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Alteraciones de la fibrinólisis.
Hiperfibrinólisis
Pascual Marco Vera, Sara Sánchez Sánchez

FISIOLOGÍA DE LA FIBRINÓLISIS
En la hemostasia fisiológica existen complejos Las alteraciones que condicionan un defecto
mecanismos encargados de la formación y de la actividad fibrinolítica pueden predispo-
eliminación de fibrina en el torrente circula- ner a la trombosis, mientras que un exceso
torio, y el equilibrio entre ellos asegura la de activación favorecería la aparición de he-
permeabilidad vascular y la circulación san- morragia.
guínea.

El objetivo de la cascada enzimática de la co-

agulación sanguínea es el paso de la proteína
soluble plasmática, el fibrinógeno, a una in- ACTIVACIÓN
soluble, la fibrina. La fibrinólisis es el proceso
enzimático responsable de la degradación de Factor XIII
la fibrina.
Trombina Factor XIIIa
El sistema fibrinolítico está compuesto por
varias proteínas que interaccionan constitu- Fibrinógenos Monómeros Malla
yendo un mecanismo endógeno de defensa de fibrina de fibrina
para la prevención de trombosis intravascular,
eliminando depósitos intravasculares de fibrina PDFs Plasmina
pdf, con
resultantes de la activación fisiológica o pa- dímero-D
tológica del sistema de coagulación (fig. 1).
Sus componentes influyen también en otros Fibrinólisis
procesos biológicos en los que se produce pro-
teólisis tisular, como ovulación, implantación Fig. 1. Regulación de la coagulación. PDF: productos de de-
embrionaria, inflamación, neoplasias, repara- gradación del fibrinógeno. pdf: productos de degradación so-
ción de tejidos y neovascularización. lubles de la fibrina.
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20 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

Proteínas del sistema —creando sus productos de degradación— y,

también, otras proteínas, como el fibrinó-
fibrinolítico geno y los factores de la coagulación V y VIII.
La plasmina se produce en la superficie del
La activación del sistema fibrinolítico es el
trombo a partir del plasminógeno unido, y ori-
primer paso para que se produzca el efecto
gina la lisis de la fibrina in situ (1).
esencial de la fibrinólisis: la generación de
una enzima activa, la plasmina, a partir de la
proenzima circulante, el plasminógeno. Este Activadores fisiológicos
proceso está regulado por proteínas activa-
La actividad fibrinolítica se inicia por la acti-
doras e inhibidoras (tabla 1).
vación del plasminógeno, que puede realizarse
por un mecanismo extrínseco, representado
La participación celular en la regulación de la
por el activador del plasminógeno tisular (tPA)
fibrinólisis es de gran importancia, ya que exis-
y la uroquinasa (uPA), que convierten el plas-
ten varios tipos celulares —células endotelia-
minógeno en plasmina activa, o bien por un
les, monocitos y plaquetas— que son capa-
mecanismo intrínseco, representado por el sis-
ces de sintetizar proteínas específicas del
tema de contacto de la coagulación, más es-
sistema fibrinolítico, además de poseer en su
pecíficamente por el factor XII (fig. 2).
superficie receptores específicos para los di-
versos componentes del sistema. TPA

El tPA es una proteasa producida por las cé-

Plasminógeno
Es una proenzima inactiva sintetizada en el
hígado que pasa a la circulación uniéndose al
coágulo de fibrina. Una vez acoplado a la fi-
brina, es transformado en plasmina por los ac-
tivadores del plasminógeno, que también se
encuentran unidos a la fibrina.
Plasmina
La plasmina, o fibrinolisina, es la enzima pro-
teolítica responsable de degradar la fibrina
lulas endoteliales, que es liberado a la circu-
lación por diversos estímulos, como aumento
de los niveles de calicreína y bradicinina, trom-
bina, catecolaminas, leucotrienos, angioten-
sina II, etc. Tiene una concentración plasmá-
tica de aproximadamente 1-6 ng/ml. Su
principal vía de eliminación es a través del hí-
gado, con una vida media corta, de unos 5 mi-
nutos. El tPA regula el mecanismo fibrinolí-
tico al ejercer su acción en los lugares específicos
de depósito de fibrina, debido a la alta capa-
cidad de unión a la fibrina que posee. En el

TABLA 1. Componentes del sistema fibrinolítico y su función

Componentes Función
Plasminógeno Proenzima
Plasmina Enzima activa
Activador tisular del plasminógeno (tPA) Enzima que convierte el plasminógeno en plasmina
Prouroquinasa (scuPA) Precursor de la uroquinasa
Uroquinasa (uPA) Enzima activadora del plasminógeno, aislado en orina
Factor XII, precalicreína y cininógeno Proteínas plasmáticas del sistema de contacto, activadoras
de alto peso molecular de la fibrinólisis
PAI-1, 2, 3 Inhibidores de los activadores del plasminógeno
α-2-antiplasmina y α-2-macroglobulina Inhibidores específicos de la plasmina
TAFI Inhibidor de la unión y activación del plasminógeno
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ALTERACIONES
Endotelio Factor XII Pro-uroquinasa
Pre-calicreína
HMW-K Plasmina
sct-PA
Pro-activador Uroquinasa
Plasmina
tct-PA Activador
Plasminógeno
Plasmina
Fibrina PDF
Fig. 2. Mecanismos activadores de la fibrinólisis. PDF: productos
de degradación del fibrinógeno.
plasma, la proteólisis está limitada por la baja
afinidad del tPA por el plasminógeno libre
circulante y por la rápida inhibición de la plas-
mina libre formada; es decir, el proceso fibri-
nolítico quedará limitado mayoritariamente a
la superficie del trombo (fig. 3).
UPA
Es una proteasa sintetizada en forma de prou-
roquinasa inactiva (scuPA) por la célula endo-
telial, renal y tumoral. Es activada a uroquinasa
(tcuPA) por la plasmina y la calicreína, y actúa
activando el plasminógeno. A diferencia del
tPA, carece de afinidad específica por la fibrina,
ya que activa indiscriminadamente tanto al plas-
minógeno circulante como al unido a la fibrina.
Algunos tejidos son especialmente ricos en
activadores, como el pulmón, cuya manipula-
ción quirúrgica excesiva puede llegar a liberar
grandes cantidades de estas sustancias po-
tenciadoras del plasminógeno; esto explicaría
la relativa frecuencia de las hemorragias po-
soperatorias por fibrinólisis en la cirugía pul-
monar. Por el contrario, el hígado contiene
pocos activadores, por lo que se estima que el
aumento de la actividad fibrinolítica después
de una exéresis hepática sería la consecuencia
de un fracaso en el mecanismo normal de eli-
minación por el tejido hepático de los activa-
dores del plasminógeno.
DE LA FIBRINÓLISIS. HIPERFIBRINÓLISIS 21
tPA
PLGN
Coágulo
PLGN
tPA
Coágulo
PLN
tPA
Coágulo
Lisis
Fig. 3. Mecanismo de acción del tPA. El tPA se une prefe-
rentemente a la fibrina, sufriendo un cambio de conforma-
ción que aumenta su habilidad para convertir el plasminó-
geno (PLGN) en plasmina (PLN).
SISTEMA DE CONTACTO
Forma parte de la vía intrínseca de la coagu-
lación y está compuesto por varias proteínas
de síntesis hepática: cininógeno de alto peso
molecular (KAPM), precalicreína y factor XII.
El KAPM es un cofactor enzimático procoa-
gulante que actúa como proteína transporta-
dora de precalicreína y de factor XI, acercán-
dolos a superficies con cargas negativas.
También interviene en fenómenos inflamato-
rios mediante la liberación de la bradicinina
que contiene.
La precalicreína es una glucoproteína precur-
sora enzimática que circula en un 75% unida
al KAPM, y es activada por el factor XIIa trans-
formándose en calicreína, enzima que ac-
tuará convirtiendo el plasminógeno en plas-
mina y activando al scuPA.
El factor XII es una glucoproteína que al acti-
varse se transforma en una serinproteasa que
produce la conversión de forma intrínseca del
plasminógeno a plasmina. Además, el factor
XIIa activa la precalicreína transformándola
en calicreína, y produce la activación del fac-
tor XI. Su defecto no produce sangrado, sino
más bien un moderado aumento del riesgo
tromboembólico.
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22 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
Inhibidores fisiológicos
El tPA y el uPA son regulados por inhibidores
específicos PAI (inhibidor del activador del plas-
minógeno) tipos 1, 2 y 3. La plasmina es in-
hibida por la α-2-antiplasmina y la α-2-ma-
croglobulina, y el plasminógeno es inhibido
por el TAFI (inhibidor de la fibrinólisis acti-
vado por trombina) (fig. 4).
PAI-1 O TIPO TISULAR
Es el principal inhibidor fisiológico de los acti-
vadores tipo tPA y uPA, y desempeña un im-
portante papel en la regulación de la fibrinó-
lisis. Lo producen varios tipos de células,
incluyendo plaquetas, células endoteliales, cé-
lulas musculares lisas, fibroblastos y hepatoci-
tos. Está presente en los gránulos alfa de las
plaquetas (90%) y en el plasma (10%), donde
circula en forma activa ligado a una proteína
estabilizadora (vitronectina); su vida media es
de 10 minutos (2). Su síntesis es regulada en
el endotelio por numerosas sustancias (endo-
toxina, interleucina 1, factor de necrosis tu-
moral, trombina), y aumentada por diversos
factores de crecimiento, siendo la insulina el
principal regulador de la síntesis de PAI-1 en
el hepatocito. El PAI-1 antigénico circulante
se libera en el sitio de formación del trombo
durante la agregación plaquetaria y su función
será neutralizar el exceso de tPA existente en
TAFI Plasminógeno Precalicreína
FXII Calicreína
scuPA
tPA uPA
PAI-1
PAI-2 PAI-1
Plasmina PAI-2
PAI-3
α-2-antiplasmina
α-2-macroglobulina
Fibrina PDF
Fig. 4. Principales inhibidores de la activación del plasminó-
geno. PDF: productos de degradación del fibrinógeno.
el torrente circulatorio y tratar de impedir la
disolución de fibrina en el tapón hemostático.
Se ha asociado un riesgo de clínica trombó-
tica con valores elevados de PAI-1, mientras
que un déficit de PAI-1 puede dar lugar a sin-
tomatología hemorrágica (3, 4).
PAI-2 O TIPO PLACENTARIO
Es una globulina que se encuentra principal-
mente en el epitelio trofoblástico de la pla-
centa, aunque también se ha identificado en
leucocitos humanos, secretado por monoci-
tos y macrófagos. Su función principal se ha
relacionado con mantener la hemostasia du-
rante el embarazo y el parto; se encuentra en
altas concentraciones en el plasma en el ter-
cer trimestre de la gestación.
PAI-3
Se trata de un inhibidor de los activadores tipo
uPA. Se aisló en la orina humana y más tarde
fue detectado en el plasma; es semejante a
otros inhibidores de proteasas serínicas.
α-2-ANTIPLASMINA
La α-2-antiplasmina es sintetizada y secre-
tada por las células hepáticas, y activada por
el factor XIII, contribuyendo a la inhibición de
la fibrinólisis endógena por inhibición rápida
directa de la plasmina libre. En el torrente
sanguíneo se encuentra en dos formas: fun-
cionalmente activa (70%) e inactiva (30%).
Es el principal inhibidor fisiológico de la plas-
mina y representa el 75% de la actividad an-
tiplasmínica del plasma (5).
α-2-MACROGLOBULINA
Es una glucoproteína de síntesis hepática que
forma complejos con diversas proteasas serí-
nicas, como trombina, tripsina y plasmina. Su
función en la fibrinólisis es inhibir el exceso
de plasmina después de que la capacidad in-
hibitoria de la α-2-antiplasmina haya sido sa-
turada. Esta proteína reacciona más lentamente
que la α-2-antiplasmina (6).
TAFI
El TAFI es una procarboxipeptidasa sinteti-
zada por el hígado. Actúa inhibiendo la unión
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ALTERACIONES
del plasminógeno a la fibrina y su activación;
ejerce su acción mediante el bloqueo de los
residuos carboxiterminales de la lisina y argi-
nina de la fibrina parcialmente degradada, dis-
minuyendo así la fibrinólisis (7).
Para ejercer su acción, el TAFI debe ser pre-
viamente activado por la trombina, principal-
mente por el complejo trombina-trombomo-
dulina. Se cree que este complejo activa el TAFI
en la superficie endotelial adyacente al coá-
gulo y protege la periferia de la matriz de fi-
brina de la fibrinólisis, mientras que la trom-
HIPERFIBRINÓLISIS
El proceso de la fibrinólisis se produce sobre
la superficie de la fibrina, donde se van re-
emplazando las moléculas de plasminógeno
neutralizadas, ya que la misma fibrina par-
cialmente degradada muestra residuos de li-
sina que son aceptores eficaces de nuevas mo-
léculas de plasminógeno, las cuales son
transformadas en plasmina por tPA y scuPA,
proceso que supone una fibrinólisis progresi-
vamente acelerada (10).
La hiperfibrinólisis tiene lugar cuando se altera
el equilibrio entre los activadores de la fibri-
nólisis y sus inhibidores, es decir, cuando la ac-
tividad fibrinolítica es potencialmente mayor
que la formación de fibrina. Las consecuen-
cias de la hiperfibrinólisis afectan a varios as-
pectos de la hemostasia.
La activación de la fibrinólisis ha sido dividida
en primaria y secundaria: la primaria repre-
senta un aumento de la actividad fibrinolítica
independiente de otros factores, mientras que
la secundaria es consecuencia de la activa-
ción de la coagulación y, de este modo, de la
generación de trombina, que estimula el en-
dotelio para producir grandes cantidades de
tPA.
Se produce una actividad exagerada del sis-
tema fibrinolítico cuando la cantidad de plas-
mina disponible en el plasma excede amplia-
DE LA FIBRINÓLISIS. HIPERFIBRINÓLISIS 23
bina por sí sola lo activa dentro del coágulo
y sirve para regular la fibrinólisis inducida por
el tPA incorporado al coágulo (8).
Las concentraciones normales de TAFI en
plasma oscilan entre 4-15 µg/ml. En diversos
estudios publicados recientemente se han re-
lacionado valores elevados de TAFI con la apa-
rición de episodios tromboembólicos, y se han
observado valores reducidos en pacientes con
cirrosis debido a una disminución de su sín-
tesis, desarrollando por ello un estado de hi-
perfibrinólisis (9).
mente la de sus inhibidores (antiplasminas).
Durante la crisis de hiperfibrinólisis puede lle-
gar a producirse una proteólisis masiva en la
que se digiere no sólo la fibrina, sino también
el fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas,
incluyendo las de la coagulación. Debido a
esto, la destrucción de los trombos ya forma-
dos puede originar hemorragias secundarias.
Causas de hiperfibrinólisis
Las más frecuentes son: enfermedad hepática
(cirrosis, trasplante hepático, hepatitis aguda,
etc.); cirugía cardiovascular con mecanismos
de circulación extracorpórea; sepsis; politrau-
matismos; leucemia aguda promielocítica; com-
plicaciones obstétricas (desprendimiento pre-
coz de placenta, retención de feto muerto,
etc.); y también puede ser de origen iatrogé-
nico, por la perfusión de excesiva cantidad
de fármacos activadores del plasminógeno (es-
treptoquinasa, uroquinasa).
Enfermedad hepática
Es una causa frecuente de hiperfibrinólisis,
caracterizada por cambios hiperfibrinolíticos
primarios y secundarios, que se observa so-
bre todo en casos de cirrosis y hepatitis aguda,
lo que contribuye a la tendencia al sangrado
excesivo.
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24 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
La hiperfibrinólisis primaria en la enfermedad
hepática se debe a un aumento del tPA por
un aclaramiento hepático reducido, y a una
disminución de los niveles de α-2-antiplasmina,
PAI-1 y TAFI por una reducción de la síntesis
proteica hepática.
La hiperfibrinólisis secundaria se debe a la coa-
gulación intravascular, que está relacionada
con la gravedad de la hepatopatía. El plasmi-
nógeno suele estar disminuido por la reduc-
ción de su síntesis hepática y por el aumento
de su consumo, secundario a la activación de
la coagulación (11).
El 30% de los pacientes con enfermedad he-
pática crónica presenta disminución de la vida
media del fibrinógeno y de las plaquetas, y
también puede mostrar trombocitopenia se-
cundaria a hiperesplenismo junto con defec-
tos en la función plaquetaria.
En el estudio de coagulación de un paciente
cirrótico se encontrará un alargamiento de
todos los tiempos de coagulación (TT, TP, APTT)
por déficit de la síntesis de proteínas de la
coagulación, valores elevados de dímero D
indicativos de un estado de hiperfibrinólisis,
aumento del tPA y disminución de actividad
del PAI-1. En cambio, en una cirrosis com-
pensada, el TP y el APTT están cerca de los
valores normales. En contraste, puede apare-
cer un cuadro de hipofibrinólisis en enferme-
dades biliares obstructivas.
Las alteraciones de la coagulación detectadas
en la hepatopatía pueden parecerse a las que
se dan en la coagulación intravascular dise-
minada (CID), pero hay pruebas de laborato-
rio que pueden ser útiles para diferenciar la
coagulopatía por fallo hepático sin CID de un
cuadro de CID; en la CID es mucho mayor la
cantidad de productos de degradación de la
fibrina (principalmente el dímero D y el fibri-
nopéptido A).
Existen datos de que el tratamiento con anti-
fibrinolíticos puede ser efectivo para las com-
plicaciones por sangrado en pacientes con en-
fermedades hepáticas (12, 13).
Paciente politraumatizado
La incidencia de alteraciones hemostáticas en
las primeras horas tras un incidente traumá-
tico es elevada, y representa un factor de pre-
dicción de mortalidad independiente. Es difí-
cil identificar la causa precisa en el desarrollo
de una coagulopatía postraumática, ya que
suele ser multifactorial, aunque los factores
claves incluyen: gravedad de la lesión; hipo-
termia; acidosis; shock hemorrágico; hemodi-
lución (por perfusión de coloides); consumo
de factores de la coagulación, y fibrinólisis.
La coagulopatía, junto con la hipotermia y la
acidosis, es a menudo referida como la «tría-
da letal». Se consideran factores de riesgo para
la coagulopatía, que amenaza la vida, la gra-
vedad del daño, la presión arterial sistólica
< 70 mmHg, el pH < 7,10 y la temperatura
< 34 ºC.
El daño tisular, la anoxia y la situación de shock
activan el sistema de la coagulación, que pos-
teriormente activa la fibrinólisis. La formación
de múltiples trombos intravasculares asocia-
dos con áreas de necrosis focal en varios ór-
ganos vitales es similar a los hallazgos en pa-
cientes con una CID (14).
Debe valorarse el riesgo de sangrado y tratar
fundamentalmente de prevenirlo mediante el
control del pH sanguíneo, la temperatura cor-
poral, el calcio sérico, la oxigenación tisular
mantenida, la analgesia y la corrección de la
coagulopatía (15).
Diversos estudios de laboratorio han demos-
trado la existencia de ambos estados de hi-
pofibrinólisis e hiperfibrinólisis en pacientes
politraumatizados, pero esto varía según la
gravedad del traumatismo y el tiempo trans-
currido entre el trauma y la evaluación analí-
tica, pasando de un estado de hiperfibrinóli-
sis a hipofibrinólisis tras las primeras 24 horas
del daño moderado, aunque permanece ele-
vado en situaciones graves (16).
Es prioritario durante el tratamiento inicial man-
tener la perfusión tisular y la hemostasia. El cui-
dado del sangrado relacionado con la coagu-
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ALTERACIONES
lopatía está basado principalmente en el re-
emplazo de los componentes sanguíneos: trans-
fusión de plasma fresco congelado, de pla-
quetas, de concentrados de factores de la
coagulación (fibrinógeno, concentrado de com-
plejo protrombínico) y de crioprecipitado, si está
disponible. Existen pruebas de que la transfu-
sión de hematíes inmediatamente después del
trauma aumenta la incidencia de infecciones
postraumáticas y de fracaso multiorgánico (17).
Cirugía cardiovascular
Una de las complicaciones más comunes de
la cirugía cardiovascular es el sangrado poso-
peratorio, que normalmente se debe al desa-
rrollo de una coagulopatía por múltiples cau-
sas, como tiempo de contacto prolongado de
la sangre con la superficie artificial del cir-
cuito extracorpóreo, administración de altas
dosis de heparina, trauma quirúrgico extenso
o situaciones de hipotermia.
La activación de la fibrinólisis en estos pacientes
por el contacto de la sangre con el circuito
extracorpóreo se debe a la estimulación del
sistema de contacto y al aumento de los va-
lores de tPA liberados por el endotelio acti-
vado. En el laboratorio se encuentran valores
elevados de tPA, dímero D y complejos tPA-
PAI-1, junto con valores disminuidos de PAI-1,
lo que indica la activación del sistema fibri-
nolítico y el consumo de sus inhibidores na-
turales. Los niveles de dímero D pueden con-
tinuar elevados hasta 2 meses después de la
intervención (18).
Además de la hiperfibrinólisis se produce tam-
bién una activación y destrucción plaquetaria,
debido al circuito de circulación extracorpórea,
que influye en el estado hemorrágico. Debido
a esto, el tratamiento principal del sangrado
durante la cirugía cardiopulmonar será la trans-
fusión de plaquetas y la administración de fár-
macos antifibrinolíticos, como la aprotinina.
Paciente obstétrica
La estabilidad del equilibrio hemostático du-
rante la gestación y el puerperio puede verse
DE LA FIBRINÓLISIS. HIPERFIBRINÓLISIS 25
alterada por diversas causas hacia un estado
procoagulante, que posteriormente produci-
ría la activación desproporcionada del sistema
fibrinolítico y causaría una situación de hiper-
fibrinólisis capaz de provocar episodios he-
morrágicos masivos.
Algunas de las situaciones en las que puede
darse esta alteración son: embolismos del lí-
quido amniótico, sepsis puerperal, eclampsia,
síndrome de HELLP, atonía uterina, feto muerto
intraútero, etc. En estas situaciones se desa-
rrolla un cuadro de coagulopatía intravascu-
lar que puede evolucionar rápidamente hacia
una situación de hiperfibrinólisis, en ocasiones
fulminante (19).
En mujeres con preeclampsia se puede ob-
servar en el momento del parto un incremento
de la activación de la coagulación con aumento
de la actividad del PAI-1, uPA y tPA (por dis-
función endotelial) y una disminución de los
niveles del PAI-2 (por insuficiencia placenta-
ria) comparados con un embarazo normal.
Además, habrá un aumento de los niveles de
PDF (productos de degradación del fibrinó-
geno), dímero D, y complejos trombina-anti-
trombina. Esto sugiere que en la preeclamp-
sia se produce una activación del sistema de
coagulación con elevada generación de trom-
bina y aumento posterior de la fibrinólisis (20).
Los neonatos nacidos en situación de pree-
clampsia a término muestran cambios he-
mostáticos similares a los de partos normales,
como reducción de fibrinógeno, AT III, tPA,
uPA y PAI-1, junto con activación de la coa-
gulación respecto a sus madres (21).
Leucemia aguda promielocítica (LAP)
En el cuadro clínico que acompaña a la LAP
existe frecuentemente un síndrome hemorrá-
gico que es una de las causas principales de
muerte en el periodo inicial, con una incidencia
de muertes precoces por hemorragia del 10-
20%. En esta coagulopatía pueden influir va-
rios procesos: activación de la coagulación con
depósito intravascular de fibrina (CID), hiper-
fibrinólisis, proteólisis generalizada y trombo-
citopenia.
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26 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
Hay duda sobre si la coagulopatía en la LAP
es el resultado de una CID, de una hiperfibri-
nólisis primaria o de un aumento de la activi-
dad proteolítica. En varios estudios se ha de-
mostrado que los promielocitos leucémicos
pueden liberar sustancias procoagulantes al
torrente sanguíneo, como IL-1, y además pue-
den expresar sobre su superficie factor tisular
procoagulante, estableciéndose una relación
entre las concentraciones de factor tisular y
la existencia o no existencia de CID. Recien-
temente se ha descrito un receptor para el tPA
y el plasminógeno denominado anexina II, que
se expresa en la superficie de los promieloci-
tos leucémicos. La anexina II puede facilitar la
generación de plasmina en la superficie, pro-
vocando el desarrollo de un estado hiperfi-
brinolítico. También se han observado con-
centraciones elevadas de anexina-II en la
superficie de células de otros subtipos de leu-
cemias mieloides agudas, lo que se asocia a
alteraciones hemostáticas, aunque con me-
nor frecuencia que en la LAP (22).
La introducción del ácido transretinoico (ATRA)
en el tratamiento de la LAP ha tenido un im-
pacto importante, ya que mejora la supervi-
vencia de estos pacientes y actúa sobre la coa-
gulopatía. Se ha demostrado que el ATRA
disminuye la expresión del factor tisular, del pro-
coagulante del cáncer y de la anexina-II sobre
la superficie celular del promielocito leucémico,
y además es capaz de inhibir el estímulo trom-
bogénico sobre el endotelio vascular (23).
En recientes estudios se ha observado también
una actividad reducida del TAFI en los pacientes
con LAP; los niveles del TAFI antigénico son
normales, pero con disminución del TAFI fun-
cional en el 60%. Esto puede contribuir a la
gravedad del síndrome hemorrágico, ya que
se altera la capacidad del sistema de coagu-
lación de proteger el coágulo de la fibrinóli-
sis (24). Aun así, para la mayoría de los au-
tores, lo principal de la coagulopatía en la
LAP es la CID, y la hiperfibrinólisis se considera
un episodio secundario.
En el laboratorio, se observa que en la LAP au-
mentan los complejos plasmina-antiplasmina,
con un descenso en las concentraciones de
plasminógeno, antiplasmina y TAFI funcional;
asimismo, hay un incremento de los comple-
jos trombina-antitrombina, del fragmento 1
+ 2 de la protrombina y del dímero D (25).
Los síntomas hemorrágicos de la LAP pueden
controlarse con tratamiento sustitutivo con
plasma y fibrinógeno, o mediante el empleo
de agentes profilácticos, como los antifibri-
nolíticos. El posible efecto beneficioso de la
heparina con bajas dosis debe estudiarse con
ensayos clínicos.
Diagnóstico
En los estudios de coagulación de los pa-
cientes que muestran hiperfibrinólisis apa-
recerá disminuido el fibrinógeno, en la ma-
yoría de los casos por consumo, con un
alargamiento del tiempo de trombina (TT),
que es sensible a disfibrinogenemias, hipo-
fibrinogenemias y a un aumento de la de-
gradación de la fibrina. Los TP y TTPA tam-
bién pueden estar alargados.
También habrá un aumento de los productos
de degradación solubles de la fibrina, que
son los fragmentos X, Y, D y E. Si la lisis se
produce sobre fibrina estabilizada por la ac-
ción del FXIII, da lugar a la formación de un
fragmento adicional: el dímero D, formado por
dos fragmentos D unidos de modo covalente.
Otras consecuencias analíticas de la fibrinóli-
sis son la presencia de los PDF (productos de
degradación del fibrinógeno), el descenso de
factores que son el sustrato de la plasmina (FV,
FVIII y fibrinógeno) y el descenso importante
de la α-2-antiplasmina.
El aumento de los PDF, así como la circula-
ción de monómeros de fibrina, se puede ob-
servar en otras situaciones, como, por ejem-
plo, en mujeres que toman anticonceptivos
orales, en la embolia pulmonar, en el in-
farto del miocardio, en las enfermedades re-
nales, en las trombosis arteriales o venosas,
así como en cualquier otro episodio trom-
boembólico.
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ALTERACIONES
Tratamiento
Actualmente se recomienda tratamiento sus-
titutivo con fibrinógeno si los valores de éste
se encuentran por debajo de 1 g/l (en dosis
de 1 g de fibrinógeno i.v.) o, en caso de no
haber disponible, se administra crioprecipitado
(de 4 a 8 unidades en 24 horas).
Si el sangrado en un paciente puede atribuirse
a una hiperfibrinólisis, son apropiados los fár-
macos antifibrinolíticos. La aprotinina, el ácido
tranexámico (ATX) o el ácido épsilon-amino-
caproico (EACA) son potentes agentes anti-
plasmina utilizados en estos casos, que con-
tribuyen a reducir el riesgo de sangrado.
El EACA y el ATX son análogos de la lisina, es
decir, derivados del aminoácido lisina. Ambos
fármacos inhiben la actividad proteolítica de la
plasmina y la conversión del plasminógeno a
plasmina por los activadores del plasminógeno;
se pueden administrar por vía oral o intrave-
nosa. (EACA: dosis inicial 4 g, dosis de mante-
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DE LA FIBRINÓLISIS. HIPERFIBRINÓLISIS 27
nimiento 1 g, cada hora; ATX: dosis ini-cial 10
mg/kg, dosis de mantenimiento 10 mg/ kg, cada
6 horas.) En la literatura médica hay muy po-
cos casos de complicaciones trombóticas en
pacientes que reciben análogos de la lisina.
Otro fármaco antifibrinolítico es la aprotinina, un
inhibidor de la proteasa derivado del pulmón bo-
vino que inhibe tripsina, quimotripsina, plasmina,
activador del plasminógeno y calicreína. Se ha
demostrado que reduce las pérdidas hemáticas
y la necesidad de transfusión en la cirugía car-
diopulmonar. La aprotinina se administra por
vía intravenosa, en dilución en 500 ml de suero
fisiológico, a una dosis inicial de 500.000 KU
(70 mg) en 1 hora, seguida de 200.000 KU
(28 mg) cada 4-6 horas en perfusión continua.
Se precisan estudios prospectivos controlados
bien diseñados para determinar cuáles son
las mejores modalidades de tratamiento, en
coste y efectividad, para disminuir el sangrado
y los requerimientos de transfusión en estos
pacientes.
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