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CAPÍTULO 4

Varón de 73 años
con colitis ulcerosa y
mal control terapéutico

CASO CLÍNICO
Varón de 73 años, diagnosticado hace 10 de colitis ulcerosa, que
acudió a nuestro centro por actividad persistente de su enfermedad y
aumento del grosor y temperatura de su pierna derecha.
Se trataba de un paciente obeso, hipertenso y diabético, con
antecedentes de enfermedad coronaria de pequeño vaso y bronqui-
tis crónica, seguido en nuestra consulta monográfica de EII desde
que en 1997 se le diagnosticara una proctitis ulcerosa. Los primeros
8 años controló su enfermedad con mesalazina tópica, oral o ambas,
pero en mayo de 2005 presentó su primer brote grave. Se comprobó
progresión de la inflamación hasta ángulo hepático. Precisó trata-
miento esteroideo intravenoso a dosis plenas. A pesar de una buena
respuesta inicial, con la retirada de los corticoides el paciente expe-
rimentó una exacerbación de los síntomas, coincidiendo con un epi-
sodio de trombosis venosa profunda en el miembro inferior derecho,
por lo que precisó tratamiento anticoagulante (inicialmente heparina,
después dicumarínicos) además de reiniciar la corticoterapia. Dado
su comportamiento corticodependiente, desde octubre de 2005 se
añadió azatioprina (2,5 mg/kg/día) a su tratamiento diario.
Sin embargo, a pesar del inmunosupresor, en enero de 2006
Fotocopiar sin autorización es un delito

precisó de nuevo corticoterapia intravenosa para el control de un

brote moderado y anticoagulación por una nueva trombosis venosa,
G. de la Poza Gómez esta vez en el miembro inferior izquierdo. Un año más tarde (enero
A. López San Román de 2007), el paciente comenzó a recibir infliximab por una nueva
X. A. García Aguilera exacerbación de su enfermedad, con lo que tampoco se consiguió
A. Ledo Rodríguez controlar plenamente el brote, necesitando de nuevo la introducción
C. Teruel de corticoides. En abril de 2007, el paciente padeció su tercera trom-
Sánchez-Vegazo bosis venosa, asociada a un brote que no acababa de responder
al tratamiento a dosis plenas con corticoides, inmunosupresores y
anticuerpos monoclonales (fig. 1).
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42 Varón de 73 años con colitis ulcerosa y mal control terapéutico

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1997 2005 2006 2007

Fig. 1.  Evolución de la colitis ulcerosa desde su diagnóstico. TVP: trombosis venosa profunda. CC: corticoi-
des. AZA: azatioprina: IFX: infliximab.

Llegados a este punto, el siguiente esca- Introducción

lón terapéutico sería la cirugía. Sin embargo,
dados el número y gravedad de las enfermeda-
des asociadas (cardiopatía, neumopatía crónica,
diabetes, etc.), la única opción quirúrgica sería
la ileostomía, a la que el paciente se muestra
reticente. Por todo esto, se optó finalmente por
la granulocitoaféresis. El paciente recibió 5 sesio-
nes (1 por semana), que permitieron suspender
los corticoides con buen control clínico de la
enfermedad. Diez meses después de su última
sesión de aféresis se mantenía controlado, única-
mente en tratamiento con azatioprina.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
No se conoce con exactitud la etiopato-
genia de la EII, pero parece que, debido a una
compleja interacción entre factores genéticos y
ambientales, se produce una activación mante-
nida del sistema inmunitario que es finalmente la
responsable del daño tisular. Esta respuesta anó-
mala del sistema inmunitario se manifiesta con
aumento de linfocitos, granulocitos, monocitos y
macrófagos activados en sangre y en la mucosa
intestinal durante los brotes de EII. Además, una
alteración en el mecanismo de apoptosis celular,
mediado entre otros por la interleucina (IL)-8,
aumenta la vida media de los glóbulos blancos
[1]. Parece ser que estos leucocitos, al infiltrar la
mucosa intestinal, producen una serie de citoci-
Fotocopiar sin autorización es un delito

nas proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, etc.),

Colitis ulcerosa corticodependiente con- proteasas, radicales libres, etc., que definitiva-
trolada con granulocitoaféresis. mente provocarían la lesión intestinal.
Mediante la gammagrafía con leucocitos mar-
cados se puede demostrar el reclutamiento de
leucocitos circulantes hacia la mucosa intestinal
COMENTARIOS inflamada en los periodos de actividad de la EII
[2]. Se ha demostrado que la concentración de
Aféresis de granulocitos y monocitos neutrófilos en la mucosa intestinal está direc-
(AGM) o granulocitoaféresis tamente relacionada con la gravedad de la EII
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G. de la Poza Gómez, A. López San Román, X. A. García Aguilera… 43
[3]. Basándose en este mismo concepto, se ha
propuesto la medición de las concentraciones de
neutrófilos y de calprotectina (proteína derivada
de los neutrófilos) en heces como marcadores de
inflamación intestinal y factores de predicción de
recidiva [3, 4].
Estas ideas son básicas para comprender el
posible efecto terapéutico que se obtendría al
retirar de la sangre el exceso de leucocitos y de
sustancias proinflamatorias.
¿Qué es la AGM?
Entendemos por aféresis de leucocitos su
extracción del torrente sanguíneo por medio de
un sistema extracorpóreo. Existen distintos tipos
de aféresis de leucocitos: la linfocitoaféresis, utili-
zada en estudios iniciales, eliminaba por centrifu-
gación el 40% de los granulocitos y más del 60%
de los linfocitos circulantes [5-7]. Esta técnica
resultaba muy compleja y extremadamente cara,
por lo que se dejó de utilizar. La leucocitoaféresis
utiliza una membrana de poliéster (Cellsorba®)
para filtrar en torno al 90-99% de granulocitos/
monocitos y el 70% de linfocitos [8]. Esta técnica
no está disponible actualmente en España y, en
cualquier caso, su uso está menos extendido que
el de la granulocitoaféresis, que realiza una afé-
resis selectiva del 65% de granulocitos, del 55%
de monocitos y del 2% de linfocitos, gracias al
paso de la sangre por una columna de acetato de
celulosa (Adacolumn®) en la que son adsorbidas
las células [9-12].
El acetato de celulosa de la columna adsorbe
inmunoglobulinas G e inmunocomplejos circu-
lantes que, al unirse, dejan expuesta la fracción
cristalizable (Fcg), por lo que las células que
expresan receptor para Fcg (que son fundamen-
talmente neutrófilos y monocitos/macrófagos)
quedarán adheridas a éstos [11].
Por otra parte, la adhesión de inmunoglobu-
Fotocopiar sin autorización es un delito
linas e inmunocomplejos al Adacolumn® desen-
cadena la activación de la cascada del comple-
mento. Algunos de los fragmentos derivados de
la activación del complemento (C3b/C3bi) actúan
además como opsoninas y sirven de sitio de
unión para los receptores de complemento (CR)
1, 3 y 4 de los leucocitos. Por lo tanto, la adsor-
ción de los leucocitos al acetato de celulosa está
mediada por fragmentos del complemento que
actúan como opsoninas, por receptores de Fc y
por los receptores del complemento presentes en
leucocitos [11].
Los neutrófilos y monocitos/macrófagos expre-
san tanto los receptores Fcg como los de comple-
mento; sin embargo, sólo una pequeña población
de linfocitos lo hace. Esto explica por qué la
adsorción es mayoritariamente de granulocitos
y monocitos/macrófagos y sólo de una mínima
población de linfocitos.
¿Cómo actúa la AGM?
Como se ha señalado anteriormente, la colum-
na de acetato de celulosa adsorbe aproximada-
mente el 65% de granulocitos, el 55% de mono-
citos y el 2% de linfocitos de la sangre [12]. Sin
embargo, no se observa depleción de leucocitos
en sangre tras cada sesión de aféresis, debido
a un aumento de neutrófilos (CD10–) inmaduros
en el torrente circulatorio, que tienen la ventaja
de poseer menor actividad proinflamatoria [13].
Por otra parte, se ha descrito un aumento de los
linfocitos T CD4+ en sangre tras la granuloci-
toaféresis [14], de los cuales, los CD25+ corres-
ponderían a células T reguladoras que podrían
disminuir la inflamación intestinal mediante la
secreción de IL-10 y TGF-ß (factor de crecimien-
to transformante).
Además, se atribuye a la AGM un efecto inmu-
nomodulador. Algunos trabajos han observado
una disminución de la expresión de moléculas de
adhesión L-selectina y del receptor de citocinas
CXCR3 (expresado en leucocitos), necesarios
para la migración de los glóbulos blancos de la
sangre al tejido inflamatorio. Aunque se ha des-
crito un aumento paralelo de la expresión de la
integrina leucocitaria Mac-1, éste no es suficiente
para promover la migración leucocitaria, al estar
disminuidas las otras moléculas [11].
También se ha encontrado un aumento en la
secreción de citocinas antiinflamatorias, como el
IL-1ra (antagonista del receptor de IL-1 que tiene
un papel esencial en el control de la inflamación),
el HGF (factor de crecimiento de hepatocitos
que promueve la regeneración celular del epitelio
mucoso [15]) o el s-TNF RI/RII (fracción soluble
de los receptores I y II del TNF-a, que posible-
mente actúen neutralizando el TNF-a [16]). Se
ha observado una disminución en la capacidad
de los leucocitos de producir citocinas proinfla-
matorias (IL-6, IL-8, IL-1ß, TNF-a) [12, 17, 18].
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44 Varón de 73 años con colitis ulcerosa y mal control terapéutico
Por último, algunos trabajos apuntan a que la
granulocitoaféresis puede favorecer la apoptosis
de granulocitos [13].
¿Cómo se realiza la AGM?
Para efectuar la granulocitoaféresis se preci-
san dos vías periféricas (generalmente en uno y
otro brazo). La sangre, extraída a un flujo de unos
30 ml por minuto, circula a través de un sistema
extracorpóreo (para lo que se precisa anticoagu-
lación con heparina) en el que está integrada la
columna de acetato de celulosa (Adacolumn®).
Cada sesión dura aproximadamente 60 minutos,
filtrándose aproximadamente 1.800 ml de sangre
en cada una de ellas. Se lleva a cabo en unidades
de hemodiálisis o en bancos de sangre.
En nuestro hospital se considera imprescin-
dible que el paciente tenga más de 3.500 leu-
cocitos/µl, cifras de hemoglobina por encima de
10 mg/dl y, al menos, 150.000 plaquetas/µl.
Resultados de la AGM
Las primeras experiencias con aféresis en
EII datan de 1979, cuando Holdstock et al. [19]
sometieron a 6 pacientes con EC a plasmafére-
sis, permitiendo a 5 de ellos disminuir su dosis de
corticoides. Sin embargo, en un estudio aleatorio
posterior, Lerebours et al. [5] demostraron que la
linfocitoféresis no era útil para prevenir la recidiva
de la enfermedad en pacientes con EC en fase
de remisión.
Algunos años después, Shimoyama et al. [20,
21] realizaron el primer estudio comparativo en
CU activa entre un grupo de pacientes que reci-
bía aféresis de granulocitos y monocitos (5 sesio-
nes), además del tratamiento corticoideo, y otro
tratado únicamente con corticoides a dosis algo
mayores; se observó una mayor tasa de remisión
en el primer grupo (58 frente a 44%).
Cabe mencionar un reciente estudio multi-
céntrico japonés que dividió de modo aleatorio
a 70 pacientes con CU moderada-grave a recibir
sesiones de aféresis (2 semanales las primeras
3 semanas y, después, 1 sesión cada semana
hasta completar 11 en total) o corticoides (los pri-
meros 5-10 días, intravenosos y a dosis plenas).
Estos autores publicaron unas tasas de remisión
clínica en la semana 2, 6 y 12 en el grupo de AGM
de 17,1, 54,4 y 74,3%, respectivamente, frente
al 25,7, 51,4 y 48,6% en el grupo que recibió
esteroides. Concluyeron que la respuesta a la
AGM parece más lenta pero más sostenida, y es
comparable o mejor a los resultados obtenidos
con los corticoides [22].
Varios trabajos han evaluado la eficacia de la
aféresis de granulocitos y monocitos en CU libre
de esteroides, no respondedora a salicilatos [23-
25], obteniendo entre el 70 y el 88% de remisio-
nes clínicas. El seguimiento más largo se realizó
en la serie de Suzuki et al. [24], que publicaron
un 50% de mantenimiento a los 8 meses. Sin
embargo, más interesante es el estudio realizado
por Bresci et al. en 2007 [26], que comparaba la
respuesta a la granulocitoaféresis de 20 pacien-
tes, en tratamiento con salicilatos, con brote de
pancolitis, frente a la de otros 20, de similares
características, tratados con corticoides a dosis
plenas (1 mg/kg). Estos autores encontraron un
70% de remisiones en el primer grupo frente a un
60% en el segundo, aunque sin alcanzar signifi-
cación estadística. Sí que hallan diferencias indi-
cativas en cuanto al número de efectos adversos
a favor de la granulocitoaféresis (10 frente a 50%,
respectivamente).
Los principales estudios en CU corticorre-
fractaria muestran resultados algo más dispares;
así, mientras Hanai et al. [23] alcanzaban cifras
de remisión del 80%, mantenida en el 79% de
los pacientes al cabo de 1 año, en la serie de
Naganuma et al. [27] no se llegaba al 50%. Hay
que tener en cuenta que en el primer estudio se
realizó un número variable de sesiones de AGM
en función de la gravedad de los pacientes (con
un máximo de 11 sesiones en 11 semanas),
mientras que en el segundo [27] se administraron
tan sólo 5 sesiones en 4 semanas a todos los
pacientes, independientemente de la gravedad
del brote (aunque se observó mayor respuesta en
CU moderada que en grave).
En este segundo trabajo se incluyeron tam-
Fotocopiar sin autorización es un delito
bién a 10 pacientes con CU corticodependiente,
consiguiéndose la remisión en 6 de ellos (mante-
nida, además, a largo plazo). Otras publicaciones
apoyan el uso de AGM en pacientes corticode-
pendientes, como la de Hanai et al. [28], que
demuestran una reducción significativa en la
dosis requerida de corticoides, o la de Domènech
et al. [29], que presenta un 62% de remisiones
clínicas a las 6 semanas (con retirada completa
de corticoides) al asociar AGM al tratamiento cor-
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G. de la Poza Gómez, A. López San Román, X. A. García Aguilera… 45
ticoideo. En este estudio hay que destacar que el
75% de los pacientes que alcanzaron la remisión
la mantenían 1 año después.
Aunque se han publicado múltiples trabajos
para evaluar la eficacia de las técnicas de aféresis
en pacientes con EII, sólo en dos ocasiones se
ha realizado un estudio dobleciego, comparando
la AGM con la técnica de sham apheresis. En
2005, se comparó de esta manera la leucoci-
toaféresis en 19 pacientes con CU moderada-
severa, encontrando resultados favorables para
la aféresis de leucocitos (mejora en el 80 frente al
33% de los pacientes, respectivamente) [30]. Sin
embargo, más recientemente se ha llevado a cabo
un estudio prospectivo, doble ciego en 215 pa-
cientes con CU moderada-severa, corticorrefrac-
taria o con intolerancia a corticoides, aleatorios a
someterse a AGM o a sham apheresis, en el que
no se han encontrado diferencias en términos de
remisión o de respuesta en los dos grupos [31].
La experiencia de esta técnica en EC es
mucho más escasa que en la CU, y se reduce
a series cortas de pacientes. Matsui et al. [32]
consiguieron la remisión clínica en 5 pacientes
de un grupo de 7 afectados de EC refractaria,
tras 5 sesiones de AGM, encontrando peores
resultados en casos de afectación del íleo y en
enfermedades de largo tiempo de evolución.
Similares o mejores resultados publicó un grupo
español en una serie de 3 pacientes con EC
refractaria a tratamiento corticoideo e inmuno-
supresor, que alcanzaron la remisión clínica tras
AGM [33]. La serie más larga está incluida en el
trabajo de Domènech et al. [29] anteriormente
mencionado y se compone 6 de 10 pacientes
con EC corticodependiente. Obtuvieron el 70%
de remisiones clínicas, aunque sólo el 10% de
los pacientes que respondieron se mantenían en
remisión al año.
En cuanto a la aplicación de la AGM en situa-
ciones especiales, como el embarazo, sólo se ha
Fotocopiar sin autorización es un delito
comunicado de manera anecdótica el caso de
una paciente con CU corticodependiente, que
recibió 4 sesiones de AGM durante la gestación
(desde la semana 14) con buena respuesta clíni-
ca, lo que permitió disminuir la dosis de corticoi-
des requerida para control de su enfermedad sin
que se produjeran complicaciones en el embara-
zo o en el parto [34].
La experiencia en niños es escasa, aunque
los trabajos publicados (todos ellos en pacien-
tes corticorrefractarios) han demostrado unas
buenas tasas de remisión clínica, entre el 73 y el
83%, observándose peor respuesta en el caso de
la EC [ 35, 36].
Efectos secundarios
y limitaciones de la AGM
Del 5 al 27% de los pacientes muestran
efectos secundarios de la AGM, y la mayoría son
de carácter leve (vértigos, náuseas, cefaleas,
enrojecimiento facial, fiebre o dolor abdominal
[37]). De forma excepcional se comunicó un
caso de alteración transitoria del perfil hepático
tras AGM, que finalmente fue relacionado con la
anticoagulación utilizada (mesilato de nafamos-
tat) [25].
Una limitación para realizar la técnica es la
dificultad para conseguir buenos accesos veno-
sos, ya que se necesitan dos vías periféricas
para llevar a cabo la aféresis. En casos muy
concretos en los que fuera imposible un acceso
venoso periférico, podría plantearse utilizar una
vía central.
Pero, la principal limitación de la granuloci-
toaféresis es sin duda el precio. Cada ciclo de
5 sesiones cuesta aproximadamente 6.500 euros.
En un reciente trabajo de coste-efectividad,
Panés et al. [38] comparaban los costes deri-
vados del tratamiento tradicional (azatioprina)
en casos de CU moderada-severa, frente al
tratamiento con granulocitoaféresis (5 sesiones),
estableciendo un coste medio anual por paciente
con CU corticodependiente de 6.059 y de 11.436
euros, respectivamente. Además, calculan el
coste necesario para obtener la remisión, que
sería de 15.738 y 18.748 euros, respectivamente.
Sin embargo, determinan que con AGM el 22%
más de pacientes alcanzan remisión comparado
con el tratamiento tradicional y, además, se evi-
tan hasta un 18% de nuevos ciclos de corticoides
y un 4% de cirugías, disminuyendo también las
tasas de hospitalización. En este estudio se con-
cluye que el tratamiento con AGM (5 sesiones)
es coste-efectivo en el tratamiento de la colitis
ulcerosa moderada-severa a expensas de una
importante reducción en los costes de hospita-
lización, cirugía y efectos adversos de los inmu-
nosupresores y los corticoides. Y afirman que
dicho coste lo puede asumir el sistema nacional
de salud español.
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46 Varón de 73 años con colitis ulcerosa y mal control terapéutico
Indicaciones de la AGM en la EII
En Japón, país pionero en la utilización de
está técnica, su uso está aprobado por el Minis-
terio de Salud desde el año 2000, e indicado
principalmente en CU corticorrefractaria o corti-
codependiente.
En Europa, la European Crohn’s and Colitis
Organisation (ECCO), en su último consenso
sobre tratamiento de CU (2008), no establece con
claridad las indicaciones de aféresis, sobre la que
dice que hacen falta más estudios que demues-
tren su eficacia [39].
En España, actualmente se está empleando
en el tratamiento de distintas enfermedades: CU,
EC, artritis reumatoide, enfermedad de Behçet
ocular y lupus eritematoso. El documento de
consenso español en la aplicación de la granu-
locitoaféresis en pacientes con EII [40] establece
las siguientes recomendaciones de empleo:
– En CU, para inducción de la remisión en caso
de corticodependencia, en pacientes en los
que estén contraindicados los esteroides y se
inicie tratamiento con azatioprina; también,
como alternativa previa a la cirugía, en pacien-
tes no respondedores o que no toleran la aza-
tioprina. En corticorrefractariedad, se conside-
ra indicado en pacientes crónicamente activos.
Creen que no existe evidencia suficiente para
recomendarla en casos de enfermedad grave.
En pacientes nunca tratados con esteroides, lo
recomiendan cuando exista contraindicación
para recibir corticoides, y es de especial interés
en pacientes pediátricos. Para mantenimiento
de la remisión en CU, se considera una opción
alternativa previa a la cirugía en pacientes no
respondedores o que no toleren la azatioprina.
– En EC se podría utilizar para inducir la remisión
cuando fracase o esté contraindicada la terapia
convencional, pero no se encuentra evidencia
suficiente para recomendar la aféresis como
tratamiento de mantenimiento.
Aspectos por determinar
No está establecido cuál es el número de
sesiones ni tampoco la frecuencia idónea, y en los
distintos estudios publicados aparecen diversos
esquemas terapéuticos: 1 sesión semanal duran-
te 5 semanas [26, 27, 29]; 2 sesiones semanales
[28], o números y frecuencias variables en función
de la gravedad [18, 23, 24]. Un reciente estudio
español compara la eficacia de recibir 5 frente a
10 sesiones de granulocitoaféresis en pacientes
con CU corticodependiente, y no encuentran dife-
rencias significativas en cuanto a remisión clínica
(37,5 frente a 45,5% en la semana 17), aunque
sí publican una mayor reducción de la dosis de
corticoides en el segundo grupo [41].
De igual forma, tampoco se ha determinado
cuánto tiempo debe durar cada sesión, que osci-
la entre los 60 y los 90 minutos en la mayoría de
los trabajos publicados.
Aunque, probablemente, el punto más impor-
tante por establecer es la posición correcta de la
AGM dentro del espectro terapéutico de la EII.
¿Debería reservarse como último escalón previo
a la cirugía, dada la mayor experiencia con cor-
ticoides e inmunosupresores? ¿O tal vez debería
usarse antes incluso que los corticoides, dados
los escasos efectos secundarios de la técnica?
Para poder responder a estas preguntas, faltan
más estudios que permitan determinar la ver-
dadera eficacia de esta técnica, así como sus
ventajas respecto a los tratamientos utilizados
habitualmente en EII.
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