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Fisiopatología de la sepsis.
Inflamación y alteraciones
de la hemostasia
J. C. Ruiz Rodríguez, J. L. Bóveda Treviño

Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona

INTRODUCCIÓN
En la actualidad, sepsis se define como la res- causas no infecciosas responsables del SIRS
puesta inmunológica del huésped a la infec- como pancreatitis, politraumatismo, quema-
ción. Esta respuesta, iniciada con fines de- duras extensas, isquemia, shock hemorrágico,
fensivos, en algunas ocasiones es desmesurada procesos inmunológicos y otras (2).
y provoca lesión tisular en el huésped. La sep-
sis se caracteriza por una serie de estadios pro- La sepsis y el síndrome de disfunción mul-
gresivos de la misma enfermedad en la que tiorgánica son el resultado de una respuesta
la respuesta inflamatoria sistémica es secun- excesiva o inadecuada de los mecanismos de
daria a la activación de diferentes mediado- defensa del huésped por la presencia de mi-
res inflamatorios, que pueden llevar a la dis- croorganismos o sus productos, induciendo
función orgánica (1). La reacción inflamatoria una reacción inflamatoria que tiene como prin-
generalizada inducida por la infección no es cipal diana el endotelio vascular. Esta respuesta
específica y puede observarse en ausencia de inflamatoria incluye la activación de monoci-
ésta. Por ello se ha propuesto el término de tos y macrófagos, neutrófilos, células endo-
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica teliales, plaquetas y otras células; la produc-
(SIRS) para definir este proceso inflamatorio ción de citocinas, a nivel local y sistémico; la
independientemente de su causa. Así, existen activación de sistemas de cascada de proteí-
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Infección

Sistemas humorales Sistemas celulares

Contacto Endotelio Monocitos Neutrófilos Linfocitos


Complemento
Coagulación Moléculas adhesión Citocinas Radicales libres
Fibrinólisis Óxido nítrico Enzimas proteolíticas

Factor activador plaquetas Otros


Eicosanoides
Disfunción endotelial: SIRS/CARS/SDMO

Fig. 1. Principales mediadores humorales y celulares en la sepsis. SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sisté-
mica. CARS: síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora. SDMO: síndrome de disfunción multiorgánica.

nas plasmáticas, como el sistema del comple- la activación de la vía del óxido nítrico (NO);
mento, las vías de coagulación intrínseca (sis- la producción de radicales libres; la activación
tema de contacto) y extrínseca, el sistema fi- de los linfocitos B y T y sus productos, y mu-
brinolítico; la activación de mediadores lipídicos; chas otras sustancias (3) (fig. 1).

INDUCTORES DE LA SEPSIS
Endotoxina modinámicas del shock séptico y disfunción
multiorgánica. A nivel cardiovascular incre-
El inductor de la respuesta inflamatoria mejor menta la frecuencia cardíaca, el índice car-
conocido es la endotoxina o lipopolisacárido díaco y disminuye las resistencias vasculares
(LPS) de las bacterias gramnegativas. Su parte sistémicas provocando hipotensión. A nivel
externa está constituida por una serie de oli- microvascular, activa la coagulación, el sistema
gosacáridos estructural y antigénicamente di- de contacto, del complemento y fibrinolítico.
ferentes, responsables del serotipo O de las Actúa sobre el endotelio vascular al inhibir la
bacterias gramnegativas. A nivel más interno acción de anticoagulantes endógenos, indu-
se halla el core, núcleo heterooligosacárido ciendo la síntesis de radicales libres e incre-
que contiene algunos azúcares poco usuales, mentando la síntesis de NO. Además, activa
como el 2-ceto,3-desoxioctonato. La posición a los macrófagos provocando la síntesis de
más interna está ocupada por el lípido A, citocinas y a los neutrófilos causando lesión
molécula estructuralmente muy compleja y endotelial mediante la producción de anio-
similar entre las distintas especies de bacte- nes superóxido y enzimas proteolíticas (5). Son
rias gramnegativas, principal responsable de diversos los estudios que han analizado las
la toxicidad del LPS (4) (fig. 2). concentraciones plasmáticas de endotoxina
en pacientes con sepsis, siendo los resulta-
Existen múltiples evidencias de la implicación dos dispares en cuanto a su incidencia, corre-
de la endotoxina en la patogénesis de la sep- lación microbiológica, gravedad y pronóstico
sis. La administración de LPS en animales de en la sepsis (6). La endotoxemia puede de-
experimentación y en individuos sanos re- tectarse en sangre en un 20-40 % de los pa-
produce la mayor parte de las alteraciones he- cientes sépticos, pero no es un buen marca-
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Lipoproteínas Neutralización

LPS

LPS BPI Otros receptores


Monocito/macrófago
Célula de membrana
endotelial LPS
?

Activación
LPS/ celular
mCD14
?
mCD14 LPS/CD14

LPS/LBP
?
LBP

Fig. 2. Representación esquemática de los mecanismos de activación de las células inflamatorias por la endotoxi-
na. LPS: lipopolisacárido. BPI: bactericidas permeability increasing protein. LBP: LPS-binding protein.

dor pronóstico ni predictor de infección, ni mos como la tirosina cinasa, proteína cinasa
tampoco de bacteriemia por gramnegativos C y el factor nuclear KB (NF-κβ). La expresión
(7). Por estos motivos, en la actualidad la de- del CD14 está modulada por una serie de
terminación de endotoxina de forma rutina- sustancias que la activan (endotoxina, IL-6,
ria en la práctica clínica no parece estar indi- TNF-a) y por otras que la inhiben (IL-4, inter-
cada (8). ferón gamma) (9-11). En la actualidad, se co-
noce que los monocitos y neutrófilos pueden
El monocito/macrófago es la principal diana responder al LPS a través de mecanismos in-
de la acción del LPS. El suero humano y las dependientes al LBP/CD14 aunque a concen-
membranas celulares contienen proteínas y re- traciones mucho más elevadas de LPS. El
ceptores que se unen de forma específica al sCD14, glucoproteína de 53 Kda, está pre-
LPS, regulando la compleja respuesta inmu- sente en el suero normal. Su función es el
nológica del huésped a esta toxina bacteriana. transporte y transferencia de LPS y del com-
El receptor mejor caracterizado del LPS es el plejo LPS-LBP a otro receptor de la célula en-
CD14. Se ha identificado una forma de mem- dotelial, pudiendo ser antagónica o agonista
brana (mCD14) y una forma soluble (sCD14). en función de la concentración que se alcance.
El mCD14 es una glucoproteína de 55 KDa A concentraciones séricas de 2-5 µg/ml fun-
cuyo gen se localiza en el cromosoma 5 y ciona como agonista de la endotoxina durante
que se expresa de forma constitutiva en ma- la estimulación de las células endoteliales, mien-
crófagos y neutrófilos activados. Está presente tras que in vitro, a concentraciones muy su-
en la superficie de células de estirpe mieloide, periores, actúa como antagonista mediante
a cuya membrana citoplasmática se ancla por la unión al complejo LPS-LBP-mCD14 e impi-
medio de un sistema glucosil-fosfatidil inosi- diendo la activación del monocito (12).
tol. Este sistema permite la escisión rápida
del receptor por las fosfolipasas C y D. Actúa Otros receptores que reconocen a la endoto-
como receptor del complejo entre el LPS y la xina son los receptores toll-like (TLR) que, si-
proteína de unión a éste (LPS-LPB) induciendo tuados en la membrana celular de los macró-
la transcripción de citocinas en el macrófago, fagos, activan la señal de transducción celular.
mediante la activación de diferentes mecanis- Se han descrito diez tipos distintos de TLR
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que responden a una amplia variedad de pro- actúa como opsonina, intensificando los efec-
teínas de origen bacteriano o fúngico. TLR-4 tos de la endotoxina, al unirse a eritrocitos
es el receptor del LPS. TLR-2 reconoce las es- cubiertos de endotoxina y a bacterias gram-
tructuras de los grampositivos, micobacterias negativas (13). Algunos animales que care-
y hongos. TLR-5 es el receptor de la flagelina cen de LBP son resistentes a la infección por
y TLR-9 reconoce elementos CpG del ADN bac- gramnegativos (14).
teriano. TLR reconoce el complejo formado por
LPS-LBP con el CD14. La señal intracelular La BPI, cuyo gen ha podido ser localizado en
depende de la unión del dominio intracelular el hombre en el brazo largo del cromosoma
del TLR a una proteína llamada IRAK (recep- 20, próximo al gen de la LBP, neutraliza in vi-
tor de IL-1 asociada a cinasa). Esta unión se tro muchos de los efectos biológicos del LPS.
facilita por 2 proteínas adaptadoras: MyD88 Es una proteína ubicada en los gránulos azu-
(proteína de diferenciación mieloide 88) y TI- rófilos de los neutrófilos. La BPI se une a la
RAP (proteína adaptadora que contiene el bacteria a través del LPS presente en superfi-
dominio TIR, también denominada proteína cie bacteriana, induce un aumento de la per-
adaptadora MyD88 like o Mal), y se inhibe por meabilidad de su membrana citoplasmática
Tollip (proteína toll-interactiva). El IRAK in- que conduce a la lisis del patógeno y suprime
duce la translocación nuclear del factor nu- la activación celular mediada por el LPS. Este
clear κβ activando la expresión de los genes fenómeno se debe en parte a una competencia
responsables de la síntesis de citocinas. El do- con la LBP y probablemente también a un fe-
minio intracelular del TLR (dominio TIR, do- nómeno de down regulation de los recepto-
minio homólogo del receptor Toll/IL-1) es ho- res CD14 de monocitos y macrófagos. Pre-
mólogo al receptor de IL-1 e IL-18. Se han senta, además, una actividad bactericida y
identificado polimorfismos genéticos en la fa- bacteriostática (15).
milia de TLR que pueden explicar la suscepti-
bilidad a las infecciones y la importante va- El LPS forma complejos con lipoproteínas sé-
riabilidad interpersonal en la respuesta ante ricas (LDL, HDL, apolipoproteína A) que dis-
infecciones similares (11). minuyen su toxicidad al ser aclarados de la
circulación. Además, en el suero existen anti-
cuerpos anti-LPS, que pueden actuar modu-
Factores solubles unidos lando los efectos biológicos del LPS. Se ha
al LPS demostrado que la presencia de estos anti-
cuerpos anti-LPS puede proteger y mejorar el
Recientemente se han caracterizado factores pronóstico de los pacientes sépticos (16).
solubles que se unen a la endotoxina modu-
lando sus efectos biológicos tales como la pro- Recientemente se ha demostrado el desarro-
teína de unión al LPS (LPS-binding protein, LBP) llo de tolerancia del monocito/macrófago a la
y la proteína bactericida incrementadora de endotoxina, tras estar en contacto con ella o
la permeabilidad (bactericidal permeability in- con otros inductores microbianos. El fenotipo
creasing protein, BPI). de esta tolerancia se caracteriza por la inhibi-
ción en la producción de citocinas (TNF-a, IL-
La LBP es una glucoproteína de fase aguda, 1, IL-6), de la vía de la ciclooxigenasa, la in-
sintetizada mayoritariamente en el hígado, que hibición de las proteínas activadoras de la
carece de actividad intrínseca y se une al LPS mitogénesis y una alteración del proceso de
con alta afinidad a través del lípido A. La LBP transcripción proteico. Estas alteraciones se
forma complejos con la endotoxina y funciona han observado en los monocitos de pacientes
como un ligando específico de alta afinidad sépticos, lo que sugiere que dicho proceso
del receptor CD14 induciendo la transcrip- forma parte de la disregulación inmunológica
ción de citocinas en el macrófago. También de la sepsis (17).
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Otros inductores de la sepsis del síndrome de shock tóxico estafilocócico,


toxina eritrogénica del estreptococo grupo A)
Además de la endotoxina, otras proteínas de así como enzimas (leucocidinas, hemolisinas)
origen microbiano son capaces de activar la que serían capaces de desencadenar la reac-
síntesis de citocinas y actuar de forma sinér- ción inflamatoria. Finalmente, también antí-
gica con el LPS (lipoproteínas, ADN bacteriano, genos rickettsiales, víricos y fúngicos (lipoara-
ácido lipoteicoico). Aunque los mecanismos fi- binomanano) (18). Aunque parecen existir
siopatológicos de la sepsis por microorganis- algunas diferencias en la respuesta inflama-
mos grampositivos son menos conocidos, pue- toria del huésped inducida por microorganis-
den actuar como inductores de la respuesta mos grampositivos y la desencadenada por mi-
inflamatoria componentes de su pared celu- croorganismos gramnegativos, la activación se
lar (peptidoglucanos y ácido lipoteicoico), cáp- considera que es muy similar independiente-
sulas de polisacáridos y ácido hiaurónico, y fac- mente del microorganismo responsable de la
tores solubles como los superantígenos (TSST-1 sepsis (19).

CITOCINAS
Clasificación y mecanismos rentes células del organismo y tener múltiples
células diana. Se clasifican por sus funciones
de acción biológicas principales y se producen en situa-
ciones de estrés. El factor de necrosis tumo-
Una de las familias de mediadores de la res- ral (TNF)-a, la interleucina (IL)-1 e IL-6 y el in-
puesta inflamatoria mejor conocidas son las terferón gamma (IFN-g) son interleucinas
citocinas, glucoproteínas de bajo peso mole- proinflamatorias (20). Tienen carácter antiin-
cular que actúan como señal para que deter- flamatorio IL-4, IL-10, IL-13 y el factor trans-
minadas células movilicen a distancia las de- formador del crecimiento (TGF)-ß (tabla 1). Las
fensas del huésped. Se caracterizan por tener citocinas de la superfamilia intercrina/quimio-
efectos pleomórficos al compartir entre ellas crina actúan como señales de interacción ce-
algunas funciones, estar producidas por dife- lular. Otras como la IL-3, IL-9, los factores es-

TABLA 1. Principales mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios

Mediadores proinflamatorios-SIRS Mediadores antiinflamatorios-CARS

TNF-a IL-4, IL-6


IL-1ß, IL-2, IL-8, IL-15 IL-10
IL-12, IL-18, IFN-g IL-11
CD14 IL-13
Tromboxano IL-1ra
Factor activador de las plaquetas TGF-ß
Moléculas de adhesión Receptores solubles del TNF-a
Péptidos vasoactivos Receptor soluble CD14
Fosfolipasa A2 LPS binding protein
Inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1 Antagonista receptores leucotrieno B4
Neopterina, elastasa Receptor IL-1 tipo II
Eicosanoides Factores estimuladores de colonias
Radicales libres, óxido nítrico
TNF-a: factor de necrosis tisular alfa. IL: interleucina. IFN-g: interferón gamma. IL-1ra: antagonista del receptor de la IL-1. TGF-
ß: factor transformador del crecimiento beta.
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timulantes de colonias (GM-CSF, G-CSF y M- de sustancias mediadoras proinflamatorias,


CSF) y la IL-6 actúan estimulando la produc- moléculas de adhesión y otros mediadores,
ción, el desarrollo y la función de las células constituyendo un importante regulador de la
hematopoyéticas y activando la reacción de expresión genética inmunomoduladora. A ni-
fase aguda. vel del citoplasma está unido a su proteína
inhibidora I-κβ. La fosforilación, ubicuitinación
La secreción de citocinas funciona como un y proteólisis de este inhibidor permite al NF-
mecanismo de cascada, en el que la estimu- κβ translocarse al núcleo, donde se une al pro-
lación de la línea celular monocito/macrófago motor de determinados genes, induciendo la
induce la secreción de una citocina proinfla- transcripción una vez se ha asociado al co-
matoria, el TNF-a. Esta secreción inicial se si- factor transcripcional CBP. El NF-κβ es el res-
gue de «ondas» de secreción de otras citoci- ponsable de la transcripción de los genes que
nas. Una vez secretadas, las citocinas ejercen codifican citocinas proinflamatorias como TNF-
sus efectos a concentraciones molares bajas, a e IL-1ß, y enzimas proinflamatorias como la
a través de interacciones altamente específi- óxido nítrico-sintasa-inducible (iNOs) y la ci-
cas, con receptores de la superficie celular de clooxigenasa tipo 2 (COX2). La actividad trans-
la célula diana. La respuesta de las células a cripcional del NF-κβ se regula a diferentes ni-
las citocinas está determinada, en parte, por veles (proteínas inhibidoras del NF-κβ, cinasas
estos receptores, los cuales dependen del tipo activadoras del NF-κβ, radicales de oxígeno,
de célula diana y de su estado de diferencia- catecolaminas y moléculas coactivadoras). Ade-
ción o activación. Mientras que la expresión más de actuar sobre la transcripción de los ge-
de algunos receptores es constitutiva, en otros nes inmunorreguladores, el NF-κβ tiene un im-
está regulada por la exposición a ligandos es- portante papel en la apoptosis al modular la
pecíficos o por la activación de señales de otras expresión de los genes que regulan la muerte
citocinas (21). La respuesta inmunológica re- celular (25).
gulada por las citocinas es muy compleja, ya
que existen vías redundantes en el tiempo y Además de los macrófagos, los linfocitos y
con efectos fisiológicos similares. Así, excepto las células endoteliales poseen capacidad de
en algunos casos concretos, como el antago- producir citocinas tras su activación por dife-
nista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), la mayo- rentes estímulos. Las citocinas actúan de forma
ría de las citocinas tienen propiedades proin- directa sobre las células endoteliales induciendo
flamatorias y antiinflamatorias. El efecto neto alteración de la permeabilidad, efectos cito-
de una citocina dependerá del momento de tóxicos como la estimulación de la produc-
su producción, del microambiente local donde ción de óxido nítrico, la inducción de la ex-
actúe, de la presencia de elementos compen- presión del factor tisular, la inducción de la
sadores o sinérgicos, de la densidad de los expresión de las moléculas de adhesión leu-
receptores citocínicos y de la respuesta tisular cocitoendotelial y la autorregulación de la trom-
a cada citocina. Y es posible que ninguna ci- bomodulina. En los neutrófilos pueden indu-
tocina de forma individual sea capaz de con- cir la producción de radicales libres y enzimas
trolar una función celular específica o pro- proteolíticas (26).
ceso fisiológico (22).

Las células inflamatorias detectan la presen- Principales mediadores


cia de un estímulo a través de receptores de proinflamatorios
superficie. Esta información se traduce a nivel
intracelular, activándose el ARN mensajero ci-
Factor de necrosis tumoral alfa
tocínico y la síntesis de proteínas (23, 24). La
(TNF-α)
transcripción genética está regulada por pro-
teínas específicas como el factor nuclear κβ El TNF-α es una de las primeras citocinas que
(NF-κβ). Su activación da lugar a la expresión aparecen en sangre tras la activación del ma-
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crófago, a partir de genes ubicados en el brazo tagonismo competitivo con los receptores de
corto del cromosoma 6 y es el principal agente membrana, actuando de este modo como mo-
mediador de la respuesta inflamatoria indu- léculas antiinflamatorias al inhibir la actividad
cida por la endotoxina (27). Su primera fun- del TNF, siendo su efecto concentración de-
ción es iniciar la cascada de citocinas durante pendiente (29). En determinadas circunstan-
la respuesta inflamatoria. cias estos receptores, especialmente el TNF-
R2(p75), pueden actuar también como ago-
Existen dos variedades de TNF, con un 30 % nistas del TNF, al prolongar su vida media y
de homología en su secuencia de aminoáci- ocasionar efectos potencialmente deletéreos
dos, denominada TNF-a o caquectina, produ- a nivel sistémico.
cido fundamentalmente por macrófagos, neu-
trófilos, células endoteliales, astrocitos y El TNF-a se sintetiza en forma de preproteí-
miocitos, y TNF-ß o linfotoxina a, sintenti- nas que posteriormente son clivadas en el ci-
zado de forma exclusiva por los linfocitos. toplasma, para finalmente ser excretadas como
Recientemente se han descrito nuevos miem- TNF-α maduro. Tras la activación, los proce-
bros de la familia TNF que ejercen de ligan- sos de transcripción genética y traslación su-
dos de diversos antígenos de membrana de fren un fenómeno de up regulation, lo que
los linfocitos T reconocidos por anticuerpos permite que grandes cantidades de TNF-a sean
monoclonales: CD27L, CD30L y CD40L (28). secretadas en pocos minutos, alcanzando un
pico máximo entre 1,5 y 2 horas. De modo
El TNF-ß es una proteína de 25 kDa compuesta subsiguiente a este proceso, se produce el fe-
por una estructura dimérica constituida por nómeno opuesto (down regulation), desciende
TNF-ß y una proteína transmembrana deno- abruptamente la secreción de TNF-a y el ma-
minada linfotoxina ß. El TNF-a es una proteí- crófago cae en un período refractario que dura
na de 17 kDa que tiende a formar (al igual entre 12 y 24 horas (27).
que el TNF-ß) dímeros y trímeros simulando
conos que ejercen la actividad biológica más La mayoría de los efectos biológicos atribui-
intensa. Ambos actúan a través de receptores dos al TNF-a son derivados de la molécula en
de membrana específicos: el tipo I ß (TNF- sí, mientras que otros son atribuibles a la ac-
R1), también denominado TNFRp55, y el tipo tivación de la cascada de mediadores que
II a (TNF-R2) o TNFRp75. El TNF-R1 pertenece amplifican y propagan sus efectos. El TNF-a
a una familia de receptores denominada NGF está involucrado en muchas de las alteracio-
o factor de crecimiento nervioso. Es una pro- nes fisiopatológicas que se producen en la sep-
teína de 55 kDa con 455 aminoácidos que se sis, ejerciendo numerosos efectos a nivel ce-
expresa prácticamente en todas las células. lular que pueden iniciar o amplificar la cascada
A través de este receptor, el TNF-a ejerce su inflamatoria. Estimula no sólo la liberación de
función citolítica y citotóxica. El TNF-R2 es una citocinas como IL-1, IL-6 y PAF, sino también
proteína de 75 kDa con 439 aminoácidos que la producción de moléculas de adhesión in-
también se expresa prácticamente en todas las tercelular. Activa el complemento, la coagu-
células. Es el mediador de las funciones de pro- lación (estimulando la síntesis y liberación de
liferación celular del TNF-a. Las diferencias en factor tisular) y la fibrinólisis (estimulando la
la porción intracelular de ambos receptores su- síntesis de activador tisular del plasminógeno,
gieren que utilizan distintas vías para la tra- tPA), aunque posteriormente la inhibe (al in-
ducción de señales intracelulares. Las vías uti- ducir la síntesis y liberación del inhibidor del
lizadas por el TNF-R2 son todavía desconocidas, activador tisular del plasminógeno tipo 1, PAI-
sin embargo, las de TNF-R1 incluyen proteí- 1). Aumenta la actividad antimicrobiana de los
nas cinasa C, fosfolipasa A2, esfingomieli- monocitos, macrófagos, neutrófilos y eosinó-
nasa y fosfatidilcolina-fosfolipasa C (27). Am- filos, y es capaz de producir lesión endotelial
bos tipos de receptores existen también en y activar la apoptosis de las células endotelia-
forma soluble en el plasma y ejercen un an- les. Estimula el catabolismo proteico y la glu-
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50 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

coneogénesis, induce la respuesta inespecífica Los efectos biológicos de IL-1 son muy simi-
de fase aguda caracterizada por fiebre y ano- lares a los del TNF-a, actuando de forma si-
rexia, produce una alteración del tono vascu- nérgica con esta citocina. Es un potente piró-
lar e incrementa la permeabilidad capilar (27). geno, induce en los monocitos su propia síntesis
y la de TNF-a y estimula la producción de IL-
Interleucina-1 (IL-1) 6. Es un factor quimiotáctico de los neutrófi-
los, monocitos y linfocitos, a través de la in-
La familia de la IL-1 está formada por tres po-
ducción de quimiocinas (IL-8) y la modulación
lipéptidos estructuralmente relacionados y cu-
de las moléculas de adhesión. Posee la capa-
yos genes están situados en el cromosoma 2.
cidad de inducir la producción de mediadores
La IL-1a y IL-1ß son biológicamente activas,
lipídicos (factor activador de las plaquetas y ei-
utilizan receptores comunes y comparten su
cosanoides), aumenta la expresión de genes
actividad biológica. Ambas son sintetizadas en
para colagenasas y fosfolipasas, y estimula la
forma de precursores por las células mono-
síntesis de NO (32).
nucleares como respuesta a sustancias de ori-
gen microbiano o por la activación de la cas-
Interleucina 8 (IL-8)
cada de la inflamación. La IL-1ß requiere ser
clivada para alcanzar su máxima actividad bio- La IL-8 es una proteína básica, de bajo peso
lógica mediante la enzima convertidora de IL- molecular, que pertenece a la familia de las
1ß. La mayoría de la IL-1a permanece en el quimiocinas. Su síntesis se induce por la en-
citosol en forma de precusor o es transpor- dotoxina y citocinas como IL-1 y TNF-a en
tada como tal a la superficie celular, en donde diversas líneas celulares como fibroblastos, cé-
ejerce su acción, preferentemente paracrina. lulas endoteliales, polimorfonucleares, mo-
La IL-1ß se libera activamente a la circulación nocitos y macrófagos. Es una citocina proin-
por mecanismo de exocitosis, transporte ac- flamatoria que actúa como factor quimiotáctico
tivo o destrucción celular (30). y activador de los neutrófilos, regula la pro-
ducción de proteínas de adhesión y la forma-
Se han identificado dos tipos de receptores ción de lípidos bioactivos que dan lugar a
de la IL-1 en la superficie celular: los recepto- una amplificación de la respuesta inflamato-
res tipo I (IL-1 R1) y el tipo II (IL-1 R2). El IL-1 ria local y lesión tisular. La duración de su efecto
R1 está presente en casi todas las células y es es prolongada debido a que es resistente a la
responsable de la traducción de la mayoría de inactivación por proteólisis y a la desnaturali-
los efectos celulares de la IL-1. Tiene especial zación, además de retardar su aclaramiento
afinidad por la IL-1a. El IL-1 R2 se expresa al unirse a compuestos constitutivos de los
fundamentalmente en neutrófilos, monoci- tejidos (33).
tos, linfocitos B y células de la médula ósea,
y presenta una especial afinidad por la IL-1ß Interleucina 12 (IL-12) e
(30). Además, también existen receptores so- interleucina 18 (IL-18)
lubles en diversos fluidos corporales que ac-
tuarían como antagonistas competitivos de los La IL-12 y la IL-18 son citocinas de carácter
receptores de membrana tipo I y II, regulando proinflamatorio. Aunque estructuralmente no
la actividad de la IL-1ß. El receptor antagonista están relacionadas, comparten diferentes ac-
de la IL-1 (IL-1ra) es una proteína de 25 kDa tividades biológicas. Estas citocinas han sido
sintetizada por una amplia variedad de célu- implicadas como mediadores de la respuesta
las inflamatorias que carece de efecto bioló- inmunológica en infecciones bacterianas por
gico por sí misma. Actúa ejerciendo una ac- patógenos intracelulares, virus y parásitos (34).
ción agonista competitiva de corta duración
sobre el receptor IL-1 R1, mecanismo por el La IL-12, conocida originalmente como factor
que inhibe la IL-1 sin producir señal de trans- estimulador natural killer, está producida por
ducción, por lo que se ha incluido dentro de monocitos, macrófagos y otras células presen-
los mediadores antiinflamatorios (24, 31). tadoras de antígenos. La IL-18, también cono-
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cida como factor inductor del interferón g (INF- presa, modulado por la IL-15 e IL-6, de forma
g), se produce principalmente por macrófagos prácticamente exclusiva en las células T activa-
activados y células de Kupffer. Ambas citocinas das. Es un factor de crecimiento de las células
activan las células Th1 (inflamatorias) y estimu- T que induce la proliferación de todos los tipos
lan la producción y citotoxicidad de las células de subpoblaciones de los linfocitos T y promueve
T citotóxicas y natural killer. La IL-12 y la IL-18 la proliferación de células B activadas. También
actúan de forma sinérgica estimulando la pro- regula la respuesta inmune y participa en la re-
ducción de INF-g; además, la IL-12 incrementa acción antiinflamatoria estimulando la síntesis
la respuesta celular a la IL-18 al modular la ex- de INF-g en los leucocitos periféricos e induce
presión de su receptor. El receptor de la IL-18 la liberación de IL-1, TNF-a y TNF-ß (36, 37).
es homólogo al dominio intracelular del recep-
tor Toll-like (dominio TIR o dominio homólogo Interleucina 15 (IL-15)
del receptor Toll/IL-1) (11). El receptor soluble de
la IL-18, íntimamente relacionado con el receptor Es una glucoproteína de 1415 kDa que se
de la IL-1, puede actuar como molécula antiin- une a las cadenas beta y gamma del receptor
flamatoria al impedir su unión con los recepto- de la IL-2 participando en el proceso de trans-
res de membrana. ducción de señal. Estimula la proliferación de
células T y de células mononucleadas, induce
la generación de células citolíticas e inhibe la
Interferón-gamma (INF-g) apoptosis inducida por la deprivación de ci-
El INF-g es una glucoproteína codificada en el tocinas en las células T activadas.
cromosoma 12q constituida por tres monó-
meros. Su síntesis se induce por la estimula- Otros mediadores
ción de IL-1, IL-2 y agentes microbianos en lin-
focitos T4 (CD4+), células con memoria En la fisiopatología de la sepsis también han
inmunitaria (CD45PA), células T8 (CD8+), cé- sido implicados otros mediadores con carac-
lulas citocidas naturales (CD16, CD56), célu- terísticas proinflamatorias, como la IL-16, la IL-
las dendríticas (CD23, CD35) y linfocitos B 17, el factor inhibidor de la leucemia, el on-
(CD22, CD23). costatin M, el factor neurotrófico ciliar, los
factores estimuladores de las colonias, el fac-
Participa en la regulación de la respuesta in- tor inhibidor de la migración de los macrófa-
munitaria e inflamatoria. Sus acciones más gos, etc. (38).
relevantes son: promover la liberación de TNF-
a, IL-1 e IL-6 por parte del macrófago acti-
vado, actuar de forma sinérgica con el TNF-a Principales mediadores
incrementando su actividad citotóxica y citos- antiinflamatorios
tática, aumentar la producción de moléculas
de adhesión, además de inducir cambios mor- Las principales citocinas antiinflamatorias in-
fológicos en las células endoteliales, estimu- cluyen el antagonista del receptor de la IL-1
lar al linfocito B activado, aumentar la adhe- (IL-1ra), IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 y IL-13. Además,
sión al endotelio del linfocito T, incrementar los receptores específicos para la IL-1, el TNF-
la activación del polimorfonuclear y actuar a y la IL-18 actúan también como mediado-
como pirógeno (35). res antiinflamatorios. Son producidas básica-
mente por las células tipo Th2 (antiinflamatorias)
y se caracterizan por su capacidad para inhi-
Interleucina 2 (IL-2) bir la síntesis de IL-1, TNF-a y otras citocinas
Es una proteína de 133 aminoácidos y 15.4 proinflamatorias. En condiciones fisiológicas,
kDa cuyo gen se localiza en el cromosoma 4 estos mediadores actúan como inmunomo-
(4q26-28). Sus actividades biológicas están me- duladores, limitando los potenciales efectos le-
diadas por un receptor de membrana que se ex- sivos de una reacción inflamatoria excesiva o
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52 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

sostenida, pero en condiciones patológicas células B, el desarrollo de las células T citotó-


pueden controlar de forma insuficiente la ac- xicas y la producción de linfocitos y mastoci-
tividad proinflamatoria o compensar de forma tos (43). Estudios clínicos han demostrado la
excesiva la respuesta inmunológica, favore- presencia de IL-10 en pacientes sépticos (44,
ciendo así el riesgo de infección sistémica (39). 45). La producción de IL-10 se ha relacionado
con la respuesta inflamatoria en algunas cir-
Interleucina 6 (IL-6) cunstancias. La expresión de concentraciones
elevadas de IL-10 y reducidas de TNF se ha re-
Es una glucoproteína de 185 aminoácidos sin- lacionado con un peor pronóstico en la sepsis
tetizada por monocitos, macrófagos, células en- meningocócica, sugiriendo una mayor suscep-
doteliales y fibroblastos. Su liberación se induce tibilidad del huésped a las infecciones fulmi-
por la IL-1. Entre sus acciones biológicas cabe nantes. Por otra parte, concentraciones inade-
destacar que actúa sinérgicamente con la IL-1, cuadamente bajas pueden tener consecuencias
es un pirógeno endógeno, estimula la produc- deletéreas, pues se ha demostrado que con-
ción de ACTH en la hipófisis, interviene en la centraciones pulmonares bajas de IL-10 se
diferenciación de los linfocitos B y en la pro- correlacionan con desarrollo de SDRA (39).
ducción de inmunoglobulinas, activa los linfo-
citos T y modula la hematopoyesis. Es la res-
ponsable de la síntesis de proteínas de fase Interleucina 4 (IL-4)
aguda en el hígado (40). Si bien posee carac- e interleucina 13 (IL-13)
terísticas proinflamatorias y antiinflamatorias,
La IL-4 es una citocina pleiotrófica que actúa
observaciones recientes confieren más impor-
en la diferenciación de las células Th, favore-
tancia a su actividad antiinflamatoria (41). Ate-
ciendo su diferenciación hacia las células Th2
núa la síntesis de mediadores proinflamatorios
(antiinflamatorias). Es una glucoproteína de 20
promoviendo la síntesis de IL-1ra y de TNF-R.
kd producida por las células Th2, mastocitos
Las concentraciones plasmáticas de IL-6 se re-
y basófilos. Actúa principalmente como me-
lacionan de forma más estrecha que otras ci-
diadora antiinflamatoria al bloquear la sínte-
tocinas con la gravedad y el pronóstico de la
sis de citocinas por los macrófagos (IL-1, TNF-
sepsis, pudiendo actuar como un marcador de
a, IL-6, IL-8 y la proteína inflamatoria del
la respuesta inflamatoria que refleja la intensi-
macrófago (MIP)-1). Además, puede suprimir
dad y gravedad de la misma (38, 39, 42).
la actividad citotóxica e inhibir la producción
de NO por el macrófago. Por otra parte, puede
Interleucina 10 (IL-10) actuar como mediadora proinflamatoria al
La IL-10 es un polipéptido producido por lin- estimular la síntesis de IL-1ra (46).
focitos T, linfocitos B, monocitos y macrófa-
gos. Fue descrita por primera vez como pro- La IL-13 es una proteína no glucosilada de 132
ducto de los linfocitos Th2 con capacidad para aminoácidos que participa de forma relevante
inhibir la producción de citocinas por los ma- como reguladora de la función de los mono-
crófagos activados. La IL-10 es una de las ci- citos y de los linfocitos B. Se produce por los
tocinas antiinflamatorias mejor caracterizadas. linfocitos T. Está estrechamente relacionada
Sus efectos biológicos pueden ser de inmuno- con la IL-4, llegando incluso a compartir un
supresión o de inmunoestimulación. Como in- mismo receptor. Modula la producción de IL-
munosupresor, inhibe la síntesis de citocinas en 1, TNF, IL-8 y de la proteína inflamatoria del
las células mononucleares, la producción de ra- macrófago tipo I. También interviene en la
dicales libres y NO por los macrófagos, la ex- expresión de moléculas de la superficie de mo-
presión de la MHC clase II por los monocitos, nocitos y macrófagos (integrinas, antígenos
la proliferación de las células T helper depen- del MHC de clase II, receptor del CD14 y FCg)
diente de los monocitos y la actividad procoa- e inhibe al NF-kB. A diferencia de la IL-4 tiene
gulante dependiente del factor tisular. Como escasa actividad sobre la diferenciación, pro-
inmunoestimulador, estimula la función de las liferación y actividad de las células Th2 (39).
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 53

Interleucina 11 (IL-11) mononucleares y otras células. Es un impor-


tante regulador de la proliferación celular, di-
Es una citocina peptídica no glucosilada de ferenciación y expresión de la matriz celular.
178 aminoácidos que desempeña un papel im- Tiene características proinflamatorias y antiin-
portante como factor de crecimiento hema- flamatorias, aunque predominan estas últimas.
topoyético. Está relacionada con la IL-6. Como Actúa modificando y antagonizando la ac-
inmunoregulador actúa inhibiendo la síntesis ción de otras citocinas. Sus efectos son dis-
por los macrófagos de IL-1 y TNF a través de pares, ya que puede mostrar actividad inmu-
la inhibición del NF-kB e inhibiendo la sínte- norreparadora a nivel local e inmunosupresora
sis de IFN-g e IL-2 por las células T CD4+ (39). a nivel sistémico.

El TGF-ß suprime la proliferación y diferencia-


Factor transformador del crecimiento ción de las células B y T y disminuye la pro-
ß (TGF-ß) ducción de IL-2, IFN-g y TNF-a. Actúa de forma
similar, aunque menos potente que la IL-10,
Citocina sintetizada en forma de precursor en la desactivación de los monocitos/macró-
inactivo por las células T activadas, fagocitos fagos y no inhibe la producción de IL-1 (39).

MEDIADORES CELULARES
Monocito-macrófago oxígeno (radicales libres); sintetizan lípidos bio-
activos y producen enzimas granulares (pro-
Es una célula fagocítica mononuclear. Su ac- teínas séricas neutras, metaproteinasas y mie-
tivación a partir de productos microbianos loperoxidasas), proteínas con propiedades
como la endotoxina y las citocinas produci- antibacterianas (BPI), proteínas antimicrobia-
das por las células T, tales como el IFN-g, in- nas catiónicas y defensina, y citocinas proin-
duce la síntesis de mediadores inflamatorios flamatorias y antiinflamatorias.
de carácter proteico (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8,
etcétera), lipídico (factor activador de las pla- La elastasa polimorfonuclear es una proteasa
quetas, eicosanoides), radicales libres de oxí- neutra serínica sintetizada en los gránulos azu-
geno, peróxido de hidrógeno y NO. Actúa rófilos de los granulocitos con potente acción
como célula microbicida y citotóxica, y realiza proteolítica. En la sepsis es el principal media-
una función inmune cómo célula presentadora dor inflamatorio producido por los neutrófilos.
de antígenos. La neopterina, pteridina de bajo Siempre se encuentra formando complejos con
peso molecular producida como metabolito de sus inhibidores (a1- proteinasa inhibidor y la a2
la vía de síntesis de la guanosina trifosfato a macroglobulina). Es responsable de la lesión en-
tetrahidrobiopterina, es el principal marcador dotelial inducida por los neutrófilos y estimula
de la activación de los macrófagos (47). la activación de los sistemas del complemento,
de la coagulación y de la fibrinólisis al inacti-
var los principales mecanismos de inhibición
Neutrófilo de estos sistemas, como el inhibidor C1, la an-
titrombina III y la a-1-antitripsina. También ac-
La función de los neutrófilos en la infección túa sobre la trombomodulina endotelial inter-
consiste en la destrucción y neutralización de firiendo la activación de la proteína C (48).
los microorganismos invasores. Actúan como
células inmunorreguladoras y son clave en la
producción de lesión tisular. Su función en la Célula endotelial
respuesta inflamatoria es muy variada: incre-
mentan el número y la actividad de las molé- El endotelio vascular es una compleja estruc-
culas de adhesión; producen metabolitos del tura dinámica con múltiples funciones fisioló-
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54 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

TABLA 2. Moléculas de adhesión celular

Moléculas de adhesión Tipo celular Inducción Función

Selectinas
E selectina (ELAM) Endotelio celular IL-1, TNF-a, LPS Adherencia inicial
L selectina Linfocito, monocito, IL-1, TNF-a, LPS Rodaje leucocitos venular
polimorfonuclear
Integrinas
CD11a/CD18 Polimorfonuclear Activación del neutrófilo Adhesión, migración
C5a, IL-8, PAF transendotelial
CD11b/CD18 Polimorfonuclear Expresión constitutiva Adhesión
Inmunoglobulinas
ICAM-1 Endotelio celular IL-1, TNF-a,IFN-g Adhesión
ICAM-2 Endotelio celular Expresión constitutiva Adhesión
VCAM-1 Endotelio celular IL-1, TNF-a Adhesión vénulas
poscapilar

ELAM: molécula de adhesión leucocitaria endotelial. ICAM: molécula de adhesión intercelular. VCAM: molécula de adhesión
de la célula vascular. PAF: factor activador de las plaquetas. IL-1: interleucina 1. TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa. LPS: li-
popolisacárido. IL-8: interleucina-8. IFN-g: interferón gamma.

gicas, existiendo una delicada homeostasis en- diadores tóxicos. Estas alteraciones incluyen:
tre las células endoteliales vasculares y las cé- incremento de la permeabilidad capilar, alte-
lulas de la musculatura lisa. La célula endote- ración de la adhesión leucocitaria regulada por
lial es una de las principales células diana de las moléculas de adhesión celular (tabla 2),
los mediadores inflamatorios que aparecen alteración del tono vascular (vasodilatación pe-
en la sepsis. La disfunción orgánica inducida riférica) y alteraciones de la coagulación (la cé-
por la sepsis grave es consecuencia de la al- lula endotelial modifica un fenotipo anticoa-
teración de estas células, que provocan tras- gulante y profibrinolítico por un fenotipo
tornos en la perfusión y la producción de me- procoagulante y antifibrinolítico) (49).

MEDIADORES INFLAMATORIOS SECUNDARIOS

Óxido nítrico transmisor, regula el tono vascular, inhibe la


agregación plaquetar y la adhesión leucocita-
El NO es una de las moléculas de estructura ria (50).
más simple con funciones biológicas. Actúa
como regulador de la función celular y de la El NO es un radical libre. Se sintetiza a partir
comunicación intercelular. Furchgott y Zawadzki del nitrógeno de la guanidina terminal del ami-
demostraron, en 1980, que el endotelio po- noácido L-arginina, por la acción de una NO
seía y liberaba una sustancia con efectos va- sintetasa (NOs), produciendo NO y L-citrulina.
sodilatadores, que denominaron factor rela- El NO reacciona con el O2 para formar NO2,
jante dependiente del endotelio. Posteriormente que en solución se degrada a nitrito (NO–2) y
se identificó este factor como NO. Desde en- nitrato (NO–3). A su vez, el NO–2 reacciona
tonces el NO se ha implicado en diversos pro- con la oxihemoglobina para producir NO–3 y
cesos biológicos, pues actúa como neuro- metahemoglobina (51).
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 55

En la actualidad se conocen varias isoformas las cuales llevan a la desfosforilación de las


específicas de la NOs: una enzima constitu- cadenas de miosina, evitando la activación de
tiva presente en condiciones normales en las la miosina/actina. En estudios de experimen-
células endoteliales y neuronales (cNOs), y tación animal y en humanos, esta vasodilata-
una enzima inducible (iNOs), sintetizada tras ción puede revertirse por algunos análogos de
la estimulación inmunológica, por diferentes la L-arginina, al inhibir la síntesis de NO. Ade-
estirpes celulares. La síntesis de NO, a través más, se ha demostrado que la disfunción mio-
de las formas NOs constitutivas, es Ca 2 +– cárdica en el shock séptico estaría, en parte,
calmodulina dependiente y produce peque- inducida por un exceso de producción de NO
ñas cantidades de NO durante períodos cor- (53).
tos de tiempo. La cNOs del endotelio vascular
es activada por la acción de sustancias, como El NO es un importante mediador de los tras-
la acetilcolina o la bradicinina, o por efectos tornos funcionales celulares y del daño tisu-
del flujo sanguíneo sobre las células endote- lar que ocurre en la sepsis. A concentracio-
liales. El NO producido por las isoformas cNOs nes elevadas, puede resultar tóxico para los
activa la enzima guanidilciclasa y genera macrófagos, las células endoteliales y otras
GMPc. Éste será el responsable de la relaja- células, actuando como radical libre e inhi-
ción vascular, la inhibición de la adherencia biendo la respiración mitocondrial y la sínte-
y agregación plaquetaria, la inhibición de la sis de ADN. Por otro lado, el NO actúa como
quimiotaxis de los neutrófilos y actuará como antiagregante plaquetario y leucocitario so-
señal de transducción en el sistema nervioso bre el endotelio vascular y disminuye la per-
central y periférico. En presencia de endoto- meabilidad capilar, evitando el paso de los
xina y algunas citocinas, múltiples células leucocitos a los tejidos. En el shock séptico
del sistema inmunológico son capaces de su presencia podría ser beneficiosa, al man-
sintetizar NO a través de la iNOs. Así, la ex- tener el flujo sanguíneo y el aporte de oxí-
presión de la iNOs se ha demostrado en ma- geno a los tejidos. En condiciones experi-
crófagos, hepatocitos, células de la muscu- mentales, el NO parece proteger la mucosa
latura, islotes pancreáticos, condrocitos, gástrica de ulceraciones durante el estrés, ac-
miocitos cardíacos, fibroblastos, células en- tuando como vasodilatador endógeno y, en
doteliales y astrocitos. Esta forma inducible consecuencia, preservando el flujo sanguíneo
es Ca2+– calmodulina independiente y libera, de la mucosa gástrica. Además, el NO po-
de forma retardada, grandes cantidades de dría tener un efecto antioxidante, ligándose
NO durante períodos prolongados de tiempo. y neutralizando el anión superóxido, limitando
El NO, producido por esta vía, activa tam- el daño inducido por los neutrófilos durante
bién la guanilato-ciclasa, pudiendo además la endotoxemia. El NO puede ser hepatotó-
activar o inhibir otros sistemas enzimáticos xico a través de una importante función pa-
(52). racrina. En experimentación se ha demostrado
que la disminución de la síntesis de proteí-
El NO está implicado en muchas de las alte- nas, mediadas por la célula Kupffer, es de-
raciones fisiopatológicas características de la pendiente del metabolismo de la L-arginina
sepsis y es el responsable de la hipotensión y está asociada a la producción de nitritos,
arterial y de la hiporreactividad a los fárma- nitratos y L-citrulina (54).
cos vasoconstrictores. Esta acción estaría me-
diada por el GMPc mediante dos mecanismos.
Por un lado, el NO disminuye los niveles de Radicales libres de oxígeno
calcio intracelular, aumenta la permeabilidad
de los canales de potasio, llevando a la hi- La respuesta inflamatoria conlleva a una si-
perpolarización de la membrana plasmática, tuación de estrés tisular, dificultando un ade-
lo que provoca la contracción subsiguiente. cuado metabolismo oxidativo intracelular. Tras
Por otro lado, el GMPc activa proteincinasas, la activación de las células fagocíticas, el sis-
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56 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

tema enzimático NADPH oxidasa genera di- gos y neutrófilos. Se sintetiza por la fosfoli-
ferentes metabolitos del oxígeno: anión su- pasa A2 a partir de fosfolípidos de membrana,
peróxido (O–2), peróxido de hidrógeno (H2O2), siendo liberado por plaquetas, monocitos, ma-
radical hidroxilo (HO) y NO. Existen diferentes crófagos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos,
sistemas enzimáticos (superóxido-dismutasa, linfocitos y células endoteliales tras un estí-
catalasa, glutation-peroxidasa), con capacidad mulo inmunitario (antígeno, IL-1, Ig E) o no
reductora, que actúan como mecanismos de inmunitario (ionóforos de calcio, factores qui-
defensa frente a la agresión oxidativa. En la miotácticos, trombina).
sepsis, como consecuencia de la excesiva ge-
neración de estos radicales libres, los meca- Sus efectos pueden ser directos o indirectos.
nismos de protección antioxidantes, que po- En el primer caso, el PAF se une al receptor
drían ser considerados como parte del sistema de superficie de las células y las activa, indu-
antiinflamatorio, quedarían saturados, cir- ciendo agregación plaquetaria y quimiotaxis
cunstancia conocida como estrés oxidativo. Los neutrofílica. Indirectamente, tras activar la
radicales libres de oxígeno actúan sobre la célula, causa la liberación de otros mediado-
microcirculación produciendo vasodilatación e res como la histamina en los mastocitos, se-
incremento de la permeabilidad capilar; po- rotonina y tromboxano A2 en las plaquetas,
tencian la respuesta inflamatoria mediante la y superóxido y metabolitos del ácido araqui-
generación de factores quimiotácticos para los dónico en los neutrófilos.
neutrófilos y monocitos, y atacan la matriz
extracelular y las membranas celulares por me- Su administración exógena reproduce la ma-
dio de la formación de lipoperóxidos (56). yoría de las alteraciones fisiológicas asociadas
a la sepsis: hipotensión sistémica, hipertensión
pulmonar, leucopenia, trombocitopenia, edema
Mediadores lipídicos pulmonar, depresión miocárdica, insuficiencia
renal, úlcera gástrica, enteritis necrotizante,
Existen diferentes mediadores lipídicos que for- coagulación intravascular diseminada y alte-
man parte de la respuesta inflamatoria. Estos raciones metabólicas (57).
mediadores incluyen el factor activador de las
plaquetas (PAF) y los eicosanoides (prosta-
Eicosanoides
glandinas, tromboxanos, leucotrienos y HE-
TEs). Tras la activación de la cascada inflama- Son productos derivados del AA. El AA se
toria, la enzima fosfolipasa A2 metaboliza los genera por la acción de la fosfolipasa A2 so-
fosfolípidos de la membrana de las células in- bre los fosfolípidos localizados en la mem-
flamatorias produciendo PAF y ácido araqui- brana celular del macrófago. La fosfolipasa
dónico (AA). Además de los efectos extrace- A2 es una enzima que participa en la regu-
lulares, algunos mediadores lipídicos pueden lación de la integridad de la membrana celu-
funcionar como mensajeros intracelulares se- lar. La fosfolipasa A2 actúa como proteína de
cundarios como el AA, el trifosfato inositol, fase aguda, incrementándose sus niveles en
el diaciglicerol, el ácido fosfatídico, la esfin- presencia de TNF-a, IL-1 e IL-6. Su activación
gosina y la ceramina. Todos estos mediadores contribuye al desarrollo de la disfunción mul-
constituyen potenciales dianas en la modula- tiorgánica, mediada directamente por un
ción de la activación de las células inflamato- efecto citotóxico (ejerce un efecto citotóxico
rias intracelulares y extracelulares (56). directo sobre las células alveolares del pul-
món) e indirectamente a través de la libera-
ción de citocinas proinflamatorias. Los meta-
Factor activador de las plaquetas
bolitos del AA se forman a través de la vía
(PAF)
de la ciclooxigenasa (prostaglandinas, trom-
Es un fosfolípido quimiotáctico y estimulante boxanos) o de la vía de la lipooxigenasa (leu-
de diversas células como plaquetas, macrófa- cotrienos). Estas sustancias ejercen diferen-
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 57

tes efectos biológicos. El tromboxano A2 es tácticos, incrementan la permeabilidad vas-


un potente vasoconstrictor y activador de la cular y promueven la adherencia del neutró-
agregación plaquetaria, y se ha relacionado filo al endotelio. Las prostaglandinas, espe-
con el aumento de las resistencias pulmona- cialmente la PGE 1 y la PGI 2 , actúan como
res, la disminución de la complianza pulmo- sustancias vasodilatadoras, disminuyen la ac-
nar y la hipoxemia en paciente sépticos. Los tividad procoagulante y pueden mejorar la oxi-
leucotrienos actúan como factores quimio- genación tisular (56).

COAGULOPATÍA EN LA SEPSIS:
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
La coagulopatía de la sepsis se caracteriza bospondina, que contribuyen a la formación
por una activación desmesurada de la coagu- de agregados de plaquetas y leucocitos circu-
lación con consumo de factores, alteración lantes, siendo esto la causa de su posterior
de la fibrinólisis y de la función plaquetar que secuestro (60, 61). Está demostrado que la
conduce a la generación de fibrina y su de- intensidad de la degranulación está relacio-
pósito en el sistema microvascular de todos nada con la severidad de la sepsis y la pre-
los órganos, cuya consecuencia, aparte la de- sencia e intensidad del fracaso multiorgánico
rivada de la disfunción orgánica, es la diáte- desarrollado (62). Se puede afirmar que en la
sis hemorrágica. Dentro de los factores cau- sepsis existe una disminución del número de
sales en la génesis de la CID hay que destacar plaquetas, así como una activación y un au-
el LPS o la exotoxina y diversas citocinas (58). mento de su adhesión a otras células, como
el endotelio y los neutrófilos. Además, estu-
dios recientes están demostrando alteraciones
Alteraciones de las plaquetas en el reclutamiento plaquetar y en la interac-
ción entre las plaquetas y los hematíes (63).
La alteración plaquetar desempeña un im-
portante papel en la fisiopatología de la sep-
sis. El hecho más significativo, y una de las Activación de la coagulación
más precoces alteraciones en la sepsis es la
presencia de trombopenia. Con frecuencia el En todos los modelos experimentales la ge-
número de plaquetas se encuentra por debajo neración de trombina, como expresión más di-
de 100.000 cél/mm3, si bien no son excep- recta de la activación de la coagulación, se de-
cionales cifras inferiores a 50.000. La mani- tecta entre 3 y 5 horas tras la inducción de la
festación hemorrágica no suele aparecer si el sepsis o tras la administración de endotoxina
enfermo no es sometido a instrumentalización. bacteriana en los animales de experimenta-
La diátesis hemorrágica espontánea se pre- ción. Durante más de veinte años se consideró
senta cuando el recuento plaquetar está por que el punto de arranque de esta activación
debajo de 20.000 cél/mm3. La causa funda- en cadena tenía lugar a través del sistema de
mental de esta trombopenia es la destrucción contacto que activaría la vía intrínseca. Cier-
en el espacio microvascular y su secuestro en tamente, estudios in vitro demostraban que
diversos órganos, fundamentalmente en el las citocinas eran capaces de alterar físicamente
hígado, pulmón y de manera especial en el la superficie endotelial y, a partir de aquí, ac-
intestino (59). La sepsis se asocia con un au- tivar el sistema de contacto, con cambios que
mento en la expresión de moléculas de ad- hacían que el endotelio dejase de ser una capa
hesión en la superficie de las plaquetas, fun- protectora contra la coagulación para con-
damentalmente glucoproteínas IIb-IIIa, lo que vertirse en una superficie procoagulante. No
facilita su unión al fibrinógeno y a la trom- obstante, resultaba obvio que estas alteracio-
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58 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

nes, que aparecían tardíamente, más allá de sular, como sucede con las citocinas al acti-
los 60 minutos, debían responder a otra causa, varlo (70). El TF activado por la citocina es ca-
dado que tenían lugar cuando ya se había paz de actuar sobre los otros componentes
podido observar cambios en la hemostasia (63). de la hemostasia a través de un factor pivote,
Otro dato de confusión apareció al observar el factor VIIa. Éste es dependiente del factor
que pacientes con sepsis y shock séptico te- tisular, dado que deja de ser un zimógeno de
nían niveles circulantes aumentados de com- simple cadena para convertirse en una enzima
plejos de factor XIIa-C1esterasa inhibidor y de doble cadena por sección-desdoblamiento
de kalicreína-C1esterasa inhibidor, lo que apun- proteolítica. Esta modificación pone al descu-
taba a una activación de la vía intrínseca, si bierto zonas internas de la estructura del fac-
bien esto sólo sucedía en algunos pacientes. tor VII y una reorganización del núcleo interno,
La presencia de niveles bajos de factor XII y lo que le proporciona un dominio catalítica-
prekalicreína en pacientes con sepsis, que re- mente activo. El factor VIIa tiene así una do-
sultaban más bajos en la sepsis grave, en el ble función: una extracelular en el plasma, si-
shock séptico o incluso más todavía en aque- guiendo la cascada coagulativa, y otra
llos que fallecían, corroboraban esta idea (64). intracelular. En la superficie de la célula resulta
Estas teorías fueron abandonadas al demos- escasamente activo si no está en presencia
trarse que bloqueando la vía intrínseca, tras del TF. El factor VIIa resulta incapaz de pro-
administrar anticuerpos monoclonales anti- ducir la respuesta de expresión celular si se
factor XII en el modelo animal, no se impedía bloquea con anticuerpos frente al TF. La señal
la activación de la coagulación (55). que da el factor VIIa sobre ciertas células in-
duce un flujo de calcio hacia el interior, una
Una de las más importantes aportaciones al activación de la proteína mitogénica, quimio-
conocimiento de la fisiopatología de la he- taxis y transcripción genética. Esta sería res-
mostasia en la sepsis apareció cuando se pudo ponsable de la inducción de ciertos genes de
vincular al factor tisular (TF), expresado en el expresión, como el gen del TF.
endotelio vascular, con los mecanismos que
inician la coagulación (65). Es un hecho de-
mostrado que la supresión de este paso de la Consumo de los inhibidores
hemostasia detiene la progresión de la misma.
La administración preventiva de pequeñas can- Una de las características de la sepsis es la
tidades de anticuerpos monoclonales antifac- disminución en los niveles de antitrombina III
tor tisular previenen al babuino de la acción (AT) y proteína C (PC). Este descenso de las
de dosis letales de E. coli (66). dos enzimas más importantes en la acción re-
guladora y limitadora de la activación de la
Hoy en día podemos considerar al TF como el coagulación permite la generación descon-
mediador central de la CID en la sepsis. Se trolada de trombina.
trata de un receptor de transmembrana si-
tuado en la pared del endotelio vascular que La ATIII, potente inhibidor de las serín protea-
inicia la vía coagulativa al servir de cofactor al sas, capaz de unirse a la mayoría de las enzi-
factor VIIa (67). Su característica estructural mas de la coagulación e inhibirlas, en parti-
es la de disponer de dos módulos de fibro- cular a la trombina generada en el curso de
nectina tipo III en una orientación similar al la activación de la coagulación durante la
dominio del receptor de las citocinas de cier- sepsis, para formar complejos trombina-anti-
tas células, lo que le ha situado como un miem- trombina, está reducida en la sepsis (71, 72)
bro más de la familia de los receptores de las como consecuencia de la combinación de su
citocinas (68). El TF está contenido en pequeñas consumo debido a una prolongada genera-
vesículas plasmáticas (69) y la señal para que ción de trombina, degradación por la elas-
se produzca su expresión en la membrana tasa liberada por los neutrófilos y una dismi-
celular parece depender del propio factor ti- nución de su síntesis consecuencia de una
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FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS. INFLAMACIÓN Y ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA 59

disfunción hepática. De manera clara han si- en la utilización experimental en animales (81).
do correlacionados los niveles de AT con la Sin embargo, un ensayo clínico reciente no
mortalidad de la sepsis (73). Además, se ha ha podido demostrar un beneficio en la mor-
demostrado que la administración de con- talidad de la sepsis (82).
centrados de AT, tanto en el animal de expe-
rimentación (74) como en la sepsis humana,
mejora las alteraciones de la coagulación, el Bloqueo del sistema
fracaso multiorgánico y, en ciertos estudios, fibrinolítico
la mortalidad.
Estudios experimentales en animales demues-
Otro dato también constante en la sepsis es tran que tras la inducción de la sepsis existe
la incompetencia del sistema de la proteína una primera respuesta de liberación del acti-
C-proteína S. Los niveles de PC están dismi- vador tisular del plasminógeno, t-PA, que al-
nuidos (75), más aun si cabe que el descenso canza un pico máximo a las 2 horas. Junto a
presentado por la AT, con lo que esta vía re- ello se produce una elevación de los comple-
sulta ineficaz en su acción inhibitoria sobre el jos plasmina-a2antiplasmina en el plasma, al
factor Va y el factor VIIIa. La proteína S es un acoplarse la plasmina generada por la acción
complemento necesario para que la PC ejerza del t-PA sobre el plasminógeno, con su inhi-
toda su potencia inhibitoria, pero aquella se bidor específico, la a2-antiplasmina (83). El ba-
encuentra en un 60 % unida a la fracción C4b lance hemostático global muestra un predo-
del sistema del complemento, el cual está au- minio de la actividad fibrinolítica del plasma.
mentado en la sepsis como proteína de fase Todo ello sucede poco después de una se-
reactiva, ocasionando una falta de PS y la con- gunda respuesta, en que agotada ya la libe-
siguiente disfunción del sistema PC-PS. Estu- ración de t-PA, inicia una elevación progre-
dios experimentales han demostrado que la siva el inhibidor más potente del activador
administración de C4b incrementa la mortali- del plasminógeno, el PAI-1 (84). Esto lleva a
dad y el fracaso orgánico en los animales en un estado de bloqueo de la fibrinólisis que
los que se ha administrado E. coli (76). Re- sería responsable de la perpetuación de la
cientemente, el ensayo clínico PROWESS ha CID observada (85). El grado de alteración de
demostrado que el tratamiento con drotreco- la fibrinólisis que se aprecia en la sepsis se ha
gina alfa (activada) (proteína C activada ob- relacionado con la intensidad de disfunción or-
tenida por recombinación genética) reduce gánica y su nivel de gravedad (86).
de forma significativa la mortalidad en la sep-
sis grave (77). Estudios recientes han descubierto la presen-
cia de un inhibidor de la fibrinólisis activado
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) se por la trombina (TAFI). Esta molécula parece
muestra incapaz de inhibir la importante ac- tener un papel importante en el control de la
tivación del TF. Sus niveles mantienen una es- hemorragia, al ser responsable de la perma-
trecha correlación con la severidad de la sep- nencia de la fibrina depositada en el lugar de
sis, tanto de la CID (78) como del número de la lesión, sin que se vea afectada por la fibri-
órganos disfuncionantes (79). Esta incompe- nólisis. En la sepsis parece existir incremento
tencia del TFPI mantiene la activación de la co- de los valores de TAFI (87), lo que contribui-
agulación de la sepsis, pues la generación de ría en mantener un estado de hipofibrinólisis.
trombina, consecuencia de ello, y medido a
través de marcadores específicos (fragmento La consecuencia de todo ello es que tras la
1+2, complejo trombina-ATIII [TAT] o el fibri- formación de trombina, existe una primera res-
nopéptido A), se encuentra estrechamente puesta de hiperfibrinólisis que intenta reparar
relacionada con los niveles medidos de TFPI y eliminar el depósito de fibrina establecido,
(80). A su vez, la administración de TFPI pa- pero poco después se produce una hipofibri-
rece prevenir la mala evolución de la sepsis nólisis secundaria al bloqueo del sistema fi-
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60 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

brinolítico, consecuencia del consumo del de los inhibidores de la coagulación (AT, PC,
activador t-PA y del predominio del inhibidor, TFPI) intenta frenar esta activación, pero la
PAI, que llevan a un estado de bloqueo e in- constante producción de trombina lleva a su
capacidad funcional del último recurso para consumo, quedando la coagulación activada
eliminar la fibrina depositada. y sin freno. En esta situación, el último recurso
para limitar el proceso queda en manos del
Se puede concluir que en la fisiopatología de sistema de la fibrinólisis. El consumo de su ac-
la hemostasia en la sepsis, junto con la trom- tivador t-PA y la liberación del su más potente
bopenia y las alteraciones de la función pla- inhibidor, el PAI, conducen a un estado de
quetar, tiene lugar una primera fase de acti- bloqueo de la fibrinólisis. La activación de la
vación de la coagulación, a través de la vía coagulación cae así en un estado de depó-
extrínseca, iniciada por el TF expresado en la sito de fibrina irreversible en el espacio mi-
célula endotelial activada por las citocinas y crovascular con trombosis y de consumo cons-
por el LPS. Con ello se genera trombina que tante de factores, cuya repercusión es doble,
lleva a la formación de fibrina en el espacio disfunción orgánica por un lado y diátesis
microvascular. En una primera fase, el sistema hemorrágica por otro.

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