Endotelio Moléculas adhesión Óxido nítrico

Monocitos Citocinas

Neutrófilos

Linfocitos

Radicales libres Enzimas proteolíticas Otros

Factor activador plaquetas Eicosanoides Disfunción endotelial: SIRS/CARS/SDMO

Fig. 1. Principales mediadores humorales y celulares en la sepsis. SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. CARS: síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora. SDMO: síndrome de disfunción multiorgánica.

nas plasmáticas, como el sistema del complemento, las vías de coagulación intrínseca (sistema de contacto) y extrínseca, el sistema fibrinolítico; la activación de mediadores lipídicos;

la activación de la vía del óxido nítrico (NO); la producción de radicales libres; la activación de los linfocitos B y T y sus productos, y muchas otras sustancias (3) (fig. 1).

INDUCTORES DE LA SEPSIS
Endotoxina
El inductor de la respuesta inflamatoria mejor conocido es la endotoxina o lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas. Su parte externa está constituida por una serie de oligosacáridos estructural y antigénicamente diferentes, responsables del serotipo O de las bacterias gramnegativas. A nivel más interno se halla el core, núcleo heterooligosacárido que contiene algunos azúcares poco usuales, como el 2-ceto,3-desoxioctonato. La posición más interna está ocupada por el lípido A, molécula estructuralmente muy compleja y similar entre las distintas especies de bacterias gramnegativas, principal responsable de la toxicidad del LPS (4) (fig. 2). Existen múltiples evidencias de la implicación de la endotoxina en la patogénesis de la sepsis. La administración de LPS en animales de experimentación y en individuos sanos reproduce la mayor parte de las alteraciones hemodinámicas del shock séptico y disfunción multiorgánica. A nivel cardiovascular incrementa la frecuencia cardíaca, el índice cardíaco y disminuye las resistencias vasculares sistémicas provocando hipotensión. A nivel microvascular, activa la coagulación, el sistema de contacto, del complemento y fibrinolítico. Actúa sobre el endotelio vascular al inhibir la acción de anticoagulantes endógenos, induciendo la síntesis de radicales libres e incrementando la síntesis de NO. Además, activa a los macrófagos provocando la síntesis de citocinas y a los neutrófilos causando lesión endotelial mediante la producción de aniones superóxido y enzimas proteolíticas (5). Son diversos los estudios que han analizado las concentraciones plasmáticas de endotoxina en pacientes con sepsis, siendo los resultados dispares en cuanto a su incidencia, correlación microbiológica, gravedad y pronóstico en la sepsis (6). La endotoxemia puede detectarse en sangre en un 20-40 % de los pacientes sépticos, pero no es un buen marca-

glucoproteína de 53 Kda. a concentraciones muy superiores. se conoce que los monocitos y neutrófilos pueden responder al LPS a través de mecanismos independientes al LBP/CD14 aunque a concentraciones mucho más elevadas de LPS. Su función es el transporte y transferencia de LPS y del complejo LPS-LBP a otro receptor de la célula endotelial. activan la señal de transducción celular. El receptor mejor caracterizado del LPS es el CD14. Se ha identificado una forma de membrana (mCD14) y una forma soluble (sCD14).) y por otras que la inhiben (IL-4.© EdikaMed S. pudiendo ser antagónica o agonista en función de la concentración que se alcance. A concentraciones séricas de 2-5 µg/ml funciona como agonista de la endotoxina durante la estimulación de las células endoteliales. El suero humano y las membranas celulares contienen proteínas y receptores que se unen de forma específica al LPS. LPS: lipopolisacárido. Por estos motivos. BPI: bactericidas permeability increasing protein.com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. • www. mediante la activación de diferentes mecanis- mos como la tirosina cinasa. Representación esquemática de los mecanismos de activación de las células inflamatorias por la endotoxina. Está presente en la superficie de células de estirpe mieloide. regulando la compleja respuesta inmunológica del huésped a esta toxina bacteriana. ni tampoco de bacteriemia por gramnegativos (7).edikamed. IL-6. Otros receptores que reconocen a la endotoxina son los receptores toll-like (TLR) que. El mCD14 es una glucoproteína de 55 KDa cuyo gen se localiza en el cromosoma 5 y que se expresa de forma constitutiva en macrófagos y neutrófilos activados.L. actúa como antagonista mediante la unión al complejo LPS-LBP-mCD14 e impidiendo la activación del monocito (12). 2. situados en la membrana celular de los macrófagos. Actúa como receptor del complejo entre el LPS y la proteína de unión a éste (LPS-LPB) induciendo la transcripción de citocinas en el macrófago. proteína cinasa C y el factor nuclear KB (NF-κβ). LBP: LPS-binding protein. En la actualidad. Se han descrito diez tipos distintos de TLR . está presente en el suero normal. dor pronóstico ni predictor de infección. Este sistema permite la escisión rápida del receptor por las fosfolipasas C y D. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 45 Lipoproteínas LPS LPS Célula endotelial LPS BPI Otros receptores de membrana Neutralización Monocito/macrófago ? Activación celular ? mCD14 LPS/LBP ? LBP LPS/CD14 LPS/ mCD14 Fig. El monocito/macrófago es la principal diana de la acción del LPS. en la actualidad la determinación de endotoxina de forma rutinaria en la práctica clínica no parece estar indicada (8). mientras que in vitro. El sCD14. interferón gamma) (9-11). La expresión del CD14 está modulada por una serie de sustancias que la activan (endotoxina. a cuya membrana citoplasmática se ancla por medio de un sistema glucosil-fosfatidil inositol. TNF.

También . SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO que responden a una amplia variedad de proteínas de origen bacteriano o fúngico. • www.. Es una proteína ubicada en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. dominio homólogo del receptor Toll/IL-1) es homólogo al receptor de IL-1 e IL-18. que carece de actividad intrínseca y se une al LPS con alta afinidad a través del lípido A. que pueden actuar modulando los efectos biológicos del LPS. Algunos animales que carecen de LBP son resistentes a la infección por gramnegativos (14). Se han identificado polimorfismos genéticos en la familia de TLR que pueden explicar la susceptibilidad a las infecciones y la importante variabilidad interpersonal en la respuesta ante infecciones similares (11). Presenta. Estas alteraciones se han observado en los monocitos de pacientes sépticos. HDL. El IRAK induce la translocación nuclear del factor nuclear κβ activando la expresión de los genes responsables de la síntesis de citocinas. El LPS forma complejos con lipoproteínas séricas (LDL.com 46 SEPSIS. además. intensificando los efectos de la endotoxina.© EdikaMed S. El fenotipo de esta tolerancia se caracteriza por la inhibición en la producción de citocinas (TNF. y se inhibe por Tollip (proteína toll-interactiva). cuyo gen ha podido ser localizado en el hombre en el brazo largo del cromosoma 20. sintetizada mayoritariamente en el hígado. BPI). La señal intracelular depende de la unión del dominio intracelular del TLR a una proteína llamada IRAK (receptor de IL-1 asociada a cinasa).edikamed. TLR-5 es el receptor de la flagelina y TLR-9 reconoce elementos CpG del ADN bacteriano. al unirse a eritrocitos cubiertos de endotoxina y a bacterias gramnegativas (13). El dominio intracelular del TLR (dominio TIR.L. de la vía de la ciclooxigenasa. TLR-4 es el receptor del LPS. en el suero existen anticuerpos anti-LPS. apolipoproteína A) que disminuyen su toxicidad al ser aclarados de la circulación. próximo al gen de la LBP. Se ha demostrado que la presencia de estos anticuerpos anti-LPS puede proteger y mejorar el pronóstico de los pacientes sépticos (16). tras estar en contacto con ella o con otros inductores microbianos. Este fenómeno se debe en parte a una competencia con la LBP y probablemente también a un fenómeno de down regulation de los receptores CD14 de monocitos y macrófagos. Recientemente se ha demostrado el desarrollo de tolerancia del monocito/macrófago a la endotoxina. La BPI. una actividad bactericida y bacteriostática (15). la inhibición de las proteínas activadoras de la mitogénesis y una alteración del proceso de transcripción proteico. La LBP es una glucoproteína de fase aguda. IL1. La BPI se une a la bacteria a través del LPS presente en superficie bacteriana. La LBP forma complejos con la endotoxina y funciona como un ligando específico de alta afinidad del receptor CD14 induciendo la transcripción de citocinas en el macrófago. TLR reconoce el complejo formado por LPS-LBP con el CD14. actúa como opsonina. LBP) y la proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad (bactericidal permeability increasing protein. IL-6). Esta unión se facilita por 2 proteínas adaptadoras: MyD88 (proteína de diferenciación mieloide 88) y TIRAP (proteína adaptadora que contiene el dominio TIR. lo que sugiere que dicho proceso forma parte de la disregulación inmunológica de la sepsis (17). induce un aumento de la permeabilidad de su membrana citoplasmática que conduce a la lisis del patógeno y suprime la activación celular mediada por el LPS. neutraliza in vitro muchos de los efectos biológicos del LPS. Además. micobacterias y hongos. TLR-2 reconoce las estructuras de los grampositivos. Factores solubles unidos al LPS Recientemente se han caracterizado factores solubles que se unen a la endotoxina modulando sus efectos biológicos tales como la proteína de unión al LPS (LPS-binding protein. también denominada proteína adaptadora MyD88 like o Mal).

L. IL: interleucina. Finalmente. la interleucina (IL)-1 e IL-6 y el interferón gamma (IFN. IL-15 IL-12. Tienen carácter antiinflamatorio IL-4. Las citocinas de la superfamilia intercrina/quimiocrina actúan como señales de interacción celular. El factor de necrosis tumoral (TNF). TGFß: factor transformador del crecimiento beta.: interferón gamma.) son interleucinas proinflamatorias (20). IFNCD14 Tromboxano Factor activador de las plaquetas Moléculas de adhesión Péptidos vasoactivos Fosfolipasa A2 Inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1 Neopterina. víricos y fúngicos (lipoarabinomanano) (18). IL-1ra: antagonista del receptor de la IL-1. también antígenos rickettsiales. IFN. hemolisinas) que serían capaces de desencadenar la reacción inflamatoria. Aunque parecen existir algunas diferencias en la respuesta inflamatoria del huésped inducida por microorganismos grampositivos y la desencadenada por microorganismos gramnegativos. IL-9. glucoproteínas de bajo peso molecular que actúan como señal para que determinadas células movilicen a distancia las defensas del huésped. IL-6 IL-10 IL-11 IL-13 IL-1ra TGF-ß Receptores solubles del TNFReceptor soluble CD14 LPS binding protein Antagonista receptores leucotrieno B4 Receptor IL-1 tipo II Factores estimuladores de colonias TNF. elastasa Eicosanoides Radicales libres. óxido nítrico IL-4. la activación se considera que es muy similar independientemente del microorganismo responsable de la sepsis (19).© EdikaMed S. toxina eritrogénica del estreptococo grupo A) así como enzimas (leucocidinas.. ácido lipoteicoico). IL-18. IL-10.edikamed. cápsulas de polisacáridos y ácido hiaurónico. y factores solubles como los superantígenos (TSST-1 del síndrome de shock tóxico estafilocócico. estar producidas por difeTABLA 1. IL-2. CITOCINAS Clasificación y mecanismos de acción Una de las familias de mediadores de la respuesta inflamatoria mejor conocidas son las citocinas. IL-13 y el factor transformador del crecimiento (TGF)-ß (tabla 1). pueden actuar como inductores de la respuesta inflamatoria componentes de su pared celular (peptidoglucanos y ácido lipoteicoico). Se caracterizan por tener efectos pleomórficos al compartir entre ellas algunas funciones. . IL-8. Otras como la IL-3. otras proteínas de origen microbiano son capaces de activar la síntesis de citocinas y actuar de forma sinérgica con el LPS (lipoproteínas.com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. Se clasifican por sus funciones biológicas principales y se producen en situaciones de estrés. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 47 Otros inductores de la sepsis Además de la endotoxina.: factor de necrosis tisular alfa. Aunque los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis por microorganismos grampositivos son menos conocidos. rentes células del organismo y tener múltiples células diana. los factores es- Principales mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios Mediadores antiinflamatorios-CARS Mediadores proinflamatorios-SIRS TNFIL-1ß. • www. ADN bacteriano.

por estos receptores. La respuesta inmunológica regulada por las citocinas es muy compleja. activándose el ARN mensajero citocínico y la síntesis de proteínas (23. los linfocitos y las células endoteliales poseen capacidad de producir citocinas tras su activación por diferentes estímulos. cinasas activadoras del NF-κβ. del microambiente local donde actúe. Así. radicales de oxígeno. en otros está regulada por la exposición a ligandos específicos o por la activación de señales de otras citocinas (21). excepto en algunos casos concretos. la inducción de la expresión del factor tisular. La respuesta de las células a las citocinas está determinada. La fosforilación. moléculas de adhesión y otros mediadores. constituyendo un importante regulador de la expresión genética inmunomoduladora. en el que la estimulación de la línea celular monocito/macrófago induce la secreción de una citocina proinflamatoria. a través de interacciones altamente específicas. ubicuitinación y proteólisis de este inhibidor permite al NFκβ translocarse al núcleo. El efecto neto de una citocina dependerá del momento de su producción. El NF-κβ es el responsable de la transcripción de los genes que codifican citocinas proinflamatorias como TNFe IL-1ß. Principales mediadores proinflamatorios Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) El TNF-α es una de las primeras citocinas que aparecen en sangre tras la activación del ma- . con receptores de la superficie celular de la célula diana. como el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra). catecolaminas y moléculas coactivadoras). de la presencia de elementos compensadores o sinérgicos. el TNF. Una vez secretadas. • www. induciendo la transcripción una vez se ha asociado al cofactor transcripcional CBP. Mientras que la expresión de algunos receptores es constitutiva. Las citocinas actúan de forma directa sobre las células endoteliales induciendo alteración de la permeabilidad. los cuales dependen del tipo de célula diana y de su estado de diferenciación o activación. en parte. y enzimas proinflamatorias como la óxido nítrico-sintasa-inducible (iNOs) y la ciclooxigenasa tipo 2 (COX2). 24). Esta secreción inicial se sigue de «ondas» de secreción de otras citocinas. G-CSF y MCSF) y la IL-6 actúan estimulando la producción. La secreción de citocinas funciona como un mecanismo de cascada.© EdikaMed S. ya que existen vías redundantes en el tiempo y con efectos fisiológicos similares. A nivel del citoplasma está unido a su proteína inhibidora I-κβ.edikamed. de la densidad de los receptores citocínicos y de la respuesta tisular a cada citocina. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO timulantes de colonias (GM-CSF. las citocinas ejercen sus efectos a concentraciones molares bajas. Esta información se traduce a nivel intracelular. Además de actuar sobre la transcripción de los genes inmunorreguladores.com 48 SEPSIS.L. Además de los macrófagos. Las células inflamatorias detectan la presencia de un estímulo a través de receptores de superficie. la mayoría de las citocinas tienen propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias. el desarrollo y la función de las células hematopoyéticas y activando la reacción de fase aguda. En los neutrófilos pueden inducir la producción de radicales libres y enzimas proteolíticas (26). La transcripción genética está regulada por proteínas específicas como el factor nuclear κβ (NF-κβ). la inducción de la expresión de las moléculas de adhesión leucocitoendotelial y la autorregulación de la trombomodulina. Y es posible que ninguna citocina de forma individual sea capaz de controlar una función celular específica o proceso fisiológico (22). el NF-κβ tiene un importante papel en la apoptosis al modular la expresión de los genes que regulan la muerte celular (25). efectos citotóxicos como la estimulación de la producción de óxido nítrico. La actividad transcripcional del NF-κβ se regula a diferentes niveles (proteínas inhibidoras del NF-κβ. Su activación da lugar a la expresión de sustancias mediadoras proinflamatorias. donde se une al promotor de determinados genes..

El TNF. El TNF-R2 es una proteína de 75 kDa con 439 aminoácidos que también se expresa prácticamente en todas las células.y el macrófago cae en un período refractario que dura entre 12 y 24 horas (27).com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. y TNF-ß o linfotoxina . siendo su efecto concentración dependiente (29). Es el mediador de las funciones de proliferación celular del TNF. Es una proteína de 55 kDa con 455 aminoácidos que se expresa prácticamente en todas las células.sean secretadas en pocos minutos. Estimula no sólo la liberación de citocinas como IL-1. De modo subsiguiente a este proceso. al prolongar su vida media y ocasionar efectos potencialmente deletéreos a nivel sistémico. actuando de este modo como moléculas antiinflamatorias al inhibir la actividad del TNF. y es capaz de producir lesión endotelial y activar la apoptosis de las células endoteliales. células endoteliales.© EdikaMed S.es una proteína de 17 kDa que tiende a formar (al igual que el TNF-ß) dímeros y trímeros simulando conos que ejercen la actividad biológica más intensa. también denominado TNFRp55. para finalmente ser excretadas como TNF-α maduro.5 y 2 horas. con un 30 % de homología en su secuencia de aminoácidos. se produce el fenómeno opuesto (down regulation). los procesos de transcripción genética y traslación sufren un fenómeno de up regulation. sino también la producción de moléculas de adhesión intercelular. astrocitos y miocitos. las de TNF-R1 incluyen proteínas cinasa C. Estimula el catabolismo proteico y la glu- .son derivados de la molécula en sí. • www. desciende abruptamente la secreción de TNF. neutrófilos. La mayoría de los efectos biológicos atribuidos al TNF. El TNFestá involucrado en muchas de las alteraciones fisiopatológicas que se producen en la sepsis. pueden actuar también como agonistas del TNF. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 49 crófago. lo que permite que grandes cantidades de TNF. fosfolipasa A2. El TNF. Las vías utilizadas por el TNF-R2 son todavía desconocidas. Tras la activación.o caquectina. tPA). A través de este receptor. mientras que otros son atribuibles a la activación de la cascada de mediadores que amplifican y propagan sus efectos. Aumenta la actividad antimicrobiana de los monocitos. Activa el complemento. denominada TNF. el TNF. El TNF-R1 pertenece a una familia de receptores denominada NGF o factor de crecimiento nervioso. alcanzando un pico máximo entre 1. sin embargo. esfingomielinasa y fosfatidilcolina-fosfolipasa C (27). producido fundamentalmente por macrófagos. sintentizado de forma exclusiva por los linfocitos. especialmente el TNFR2(p75). IL-6 y PAF.. a partir de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 y es el principal agente mediador de la respuesta inflamatoria inducida por la endotoxina (27). El TNF-ß es una proteína de 25 kDa compuesta por una estructura dimérica constituida por TNF-ß y una proteína transmembrana denominada linfotoxina ß. En determinadas circunstancias estos receptores. Ambos actúan a través de receptores de membrana específicos: el tipo I ß (TNFR1). PAI1). y el tipo II (TNF-R2) o TNFRp75. Recientemente se han descrito nuevos miembros de la familia TNF que ejercen de ligandos de diversos antígenos de membrana de los linfocitos T reconocidos por anticuerpos monoclonales: CD27L.edikamed. macrófagos. Las diferencias en la porción intracelular de ambos receptores sugieren que utilizan distintas vías para la traducción de señales intracelulares. CD30L y CD40L (28). neutrófilos y eosinófilos. Ambos tipos de receptores existen también en forma soluble en el plasma y ejercen un an- tagonismo competitivo con los receptores de membrana. Existen dos variedades de TNF.ejerce su función citolítica y citotóxica. Su primera función es iniciar la cascada de citocinas durante la respuesta inflamatoria. la coagulación (estimulando la síntesis y liberación de factor tisular) y la fibrinólisis (estimulando la síntesis de activador tisular del plasminógeno.se sintetiza en forma de preproteínas que posteriormente son clivadas en el citoplasma. ejerciendo numerosos efectos a nivel celular que pueden iniciar o amplificar la cascada inflamatoria.L. aunque posteriormente la inhibe (al inducir la síntesis y liberación del inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1.

Es un factor quimiotáctico de los neutrófilos. El IL-1 R1 está presente en casi todas las células y es responsable de la traducción de la mayoría de los efectos celulares de la IL-1. produce una alteración del tono vascular e incrementa la permeabilidad capilar (27). Es un potente pirógeno. virus y parásitos (34).y estimula la producción de IL6. Se han identificado dos tipos de receptores de la IL-1 en la superficie celular: los receptores tipo I (IL-1 R1) y el tipo II (IL-1 R2). • www. macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Estas citocinas han sido implicadas como mediadores de la respuesta inmunológica en infecciones bacterianas por patógenos intracelulares. que pertenece a la familia de las quimiocinas. El receptor antagonista de la IL-1 (IL-1ra) es una proteína de 25 kDa sintetizada por una amplia variedad de células inflamatorias que carece de efecto biológico por sí misma. induce la respuesta inespecífica de fase aguda caracterizada por fiebre y anorexia. de bajo peso molecular. por lo que se ha incluido dentro de los mediadores antiinflamatorios (24. Interleucina 12 (IL-12) e interleucina 18 (IL-18) La IL-12 y la IL-18 son citocinas de carácter proinflamatorio. La IL-18.© EdikaMed S.en diversas líneas celulares como fibroblastos. está producida por monocitos.. además de retardar su aclaramiento al unirse a compuestos constitutivos de los tejidos (33). Los efectos biológicos de IL-1 son muy similares a los del TNF. Interleucina 8 (IL-8) La IL-8 es una proteína básica. La IL-1 y IL-1ß son biológicamente activas. polimorfonucleares. también existen receptores solubles en diversos fluidos corporales que actuarían como antagonistas competitivos de los receptores de membrana tipo I y II. Tiene especial afinidad por la IL-1 . comparten diferentes actividades biológicas. Su síntesis se induce por la endotoxina y citocinas como IL-1 y TNF. y estimula la síntesis de NO (32).com 50 SEPSIS. en donde ejerce su acción.L. preferentemente paracrina. Ambas son sintetizadas en forma de precursores por las células mononucleares como respuesta a sustancias de origen microbiano o por la activación de la cascada de la inflamación.edikamed. Además. también cono- . regula la producción de proteínas de adhesión y la formación de lípidos bioactivos que dan lugar a una amplificación de la respuesta inflamatoria local y lesión tisular. Aunque estructuralmente no están relacionadas. transporte activo o destrucción celular (30). regulando la actividad de la IL-1ß. La IL-1ß requiere ser clivada para alcanzar su máxima actividad biológica mediante la enzima convertidora de IL1ß. Es una citocina proinflamatoria que actúa como factor quimiotáctico y activador de los neutrófilos. utilizan receptores comunes y comparten su actividad biológica. 31). monocitos y linfocitos. Posee la capacidad de inducir la producción de mediadores lipídicos (factor activador de las plaquetas y eicosanoides). monocitos y macrófagos. induce en los monocitos su propia síntesis y la de TNF. a través de la inducción de quimiocinas (IL-8) y la modulación de las moléculas de adhesión. aumenta la expresión de genes para colagenasas y fosfolipasas. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO coneogénesis. linfocitos B y células de la médula ósea. mecanismo por el que inhibe la IL-1 sin producir señal de transducción. Interleucina-1 (IL-1) La familia de la IL-1 está formada por tres polipéptidos estructuralmente relacionados y cuyos genes están situados en el cromosoma 2. La mayoría de la IL-1 permanece en el citosol en forma de precusor o es transportada como tal a la superficie celular. y presenta una especial afinidad por la IL-1ß (30). La IL-1ß se libera activamente a la circulación por mecanismo de exocitosis. células endoteliales. La duración de su efecto es prolongada debido a que es resistente a la inactivación por proteólisis y a la desnaturalización. conocida originalmente como factor estimulador natural killer. La IL-12. Actúa ejerciendo una acción agonista competitiva de corta duración sobre el receptor IL-1 R1. actuando de forma sinérgica con esta citocina. El IL-1 R2 se expresa fundamentalmente en neutrófilos. monocitos.

(38). Ambas citocinas activan las células Th1 (inflamatorias) y estimulan la producción y citotoxicidad de las células T citotóxicas y natural killer. además de inducir cambios morfológicos en las células endoteliales. células dendríticas (CD23. el factor inhibidor de la leucemia. Estimula la proliferación de células T y de células mononucleadas. estos mediadores actúan como inmunomoduladores. El receptor de la IL-18 es homólogo al dominio intracelular del receptor Toll-like (dominio TIR o dominio homólogo del receptor Toll/IL-1) (11). IL-6.L. Son producidas básicamente por las células tipo Th2 (antiinflamatorias) y se caracterizan por su capacidad para inhibir la síntesis de IL-1. células citocidas naturales (CD16. Sus acciones más relevantes son: promover la liberación de TNF.© EdikaMed S. IL-10. IL-4. modulado por la IL-15 e IL-6. la IL-12 incrementa la respuesta celular a la IL-18 al modular la expresión de su receptor. los factores estimuladores de las colonias. limitando los potenciales efectos lesivos de una reacción inflamatoria excesiva o Interleucina 2 (IL-2) Es una proteína de 133 aminoácidos y 15. puede actuar como molécula antiinflamatoria al impedir su unión con los receptores de membrana. los receptores específicos para la IL-1.en los leucocitos periféricos e induce la liberación de IL-1.es una glucoproteína codificada en el cromosoma 12q constituida por tres monómeros. El receptor soluble de la IL-18. IL-11 y IL-13. etc. presa. Participa en la regulación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria. células con memoria inmunitaria (CD45PA).com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. aumentar la producción de moléculas de adhesión. En condiciones fisiológicas. estimular al linfocito B activado. íntimamente relacionado con el receptor de la IL-1. • www. Además.edikamed. TNF. el TNFy la IL-18 actúan también como mediadores antiinflamatorios. Su síntesis se induce por la estimulación de IL-1. Interferón-gamma (INF. Sus actividades biológicas están mediadas por un receptor de membrana que se ex- . IL-2 y agentes microbianos en linfocitos T4 (CD4+). También regula la respuesta inmune y participa en la reacción antiinflamatoria estimulando la síntesis de INF.4 kDa cuyo gen se localiza en el cromosoma 4 (4q26-28). La IL-12 y la IL-18 actúan de forma sinérgica estimulando la producción de INF. Interleucina 15 (IL-15) Es una glucoproteína de 1415 kDa que se une a las cadenas beta y gamma del receptor de la IL-2 participando en el proceso de transducción de señal. Principales mediadores antiinflamatorios Las principales citocinas antiinflamatorias incluyen el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra). células T8 (CD8+). la IL17. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 51 cida como factor inductor del interferón (INF). se produce principalmente por macrófagos activados y células de Kupffer. IL-1 e IL-6 por parte del macrófago activado. Otros mediadores En la fisiopatología de la sepsis también han sido implicados otros mediadores con características proinflamatorias. CD23). además. el factor neurotrófico ciliar.y TNF-ß (36. CD56). como la IL-16. actuar de forma sinérgica con el TNFincrementando su actividad citotóxica y citostática.. CD35) y linfocitos B (CD22. de forma prácticamente exclusiva en las células T activadas. incrementar la activación del polimorfonuclear y actuar como pirógeno (35). el oncostatin M. TNF. Es un factor de crecimiento de las células T que induce la proliferación de todos los tipos de subpoblaciones de los linfocitos T y promueve la proliferación de células B activadas. induce la generación de células citolíticas e inhibe la apoptosis inducida por la deprivación de citocinas en las células T activadas.y otras citocinas proinflamatorias. el factor inhibidor de la migración de los macrófagos. aumentar la adhesión al endotelio del linfocito T.) El INF. 37).

la proliferación de las células T helper dependiente de los monocitos y la actividad procoagulante dependiente del factor tisular. puede actuar como mediadora proinflamatoria al estimular la síntesis de IL-1ra (46). Interleucina 6 (IL-6) Es una glucoproteína de 185 aminoácidos sintetizada por monocitos. Entre sus acciones biológicas cabe destacar que actúa sinérgicamente con la IL-1. el desarrollo de las células T citotóxicas y la producción de linfocitos y mastocitos (43). llegando incluso a compartir un mismo receptor. Está estrechamente relacionada con la IL-4. pues se ha demostrado que concentraciones pulmonares bajas de IL-10 se correlacionan con desarrollo de SDRA (39). es un pirógeno endógeno. monocitos y macrófagos.L. Interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13) La IL-4 es una citocina pleiotrófica que actúa en la diferenciación de las células Th. Se produce por los linfocitos T. activa los linfocitos T y modula la hematopoyesis. antígenos del MHC de clase II. la producción de radicales libres y NO por los macrófagos. estimula la función de las . También interviene en la expresión de moléculas de la superficie de monocitos y macrófagos (integrinas. células B.com 52 SEPSIS. proliferación y actividad de las células Th2 (39). Por otra parte. favoreciendo así el riesgo de infección sistémica (39). macrófagos. Además. La producción de IL-10 se ha relacionado con la respuesta inflamatoria en algunas circunstancias. Su liberación se induce por la IL-1. concentraciones inadecuadamente bajas pueden tener consecuencias deletéreas. Estudios clínicos han demostrado la presencia de IL-10 en pacientes sépticos (44. Si bien posee características proinflamatorias y antiinflamatorias. estimula la producción de ACTH en la hipófisis. mastocitos y basófilos. pero en condiciones patológicas pueden controlar de forma insuficiente la actividad proinflamatoria o compensar de forma excesiva la respuesta inmunológica. la expresión de la MHC clase II por los monocitos. Fue descrita por primera vez como producto de los linfocitos Th2 con capacidad para inhibir la producción de citocinas por los macrófagos activados. Es una glucoproteína de 20 kd producida por las células Th2. inhibe la síntesis de citocinas en las células mononucleares. TNF. sugiriendo una mayor susceptibilidad del huésped a las infecciones fulminantes. La expresión de concentraciones elevadas de IL-10 y reducidas de TNF se ha relacionado con un peor pronóstico en la sepsis meningocócica.© EdikaMed S. receptor del CD14 y FC ) e inhibe al NF-kB. Las concentraciones plasmáticas de IL-6 se relacionan de forma más estrecha que otras citocinas con la gravedad y el pronóstico de la sepsis. TNF. • www. puede suprimir la actividad citotóxica e inhibir la producción de NO por el macrófago. Por otra parte. Sus efectos biológicos pueden ser de inmunosupresión o de inmunoestimulación. IL-6. A diferencia de la IL-4 tiene escasa actividad sobre la diferenciación. Interleucina 10 (IL-10) La IL-10 es un polipéptido producido por linfocitos T. Atenúa la síntesis de mediadores proinflamatorios promoviendo la síntesis de IL-1ra y de TNF-R. 42). pudiendo actuar como un marcador de la respuesta inflamatoria que refleja la intensidad y gravedad de la misma (38. favoreciendo su diferenciación hacia las células Th2 (antiinflamatorias). La IL-10 es una de las citocinas antiinflamatorias mejor caracterizadas. Actúa principalmente como mediadora antiinflamatoria al bloquear la síntesis de citocinas por los macrófagos (IL-1. IL-8 y la proteína inflamatoria del macrófago (MIP)-1). interviene en la diferenciación de los linfocitos B y en la producción de inmunoglobulinas. células endoteliales y fibroblastos. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO sostenida. observaciones recientes confieren más importancia a su actividad antiinflamatoria (41). Modula la producción de IL1. La IL-13 es una proteína no glucosilada de 132 aminoácidos que participa de forma relevante como reguladora de la función de los monocitos y de los linfocitos B. 45). Es la responsable de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado (40). Como inmunoestimulador. Como inmunosupresor. 39.edikamed. IL-8 y de la proteína inflamatoria del macrófago tipo I. linfocitos B.

IL-1. Sus efectos son dispares. etcétera). lipídico (factor activador de las plaquetas. También actúa sobre la trombomodulina endotelial interfiriendo la activación de la proteína C (48). fagocitos MEDIADORES CELULARES Monocito-macrófago Es una célula fagocítica mononuclear.proteinasa inhibidor y la 2 macroglobulina).. Está relacionada con la IL-6. IL-8. y citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. metaproteinasas y mieloperoxidasas). Como inmunoregulador actúa inhibiendo la síntesis por los macrófagos de IL-1 y TNF a través de la inhibición del NF-kB e inhibiendo la síntesis de IFN. Actúan como células inmunorreguladoras y son clave en la producción de lesión tisular. induce la síntesis de mediadores inflamatorios de carácter proteico (TNF. diferenciación y expresión de la matriz celular.y TNF. y realiza una función inmune cómo célula presentadora de antígenos.© EdikaMed S. Su activación a partir de productos microbianos como la endotoxina y las citocinas producidas por las células T. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 53 Interleucina 11 (IL-11) Es una citocina peptídica no glucosilada de 178 aminoácidos que desempeña un papel importante como factor de crecimiento hematopoyético. proteínas con propiedades antibacterianas (BPI). En la sepsis es el principal mediador inflamatorio producido por los neutrófilos. IFN. Actúa de forma similar. eicosanoides). • www.com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. oxígeno (radicales libres). Actúa modificando y antagonizando la acción de otras citocinas. la antitrombina III y la -1-antitripsina. aunque predominan estas últimas. en la desactivación de los monocitos/macrófagos y no inhibe la producción de IL-1 (39). ya que puede mostrar actividad inmunorreparadora a nivel local e inmunosupresora a nivel sistémico. El TGF-ß suprime la proliferación y diferenciación de las células B y T y disminuye la producción de IL-2. Es responsable de la lesión endotelial inducida por los neutrófilos y estimula la activación de los sistemas del complemento. es el principal marcador de la activación de los macrófagos (47). proteínas antimicrobianas catiónicas y defensina.. Neutrófilo La función de los neutrófilos en la infección consiste en la destrucción y neutralización de los microorganismos invasores. pteridina de bajo peso molecular producida como metabolito de la vía de síntesis de la guanosina trifosfato a tetrahidrobiopterina.e IL-2 por las células T CD4+ (39).L. La neopterina. Es un importante regulador de la proliferación celular. Su función en la respuesta inflamatoria es muy variada: incrementan el número y la actividad de las moléculas de adhesión. tales como el IFN. producen metabolitos del Célula endotelial El endotelio vascular es una compleja estructura dinámica con múltiples funciones fisioló- . Tiene características proinflamatorias y antiinflamatorias. de la coagulación y de la fibrinólisis al inactivar los principales mecanismos de inhibición de estos sistemas. Factor transformador del crecimiento ß (TGF-ß) Citocina sintetizada en forma de precursor inactivo por las células T activadas. mononucleares y otras células. La elastasa polimorfonuclear es una proteasa neutra serínica sintetizada en los gránulos azurófilos de los granulocitos con potente acción proteolítica. radicales libres de oxígeno. Actúa como célula microbicida y citotóxica. aunque menos potente que la IL-10. IL-6.edikamed. como el inhibidor C1. sintetizan lípidos bioactivos y producen enzimas granulares (proteínas séricas neutras.. peróxido de hidrógeno y NO. Siempre se encuentra formando complejos con sus inhibidores ( 1.

IL-8.edikamed. gicas. . SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO TABLA 2. monocito. migración C5a. TNF. que denominaron factor relajante dependiente del endotelio. Se sintetiza a partir del nitrógeno de la guanidina terminal del aminoácido L-arginina. alteración de la adhesión leucocitaria regulada por las moléculas de adhesión celular (tabla 2). polimorfonuclear Polimorfonuclear Polimorfonuclear Endotelio celular Endotelio celular Endotelio celular IL-1. VCAM: molécula de adhesión de la célula vascular. TNFAdhesión Adhesión Adhesión vénulas poscapilar ELAM: molécula de adhesión leucocitaria endotelial. IFN. MEDIADORES INFLAMATORIOS SECUNDARIOS Óxido nítrico El NO es una de las moléculas de estructura más simple con funciones biológicas. A su vez. inhibe la agregación plaquetar y la adhesión leucocitaria (50). ICAM: molécula de adhesión intercelular. Actúa como regulador de la función celular y de la comunicación intercelular.com 54 SEPSIS. El NO es un radical libre. Estas alteraciones incluyen: incremento de la permeabilidad capilar. La célula endotelial es una de las principales células diana de los mediadores inflamatorios que aparecen en la sepsis.© EdikaMed S. El NO reacciona con el O2 para formar NO2. LPS Adherencia inicial Rodaje leucocitos venular Activación del neutrófilo Adhesión. que provocan trastornos en la perfusión y la producción de me- diadores tóxicos. LPS IL-1.. por la acción de una NO sintetasa (NOs). que en solución se degrada a nitrito (NO–2) y nitrato (NO–3). TNF. Moléculas de adhesión celular Moléculas de adhesión Tipo celular Inducción Función Selectinas E selectina (ELAM) L selectina Integrinas CD11a/CD18 CD11b/CD18 Inmunoglobulinas ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 Endotelio celular Linfocito. produciendo NO y L-citrulina.IFNExpresión constitutiva IL-1.: factor de necrosis tumoral alfa. TNF. Posteriormente se identificó este factor como NO... en 1980. LPS: lipopolisacárido. Desde entonces el NO se ha implicado en diversos procesos biológicos. PAF transendotelial Expresión constitutiva Adhesión IL-1. Furchgott y Zawadzki demostraron.L. • www. IL-8: interleucina-8. TNF. IL-1: interleucina 1. La disfunción orgánica inducida por la sepsis grave es consecuencia de la alteración de estas células. que el endotelio poseía y liberaba una sustancia con efectos vasodilatadores. alteración del tono vascular (vasodilatación periférica) y alteraciones de la coagulación (la célula endotelial modifica un fenotipo anticoagulante y profibrinolítico por un fenotipo procoagulante y antifibrinolítico) (49).: interferón gamma. el NO–2 reacciona con la oxihemoglobina para producir NO–3 y metahemoglobina (51). pues actúa como neurotransmisor. existiendo una delicada homeostasis entre las células endoteliales vasculares y las células de la musculatura lisa. PAF: factor activador de las plaquetas. regula el tono vascular.

Por otro lado.© EdikaMed S. ligándose y neutralizando el anión superóxido.edikamed. llevando a la hiperpolarización de la membrana plasmática. Radicales libres de oxígeno La respuesta inflamatoria conlleva a una situación de estrés tisular. la inhibición de la adherencia y agregación plaquetaria. y una enzima inducible (iNOs). al mantener el flujo sanguíneo y el aporte de oxígeno a los tejidos. La cNOs del endotelio vascular es activada por la acción de sustancias. nitratos y L-citrulina (54). Por otro lado. en parte. Éste será el responsable de la relajación vascular. La síntesis de NO. Así. Además. evitando la activación de la miosina/actina. Además. En experimentación se ha demostrado que la disminución de la síntesis de proteínas. el NO disminuye los niveles de calcio intracelular. esta vasodilatación puede revertirse por algunos análogos de la L-arginina. El NO está implicado en muchas de las alteraciones fisiopatológicas características de la sepsis y es el responsable de la hipotensión arterial y de la hiporreactividad a los fármacos vasoconstrictores. El NO puede ser hepatotóxico a través de una importante función paracrina. preservando el flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. El NO es un importante mediador de los trastornos funcionales celulares y del daño tisular que ocurre en la sepsis. condrocitos. miocitos cardíacos. la expresión de la iNOs se ha demostrado en macrófagos. En estudios de experimentación animal y en humanos. Tras la activación de las células fagocíticas. grandes cantidades de NO durante períodos prolongados de tiempo. lo que provoca la contracción subsiguiente. el NO parece proteger la mucosa gástrica de ulceraciones durante el estrés. En condiciones experimentales. islotes pancreáticos. es Ca 2 +– calmodulina dependiente y produce pequeñas cantidades de NO durante períodos cortos de tiempo. inducida por un exceso de producción de NO (53). células endoteliales y astrocitos. hepatocitos. como la acetilcolina o la bradicinina. activa también la guanilato-ciclasa. evitando el paso de los leucocitos a los tejidos. al inhibir la síntesis de NO. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 55 En la actualidad se conocen varias isoformas específicas de la NOs: una enzima constitutiva presente en condiciones normales en las células endoteliales y neuronales (cNOs). el GMPc activa proteincinasas. sintetizada tras la estimulación inmunológica. en consecuencia. de forma retardada. el NO podría tener un efecto antioxidante. las células endoteliales y otras células. las cuales llevan a la desfosforilación de las cadenas de miosina. múltiples células del sistema inmunológico son capaces de sintetizar NO a través de la iNOs. pudiendo además activar o inhibir otros sistemas enzimáticos (52). A concentraciones elevadas. células de la musculatura. o por efectos del flujo sanguíneo sobre las células endoteliales. En presencia de endotoxina y algunas citocinas. • www. actuando como vasodilatador endógeno y. puede resultar tóxico para los macrófagos. actuando como radical libre e inhibiendo la respiración mitocondrial y la síntesis de ADN. se ha demostrado que la disfunción miocárdica en el shock séptico estaría. el sis- . el NO actúa como antiagregante plaquetario y leucocitario sobre el endotelio vascular y disminuye la permeabilidad capilar. El NO. El NO producido por las isoformas cNOs activa la enzima guanidilciclasa y genera GMPc. la inhibición de la quimiotaxis de los neutrófilos y actuará como señal de transducción en el sistema nervioso central y periférico. limitando el daño inducido por los neutrófilos durante la endotoxemia. Esta forma inducible es Ca2+– calmodulina independiente y libera. producido por esta vía. dificultando un adecuado metabolismo oxidativo intracelular. es dependiente del metabolismo de la L-arginina y está asociada a la producción de nitritos. En el shock séptico su presencia podría ser beneficiosa. Por un lado. Esta acción estaría mediada por el GMPc mediante dos mecanismos. aumenta la permeabilidad de los canales de potasio.com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. fibroblastos.L. a través de las formas NOs constitutivas. mediadas por la célula Kupffer. por diferentes estirpes celulares.

Estos mediadores incluyen el factor activador de las plaquetas (PAF) y los eicosanoides (prostaglandinas. neutrófilos. Los metabolitos del AA se forman a través de la vía de la ciclooxigenasa (prostaglandinas. tras activar la célula. catalasa.L.© EdikaMed S. el ácido fosfatídico. tromboxanos) o de la vía de la lipooxigenasa (leucotrienos). hipertensión pulmonar. peróxido de hidrógeno (H2O2).. circunstancia conocida como estrés oxidativo. mediada directamente por un efecto citotóxico (ejerce un efecto citotóxico directo sobre las células alveolares del pulmón) e indirectamente a través de la liberación de citocinas proinflamatorias. serotonina y tromboxano A2 en las plaquetas. En el primer caso. trombocitopenia. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO tema enzimático NADPH oxidasa genera diferentes metabolitos del oxígeno: anión superóxido (O–2). úlcera gástrica. que podrían ser considerados como parte del sistema antiinflamatorio. coagulación intravascular diseminada y alteraciones metabólicas (57). Sus efectos pueden ser directos o indirectos. tromboxanos. trombina). Además de los efectos extracelulares. factores quimiotácticos. incrementándose sus niveles en presencia de TNF.edikamed. como consecuencia de la excesiva generación de estos radicales libres. leucopenia. Tras la activación de la cascada inflamatoria. Mediadores lipídicos Existen diferentes mediadores lipídicos que forman parte de la respuesta inflamatoria. con capacidad reductora. potencian la respuesta inflamatoria mediante la generación de factores quimiotácticos para los neutrófilos y monocitos. IL-1.com 56 SEPSIS. • www. gos y neutrófilos. que actúan como mecanismos de defensa frente a la agresión oxidativa. El AA se genera por la acción de la fosfolipasa A2 sobre los fosfolípidos localizados en la membrana celular del macrófago. depresión miocárdica. linfocitos y células endoteliales tras un estímulo inmunitario (antígeno. el PAF se une al receptor de superficie de las células y las activa. quedarían saturados. Estas sustancias ejercen diferen- Factor activador de las plaquetas (PAF) Es un fosfolípido quimiotáctico y estimulante de diversas células como plaquetas. y superóxido y metabolitos del ácido araquidónico en los neutrófilos. el diaciglicerol. el trifosfato inositol. macrófa- . glutation-peroxidasa). Su administración exógena reproduce la mayoría de las alteraciones fisiológicas asociadas a la sepsis: hipotensión sistémica. Existen diferentes sistemas enzimáticos (superóxido-dismutasa. En la sepsis. Eicosanoides Son productos derivados del AA. insuficiencia renal. Se sintetiza por la fosfolipasa A2 a partir de fosfolípidos de membrana. mastocitos. monocitos. induciendo agregación plaquetaria y quimiotaxis neutrofílica. la esfingosina y la ceramina. Indirectamente. La fosfolipasa A2 actúa como proteína de fase aguda. IL-1 e IL-6. eosinófilos. Ig E) o no inmunitario (ionóforos de calcio. la enzima fosfolipasa A2 metaboliza los fosfolípidos de la membrana de las células inflamatorias produciendo PAF y ácido araquidónico (AA). siendo liberado por plaquetas. algunos mediadores lipídicos pueden funcionar como mensajeros intracelulares secundarios como el AA. Los radicales libres de oxígeno actúan sobre la microcirculación produciendo vasodilatación e incremento de la permeabilidad capilar. enteritis necrotizante. Su activación contribuye al desarrollo de la disfunción multiorgánica. los mecanismos de protección antioxidantes. y atacan la matriz extracelular y las membranas celulares por medio de la formación de lipoperóxidos (56). La fosfolipasa A2 es una enzima que participa en la regulación de la integridad de la membrana celular. leucotrienos y HETEs). macrófagos. edema pulmonar. radical hidroxilo (HO) y NO. Todos estos mediadores constituyen potenciales dianas en la modulación de la activación de las células inflamatorias intracelulares y extracelulares (56). causa la liberación de otros mediadores como la histamina en los mastocitos.

incrementan la permeabilidad vascular y promueven la adherencia del neutrófilo al endotelio. La manifestación hemorrágica no suele aparecer si el enfermo no es sometido a instrumentalización. como expresión más directa de la activación de la coagulación. especialmente la PGE 1 y la PGI 2 . • www. como el endotelio y los neutrófilos. El tromboxano A2 es un potente vasoconstrictor y activador de la agregación plaquetaria. fundamentalmente en el hígado. lo que facilita su unión al fibrinógeno y a la trom- bospondina. a partir de aquí.© EdikaMed S. es la diátesis hemorrágica. Está demostrado que la intensidad de la degranulación está relacionada con la severidad de la sepsis y la presencia e intensidad del fracaso multiorgánico desarrollado (62). Activación de la coagulación En todos los modelos experimentales la generación de trombina. Se puede afirmar que en la sepsis existe una disminución del número de plaquetas. estudios in vitro demostraban que las citocinas eran capaces de alterar físicamente la superficie endotelial y. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 57 tes efectos biológicos.com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. La sepsis se asocia con un aumento en la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de las plaquetas. El hecho más significativo. alteración de la fibrinólisis y de la función plaquetar que conduce a la generación de fibrina y su depósito en el sistema microvascular de todos los órganos. Ciertamente. Dentro de los factores causales en la génesis de la CID hay que destacar el LPS o la exotoxina y diversas citocinas (58). La diátesis hemorrágica espontánea se presenta cuando el recuento plaquetar está por debajo de 20. fundamentalmente glucoproteínas IIb-IIIa. No obstante. Con frecuencia el número de plaquetas se encuentra por debajo de 100. pulmón y de manera especial en el intestino (59).L. con cambios que hacían que el endotelio dejase de ser una capa protectora contra la coagulación para convertirse en una superficie procoagulante. y una de las más precoces alteraciones en la sepsis es la presencia de trombopenia. que contribuyen a la formación de agregados de plaquetas y leucocitos circulantes.000 cél/mm3.000. resultaba obvio que estas alteracio- . Además. (CID) Alteraciones de las plaquetas La alteración plaquetar desempeña un importante papel en la fisiopatología de la sepsis. si bien no son excepcionales cifras inferiores a 50. 61).000 cél/mm3. cuya consecuencia. Las prostaglandinas. COAGULOPATÍA EN LA SEPSIS: COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA La coagulopatía de la sepsis se caracteriza por una activación desmesurada de la coagulación con consumo de factores. disminuyen la actividad procoagulante y pueden mejorar la oxigenación tisular (56). Durante más de veinte años se consideró que el punto de arranque de esta activación en cadena tenía lugar a través del sistema de contacto que activaría la vía intrínseca. se detecta entre 3 y 5 horas tras la inducción de la sepsis o tras la administración de endotoxina bacteriana en los animales de experimentación. aparte la derivada de la disfunción orgánica. siendo esto la causa de su posterior secuestro (60. la disminución de la complianza pulmonar y la hipoxemia en paciente sépticos. activar el sistema de contacto. La causa fundamental de esta trombopenia es la destrucción en el espacio microvascular y su secuestro en diversos órganos. Los leucotrienos actúan como factores quimio- tácticos. actúan como sustancias vasodilatadoras. estudios recientes están demostrando alteraciones en el reclutamiento plaquetar y en la interacción entre las plaquetas y los hematíes (63). así como una activación y un aumento de su adhesión a otras células. y se ha relacionado con el aumento de las resistencias pulmonares.edikamed.

Una de las más importantes aportaciones al conocimiento de la fisiopatología de la hemostasia en la sepsis apareció cuando se pudo vincular al factor tisular (TF). 72) como consecuencia de la combinación de su consumo debido a una prolongada generación de trombina. degradación por la elastasa liberada por los neutrófilos y una disminución de su síntesis consecuencia de una . Otro dato de confusión apareció al observar que pacientes con sepsis y shock séptico tenían niveles circulantes aumentados de complejos de factor XIIa-C1esterasa inhibidor y de kalicreína-C1esterasa inhibidor. coli (66). dado que tenían lugar cuando ya se había podido observar cambios en la hemostasia (63). para formar complejos trombina-antitrombina. El TF activado por la citocina es capaz de actuar sobre los otros componentes de la hemostasia a través de un factor pivote. está reducida en la sepsis (71. La señal que da el factor VIIa sobre ciertas células induce un flujo de calcio hacia el interior. La ATIII. Este descenso de las dos enzimas más importantes en la acción reguladora y limitadora de la activación de la coagulación permite la generación descontrolada de trombina. Su característica estructural es la de disponer de dos módulos de fibronectina tipo III en una orientación similar al dominio del receptor de las citocinas de ciertas células. más allá de los 60 minutos. Es un hecho demostrado que la supresión de este paso de la hemostasia detiene la progresión de la misma. que aparecían tardíamente. En la superficie de la célula resulta escasamente activo si no está en presencia del TF.© EdikaMed S. Se trata de un receptor de transmembrana situado en la pared del endotelio vascular que inicia la vía coagulativa al servir de cofactor al factor VIIa (67). El TF está contenido en pequeñas vesículas plasmáticas (69) y la señal para que se produzca su expresión en la membrana celular parece depender del propio factor ti- sular. si bien esto sólo sucedía en algunos pacientes. • www. en el shock séptico o incluso más todavía en aquellos que fallecían. Esta sería responsable de la inducción de ciertos genes de expresión. Consumo de los inhibidores Una de las características de la sepsis es la disminución en los niveles de antitrombina III (AT) y proteína C (PC). La administración preventiva de pequeñas cantidades de anticuerpos monoclonales antifactor tisular previenen al babuino de la acción de dosis letales de E. expresado en el endotelio vascular. tras administrar anticuerpos monoclonales antifactor XII en el modelo animal. quimiotaxis y transcripción genética. dado que deja de ser un zimógeno de simple cadena para convertirse en una enzima de doble cadena por sección-desdoblamiento proteolítica. el factor VIIa. una activación de la proteína mitogénica. potente inhibidor de las serín proteasas. capaz de unirse a la mayoría de las enzimas de la coagulación e inhibirlas. lo que apuntaba a una activación de la vía intrínseca. corroboraban esta idea (64). con los mecanismos que inician la coagulación (65). siguiendo la cascada coagulativa. no se impedía la activación de la coagulación (55).com 58 SEPSIS.edikamed. como el gen del TF.L. Esta modificación pone al descubierto zonas internas de la estructura del factor VII y una reorganización del núcleo interno. La presencia de niveles bajos de factor XII y prekalicreína en pacientes con sepsis. y otra intracelular. Éste es dependiente del factor tisular. en particular a la trombina generada en el curso de la activación de la coagulación durante la sepsis. lo que le ha situado como un miembro más de la familia de los receptores de las citocinas (68). que resultaban más bajos en la sepsis grave. debían responder a otra causa. Estas teorías fueron abandonadas al demostrarse que bloqueando la vía intrínseca. como sucede con las citocinas al activarlo (70). El factor VIIa tiene así una doble función: una extracelular en el plasma. Hoy en día podemos considerar al TF como el mediador central de la CID en la sepsis. El factor VIIa resulta incapaz de producir la respuesta de expresión celular si se bloquea con anticuerpos frente al TF. lo que le proporciona un dominio catalíticamente activo. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO nes.

más aun si cabe que el descenso presentado por la AT. el cual está aumentado en la sepsis como proteína de fase reactiva. la administración de TFPI parece prevenir la mala evolución de la sepsis en la utilización experimental en animales (81). en ciertos estudios. Esta molécula parece tener un papel importante en el control de la hemorragia. Sin embargo. Esta incompetencia del TFPI mantiene la activación de la coagulación de la sepsis. se ha demostrado que la administración de concentrados de AT.edikamed. se encuentra estrechamente relacionada con los niveles medidos de TFPI (80).2antiplasmina en el plasma. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) se muestra incapaz de inhibir la importante activación del TF.com FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. al acoplarse la plasmina generada por la acción del t-PA sobre el plasminógeno. Bloqueo del sistema fibrinolítico Estudios experimentales en animales demuestran que tras la inducción de la sepsis existe una primera respuesta de liberación del activador tisular del plasminógeno. De manera clara han sido correlacionados los niveles de AT con la mortalidad de la sepsis (73). la 2-antiplasmina (83). La consecuencia de todo ello es que tras la formación de trombina. La proteína S es un complemento necesario para que la PC ejerza toda su potencia inhibitoria. el ensayo clínico PROWESS ha demostrado que el tratamiento con drotrecogina alfa (activada) (proteína C activada obtenida por recombinación genética) reduce de forma significativa la mortalidad en la sepsis grave (77). Sus niveles mantienen una estrecha correlación con la severidad de la sepsis. Además. ocasionando una falta de PS y la consiguiente disfunción del sistema PC-PS. sin que se vea afectada por la fibrinólisis. pero aquella se encuentra en un 60 % unida a la fracción C4b del sistema del complemento. Los niveles de PC están disminuidos (75). un ensayo clínico reciente no ha podido demostrar un beneficio en la mortalidad de la sepsis (82). coli (76). Otro dato también constante en la sepsis es la incompetencia del sistema de la proteína C-proteína S. Estudios recientes han descubierto la presencia de un inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina (TAFI). Todo ello sucede poco después de una segunda respuesta. Recientemente. A su vez. Estudios experimentales han demostrado que la administración de C4b incrementa la mortalidad y el fracaso orgánico en los animales en los que se ha administrado E. complejo trombina-ATIII [TAT] o el fibrinopéptido A). inicia una elevación progresiva el inhibidor más potente del activador del plasminógeno. en que agotada ya la liberación de t-PA. pues la generación de trombina. al ser responsable de la permanencia de la fibrina depositada en el lugar de la lesión. El grado de alteración de la fibrinólisis que se aprecia en la sepsis se ha relacionado con la intensidad de disfunción orgánica y su nivel de gravedad (86). En la sepsis parece existir incremento de los valores de TAFI (87). INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 59 disfunción hepática. la mortalidad. tanto en el animal de experimentación (74) como en la sepsis humana.© EdikaMed S. y medido a través de marcadores específicos (fragmento 1+2. lo que contribuiría en mantener un estado de hipofibrinólisis. Esto lleva a un estado de bloqueo de la fibrinólisis que sería responsable de la perpetuación de la CID observada (85). con lo que esta vía resulta ineficaz en su acción inhibitoria sobre el factor Va y el factor VIIIa. mejora las alteraciones de la coagulación. que alcanza un pico máximo a las 2 horas. con su inhibidor específico. pero poco después se produce una hipofibrinólisis secundaria al bloqueo del sistema fi- . • www.L. consecuencia de ello. t-PA. existe una primera respuesta de hiperfibrinólisis que intenta reparar y eliminar el depósito de fibrina establecido. Junto a ello se produce una elevación de los complejos plasmina. El balance hemostático global muestra un predominio de la actividad fibrinolítica del plasma. el PAI-1 (84). el fracaso multiorgánico y. tanto de la CID (78) como del número de órganos disfuncionantes (79).

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