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C A P Í T U L O 1 8

PACIENTE DE 17 AÑOS
DE EDAD CON ELEVACIÓN
DE TRANSAMINASAS
DESDE LOS 2 AÑOS

CASO CLÍNICO

Paciente de 2 años de edad, sin antecedentes de interés, que


acude a consultas de pediatría por haberse encontrado de forma
casual, en una analítica realizada en el contexto de una infección de
vías respiratorias bajas, una alteración del perfil hepático caracteri-
zada por elevación de transaminasas: GOT, 185 U/l; GPT, 282 U/l; FA
en rango para la edad; GGT, 26 U/l, y bilirrubina total, 0,59 mg/dl.
Dicha alteración persistió en varias analíticas de control semanas
después, y la paciente estaba asintomática. Se solicitaron hemogra-
ma, bioquímica, coagulación, cobre, ceruloplasmina, ferritina, alfa-1-
antitripsina y ecografía abdominal, y todos fueron normales. Las
serologías para virus de la hepatitis A (VHA), B (VHB) y C (VHC) fue-
ron negativas. Los valores de IgG fueron de 1.010 mg/dl, mientras
que los títulos de anticuerpos antinucleares (AAN) y antimúsculo liso
(AML) fueron de 1/160 y 1/80, respectivamente. Los anticuerpos anti-
mitocondriales (AAM) fueron negativos.
Se decidió realizar una biopsia hepática, que fue informada como
hepatitis crónica autoinmune (HAI) con marcados signos de actividad.
X. GARCÍA AGUILERA Se inició tratamiento con prednisona (20 mg/día) y azatioprina (20
V. F. MOREIRA VICENTE mg/día) por vía oral. Después de 3 años de tratamiento, y estando la
C. MARTÍN DE ARGILA paciente asintomática, se consiguió mantener transaminasas y gam-
maglobulinas normales, por lo que se inició una pauta de descenso de
la prednisona y se retiró la azatioprina. Ocho meses después, en un
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218 Paciente de 17 años de edad con elevación de transaminasas desde los 2 años

nuevo control analítico se obtuvo nuevamente: 200.000 personas/año y, según el registro euro-
GOT, 429 U/l, y GPT, 211 U/l. Se repitió la biopsia peo, es responsable del 2,6% de los trasplantes
hepática, que demostró la reactivación de la HAI, y hepáticos [3].
se instauró tratamiento con metilprednisolona (32 Las características fundamentales que defi-
mg/día) y azatioprina (25 mg/día). nen la HAI son: alteración histológica compatible
A los 4 años de tratamiento, en un nuevo con- con al menos hepatitis periportal (interfase),
trol, se observó aumento de peso, hipertricosis y hipertransaminasemia, hipergamaglobulinemia,
placas blanquecinas en la mucosa orofaríngea que autoanticuerpos y exclusión de otras causas de
ocasionaban odinofagia, compatible con candidia- hepatopatía [3, 4].
sis. Se disminuyó la dosis de metilprednisolona Como mecanismo patogénico de todas estas
a la mitad y se inició tratamiento con fluconazol, alteraciones se ha postulado la presencia de un
100 mg oral cada 24 horas, durante 10 días. agente ambiental que desencadena una cascada
La paciente continuó en seguimiento en con- inflamatoria mediada por linfocitos T, dirigidos
sultas de pediatría, manteniendo tratamiento con contra antígenos hepáticos, en un huésped gené-
dosis bajas de esteroides y azatioprina y sin que ticamente predispuesto y que ocasiona una ac-
presentara datos clínico-bioquímicos de reactiva- tividad necroinflamatoria progresiva y cambios
ción de la HAI. A los 17 años fue remitida a la con- fibróticos [4].
sulta de gastroenterología para su seguimiento
posterior. Se decidió reducir la dosis de esteroides DIAGNÓSTICO
hasta suspenderlos y se mantuvo la azatioprina
(50 mg/día oral), manteniéndose la remisión. Un panel internacional de expertos reunidos
en 1999 [5] revisó los criterios diagnósticos de la
HAI y estableció que el diagnóstico de HAI se
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO establece de forma definitiva cuando se eviden-
cian una elevación predominante de enzimas de
Hepatitis autoinmune tipo 1. citólisis, gammaglobulinas superiores a 1,5 veces
el valor normal, títulos de autoanticuerpos supe-
riores a 1:80 y se han descartado otras enferme-
dades crónicas hepáticas de origen hereditario,
COMENTARIOS metabólico, tóxico o viral. No hay cambios histo-
lógicos patognomónicos, y lo más característico
TRATAMIENTO es la presencia de hepatitis periportal o de inter-
DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE fase, infiltrado linfoplasmocitario y hepatitis lobu-
lar o panacinar. La formación de «rosetas» de
INTRODUCCIÓN hepatocitos también es típica. No existe una
forma colestásica de HAI, por lo que la presencia
La hepatitis autoinmune (HAI) es una inflama- de colestasis bioquímica o de lesión de conduc-
ción crónica del hígado de causa desconocida, tos biliares y ductopenia en la biopsia debe obli-
caracterizada por la pérdida de la tolerancia inmu- garnos a descartar otras enfermedades, o al
ne hacia los hepatocitos y que conduce a la des- menos un síndrome de solapamiento. No obstan-
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trucción del parénquima hepático [1]. Afecta a te, cambios leves en la histología del árbol biliar
ambos sexos, a todos los grupos de edad y a dife- no excluyen el diagnóstico. En la figura 1 se reco-
rentes grupos étnicos. Se halla asociada a otras ge el algoritmo diagnóstico de la HAI, en el que se
enfermedades de origen autoinmune en el 30-48% aprecia que el diagnóstico es tan sólo probable
de los casos, y las más frecuentes son la tiroiditis en función del grado de inmunorreactividad y la
autoinmune, la enfermedad de Graves, la artritis presencia de factores etiológicos de confusión,
reumatoide, la sinovitis y la colitis ulcerosa [2]. como el alcohol o la exposición a drogas [2, 3].
La incidencia de HAI en la raza blanca en el El mismo panel internacional de expertos [5]
norte de Europa es de 1,9 casos por 100.000 per- diseñó una escala en la que se asigna puntuación
sonas/año. En Estados Unidos afecta a 100.000- a cada una de las características —clínicas, bio-
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GOT y gammaglobulina anormales


GOT:FA > 3

AAM negativo
Ceruloplasmina normal
Fenotipo alfa-1-antitripsina normal
Hierro sérico normal
HBsAg, Anti-VHC, IgM-anti-VHA negativos
Biopsia hepática

Hepatitis de interfase y/o hepatitis lobular

Definitiva Probable

Gammaglobulina > 1,5 Gammaglobulina < 1,5


AAN, AML, LKM-1 > 1:80 AAN, AML, LKM1 < 1:40
No exposición a fármacos o productos Exposición a fármacos o productos sanguíneos
sanguíneos Consumo de alcohol
Consumo de alcohol < 25 g/día Otros autoanticuerpos

AAN o AML + LKM-1 +

Tipo 1 Tipo 2

FIG. 1. Algoritmo diagnóstico de la hepatitis autoinmune (HAI). Modificado de Czaja [3].

químicas, inmunológicas e histológicas— de la Los pacientes con HAI tipo 1 de comienzo agudo
HAI, a la vez que características ajenas a la HAI que presentan altos valores de bilirrubina (> 10
restan puntos. La utilidad de esta escala en la mg/dl) y títulos elevados de AAN a menudo no
práctica clínica es escasa, y su uso debe limitarse responden al tratamiento esteroideo [8].
a darle fortaleza a los diagnósticos en duda, y El síntoma más frecuente es la astenia, mien-
homogeneidad a las muestras de pacientes con tras que la presencia de prurito y la pérdida de
HAI en ensayos clínicos, basándose en parámetros peso deben hacernos dudar del diagnóstico. El
objetivos (tabla 1) [3, 6]. Este mismo año, un panel signo físico más frecuente es la hepatomegalia. El
de expertos ha simplificado los criterios diagnósti- 34% de los pacientes pueden estar asintomáti-
cos de la HAI (Hepatology. 2008;48:169-76). cos en el momento del diagnóstico. En la tabla 2
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La HAI se presenta en mujeres hasta en el se recogen las características clínicas más rele-
70% de los casos, y en el 50% las pacientes son vantes [3].
menores de 40 años de edad, mientras que en el
20% son mayores de 60 años. En estos pacien- CLASIFICACIÓN Y AUTOANTICUERPOS
tes el mayor grado de fibrosis, así como de asci-
tis y cirrosis hasta en el 33%, indica la presencia Los autoanticuerpos son marcadores de HAI.
de una larga y silente evolución. En el 40%, la Su presencia por sí mismos no es diagnóstica, no
presentación puede ser abrupta e incluso fulmi- son patogénicos, y su comportamiento no tiene
nante, por lo que la HAI debe considerarse en el implicaciones clínicas. Sus títulos no tienen valor
diagnóstico diferencial de estos pacientes [2, 7]. pronóstico, y valores bajos no deben poner en
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TABLA 1. Sistema de puntuación para el diagnóstico de hepatitis autoinmune (HAI)

Parámetros Parámetros Inmunología Respuesta


Histología
clínicos bioquímicos y virología al tratamiento
Sexo femenino + 2 FA/GPT(GOT) AAN, AML, LKM Hepatitis de interfase +3
< 1,5 +2 > 1:80 +3 Infiltrado
linfoplasmocitario +1
Fármacos 1,5-3 0 1:80 +2 Rosetas +1
Sí –4 > 3 -2 1:40 +1 Ninguno –5 Completa +2
No +1 < 1:40 0 Cambios biliares –3 Recaída +3
Gammaglo- Otros cambios –3
bulina o IgG
Alcohol >2 +3 AMA –4
< 25 g/día +2 1,5-2 +2
> 60 g/día –2 1-1,5 +1 Otros
autoanticuerpos +2
<1 0
Otras enfermedades HLADR3-DR4 +1
autoinmunes +2
Consumo de Marcadores de
fármacos hepatitis viral
Sí –4 Sí –3
No +1 No +3
Interpretación: Valoración pretratamiento: > 15: HAI definitiva; 10-15: HAI probable.
Valoración postratamiento: > 17: HAI definitiva; 12-17: HAI probable.

Modificado de Álvarez [5].

duda el diagnóstico si se cumplen otras caracte- antiactina y anti-LC1 se asocian a enfermedad más
rísticas de la HAI. Su principal valor es respaldar agresiva en individuos jóvenes [2, 3, 7].
el diagnóstico de HAI [1, 4, 7]. En función del perfil serológico se han defini-
Los anticuerpos esenciales para el diagnóstico do tres tipos de HAI. Recientemente se ha puesto
son los antinucleares (AAN), antimúsculo liso (AML) en duda la existencia de la HAI tipo 3, puesto que
y los antimicrosomales hepaticorrenales (anti- parece ser solamente una forma de la HAI tipo 1.
LKM). Los anticuerpos frente a citoplasma de neu- Ninguno de los tres tipos tiene implicaciones pro-
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trófilos tipo p-ANCA aparecen en el 50-90% de los nósticas, terapéuticas ni un comportamiento clíni-
pacientes con HAI tipo 1. Su principal utilidad es co en especial. En la tabla 3 se recogen algunas
identificar a los pacientes con HAI que no expresan características de los tres tipos de HAI.
otros anticuerpos. Otros anticuerpos que están La HAI tipo 1 se caracteriza por la presencia
bajo investigación son los antirreceptor de la asia- de AAN y/o AML. Los anticuerpos antiactina son
loglucoproteína (anti-ASGPR), antiactina, antiantí- más específicos pero menos sensibles que los
geno soluble hepático y hepatopancreáticos (anti- AML; su presencia es mayor en sujetos más jóve-
SLA/LP) y anticitosol hepático tipo 1 (anti-LC1). Los nes y se relacionan con un peor pronóstico. Los
anti-ASGPR y anti-SLA/LP se relacionan con recu- anticuerpos p-ANCA se encuentran hasta en el
rrencia después de retirar el tratamiento, y los 90% de los casos, así como en pacientes con
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TABLA 2. Características clínicas de la hepatitis autoinmune (HAI) (%)

Incidencia % Incidencia %
Síntomas Características de laboratorio
Fatiga 86
Elevación de GOT
Ictericia 77 100
Hipergammaglobulinemia
Dolor abdominal 48 92
Elevación de IgG
Prurito 36 91
Hiperbilirrubinemia
Anorexia 30 83
Elevación de fosfatasa alcalina
Mialgias 30 33
≥ 2 veces
Diarrea 28
Fascie cushingoide 19 Marcadores inmunoserológicos
Temperatura (≤ 40 °C) 18
Ninguno 14-34 AML, AAN, o anti-LKM 100
Exploración física P-ANCA 92 (sólo tipo 1)
Antirreceptor de la 82
Hepatomegalia 78
asialoglucoproteína
Ictericia 69
Antiactina 74
Esplenomegalia ≥ 32
Anticromatina 42 (sólo con
Arañas vasculares 58
AAN)
Ascitis 20
Anticitosol hepático 1 (LC-1) 32 (sólo tipo 2)
Encefalopatía 14
Anti-Saccharomyces cerevisiae 28
Enfermedad autoinmune ≤ 48
Anti-SLA/LP 11-17
concurrente
Modificado de Czaja [3].

colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria, anti-LKM relaciona la HAI con el síndrome APE-
y típicamente están ausentes en la HAI tipo 2. La CED (poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis
HAI se presenta a cualquier edad y en cualquier y distrofia ectodérmica) hasta en el 15% de los
sexo, y el 40% tiene otras enfermedades autoin- casos. Otras enfermedades autoinmunes con las
munes, principalmente tiroiditis autoinmune que se relaciona son la diabetes mellitus, el vitíli-
(12%), enfermedad de Graves (6%) y colitis ulce- go y la tiroiditis autoinmune. Tanto el tipo 1 como
rosa (6%). Los anti-SLA/LP son los anticuerpos el 2 responden bien al tratamiento esteroide [1-4].
más específicos (99%) de la HAI, pero se encuen- La HAI tipo 3, que se define por la presencia de
tran sólo en el 10-30% de los casos. Los anti- los anti-SLA/LP, no está reconocida por el Grupo
ASGPR están presentes hasta en el 90% de Internacional de la Hepatitis Autoinmune y es indis-
todos los pacientes con HAI tipo 1 y sus títulos tinguible de la HAI tipo 1 en cuanto a la edad de
parecen relacionarse con el grado de actividad presentación, sexo, frecuencia y naturaleza de los
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inflamatoria bioquímica e histológica, y su positi- otros anticuerpos, así como en la respuesta al tra-
vidad durante el tratamiento predice recaída al tamiento. La presencia de los anti-SLA/LP podría
retirarlo [1-4]. identificar un subgrupo de pacientes con enferme-
La HAI tipo 2 se caracteriza por la expresión dad más grave y que invariablemente experimen-
de los anti-LKM. La mayoría de los sujetos afec- tan una recaída al retirar el tratamiento [1-4].
tados son niños de entre 2 y 14 años, pero en
Europa hasta el 20% son adultos. Los anti-LC1 se INDICACIONES DE TRATAMIENTO
encuentran hasta en el 50% de los pacientes con
HAI tipo 2, y hasta en el 10% de ellos puede ser La HAI fue la primera enfermedad crónica del
el único marcador serológico. Una variante de los hígado en la que un tratamiento médico demos-
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TABLA 3. Clasificación de la hepatitis autoinmune

Característica clínica Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3


Autoanticuerpos característicos AML, AAN LKM SLA/LP
Autoanticuerpos asociados pANCA Anti-LC1 AML
Actina Recombinación Nuclear
CYP2D6 254-271
Receptor asialogluco- Actina
proteína (ASGPR)
Cromatina Cromatina
SLA/LP
LKM tipo 1 (raro)
Edad (años) Cualquier edad Niños (2-14) Adultos (30-50)
Mujeres (%) 78 89 90
Enfermedad autoinmune 41 34 58
concurrente (%)
Enfermedad autoinmune Tiroiditis autoimmune Tiroiditis autoinmune Igual que tipo 1
concurrente típica
Enfermedad de Graves Vitíligo

Colitis ulcerosa Diabetes tipo 1


APECED
Elevación de gammaglobulina +++ + ++
Respuesta a glucocorticoide +++ ++ +++
APECED: poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica. Modificado de Krawitt [4].

tró mejorar la supervivencia. Esto se basó en sólo como indicación absoluta de tratamiento los
3 ensayos clínicos controlados realizados en la hallazgos de la HAI grave antes mencionados [10].
década de 1960. Los criterios de inclusión en No obstante, no se han realizado ensayos clí-
estos ensayos definen lo que ahora llamamos HAI nicos controlados en pacientes con HAI que ten-
grave: transaminasas más de 10 veces su valor gan alteraciones más leves de la bioquímica
normal, o transaminasas más de 5 veces con hepática. Más aun, se ha visto que estos pacien-
gammaglobulina más de 2 veces su valor normal, tes desarrollan cirrosis sólo en el 49% a los
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o necrosis en «puentes» o multilobulillar en la 15 años, con una supervivencia sin tratamiento a


biopsia. Este grupo de pacientes tienen una mor- los 10 años del 90%. La presencia de hepatitis de
talidad sin tratamiento a los 3 años del 50%, a los interfase en la biopsia, que es el hallazgo histoló-
10 años del 90%, y el 82% desarrollan cirrosis en gico mínimo que define la HAI, se asocia con una
5 años. Si reciben tratamiento, estos pacientes probabilidad de cirrosis del 17% a los 5 años, con
alcanzan una expectativa de vida a los 20 años una expectativa de vida normal en este tiempo.
que excede el 80% [3, 9]. Estos datos hacen que la indicación de tratamien-
Basándose en estos hallazgos, la reunión de to en este grupo de pacientes con alteraciones
consenso de la American Association for the Study bioquímicas e histológicas más leves sea sola-
of the Liver Diseases (AASLD) en 2002 definió mente relativa y guiada principalmente por el jui-
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cio médico, que deberá sopesar la gravedad de matoria en la biopsia– tienen una mortalidad a los
los síntomas, el comportamiento de la enferme- 5 años del 58% y desarrollan varices esofágicas
dad, los efectos secundarios de la terapia y las en el 54%. De los pacientes con varices, el 20%
características individuales de cada paciente. Por muere por sangrado. Uno o más de estos hallaz-
ejemplo, las pacientes posmenopáusicas tienen gos obliga al tratamiento. La tasa de respuesta al
una mayor incidencia de osteopenia y de compre- tratamiento en estos pacientes es igual a la de los
siones vertebrales bajo tratamiento esteroideo. no cirróticos [11]. En la tabla 4 se recogen las
Los pacientes cirróticos con hipoalbuminemia e indicaciones de tratamiento.
hiperbilirrubinemia tienen mayor posibilidad de
efectos secundarios por esteroides, al haber GRUPOS ESPECIALES
mayor fracción libre del fármaco, al no tener sufi-
ciente albúmina para transportarse y tener que Síndromes de solapamiento
competir por el receptor con la bilirrubina [10].
Los pacientes con cirrosis inactiva, hepatitis Hasta el 18% de los pacientes inicialmente
portal o de interfase, asintomáticos, o con cirrosis diagnosticados de HAI pueden ser reclasificados
inactiva descompensada con ascitis, encefalopatía con posterioridad como síndrome de solapa-
o sangrado digestivo no tienen indicación de trata- miento. Además, es de destacar que hasta el
miento. No hay ensayos clínicos controlados so- 10% de los pacientes con HAI pueden tener alte-
bre el tratamiento de estos pacientes. Además, la raciones colangiográficas vistas por RM y suges-
ausencia –o casi ausencia– de actividad inflamato- tivas de colangitis esclerosante primaria [2, 12].
ria en el hígado limitaría el principal objetivo del tra- Estos cuadros continúan siendo muy debatidos.
tamiento esteroideo, que es disminuirla, mejorando
los síntomas y preservando la función hepática. HAI + cirrosis biliar primaria (CBP)
Más aun, en estas circunstancias el tratamiento
puede introducir efectos secundarios que podrían Se definen por la presencia de criterios diag-
complicar el curso clínico del paciente [11]. nósticos de HAI, tanto clínicos, bioquímicos
De manera contraria, los pacientes con cirro- como inmunológicos, asociados a datos de
sis activa –es decir, con datos de actividad infla- colestasis con elevación de FA, GGT y bilirrubina,

TABLA 4. Indicaciones de tratamiento en la hepatitis autoinmune

Indicación
Hallazgos
Absoluta Relativa Ninguna
Clínica Síntomas incapacitantes Síntomas leves o asin- Asintomático con cambios
tomático leves de laboratorio
Progresión clínica sostenida Intolerancia previa a
prednisona/azatioprina
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Laboratorio GOT ≥ 10 veces, o GOT 3 a 9 veces, o GOT < 3 veces


GOT ≥ 5 veces y gamma- GOT ≥ 5 veces y gam- Citopenia intensa
globulina ≥ 2 veces maglobulina < 2 veces
Histología Necrosis en «puentes» Hepatitis interfase Cirrosis inactiva
Necrosis multilobulillar Hepatitis portal
Cirrosis descompensada

Modificado de Czaja [3].


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224 Paciente de 17 años de edad con elevación de transaminasas desde los 2 años

con AAM e incluso colangitis destructiva o duc- híbrido entre todas y como una entidad separada
topenia en la biopsia hepática. El curso clínico del de todo este espectro de enfermedades. El trata-
cuadro y la respuesta al tratamiento dependen de miento es similar a los otros dos síndromes de
la enfermedad predominante. El tratamiento de solapamiento, dependiendo del patrón bioquími-
estos pacientes se hace exclusivamente con co predominante [3].
esteroides cuando los valores de FA son menos
de 2 veces el límite alto de la normalidad, mien- HAI fulminante
tras que debe combinarse ácido ursodesoxicóli-
co y esteroides en pacientes con elevaciones de La insuficiencia hepática aguda grave, tam-
FA de más de 2 veces, GGT superior a 5 veces el bién llamada hepatitis fulminante, es un síndrome
límite alto de la normalidad o con lesiones floridas poco frecuente, expresión máxima del fracaso de
de los conductillos biliares [2, 3]. las funciones del hígado, que se presenta de
Silveira et al. [13], en un estudio retrospectivo forma aguda (< 8 semanas) en un individuo pre-
de 135 pacientes diagnosticados de CBP, vieron viamente sano. En España la etiología más fre-
que 26 cumplían criterios de síndrome de solapa- cuente de la hepatitis fulminante es la infección
miento, y que en este grupo, tras un seguimiento aguda por el VHB, con el 28,1%, y el origen
de 6 años, encontraron, de forma estadística- autoinmune es el responsable del 4,9% de los
mente significativa, mayor incidencia de hiperten- casos [14].
sión portal, ascitis, varices esofágicas, sangrado Miyake et al. [15] describieron una serie de 11
digestivo, muerte y trasplante hepático [TH] que pacientes con HAI fulminante, 8 de los cuales
en el grupo sólo con CBP. Este estudio muestra recibieron tratamiento esteroideo. Cinco de los
las implicaciones pronósticas importantes que 11 pacientes sobrevivieron sin TH, uno recibió TH
puede tener este diagnóstico, así como un trata- y sobrevivió, y 5 murieron sin TH. Los autores
miento adecuado. concluyeron que los pacientes con valores de
bilirrubina que empeoraron durante la segunda
HAI + colangitis esclerosante primaria (CEP) semana tuvieron peor pronóstico, y que estos
pacientes deberían ser considerados precozmen-
La presencia de colangitis pleomórfica, fibro- te para TH. Sin embargo, es de destacar que de
sa o linfocítica en la biopsia, datos de colestasis los 8 pacientes que recibieron tratamiento este-
bioquímica, enfermedad inflamatoria intestinal roideo, sólo 2 sobrevivieron sin TH.
concurrente y fallo en la respuesta al tratamiento Según varias revisiones del tema [7, 9, 11, 14],
esteroideo justifican la realización de una colan- toda presentación de HAI de forma aguda fulmi-
giografía en pacientes previamente diagnostica- nante se debe beneficiar del tratamiento con
dos de HAI. El 41% de los pacientes con estas esteroides, dado que el criterio temporal de 6 me-
características tendrán alteraciones colangiográ- ses de actividad inflamatoria fue descartado,
ficas compatibles con CEP y se reclasificarán siempre que cumplan con la escala de puntua-
como síndrome de solapamiento. Es más fre- ción del Grupo Internacional de la Hepatitis
cuente en niños. El tratamiento se realiza según el Autoinmune [5].
patrón bioquímico predominante, pero frecuente- Por otra parte, Ichai et al. [16], en un estudio
mente se trata con ácido ursodesoxicólico y este- retrospectivo, describen a 16 pacientes con HAI
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roides de forma combinada [2-4]. fulminante, 12 de los cuales recibieron tratamien-


to esteroideo. Cuatro de ellos tenían encefalopa-
Colangitis autoinmune tía en el momento de iniciar el tratamiento, y éste
duró una media de 7 días. Trece de los 16 pacien-
Se refiere a pacientes con criterios diagnósti- tes recibieron TH. Los autores destacan que
cos de HAI pero con datos de colestasis bioquí- todos los pacientes que recibieron esteroides
mica, AAM negativos, colangiografía normal y experimentaron un deterioro clínico y bioquímico
cambios histológicos mínimos en los conductillos en el momento del TH, y que en 3 de ellos se pre-
biliares en la biopsia. Se ha clasificado como sentaron serias complicaciones sépticas, por lo
variante de la HAI, la CBP o de la CEP, como un que concluyen que los esteroides podrían ser de
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escaso beneficio en este grupo de pacientes. Se un embarazo. La azatioprina no ha mostrado ser


requieren más estudios para aclarar la necesidad teratogénica en las mujeres embarazadas con
o no de tratamiento inmunosupresor en estos HAI y, en caso de producirse un embarazo cuan-
pacientes. do la paciente se encuentra en remisión con
Leung et al. [17], en un trabajo reciente, dicho tratamiento, se puede continuar con él. No
observaron que hasta el 40,6% de los pacientes obstante, la prednisona como tratamiento único
con fallo hepático fulminante presentaban AAM elimina el temor de la madre al efecto del inmu-
positivos, destacando el papel del estrés oxidati- nosupresor sobre el feto, y es recomendable
vo como causante de la aparición de dichos anti- mantener la dosis mínima necesaria para que la
cuerpos, cuyos títulos volvían a descender al enfermedad continúe en remisión. Las mujeres
resolverse la lesión hepática. con cirrosis e hipertensión portal suelen ser ame-
norreicas, pero se les debe aconsejar evitar el
HAI en edades avanzadas embarazo por cuanto éste puede ocasionar san-
grado por varices en el 23% y fallo hepático en el
Hasta el 20% de las HAI se desarrollan en eda- 24%, debido a los cambios hemodinámicos pro-
des > 60 años. Habitualmente presentan un mayor pios del embarazo [11].
grado de fibrosis en el momento de iniciarse la
enfermedad, mayor frecuencia de ascitis y cirrosis, TRATAMIENTO
lo que sugiere una larga evolución subclínica. Los
ancianos presentan además una incidencia de Medidas generales
enfermedades reumatológicas más elevada. Sin
embargo, dado que el envejecimiento altera la res- Una vez establecido el diagnóstico y previo al
puesta inmunitaria y que la mayor prevalencia de tratamiento, son necesarias algunas medidas a fin
cirrosis aumenta la biodisponibilidad de los este- de evitar la repercusión del tratamiento inmunosu-
roides, suelen responder al tratamiento con dosis presor a largo plazo. Se debe procurar evitar ga-
más bajas de esteroides de lo habitual. No existe nar peso en la primera fase de tratamiento con
impedimento para tratar a estos pacientes siempre altas dosis de esteroides. Es importante hacer un
que exista una indicación absoluta [18, 19]. estudio de huevos y parásitos en heces previo al
inicio del tratamiento, para descartar Strongyloi-
Hepatitis crónica criptogénica des stercoralis, en pacientes provenientes de paí-
ses donde este parásito es endémico. Densidad
En el 13% de los pacientes con hepatitis cró- mineral ósea, presión arterial, análisis de orina,
nica en los que se descarta la etiología viral se glucosa y revisión ocular son otras pruebas nece-
cumplen criterios de HAI, salvo que no presentan sarias. Los pacientes deben tomar calcio y vitami-
autoanticuerpos. Estos pacientes son iguales en na D, y posiblemente bifosfonatos para evitar
cuanto a edad, sexo, coexistencia de enfermeda- osteoporosis si se mantienen dosis superiores a
des autoinmunes, características histológicas y 7,5 mg/día de esteroides. Durante el tratamiento
de laboratorio que los pacientes con HAI tipo 1, y son también necesarios controles analíticos:
asimismo se benefician de un ensayo terapéutico hemograma, bioquímica hepática e inmunoglobu-
con esteroides con seguimiento cercano, como linas para controlar la respuesta al tratamiento y la
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prueba diagnóstica de HAI seronegativa. En oca- mielotoxicidad en relación con la azatioprina [12].
siones puede ser de utilidad la determinación de
p-ANCA, anti-SL/LP, anti-LC1 o anticuerpos Esquemas terapéuticos
antiendomisio, ya que la enfermedad celíaca se
puede relacionar con alteración hepática que Existen dos regímenes terapéuticos que son
simula una HAI [3, 20]. comparables en cuanto a eficacia en el trata-
miento de la HAI grave: la prednisona sola o la
Mujeres embarazadas prednisona a dosis más bajas junto con azatio-
prina inducen la remisión clínica, de laboratorio e
El embarazo no contraindica el tratamiento, ni histológica con igual frecuencia. El régimen com-
la HAI supone imposibilidad de llevar a término binado es el preferido, ya que causa menos efec-
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226 Paciente de 17 años de edad con elevación de transaminasas desde los 2 años

TABLA 5. Esquemas terapéuticos para la hepatitis autoinmune

Tratamiento combinado Monoterapia


Prednisona (mg/día) Azatioprina (mg/día) Prednisona (mg/día)
30 mg ⫻ 1 semana 50 mg hasta el final 60 mg ⫻ 1 semana
20 mg ⫻ 1 semana 40 mg ⫻ 1 semana
15 mg ⫻ 2 semanas 30 mg ⫻ 2 semanas
10 mg hasta la remisión 20 mg hasta la remisión

Indicación óptima
Estado posmenopáusico Citopenia
Osteoporosis o compresión vertebral Embarazo
Diabetes Malignidad activa
Hipertensión Deficiencia de TPMT
Obesidad
Labilidad emocional/depresión

Modificado de Czaja [11].

tos secundarios asociados a las altas dosis de el 13% de los pacientes desarrollan alteraciones
esteroides (10 frente al 44%). Sin embargo, el de gravedad tal que obliguen a bajar la dosis o
esquema que se va a escoger dependerá del per- suspender el tratamiento. La causa más común
fil de comorbilidad de cada paciente. Por ejem- de abandono del tratamiento es la presencia de
plo, el esquema combinado sería ideal para cambios cosméticos intratables u obesidad
mujeres posmenopáusicas y para pacientes con (47%), seguida de osteopenia con compresión
osteoporosis o compresiones vertebrales, diabe- vertebral (27%) y diabetes (20%) [3, 10].
tes, hipertensión, obesidad, labilidad emocional o Las complicaciones más frecuentes relacio-
depresión; mientras el esquema con esteroides nadas con el uso de azatioprina son hepatitis
solos es preferible para pacientes con citopenias, colestásica, enfermedad venooclusiva, pancreati-
embarazadas, enfermedad maligna activa, cur- tis, náuseas, vómitos, eritema cutáneo y mielosu-
sos cortos de tratamientos o deficiencia de tio- presión. Estos efectos secundarios aparecen en
purina-metil-transferasa (TPMT) [10, 11]. menos del 10% de los pacientes que reciben
En la tabla 5 se recogen los dos esquemas de dosis de 50 mg/día y mejoran con la reducción de
tratamiento con las dosis que se van a emplear la dosis o la retirada del fármaco [3, 10, 11].
cada semana, y el perfil de pacientes adecuado La TPMT es la enzima que convierte la 6-mer-
para cada uno. captopurina, un producto del metabolismo inter-
medio de la azatioprina, en 6-metilmercaptopuri-
Efectos adversos relacionados na. Estudios previos han demostrado que los
con la medicación valores de TPMT son más bajos en los pacientes
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sometidos a tratamiento con azatioprina que


El 80% de los pacientes desarrollan cambios desarrollan complicaciones [21]. Basado en estas
cosméticos de tipo cushingoide: cara de luna observaciones se recomienda evitar el uso de aza-
llena, joroba de búfalo, obesidad, acné, hirsutis- tioprina en pacientes con valores de TPMT inferio-
mo. Esto suele ocurrir tras 2 años de corticotera- res a 5 U/ml y evitar las dosis altas en pacientes
pia. Complicaciones más graves, como osteope- con actividad intermedia (de 5 a 13 U/ml).
nia, compresión vertebral, diabetes, cataratas e Gisbert et al. [22], en una revisión reciente de
hipertensión, son en general menos frecuentes y 14.545 pacientes españoles con diferentes enfer-
suelen aparecer tras 18 meses de terapia con medades autoinmunes sometidos a tratamiento
prednisona a dosis superiores de 20 mg/día. Sólo con azatioprina (359 con HAI), observaron que se
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X. García Aguilera, V. F. Moreira Vicente y C. Martín de Argila 227

encontraron valores bajos (< 5 U/ml) en el 0,5% de transaminasas por encima de 3 veces el límite
de todos los pacientes. Analizado el subgrupo de alto de la normalidad y/o gammaglobulina sérica
pacientes con HAI, la proporción de pacientes superior a 2 g/dl. Los cambios de estas caracte-
con valores bajos fue de 0,8%. rísticas invariablemente se asocian con la reapa-
Dada la escasa frecuencia de actividad baja rición de hepatitis de interfase en la histología
de TPMT, el desconocimiento del umbral necesa- hepática y obligan a una biopsia para documen-
rio para una administración segura del medica- tar la recaída [4, 10].
mento, la capacidad de la azatioprina de inducir La tasa de recaída varía entre el 20 y el 100%
la actividad de la TPMT y la rareza de la anemia de los pacientes que alcanzan la remisión comple-
aplásica en estos pacientes, se estima que el cri- ta. En el 50% de los casos ocurre en los primeros
bado rutinario de valores de TPMT tiene poca uti- 6 meses de interrumpido el tratamiento. Tradicio-
lidad práctica [3, 10, 11]. nalmente se ha relacionado la probabilidad de re-
caída con el criterio histológico que se tomó como
Objetivos del tratamiento remisión completa, y ésta es del 20% cuando la
histología hepática era normal en el momento de
Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento abandonar el tratamiento, del 50% cuando había
en cualquiera de los dos esquemas terapéuticos, datos de hepatitis portal, mientras que la progre-
ésta debe mantenerse hasta alcanzar la remisión sión a cirrosis o la presencia de hepatitis de interfa-
clínica, bioquímica e histológica. Esto se consigue se se relaciona invariablemente con recaída [3].
en el 65% de los pacientes dentro de los primeros Montano-Loza et al. [23], en un estudio retros-
18 meses de tratamiento, y en el 80% en 3 años. pectivo, observaron que los pacientes con valores
Ya a las 2 semanas de iniciado el tratamiento se normales de gammaglobulinas, inmunoglobulina
puede observar una mejoría analítica en el 90% G y GOT tenían una menor frecuencia de recaí-
de los pacientes, que llega a ser completa en 3- das, comparados con sujetos con histologías he-
6 meses. La mejoría histológica suele demorarse páticas similares. Los autores sostienen que pro-
3-8 meses más una vez alcanzada la mejoría clíni- bablemente no sólo la normalidad histológica
ca y bioquímica. Por esto, aproximadamente 1 año tiene relevancia a la hora de predecir la probabili-
después de la normalización clínico-bioquímica, dad de recaída, sino que estos datos de laborato-
se recomienda una biopsia de control para docu- rio deben ser llevados a la normalidad para ase-
mentar la mejoría histológica. La expectativa de gurar al paciente una mejor evolución. Por otro
vida de los pacientes tratados excede el 80% a lado, Heathcote [24], en el curso de posgrado de
los 20 años [4, 10, 11]. la American Gastroenterological Association
La remisión de una manera formal se define impartido en mayo de 2007, reafirma el concepto
como ausencia de síntomas, mejoría de las cifras de que sólo se puede hablar de remisión comple-
de transaminasas a valores por debajo de 2 ve- ta cuando se haya conseguido la normalización
ces el valor normal, normalización de las gamma- de la histología hepática. Toda esta información
globulinas y mejoría histológica: normalidad, reciente nos lleva a replantear el momento idóneo
hepatitis portal o cirrosis con mínima actividad o para suspender el tratamiento. Se requieren más
sin ella. Una vez alcanzada la remisión completa estudios para resolver este dilema.
se debe interrumpir la azatioprina y comenzar a Todas las decisiones sobre el tratamiento de
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descender la dosis de esteroides de forma gra- la primera recaída son arbitrarias y no se basan
dual a lo largo de 6 semanas. Deben efectuarse en la evidencia de ensayos clínicos controlados.
controles analíticos frecuentes durante este pe- La recaída típicamente responde de nuevo al tra-
riodo y durante los 3 meses posteriores a la sus- tamiento con el esquema original que indujo la
pensión total del tratamiento; luego a los 3 me- remisión de forma casi universal. Sin embargo, el
ses, y finalmente cada 6 meses durante al menos 79% de estos pacientes suelen recaer dentro de
1 año más [10]. los 6 meses de suspendido el nuevo tratamiento.
La recaída se define como la reaparición de la La principal consecuencia del proceso trata-
actividad de la enfermedad una vez se ha conse- miento-recaída-tratamiento-recaída es la apari-
guido la remisión y se ha retirado el tratamiento. ción de efectos secundarios relacionados con la
Se caracteriza por un incremento de los valores medicación hasta en el 70% de los casos. Los
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228 Paciente de 17 años de edad con elevación de transaminasas desde los 2 años

pacientes que se encuentren en esta situación sis (60 mg/día) o combinados a dosis de 30 mg/
deben ser tratados de forma indefinida con dosis día con azatioprina (150 mg/día). Este esquema
bajas de esteroides o azatioprina. Para llegar a debe mantenerse al menos durante 1 mes y
estas dosis bajas, se debe inducir una remisión luego ir reduciendo la dosis de prednisona en 10
con cualquiera de los esquemas tradicionales y mg y la de azatioprina en 50 mg por cada mes de
luego, al alcanzar la remisión, se debe bajar la mejoría clínico-bioquímica. La reducción de la
dosis de esteroides 2,5 mg cada mes, hasta dosis se debe continuar hasta alcanzar las dosis
alcanzar la mínima dosis con la que las trans- de mantenimiento habitual. Con estas medidas
aminasas se mantengan por debajo de 3 veces se consigue la mejoría clínico-bioquímica en el
el valor normal. Los efectos secundarios des- 70% de los pacientes en el plazo de 2 años. Sin
aparecen en el 85% de los casos con las dosis embargo, la resolución histológica se alcanza
empleadas. El 87% de los pacientes consiguen sólo en el 20% de los pacientes, y suele ser nece-
mantener este objetivo con el tratamiento. La saria la terapia de mantenimiento indefinida con
azatioprina de forma continua a dosis de 2 mg/ dosis bajas [2, 3, 10, 11, 24].
kg/día consigue mantener la remisión en el 83% Recientemente, Montano-Loza et al. [26] han
de los pacientes durante un plazo de hasta 10 años observado que un MELD (Model for End Stage
[2-4, 10, 11]. Liver Disease) de 12 puntos o más identifica a
El tratamiento de mantenimiento con dosis muchos pacientes en riesgo de fracaso del trata-
bajas de esteroides o azatioprina en pacientes miento.
con más de dos recaídas no debe ser de forma
permanente. Se ha descrito que hasta el 28% de Respuesta incompleta
estos pacientes pueden conseguir una remisión
completa y prolongada sin tratamiento después La presencia de mejoría clínica, analítica e
de haber recibido un nuevo ciclo de inmunosu- histológica, pero sin llegar a cumplir los criterios
presión. Esta posibilidad se incrementa hasta el de remisión completa, se denomina respuesta
47% después de 10 años de recaídas y trata- incompleta y se da en el 13% de los pacientes.
mientos repetidos. La posibilidad de poder indu- En ellos el principal problema es la aparición de
cir una remisión sostenida justifica el hecho de efectos secundarios por la medicación. Dado
intentar periódicamente el abandono del trata- que el 87% de los pacientes que alcanzan la
miento en estos pacientes [25]. remisión lo hacen en los primeros 3 años de tra-
tamiento, pasado este tiempo parece adecuado
Control de las respuestas subóptimas [10] pasar a un régimen terapéutico indefinido con
dosis bajas de prednisona o azatioprina [3, 10,
Fracaso del tratamiento 11]. En la figura 2 se recoge un algoritmo de tra-
tamiento de la HAI.
Se define como el empeoramiento clínico,
analítico o histológico, o cualquier combinación Nuevos fármacos
de éstos, a pesar de un adecuado cumplimiento
del tratamiento. El deterioro bioquímico debe ser Una alternativa en el control de los pacientes
importante y reflejar un incremento de al menos el con remisión incompleta, fracaso terapéutico o
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67% en los valores previos de GOT. Esto ocurre toxicidad de los fármacos puede ser la utiliza-
en el 9% de los pacientes con HAI, independien- ción de otros inmunosupresores más potentes,
temente del régimen terapéutico bajo el que se como la ciclosporina, el tacrolimus, el micofeno-
encuentren. Es más frecuente en pacientes con lato mofetil (MFM) o la rapamicina; corticoides
HAI fulminante, y ésta es la razón por la que estos de segunda generación, como la budesonida y el
pacientes deben ser rápidamente valorados para deflazacort, o agentes no inmunosupresores,
TH. La ausencia de mejora analítica en las 2 pri- como el ácido ursodesoxicólico. De todos ellos,
meras semanas de tratamiento en un paciente la ciclosporina, el tacrolimus y el MFM parecen
con HAI grave debe alertarnos sobre la posible ser los más prometedores y se han usado tanto
necesidad de TH. El tratamiento del fracaso tera- como terapia de rescate como fármacos de pri-
péutico se hace con esteroides solos a altas do- mera línea de tratamiento. Sin embargo, ninguno
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X. García Aguilera, V. F. Moreira Vicente y C. Martín de Argila 229

Prednisona + azatioprina o prednisona monoterapia

Remisión Fracaso del tratamiento Respuesta incompleta Toxicidad

Sin síntomas Incremento de GOT o Mejoría en todos los Síntomas intolerables


GOT < 2 bilirrubina en un 67% aspectos sin cumplir Compresión vertebral
Gammaglobulina Empeoramiento de la criterios de remisión Citopenias
normal actividad histológica completa
Histología normal o
mínima actividad
histológica

No tratamiento Tratamiento a Tratamiento Bajar dosis


dosis altas > 3 años o suspender
tratamiento
Remisión Recaída Función Descompen- Prednisona a baja
sostenida hepática sación dosis o azatioprina
estable indefinida
Repetir
tratamiento
Tratamiento Trasplante
indefinido hepático
Segunda remisión

No tratamiento

Remisión Segunda recaída


sostenida
Prednisona Azatioprina
indefinida indefinida
a baja dosis

FIG. 2. Algoritmo de manejo de la hepatitis autoinmune (HAI). Modificado de Czaja [3].

de ellos ha sido sometido a estudios rigurosos, cación en HAI refractaria al tratamiento esteroi-
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controlados con placebo y en un número sufi- deo. Sin embargo, su principal limitante es su
ciente de pacientes como para pasar a formar perfil de seguridad, con la aparición de hiperten-
parte del arsenal terapéutico habitual. Son en sión arterial, insuficiencia renal, hiperlipemia, hir-
general 10 veces más caros que el tratamiento sutismo, infecciones y malignidad a largo plazo.
estándar, tienen una relación riesgo-beneficio A pesar de estos problemas, su empleo parece
incierta y un esquema de dosificación y de razonable en algunos pacientes como terapia de
pacientes que hay que tratar no claramente defi- rescate [27, 28]. Hay varias series de casos publi-
nido, por lo que su empleo debe considerarse de cados sobre la administración de ciclosporina en
forma empírica en casos seleccionados [1, 7]. la HAI. En un estudio abierto, no controlado, 19
La ciclosporina (5-6 mg/kg/día) es el fármaco pacientes con HAI (9 de los cuales no habían
que ha acumulado mayor experiencia en su apli- recibido tratamiento previo mientras que el resto
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230 Paciente de 17 años de edad con elevación de transaminasas desde los 2 años

no habían respondido a esteroides) aceptaron previos. En un estudio reciente, Csepregi et al.


recibir tratamiento con ciclosporina y se observó [33] instauraron tratamiento con budesonida a
una disminución significativa de los valores de 18 pacientes con HAI y consiguieron la remisión
transaminasas y de la actividad histológica, sin clínica y bioquímica en el 85% de ellos. Sin
que se detectara elevación significativa de la cre- embargo, la remisión histológica sólo se consi-
atinina [29]. guió en 3 pacientes. Los autores concluyeron que
El tacrolimus (4 mg 2 veces al día) es un anti- la budesonida es efectiva para inducir la remisión
biótico con actividad inmunosupresora estimada en la mayoría de los pacientes, y que los efectos
en 10-200 veces superior a la de la ciclosporina secundarios producidos se manifiestan principal-
que ha sido evaluado en series de pocos pacien- mente en pacientes cirróticos. Al igual que con el
tes con HAI refractaria a tratamiento esteroideo. resto de fármacos de esta categoría, se precisan
En un estudio retrospectivo, Aqel et al. [30] eva- más estudios para establecer su utilidad en el tra-
luaron la eficacia de tacrolimus en 11 pacientes tamiento de la HAI.
que no habían respondido al tratamiento con Otros fármacos, como el metotrexato, el
esteroides. La duración media del tratamiento fue deflazacort y la mercaptopurina, parecen menos
de 25 meses y se consiguió la remisión bioquími- importantes como tratamiento de rescate en los
ca e histológica en todos ellos, con buena tole- pacientes con HAI, cuentan con menos experien-
rancia al tratamiento. Los autores concluyen que cia en su uso clínico y la mayoría de publicacio-
los resultados obtenidos necesitan ser confirma- nes sólo los citan en casos clínicos aislados [11].
dos en estudios controlados con mayor número Los progresos técnicos y farmacológicos prome-
de pacientes. ten mejorar en un futuro cercano el tratamiento
En un estudio con 7 pacientes con HAI re- de la HAI [34].
fractaria a esteroides, el MFM (1 g 2 veces al día)
consiguió obtener la remisión bioquímica en 5 de Trasplante hepático
ellos a los 3 meses, mientras que la actividad
histológica mejoró de forma significativa a los El TH es un tratamiento efectivo en el
7 meses de tratamiento. El tratamiento fue bien paciente con HAI descompensada. La supervi-
tolerado y sólo un paciente requirió ajuste de vencia a los 5 años para el receptor y el injerto
dosis por leucopenia, mientras que el requeri- es del 83 y del 92%, respectivamente. La tasa
miento de esteroides disminuyó de forma impor- de supervivencia a los 10 años es del 75%. Los
tante. Éste es otro de los fármacos prometedo- autoanticuerpos y la hipergammaglobulinemia
res que requieren estudios controlados para ser suelen desaparecer en 2 años. La recurrencia de
incluidos de forma clara en los esquemas de tra- la HAI se observa en el 17% de los pacientes en
tamiento [31]. los 5 años posteriores al TH, y especialmente en
Chatur et al. [32], en un estudio multicéntrico individuos sometidos a una inadecuada inmuno-
auspiciado por la Canadian Association for the supresión. Estos pacientes suelen responder al
Study of Liver (CASL) recogieron 16 pacientes con ajuste del tratamiento inmunosupresor, aunque
HAI con fracaso del tratamiento esteroideo. Tres se han descrito casos de progresión a cirrosis y
fueron tratados con tacrolimus, 11 con MFM y fallo del injerto. En estos pacientes es también
2 con MFM y tacrolimus. El resultado destacado más frecuente el rechazo agudo, el rechazo
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por los autores es que el 64% de los pacientes resistente a corticoides y el rechazo crónico. La
que recibieron MFM sólo alcanzaron una remisión HAI puede aparecer de novo principalmente en
completa. Ninguno de los pacientes en tratamien- niños en tratamiento inmunosupresor con ci-
to con tacrolimus tuvo una remisión completa. closporina en el postrasplante. La incidencia es
Otro fármaco que se ha probado en varios del 2,5-3,4% de los TH realizados por causas
estudios es la budesonida, un esteroide de diferentes de HAI. Estos pacientes suelen res-
segunda generación que experimenta un impor- ponder bien al tratamiento con esteroides y aza-
tante fenómeno de primer paso, con lo cual se tioprina. Los anticuerpos antiglutatión S-transfe-
consiguen menos efectos sistémicos que con los rasa T1 se han descrito en la HAI de novo
esteroides habituales. A dosis de 9 mg/día ha postrasplante hepático, pero su significado es
obtenido resultados contradictorios en estudios incierto [1, 3, 10, 11].
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