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CAPÍTULO 14

VArón de 43 AñOs COn diArreA sAngUinOLenTA

CAsO CLÍniCO
Varón de 43 años, ex fumador, que fue diagnosticado en el año 2001 de CU mediante endoscopia y biopsias a raíz de un primer brote que precisó ingreso y que cursó con pioderma gangrenoso. Desde entonces había presentado unos 2 brotes anuales, tratados con esteroides orales, sin haber vuelto a precisar ingreso, y estaba en tratamiento de mantenimiento con mesalazina. En febrero de 2004 consultó por un cuadro de 1 semana de duración de diarrea (entre 10 y 15 deposiciones pastosas diarias, la mayoría con sangre) y dolor abdominal tipo retortijón, además de náuseas y distermia. El paciente había comenzado a tomar por su cuenta 36 mg diarios de metilprednisolona 5 días antes de la consulta y no había mejorado. En la exploración el paciente estaba afebril, con 76 lpm, normotenso y sin peritonismo en la palpación abdominal. En la analítica destacaba leucocitosis de 17.500/ul (neutrófilos 81%) y PCR de 71 mg/l, con Hb, iones y función renal dentro de la normalidad. En la radiografía simple de abdomen se descartaba la presencia de megacolon y de neumoperitoneo. El paciente tenía un brote de intensidad moderada, según el índice de Truelove-Witts, pero, ante la ausencia de respuesta a esteroides orales, fue ingresado con dieta blanda, metilprednisolona i.v. en dosis plenas (60 mg diarios) y mesalazina en enemas en dosis de 1 g cada 12 horas. Al día siguiente del ingreso se realizó una rectosigmoidoscopia, en la que se objetivaron lesiones mucosas compatibles con CU de actividad moderada. Durante los primeros días, el paciente mejoró, con disminución del número de deposiciones, de la PCR y de la cifra de leucocitos. En la primera semana presentó además dolor anal secundario a hemorroides trombosadas, que fueron tratadas con esteroides tópicos (que sustituyeron a los enemas de salicilatos) y baños de asiento. El día 8 se añadió azatioprina al tratamiento, tras comprobar que los

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C. Teruel SánChez-Vegazo a. lópez San román a. ledo rodríguez X. a. garCía aguilera V. F. moreira ViCenTe

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valores de tiopurina s-metiltransferasa (TPMT) eran normales. La mejoría inicial no progresó, y al día 11 del ingreso aumentaron de nuevo los leucocitos y el número de deposiciones, por lo que se decidió empezar tratamiento con ciclosporina A, 4 mg/kg, i.v. Además, el día 14 de ingreso se añadieron suplementos de hierro al tratamiento, puesto que el paciente se había ido anemizando de forma progresiva, presumiblemente por pérdidas digestivas. Tras la introducción de la ciclosporina, el paciente mejoró claramente. El día 20 se suspendió la ciclosporina y fue dado de alta al día siguiente. Se encontraba en ese momento en remisión: asintomático y realizando 3-4 deposiciones diarias formadas y sin sangre. El tratamiento al alta consistió en metilprednisolona 60 mg/24 horas en dosis descendentes, azatioprina 150 mg/24 horas y suplementos de calcio, vitamina D y hierro. Tras 5 años de seguimiento, el paciente no ha vuelto a presentar nuevos brotes y se mantiene en tratamiento tan sólo con 6-mercaptopurina (la azatioprina fue suspendida al cabo de unos meses por probable hepatotoxicidad).

COMenTAriOs
TRaTamienTo del BRoTe gRave de coliTis ulceRosa IntroduccIón Existen varias formas de medir la gravedad de un brote de CU. En la práctica clínica habitual es muy útil el índice de Truelove-Witts modificado (tabla 1) [1, 2]. Aunque no puntúa y, por tanto, no permite el control de la evolución del brote (por ello es poco útil para medir y comparar los efectos del tratamiento), la Sociedad Europea de Enfermedad Inflamatoria y el Colegio Americano de Gastroenterología recomiendan su uso, por ser muy fácil de aplicar (incluye parámetros clínicos y analíticos fácilmente obtenibles en una urgencia o en una consulta) y por ser capaz de identificar con bastante sensibilidad los brotes: será grave aquel brote que curse con 6 o más deposiciones sanguinolentas diarias y, al menos, 1 de los demás parámetros (fiebre, taquicardia, anemia o elevación de la PCR o de la VSG) [2-4]. Hay otros muchos índices, como el de la Clínica Mayo, el Seo o el Simple Clinical Colitis Activity Index, que son los utilizados habitualmente en los ensayos clínicos, ya que puntúan el brote y permiten así cuantificar la efectividad del tratamiento analizado. En la historia natural de la enfermedad, el 17,6% de los pacientes con CU presentarán un brote grave en algún momento [5]. La mortalidad

diAgnósTiCO deFiniTiVO
Brote moderado de colitis ulcerosa refractario a corticoides con buena respuesta a ciclosporina. Remisión a largo plazo mantenida con tiopurinas.

Tabla 1. Índice de Truelove-Witts modificado brote leve Número de deposiciones sanguinolentas diarias Frecuencia cardiaca Temperatura Hemoglobina VSG PCR <4 < 90 lpm < 37,5 ºC > 11,5 g/dl < 20 mm/h Normal brote intermedio > 4 si: ≤ 90 lpm ≤ 37,8 ºC, ≥ 10,5 g/dl ≤ 30 mm/h ≤ 30 mg/l brote grave
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≥6y > 90 lpm o > 37,8 ºC o < 10,5 g/dl o > 30 mm/h o > 30 mg/l

VSG: velocidad de sedimentación globular. lpm: latidos por minuto. PCR: proteína C reactiva. Adaptado de Truelove y Witts [1] y Lennard-Jones et al. [2].

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del brote grave antes de los esteroides, introducidos en el tratamiento de la EIl en la década de 1950, era del 33,8%. Hoy día es del 1%, y no son aceptables cifras superiores [5, 6]. tratamIento general Los pacientes que presenten un brote grave de CU habrán de ser ingresados para iniciar un tratamiento médico intensivo consistente en corticoides i.v. en dosis equivalentes de 1 mg/ kg de prednisona, tratamiento tópico rectal con corticoides o salicilatos si los retiene (aunque no hay ensayos al respecto, es práctica habitual) y heparina de bajo peso molecular por vía s.c. en dosis profiláctica para evitar complicaciones tromboembólicas [4, 7]. Deberá mantenerse, además, el equilibrio hidroelectrolítico (con especial atención a los valores de potasio y magnesio, puesto que sus déficits pueden desencadenar un megacolon tóxico [8]) e intentar mantener cifras de Hb por encima de 10 g/dl [4]. En todo paciente habrá de descartarse sistemáticamente colitis de origen infeccioso mediante la toma de muestras de coprocultivos y la determinación de toxina de Clostridium difficile en heces, sopesando el solicitar parásitos en heces si hay antecedentes epidemiológicos que lo justifiquen. Se recomienda, además, realizar, en las primeras 24 horas del ingreso, una rectosigmoidoscopia con toma de biopsias, ya que permite confirmar la gravedad, detectar la presencia de signos predictores de mala respuesta al tratamiento (úlceras grandes, denudación de la muscular) y acabar de realizar el diagnóstico diferencial (sobreinfección por citomegalovirus, enfermedad de Crohn, hemorroides) [4]. Esta endoscopia ha de hacerse sin preparación ni enemas, puesto que el colon inflamado estará en general libre de heces; sólo hay que explorar los segmentos distales y, así, además, se evita el riesgo de perforación o de provocar un megacolon que suponen los enemas. La radiografía simple de abdomen es fundamental, puesto que permite descartar megacolon tóxico, estimar la extensión de la afectación y detectar signos de mal pronóstico (islotes mucosos, dos o más asas de intestino delgado dilatadas) [4]. Esta exploración tendrá que realizarse al ingreso y cada 2-3 días durante éste, como control y seguimiento. Deberán evitarse los fármacos que inhiben el peristaltismo intestinal y que, por

tanto, pueden desencadenar un megacolon tóxico (AINE, opiáceos, anticolinérgicos o antidiarreicos) [8]. Los pacientes con un brote grave de CU deben ser seguidos de manera conjunta por gastroenterólogos y por un equipo quirúrgico, puesto que el tratamiento definitivo es la colectomía, que puede plantearse en cualquier momento de la evolución. antibióticos Teóricamente, los antibióticos modulan la flora intestinal (permitiendo proliferar la beneficiosa en detrimento de la perjudicial), disminuyen la invasión tisular bacteriana y podrían tener incluso un efecto inmunomodulador. Su administración, pues, podría ser beneficiosa en los pacientes con brote grave de CU, aunque la etiología de ésta no sea claramente infecciosa. Sin embargo, una revisión sistemática publicada en el año 2006, que analizaba 4 ensayos clínicos realizados con metronidazol, tobramicina y ciprofloxacino, que se añadían a los corticoides, concluyó que estos antibióticos no aumentaban el porcentaje de respuestas frente a placebo [9]. El único antibiótico prometedor es la rifaximina, antibiótico no absorbible y que, por tanto, tiene escasos efectos adversos sistémicos, que fue puesto a prueba en un ensayo clínico aleatorio con 28 pacientes con brote grave corticorrefractario: el 64% de los pacientes tratados con el antibiótico mejoraron, frente al 41% del grupo placebo [10]. No hay estudios posteriores a éste de 1999 y no se recomienda su prescripción mientras no se realicen más ensayos. Actualmente, los antibióticos sólo están claramente indicados cuando se detecta un megacolon tóxico, cuando el paciente ha tenido un ingreso reciente antes del brote (alta sospecha de C. difficile) o como profilaxis antes de la cirugía si se decide llevar a cabo finalmente [4]. Si en el futuro se confirmase la implicación de determinadas bacterias en la patogenia de esta enfermedad, podría replantearse esta estrategia prescribiendo antibióticos dirigidos por el antibiograma. nutrición y probióticos Existen 2 ensayos clínicos aleatorios que comparan la NPT frente a la NE en pacientes

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(69 en total) con brotes graves de CU [11, 12]. En ellos no se detectan diferencias en las tasas de respuesta ni de colectomía, y sí más efectos adversos y más infecciones posquirúrgicas en los pacientes tratados con NPT. Si tenemos en cuenta además que la NPT es más cara, se entiende que se prefiera la nutrición enteral. La NPT sólo sería una opción si el paciente no tolerase la vía oral ni una sonda nasogástrica y estuviese malnutrido. En cuanto al tipo de NE, podría ser suficiente con una dieta oral con suplementos [11], aunque los preparados poliméricos son también una opción [12]. El empleo de probióticos no ha demostrado eficacia frente al tratamiento convencional en la CU leve o moderada. No se han ensayado en la colitis grave [13]. tratamIento antes de la década de 1990: cortIcoIdes y cIrugía corticoides Los corticoides han sido los fármacos que han cambiado la historia natural de esta enfermedad, y siguen siendo la base del tratamiento. Como ya se ha mencionado, antes de su introducción como fármacos de primera línea en el tratamiento del brote grave de CU la mortalidad era de más del 30%, mientras que ahora se no es superior al 1% [5, 6]. La vía de administración en el brote grave es la i.v., puesto que se cree que permite una mayor biodisponibilidad que la v.o. en pacientes con el colon inflamado y porque permite además un mejor control del cumplimiento terapéutico [4, 6]. Aunque no hay ensayos que hayan comparado directamente distintas dosificaciones entre sí, se recomienda una dosis equivalente de 1 mg/kg de prednisona diario, que equivale, para un paciente de 70-80 kg, a unos 60 mg de metilprednisolona o a 400 mg de hidrocortisona (esta última pauta repartida en varias dosis por su menor vida media). Dosis mayores, como se deduce de análisis sistemáticos, no aportan mayores beneficios [4, 6]. En cuanto a la forma de administración, un ensayo que comparó la perfusión continua con la administración en bolos no detectó diferencias significativas entre ambas estrategias, por lo que se suele administrar en bolos por ser más cómodo [14].

Los corticoides permiten obtener una tasa de respuesta (mejoría o remisión completa) del 67%, como muestra una revisión sistemática de 32 estudios que incluyó a más de 1.900 pacientes [4, 6]. La tasa de colectomías precoces (en los primeros 30 días del ingreso) es del 29%, y, a diferencia de la tasa de mortalidad, no ha disminuido significativamente con la introducción de los corticoides [4, 6]. colectomía urgente o precoz La cirugía es el tratamiento definitivo del brote grave de CU. Está indicada cuando se producen complicaciones del brote: perforación, hemorragia masiva, megacolon (10-16%) refractario a 24 horas de tratamiento médico y descompresión, o fracaso del tratamiento médico intensivo [4]. La técnica se lleva a cabo en dos tiempos: en el primero se realiza la colectomía y se deja una ileostomía temporal, y en el segundo, cuando el paciente tenga una mejor situación general, se reconstruye el tránsito cerrando el estoma y creando un reservorio ileal [4]. En centros expertos, la laparoscopia es una alternativa válida que tiene menos efectos adversos y que permite acortar la duración de los ingresos [15]. Predecir el fracaso de los corticoides y la necesidad de cirugía Cuando sólo existían los corticoides, antes de la introducción de inmunosupresores —como la ciclosporina— o de los tratamientos biológicos, preguntarse cuándo fracasarían los corticoides era equivalente a preguntarse cuándo sería necesaria la cirugía. Saber responder a esta pregunta lo antes posible era la clave del tratamiento de estos pacientes, puesto que evitaba demorar una cirugía necesaria, que se haría además presumiblemente en peores condiciones. Hay múltiples estudios que intentaron responder a esta cuestión buscando los mejores factores predictivos, tanto clínicos (como el número de deposiciones o la presencia de fiebre), analíticos (como la cifra de PCR), o de imagen (como los radiológicos, ya mencionados) o la gammagrafía con leucocitos marcados. Los siguientes son los más importantes [16-19]:

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– Presentar una temperatura superior de 38 ºC o una VSG mayor de 75 mm al ingreso supone un riesgo relativo de colectomía de entre 5 y 9 [16]. – Índice Oxford: tener, tras 3 días de tratamiento médico intensivo, más de 8 deposiciones con sangre o entre 3 y 8, pero con una PCR > 45 mg/l supone un riesgo de colectomía del 85% [17]. En la serie de 51 brotes en 49 pacientes que sirvió para elaborar este índice, el 15% restante fue operado de manera diferida en los meses siguientes al alta, lo cual refuerza aún más la importancia de este índice. – Índice sueco (muy parecido al anterior y elaborado sobre una serie de 96 pacientes): presentar, tras 3 días de tratamiento médico intensivo, más de 4 deposiciones con sangre y PCR > 25 mg/l supone un riesgo de colectomía del 75% [18]. – «Score o índice del día 3»: sumando los puntos que se otorgan a 3 ítems (deposiciones diarias con sangre, presencia o no de dilatación del colon y presencia o no de hipoalbuminemia) se obtiene una puntuación que, cuando equivale a 4 o más, tiene una sensibilidad para predecir colectomías del 85% [19]. Este score precisa todavía de validación. – Radiología simple: la presencia de islotes mucosos significa un riesgo del 75% de colectomía y la de 3 o más asas de intestino delgado con aire (equivalente a íleo), del 50% [2, 17]. No hay consenso sobre el día en que hay que tomar la decisión de operar o no operar o, lo que

es lo mismo, sobre el día en que hay que «tirar la toalla» con el tratamiento corticoideo, definiendo así la corticorrefractariedad [20]. El límite clásico se situaba entre los 7 y los 10 días, pero quizás sea mejor el tercer día, al disponer, como se ha visto, de varios índices que permiten realizar un pronóstico cuantificable. Se puede ser menos tolerante y dar menos margen al tratamiento médico si el paciente ya estaba en tratamiento esteroideo oral antes de empezar con el brote grave. tratamIentos médIcos del pacIente cortIcorrefractarIo: la estrategIa actual A partir de la década de 1990 aparecieron alternativas que permitían rescatar de la cirugía a los pacientes corticorrefractarios. Los estudios al respecto presentaban dificultades para su interpretación, puesto que no todos definían igual la corticorrefractariedad (utilizaban, p. ej., distintas duraciones de tratamiento o distintas dosis de corticoides) o la gravedad del brote (distintos índices), ni todos utilizan el mismo tratamiento acompañante. Aunque la mayoría entiende la mejoría como una disminución de la puntuación del índice de gravedad utilizado, sin llegar a la remisión, y la remisión como menos de 3 deposiciones diarias sin sangre en un paciente asintomático —también hay variedad en este apartado—. La mayoría son, por tanto, estudios heterogéneos y, así, es muy difícil realizar un metaanálisis.

Tabla 2. Estudios que analizan la eficacia de la ciclosporina Estudio Lichtiger, 1994 Corticorrefractarios Svanoni, 1999 D´Haess, 2001 Van Assche, 2003 Con/sin esteroides N.º de pacientes 20 30 30 73 Grupo 1 CyA 4 mg/kg 81% CyA 4 mg/kg 87% CyA 4 mg/kg 64% CyA 4 mg/kg 84,2% Grupo 2 Placebo 0% CyA + PDN 93% MPDN 40 mg 53% CyA 2 mg/kg 85,7% Duración 7 días ? 8 días 8 días

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Para cada grupo comparativo se refleja la dosis diaria del medicamento correspondiente (administrada en forma de perfusión i.v.) y el porcentaje de respuesta. CyA: ciclosporina A. PDN: prednisolona. MPDN: metilprednisolona. Adaptado de García López et al. [21].

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ciclosporina a (cya) La ciclosporina, anticalcineurínico inhibidor de la interleucina-2, ha demostrado su eficacia en el tratamiento del brote grave corticorrefractario. En la tabla 2 se resumen los 4 estudios controlados que probaron su eficacia. Como se puede observar, y corroborando lo dicho, son pocos estudios con pocos pacientes, y además muy heterogéneos [21]. El único estudio que analiza la eficacia de la CyA en pacientes corticorrefractarios, estrictamente hablando, es el de Lichtiger. Además, es el único que la compara con placebo y, probablemente, el mejor en cuanto a metodología. Cabe destacar de él que, de los 9 pacientes que fueron tratados con placebo inicialmente, 5 fueron rescatados satisfactoriamente con CyA en una estrategia crossover. Por los estudios de Svanoni y D´Haess se desprende que la CyA en monoterapia podría ser una aternativa útil a los corticoides de inicio, y podría plantearse su prescripción en lugar de éstos en pacientes de riesgo para el tratamiento esteroideo (p. ej., pacientes psicóticos, diabéticos mal controlados, posmenopáusicas) o incluso en pacientes que ya estaban en tratamiento esteroideo antes del brote. En el estudio de Van Assche se concluye que la dosis de 2 mg/kg es igual de eficaz y preferible, puesto que comporta menos efectos adversos. La eficacia global de la ciclosporina para lograr una respuesta en pacientes con brotes graves en estos estudios es del 84%, aproximadamente. Existen además 18 estudios no controlados con un total de 491 pacientes que detectan una eficacia menor, del 71,4%, con un rango de tiempo entre 5,8 y 16 días hasta lograr la máxima respuesta [21]. Hay 11 estudios no controlados con 127 pacientes que miden la eficacia de la ciclosporina oral en dosis entre 2 y 10 mg/kg al día, repartidas en 2 tomas: es del 77% tras 3-8 días [21-23]. Podría, por tanto, constituir una alternativa válida a la perfusión de CyA clásica. En 1999 se publicó un estudio que comparaba calidades de vida y que demostró que la de los pacientes tratados con CyA con éxito era mejor que la de los operados. Así mismo, precisaban menos ingresos, aunque consumían mayor cantidad de fármacos y más visitas al especialista [24].

La ciclosporina no está exenta de efectos adversos a corto plazo [21]. En el 29% de los pacientes aparecen efectos secundarios menores (hipertensión, cefalea, parestesias, etc.), que son fáciles de controlar modulando la dosis. Los efectos secundarios mayores son más infrecuentes: neurotoxicidad y nefrotoxidad (reversibles disminuyendo la dosis), y las infecciones, que producen el 0,5% de mortalidad. Es práctica habitual administrar siempre cotrimoxazol como profilaxis frente a infecciones por Pneumocystis. Los niveles de CyA se tienen que monitorizar, independientemente de la vía de administración, y mantener entre 100 y 200 μg/l de concentración valle o entre 600 y 700 a las 2 horas de su administración [22, 23]. Una preocupación extendida cuando se introdujo el tratamiento con CyA fue si este fármaco, al ser un inmunosupresor, podría aumentar las complicaciones periquirúrgicas de los pacientes que, a pesar de su administración, acabarían requiriendo colectomía. En 2 series en las que se comparaban las incidencias de dichas complicaciones y la mortalidad, éstas no fueron más frecuentes o graves en los pacientes colectomizados que habían recibido previamente CyA [25, 26]. Tacrolimus Un ensayo aleatorio japonés publicado en 2006 comparaba, en una población de 63 pacientes con brotes graves corticorrefractarios, el empleo de tacrolimus, un anticalcineurínico como la ciclosporina pero con mayor acción inmunosupresora, frente a placebo, y se observaron significativamente más respuestas con el fármaco (68,4 frente a 10%) [27]. Por otro lado, varias series que engloban a un total de 70 pacientes muestran una tasa de respuesta del 70% [4]. Los efectos adversos son similares a los de la ciclosporina [4]. infliximab (iFX) Hay que destacar en esta situación, al hablar de este fármaco, que las conclusiones obtenidas de los estudios sobre la utilización del IFX en la CU en general (los estudios ACT-I y II) no son válidas para el brote grave, porque en estos estudios los pacientes incluidos tenían brotes leves o moderados [4].

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El primer ensayo que midió la eficacia del IFX en estos pacientes fue el publicado en 2005 por un equipo sueco-danés, en el que 45 pacientes corticorrefractarios fueron distribuidos de modo aleatorio a recibir una perfusión única de IFX o de placebo [28]. La tasa de colectomía y de falta de remisión completa a los 3 meses era significativamente mayor en el grupo placebo (67 y 90,5% frente a 29 y 75%, respectivamente). En las series no controladas publicadas, las cifras son similares a las de la ciclosporina, con una tasa de respuesta inicial del 50-88% [29, 30]. El riesgo más importante que conlleva este fármaco es el de las infecciones oportunistas, que pueden llegar a ser graves e incluso producir la muerte del paciente [30]. Aunque de los estudios sobre el empleo del IFX en la enfermedad de Crohn se desprende que no parece aumentar las complicaciones periquirúrgicas, no se ha estudiado de manera específica en la colectomía en pacientes con brotes graves de CU [31]. Hay varios ensayos clínicos en marcha que comparan directamente el IFX con la ciclosporina en pacientes corticorrefractarios con brotes graves. En los datos preliminares presentados por el grupo de Bossa et al. [32], cuando llevan incluidos a 21 pacientes, se observan porcentajes de remisión al cabo de 1 mes del 43% con CyA frente a 57% con IFX, y un porcentaje de colectomías a los 3 meses igual en ambos grupos (43%), cifra que es llamativamente mayor que la de estudios previos. Los efectos secundarios aparentan ser más graves en el grupo IFX, al haber registrado dos infecciones oportunistas con una muerte. Además, el coste del tratamiento con IFX en este estudio es 4 veces mayor que el de la CyA. Una nueva estrategia que se ha planteado es la del tratamiento secuencial, introduciendo otro rescate más con tratamiento médico antes de la cirugía: o bien utilizar IFX para los pacientes corticorrefractarios sin respuesta a CyA o utilizar ésta como rescate de IFX. Existen 2 estudios publicados analizando esta estrategia. En el de Maser et al. [33] se analizaba la respuesta en 19 pacientes, 9 de los cuales eran rescatados con CyA tras fracaso de IFX, mientras que 10 lo eran al revés. En este estudio se registraron un tercio de remisiones en los pacientes rescatados con ambas estrategias, pero a costa de un 16% de efectos adversos (incluyendo una muerte por sepsis). En otro estudio español publicado en

forma de póster se administró IFX a 13 pacientes que no habían respondido a CyA y se observaron mejores resultados: una respuesta del 62% y una buena tolerancia [34]. Como se ve, hay pocos datos y son contradictorios al respecto, además no queda claro que los beneficios superen a los riesgos, por lo que, por el momento, sólo sería recomendable intentar un único «rescate terapéutico» en los pacientes corticorrefractarios. granulocitoaféresis (véase capítulo 4) Los primeros datos publicados sobre el empleo de la aféresis en pacientes con brotes graves invitaban al optimismo. Dos ensayos japoneses, que incluían a 146 pacientes con brotes graves, fueron distribuidos de manera aleatoria a recibir aféresis o esteroides a dosis plenas; observaron que la eficacia era similar, aunque la respuesta plena se conseguía más tarde con la aféresis, y los efectos adversos eran escasos [35, 36]. Sin embargo, un gran ensayo americano que incluía a 215 pacientes con brotes moderadosseveros que, atribuidos de modo aleatorio a recibir aféresis real o aféresis «placebo» utilizando una columna falsa, determinaba que la eficacia de la columna real no era mayor que la de la falsa, quedando en entredicho la eficacia de este tratamiento en estos pacientes [37]. resultados a largo plazo tras obtencIón de remIsIón con tratamIento médIco Una vez conseguida la remisión o una respuesta parcial con corticoides, el paciente será dado de alta con una pauta descendente de corticoides orales. Se recomienda, asimismo, asociar una tiopurina como tratamiento de mantenimiento, introduciéndola al tratamiento tan pronto como sea posible e independientemente de si el paciente cumplía criterios de corticodependencia antes del brote o no los cumplía. Hay varios estudios realizados en la India y una revisión Cochrane que avalan esta recomendación: la adición de azatioprina o de 6-mercaptopurina al tratamiento al alta disminuía significativamente las recidivas en el primer año [38-41]. En la serie publicada con un seguimiento mayor, 32 pacientes supervivientes a un brote grave con tratamiento médico únicamernte fue-

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156 Varón de 43 años con diarrea sanguinolenta

ron seguidos durante 12 años, y se vio que el 50% acabó siendo operado [42]. Si se comparaban los que alcanzaron la remisión completa precozmente (al día 7, sólo con corticoides) con los que únicamente presentaban respuesta parcial sin llegar a remisión completa (de los cuales algunos recibieron ciclosporina) se observaba que las colectomías eran mucho más frecuentes en los «lentos respondedores»: 77 frente a 32%. El tiempo mediano hasta la colectomía era, además, mayor en los que respondían precozmente: 27,5 meses frente a 7,5 meses. Este estudio y otros con seguimientos más cortos pero con más pacientes [43] permiten deducir que, aunque se salve el colon en el momento agudo, muchos de los pacientes acabarán teniendo que ser operados. Sin embargo, serán cirugías en su mayoría electivas, o bien por incapacidad de lograr un estado clínico de remisión o bien por displasia, lo cual es claramente preferible a colectomías urgentes que conllevan más morbimortalidad por el estado del paciente y porque se realizan en dos tiempos (véase anteriormente). Cuando la remisión se ha conseguido con CyA, el tratamiento al alta es similar. En algunos centros se asocia además CyA oral de mantenimiento durante unos meses, pero es una práctica no recomendada por otros muchos especialistas. En primer lugar, supone una triple inmunosupresión para el paciente durante unos meses (corticoides hasta suspenderlos, CyA unos meses y tiopurina de manera indefinida) y se ha descrito un aumento de los efectos adversos, con una mortalidad por infecciones oportunistas que puede superar el 1% [44]. Por otro lado, su eficacia es dudosa, y varios estudios han mostrado que lo que marca realmente la diferencia del tratamiento al alta es la tiopurina, no la CyA. Tres series españolas que incluían a un total de 46 pacientes detectaron que las tasas de colectomía y las recidivas a largo plazo fueron similares con tiopurina sola y con tiopurina y CyA a largo plazo, además de que los efectos adversos que obligaron a la retirada de la tiopurina fueron escasos [45-47]. En otro estudio estadounidense se siguió a 43 pacientes a largo plazo (23 meses de media) y se hizo una extrapolación a 5 años [48]. En esa extrapolación se estimó que el número de pacientes que conservaba el colon a largo plazo era significativamente mayor cuando el tratamiento al alta era con azatioprina asociada

a CyA que cuando el tratamiento al alta consistía sólo en CyA (66 frente a 40%). Al analizar el pronóstico a largo plazo de los pacientes que respondieron con CyA, se observa que muchos de ellos son operados en un plazo medio después del alta. En el ensayo de Lichtiger et al. [49], 20 pacientes con brote grave corticorrefractario recibieron de modo aleatorio placebo o CyA (tabla 2). De los 11 que recibieron CyA, 9 respondieron, frente a ninguno de los que recibieron placebo. Sin embargo, tras un seguimiento de 6 meses, 4 de los que respondieron inicialmente acabaron siendo operados. Si sumamos los 2 que no respondieron en un primer momento, se obtiene una tasa de colectomía a los 6 meses del 55% en el grupo tratado con CyA. En otras 2 series (con un total de 218 pacientes), las colectomías a los 7 años del brote grave fueron del 58-88%, con un 90% de incidencia de nuevos brotes en el primer año [50, 51]. En la serie inglesa de Bolic et al. [42], de los 32 pacientes seguidos, 7 habían respondido con CyA. De ellos, el 85% había sido sometido a una colectomía en el periodo de seguimiento (sólo 1 conservaba el colon). De todo esto se deduce que la ciclosporina es útil a corto plazo, pero no parece que cambie la frecuencia de colectomías a largo plazo (tras un brote grave, más de la mitad de los pacientes acabarán perdiendo el colon tarde o temprano). Respecto al seguimiento al alta de los pacientes que respondieron a IFX, los datos son muy escasos, y no está claro que haya que mantener el tratamiento ni por cuánto tiempo tras la obtención de respuesta. En el ensayo de Jarneröt et al. [28] previamente referido, con un seguimiento de 3 meses, los pacientes sólo recibieron una dosis de IFX, y el tratamiento al alta fue con corticoides en dosis descendente, salicilatos y/o azatioprina. Si se consideran todos los resultados conjuntamente se deduce que más de la mitad de los pacientes que muestran un brote grave acabarán siendo operados, o bien en el momento agudo porque fracase el tratamiento médico o presenten una complicación grave, o bien al cabo de unos meses o unos pocos años tras una respuesta inicial al tratamiento médico. El tratamiento médico, ya sea sólo con corticoides o con CyA o IFX, sólo parece retrasar lo inevitable en muchos pacientes. Sin embargo, como ya se apuntó anteriomente, siempre es preferible una colectomía electiva a una urgente.

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BiBLiOgrAFÍA
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