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C A P Í T U L O 1 9

VARÓN DE 40 AÑOS ASINTOMÁTICO CON ALTERACIÓN DE LA BIOQUÍMICA HEPÁTICA CON PREDOMINIO DE LAS ENZIMAS DE COLESTASIS
CASO CLÍNICO
Varón de 40 años que fue derivado a la consulta de gastroenterología por alteración de la bioquímica hepática. Como antecedente personal destacaba un episodio de pancreatitis aguda que requirió ingreso y cuyo origen no fue determinado. También fue diagnosticado previamente de úlcera duodenal, episodio de migrañas y agenesia de bazo. El paciente no refería ninguna sintomatología ni ninguna incidencia de interés. La exploración física era completamente normal. El hemograma y la hemostasia permanecían en límites normales, destacando en la bioquímica una alteración del perfil hepático con BT, 1,3 mg/dl; GOT, 68 U/l; GPT, 141 U/l; GGT, 645 U/l; FA, 685 U/l; la alfa-fetoproteína (AFP) y el CA 19/9 eran normales. La serología para virus de la hepatitis A, B y C fue negativa. Como prueba de imagen inicial se realizó una ecografía abdominal que destacó como único hallazgo una imagen compatible con angioma hepático, con la vesícula, la vía biliar y el páncreas normales. Para confirmar el angioma y por la persistencia de la alteración de la bioquímica hepática se realizó una RM y también una CPRM (figs. 1 y 2), que confirmó el angioma y destacó una leve dilatación de la vía biliar intrahepática, con áreas de estenosis y dilataciones con mayor afectación en el hilio hepático. Ante la sospecha de una CEP se realizó una CPRE (fig. 3), en la que se observaron hallazgos similares con arrosariamiento principalmente de los conductos biliares intrahepáticos.

E. MARÍN ALCOLADO A. LÓPEZ SAN ROMÁN

Debido a la fuerte asociación entre CEP y colitis ulcerosa se realizó una rectosigmoidoscopia. COMENTARIOS COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA: CLÍNICA. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO – Colangitis esclerosante primaria.© EdikaMed S.com 222 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica … FIGS. La CEP está asociada a con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). . sobre todo en el hilio hepático. Entre estos mecanismos causales se incluyen la teoría autoinmune. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEFINICIÓN La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad crónica del hígado que afecta a la vía biliar. la etiología y la patogénesis de la enfermedad se desconocen. es de causa desconocida y se caracteriza por estenosis. en la que se observó una mucosa eritematosa con pérdida del patrón vascular. con mayor afectación del hilio hepático. arrosariamiento y dilatación de los conductos biliares intra y extrahepáticos [1. En la colangiopancreatografía por RM se observa una leve dilatación de la vía biliar intrahepática con áreas de estenosis y dilataciones. FIG. en las biopsias se observó mínimo infiltrado inflamatorio en lámina propia compatible con colitis indeterminada. sin datos de enfermedad inflamatoria intestinal tipo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. CPRE: imagen de arrosariamiento de la vía biliar intrahepática. A pesar de los múltiples mecanismos propuestos. 3.L. Un año después sigue controles en la consulta de enfermedad inflamatoria intestinal de nuestro hospital. 1 y 2.edikamed. – Probable colitis indeterminada. • www. y continúa asintomático. El tránsito gastrointestinal fue normal. sobre todo a la colitis ulcerosa (CU). 2].

prurito. la CEP es infrecuente en pacientes con EII.L.1 por 100. A la inversa. La supervivencia media es de 12 a 17 años.000 habitantes en el norte de Europa [3-6] y en Estados Unidos [7.3 por 100. 12].edikamed. El dolor se localiza en el hipocondrio derecho y puede ser de gran intensidad. La pérdida de peso puede presentarse y generalmente es secundaria a la esteatorrea (por déficit de ácidos biliares) y a la anorexia. que provocarían obstrucciones esporádicas autolimitadas en una vía biliar estenosada difusamente [20]. pero del 1. 19]. intermitente y autolimitada. Sin embargo. Un grupo canadiense [21] estudió las características de los pacientes con CEP y CBP que desarrollaban varices y encontró que el 30 % presentaba un recuento de paquetas menor de 200. el sangrado varicoso es la más frecuente [17]. en pacientes con enfermedad previamente estable la pérdida de peso debe hacer sospechar la existencia de un colangiocarcinoma sobreañadido. Marín Alcolado y A. También es frecuente la fatiga crónica. aunque en algunos la enfermedad puede ser predominantemente intrahepática (27 %) o extrahepática (6 %). En grandes series publicadas.com E. ocurre espontáneamente en una proporción más pequeña de enfermos sin antecedentes de cirugía biliar. CLÍNICA Los síntomas habituales de presentación son ictericia. El 44 % de los pacientes pueden estar asintomáticos en el momento del diagnóstico [5]. Otra hipótesis podría ser una colangitis bacteriana de bajo grado. La edad media del diagnóstico es de 39 años. La colangitis aguda. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico de CEP se sustenta sobre los siguientes criterios mayores: hallazgos colangio- .© EdikaMed S. Una característica importante en la presentación de la CEP es la variabilidad de su evolución clínica. dolor abdominal y fiebre pueden remitir de manera espontánea por periodos prolongados. y la teoría isquémica. 14].000/mm3. 18]. La aparición y la progresión de los síntomas son casi siempre insidiosas. Los signos y los síntomas como ictericia. En los pacientes con procedimientos quirúrgicos previos sobre la vía biliar. Como en la CU. 8] y menos del 0. 19]. a pesar de la sospecha aún mayor de CEP en pacientes con EII. Los episodios febriles pueden variar desde episodios recu- rrentes de fiebre de baja intensidad hasta fiebre en picos por colangitis bacteriana con ictericia. los pacientes asintomáticos con CEP constituyen del 20 al 44 % del total [12. Una hipótesis para explicar este fenómeno es la existencia de microlitiasis y sedimento biliar. La mayoría de los afectados tienen tanto enfermedad extrahepática como intrahepática.2 % en pacientes con EC [13. escalofríos y dolor en el hipocondrio derecho. la frecuencia de colangitis aguda varía del 45 al 65 % [17. prurito y dolor abdominal [12]. De estas complicaciones. La CEP ocurre más a menudo en los pacientes con CU que en los que presentan enfermedad de Crohn (EC) [11.000 en el sur de Europa [9] y en Asia [10]. puede haber una correlación inversa entre el hábito de fumar y la incidencia de CEP [15]. Cerca del 80 % de los casos presentan una enfermedad inflamatoria concomitante en el norte de Europa y en Estados Unidos. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia es de 0. que produciría una reacción inflamatoria en un sistema ductal ya estenosado [3]. [14. López San Román 223 procesos infecciosos y toxinas. con una frecuencia del 3 al 5. No obstante. • www. y predomina en varones [12]. los enfermos con CEP pueden permanecer asintomáticos durante varios años. La prevalencia de esta enfermedad es del 8 al 14 % de los habitantes del norte de Europa y de Estados Unidos. pero en casos raros la CEP puede manifestarse inicialmente como una enfermedad similar a la hepatitis aguda [16].6 % en los individuos con CU y del 1. 18. Aún con anormalidades colangiográficas graves. y en España esta asociación disminuye al 54 % [9].3 % o menos en el sur de Europa y en Asia [5]. se ha descrito un retardo medio de 52 meses entre la presentación de los signos y síntomas bioquímicos y el diagnóstico de la CEP en grandes series [12]. Se demostró que estas variables eran factores independientes para desarrollar varices esofágicas. albúmina menor de 40 g/l y más de 20 µmol/l de bilirrubina sérica. Es inusual que los pacientes con CEP se presenten inicialmente con complicaciones de cirrosis e hipertensión portal.9 a 1. siempre de menor intensidad.

También pueden ser positivos los anticuerpos anticelulares endoteliales (35 % de los pacientes con CEP). los anticardiolipina (66 %) y los antinucleares (AAN) (53 %). y además aporta imágenes del resto del abdomen. la CPRM está reemplazando a la CPRE en algunos centros [29. en comparación con los que tienen únicamente CU. y e) conductos biliares intrahepáticos dilatados. no sólo confirman el diagnóstico de colangitis esclerosante. 30]. 23]. 25]. y exclusión de causas secundarias [17]. ante la sospecha de CEP en pacientes con EII y alteración de la bioquímica hepática. Las de bilirrubina. un derivado de la síntesis del colágeno y posible marcador de la fibrosis hepática. Las concentraciones séricas de aminotransferasas están aumentadas.com 224 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica … gráficos de estenosis y dilataciones de los conductos biliares intra y/o extrahepáticos. que son datos inespecíficos y no diagnósticos. b) leve a moderada atrofia del segmento lateral del lóbulo hepático derecho. más frecuentemente la IgM. pacientes con CBP y otros tipos de cirrosis [26]. La TC abdominal presenta también hallazgos inespecíficos. Algunos anticuerpos pueden ser positivos. 19]. Pueden encontrarse marcadores inespecíficos de colestasis. De todas formas. Los valores séricos del propéptido aminoterminal del colágeno tipo III. d) seudotumor del caudado (aparición de una baja atenuación de la superficie del lóbulo derecho en presencia de hipertrofia del lóbulo caudado). hipotiroidismo o deficiencia de zinc o magnesio [22. c) leve. anormalidades bioquímicas compatibles. sin embargo. Se ha estimado que el 6 % de los pacientes con CEP tienen valores normales de FA. Con la CPRM se evitaría la manipulación sobre la vía biliar. Estos hallazgos fueron: a) leve a moderada lobulación hepática. adenopatías perihiliares y signos ecográficos de cirrosis. y no son infrecuentes valores de hasta 20 veces por encima del normal. [28].© EdikaMed S. El inconveniente de la CPRM es que es puramente diagnóstica. También presenta más sensibilidad para los conductos biliares proximales.edikamed.L. CPRM y CPRE Actualmente. sino que . Las concentraciones de inmunoglobulinas (Igs) séricas se encuentran a menudo elevadas en la CEP. Estas elevaciones suelen acompañarse de incrementos de GGT y de 5'nucleotidasa. los más frecuentes son los ANCA (84 %). La realización inicial de CPRM en lugar de CPRE. Una pequeña proporción de pacientes presenta eosinofilia. cuyo significado permanece todavía sin dilucidar. por medio de la CPRE. • www. Dodd et al. Leucocitosis con predominio de polimorfonucleres puede aparecer durante los episodios de colangitis bacteriana. Hallazgos de laboratorio Típicamente los valores séricos de fosfatasa alcalina están incrementados de 3 a 5 veces. este hallazgo no se ha asociado a malignidad [27]. En un estudio se evidenció un aumento del volumen de la vesícula biliar en los pacientes con CEP en comparación con sujetos sanos. seguidas de la IgG y la IgA [18. Se han encontrado conductos intrahepáticos dilatados y se han observado adenopatías perihiliares en el 66 % de los pacientes con CEP. pueden estar incrementadas. mostró resultados comparables en cuanto a coste y eficacia diagnóstica [31]. el aumento de la excreción urinaria de cobre y bajas concentraciones de selenio [24. moderada o grave hipertrofia del lóbulo caudado. la exposición a la radiación y el riesgo de alergia al contraste. no sirven en el paciente individual con cirrosis ni son específicas de la CEP [6]. lo cual se ha relacionado con hipofosfatemia. sobre todo de la fracción conjugada. Se puede detectar un valor aumentado de cobre hepático. Técnicas de imagen ECO y TC En la ecografía puede aparecer dilatación de los conductos intra y/o extrahepáticos. en un estudio de 36 pacientes identificaron 6 hallazgos en la TC que fueron más frecuentes en los pacientes con CEP que en los que presentaban cirrosis por otras causas. pero rara vez exceden más de 3 o 4 veces sus valores normales. Las imágenes colangiográficas del árbol biliar. como el incremento del colesterol sérico y de la lipoproteína X. Un bajo valor de albúmina sérica y la prolongación de tiempo de protrombina pueden reflejar una enfermedad hepática avanzada. se encuentran elevados en los pacientes con CEP y CU.

edikamed. En la actualidad se considera la prueba de referencia para el diagnóstico de CEP. al contrario de ésta. Las irregularidades más sutiles de las ramas secundarias del conducto pancreático principal constituyen un rasgo más común [33]. La implicación de los conductos pancreáticos y ramas secundarias en la CEP puede aparecer en el 5 al 77 % de los casos. aunque puede ser de ayuda para la exclusión de otras enfermedades [34]. y esta asociación es controvertida [32. lo cual produce un aspecto arrosariado característico. Pueden verse áreas importantes de estenosis localizadas o dominantes en el árbol biliar. células plasmáticas y eosinófilos [36]. Histológicamente. La hepatitis crónica era un error común cuando el diagnóstico sólo se sustentaba en la biopsia hepática sin colangiografía. responden al tratamiento esteroideo. El rasgo característico y más común es la fibrosis periductal concéntrica alrededor de los conductos biliares septales e interlobulares. que da origen a un aspecto de necrosis en sacabocados. Esta última localización es más frecuente en CEP no asociada a EII. 33]. próximos al epitelio y que rodean las glándulas biliares. La colangiografía en la CEP suele revelar una anormalidad difusa de la vía biliar intrahepática y extrahepática. así como cálculos pigmentarios [14]. y es común la extensión de la inflamación hacia el interior del parénquima. Se ha observado la progresión de la enfermedad desde el compromiso exclusivo ductal intrahepático hasta la enfermedad que afecta a todo el sistema biliar [19].L.© EdikaMed S. al estar estenosadas. Además se pueden observar infiltrados inflamatorios mixtos. En los espacios portales se puede observar edema. mientras que la afectación única de la vía biliar extrahepática se observó en menos del 10 % de los casos [18]. células inflamatorias y fibrosis. En los segmentos dilatados pueden aparecer como evaginaciones saculares o diverticulares. La fibrosis periductal puede acompañarse de infiltrados celulares inflamatorios. • www. La afectación de la vesícula biliar y del conducto cístico en la CEP aparece en el 15-20 % de los casos. Pueden observarse estenosis irregulares difusas y arrosariamiento del conducto pancreático principal. dan un aspecto de vía biliar intrahepática amputada en árbol de invierno. 17-19]. Ludwig et al. sin embargo.com E. Se encuentran alteraciones limitadas a conductos intrahepáticos sólo en el 1530 % de los pacientes [12. . Marín Alcolado y A.2 a 2 cm). Hay que tener en cuenta que en la pancreatitis autoinmune pueden existir irregularidades de la vía biliar que remedan la CEP y que. y se presentan con más frecuencia (75 %) en la confluencia de los hepáticos. La vesícula biliar puede mostrar cambios inflamatorios crónicos y engrosamiento fibroso. con segmentos intercalados de conductos dilatados o normales. López San Román 225 también aportan información sobre la distribución de la enfermedad y la presencia de estenosis dominantes potencialmente subsidiarias de tratamiento intervencionista. un hallazgo muy típico de CEP. Las irregularidades murales de los conductos son comunes y en ocasiones dan como resultado un aspecto «velloso». neutrófilos. la pared del conducto presenta fibrosis que se extiende desde la capa subepitelial hasta la adventicia. sobre todo en el colédoco. mientras que la fibrosis concéntrica con obliteración de los pequeños conductos (colangitis fibrosa obliterante) se encuentra en menos del 10 % [36]. [35] crearon un esquema de clasificación histológica para la CEP: – Estadio I: hepatitis portal con anormalidades de los conductos biliares o sin ellas. está presente en menos de la mitad de las muestras de biopsias de pacientes con CEP típica. Puede predominar la inflamación. típico de hepatitis crónica. y colangitis. Biopsia hepática La biopsia hepática normalmente no es necesaria para el diagnóstico. Las anormalidades típicas de la CEP consisten en estenosis multifocales distribuidas de forma difusa y generalmente cortas (0. Las pequeñas ramas del sistema ductal intrahepático. En la vía biliar principal puede haber barro biliar. no muy evidentes. Anatomía patológica Grandes conductos El colédoco aparece engrosado y endurecido. casi siempre una mezcla pleomórfica de linfocitos. con el aspecto en «capas de cebolla» [35]. anulares y semejantes a bandas. Esta apariencia.

Sin embargo. TRATAMIENTO [44] No hay ningún tratamiento que prolongue la supervivencia. aunque el estudio publicado por Bjorsson et al. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA DE LOS PEQUEÑOS CONDUCTOS Una escasa proporción de los pacientes con EII y anormalidades colestásicas en las pruebas hepáticas pueden mostrar lesiones histológicas de CEP en la biopsia hepática.com 226 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica … – Estadio II: hepatitis o fibrosis periportal.L. Se han descrito pacientes con el síndrome del solapamiento de CEP-hepatitis autoinmune. sólo el 14 % de los pacientes en estadio III de la enfermedad mostraron progresión en este mismo tiempo en las muestras de biopsias comparadas. incluidas la cirrosis biliar primaria. la coslestasis intrahepática progresiva familiar y la secundaria a NPT entre otras [46]. – Estadio III: fibrosis portal o puentes de necrosis. Las causas más comunes de la colangitis esclerosante secundaria son el daño quirúrgico durante la colecistectomía y. Su mecanismo citotóxico puede basarse en el efecto detergente sobre las membranas celulares. El estadio histológico de la CEP no se correlaciona siempre con la sintomatología. Estos hallazgos ponen en evidencia el alto grado de variabilidad en las muestras obtenidas mediante biopsia hepática en la CEP. sugiere que la CEP de pequeños conductos representa menos de 5 % del espectro de la CEP.edikamed. en segundo lugar. Los ácidos biliares liposolubles son claramente hepatotóxicos. El deterioro de la excreción biliar de cobre en la CEP puede conducir a la acumulación de este metal en el parénquima comparable a la observada en la enfermedad de Wilson [25]. Alrededor del 12 % de los pacientes con CEP de pequeños conductos progresan a una CEP clásica. Los ensayos clínicos de nuevos tratamientos para la CEP están cambiando continuamente debido a que su patogenia es desconocida y a la dificultad de su diagnóstico en fases tempranas [1. Un estudio detallado de pacientes con EII y colestasis bioquímica. Esto es lo que define la CEP de pequeño conducto. Los pacientes pueden estar asintomáticos y presentar fibrosis acentuada. Ácido ursodesoxicólico El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es muy utilizado en el tratamiento de las enfermedades hepáticas colestásicas. que se caracteriza por datos serológicos de hepatitis autoinmune y anormalidades colangiográficas de CEP [39]. en quienes se obtuvieron tanto hallazgos colangiográficos como histológicos hepáticos. [40] en 2002 en Oxford y Oslo encontró una mayor proporción de pacientes con CEP de pequeños conductos en pacientes con EC con respecto a los que tenían colitis ulcerosa. sin anormalidades características en la colangiografia [38]. – Estadio IV: cirrosis biliar. Los pacientes con CEP de pequeños conductos parecen tener las mismas tasas de EII subyacente que la CEP clásica. pero el causante de la muerte celular es un . las coledocolitiasis [41]. Esto hace que la mayoría de los tratamientos vayan encaminados más a las complicaciones que a las causas subyacentes de la CEP. Angulo et al. Existe una considerable superposición entre la CEP y la hepatitis autoinmune la cual también puede estar asociada a la EII [38]. [37] encontraron que en el 42 % de los pacientes en estadio II de la enfermedad se observó progresión histológica al año. • www. Recientemente se han publicado casos de colangitis esclerosante secundaria después del shock séptico [42] y en pacientes tras una larga permanencia en la unidad de cuidados intensivos [43]. En la tabla 1 se muestran las distintas causas de colangitis esclerosante secundaria. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial se realiza esencialmente con las causas de colangitis esclerosante secundaria que producen en la vía biliar las características dilataciones y estenosis que simulan una CEP. y el 15 % de los enfermos demostraron incluso una regresión real. la colestasis intrahepática del embarazo. El parénquima hepático muestra cambios colestásicos inespecíficos. 45].© EdikaMed S. Hasta ahora no se ha descrito en estos pacientes ningún caso de colangiocarci- noma.

Esta dosis no parece tener un impacto significativo en la progresión de la CEP a pesar de la mejoría en la bioquímica hepática. únicamente pequeños estudios (Beuers et al. especialmente el receptor Fas [47].L.44: 1063-74. [49]. En sólo dos de los estudios que utilizaban dosis bajas de AUDC aparecía mejora en la sintomatología. Stiehl et al.© EdikaMed S. La importancia de este . Hay muchas publicaciones que tratan sobre el efecto del AUDC en la CEP. Causas de colangitis esclerosante secundaria (CES) Colelitiasis/coledocolitiasis Infección Colangitis bacteriana Colangitis recurrente piógena Causas inmunes Inmunodeficiencia congénita Inmunodeficiencia adquirida Inmunodeficiencia mixta Linfadenopatía angioinmunoblástica Causas congénitas Enfermedad de Caroli Fibrosis quística Tóxicas e isquémicas Formaldehído o suero salino hipertónico intraductal Quimioterapia intraarterial Isquémica: daño vascular Hemoglobinuria paroxística nocturna Colangitis esclerosante postraumática Trombosis de la arteria hepática postrasplante Pancreáticas Crónica Autoinmune Otras Seudotumor inflamatorio hepático Enfermedad metástasica o neoplásica Colangitis esosinofílica Histiocitosis de células de Langerhans Biliopatía portal Tomado de Abdalian R. 2006. En este estudio se demostraron mejorías en la colangiografía y en el grado de fibrosis hepática. El grupo de Mitchell [51] administró altas dosis de AUDC a 26 pacientes con CEP basándose en la hipótesis de que se necesitarían altas dosis para un suficiente enriquecimiento del conjunto de ácidos biliares en el contexto de colestasis. llegando a una meseta de 2225 mg/kg. [52]. 53]. Estos pacientes tenían una baja incidencia de EII (37 %). mecanismo de apoptosis independiente de la vía ligando mediado por receptores. En la mayoría de los estudios han usado la dosis estándar utilizada en la CBP de 13-15 mg/kg. Aunque la mayoría de estos estudios han documentado una mejoría en la función hepática. Las acciones terapéuticas del AUDC son complejas y el mecanismo por el que disminuye la colestasis permanece todavía sin aclarar [48]. que incluía a un grupo de pacientes procedentes del sur de Europa que presentaron mejora en la sintomatología y en la bioquímica. El estudio donde se incluía mayor número de pacientes fue el de Okolicsanyi et al. lo que sugería una base inmunogenética diferente a la de los pacientes de otros estudios pertenecientes al norte de Europa o a Norteamérica. [51] mostraron una mejoría aparente en el estudio histológico hepático. y que estas dosis tendrían también un efecto inmunomodulador. Sclerosing cholangitis: a focus on secundary causes. [50]) realizados en la década de 1990 y el estudio con dosis altas de Mitchell et al. No se evidenciaron efectos secundarios ni empeoramiento de la diarrea de base. pero presentan limitaciones debido al pequeño número de pacientes incluidos y a su corta duración. pero no con las dosis convencionales de AUDC. Marín Alcolado y A. Recientes estudios de la composición de los ácidos biliares de los pacientes con CEP que tomaban diferentes dosis de AUDC demostraron que este ácido biliar aumentaba en la bilis al incrementar la dosis. Heathcote EJ. siendo más efectivas que las dosis habituales administradas hasta ahora [51.edikamed. Hepatology.com E. Un estudio abierto de la Clínica Mayo [54] mostró una mejora significativa de la supervivencia estimada usando la puntuación de Mayo en pacientes tratados con altas dosis. las dosis más adecuadas para ello serían de 2225 mg/kg. • www. Si el enriquecimiento biliar del AUDC es el factor más importante para su efecto clínico. López San Román 227 TABLA 1.

con episodios de colangitis [66]. a la cantidad de pacientes con enfermedad avanzada o al corto periodo de seguimiento. y además se observó una alta incidencia de colonización bacteriana de la bilis. macrólido inmunosupresor por vía oral. y durante ellos no se ha observado ningún cambio en su enfermedad hepática. también parece reducir las tasas de recurrencia de adenomas después de su eliminación endoscópica en pacientes con CBP tratados con AUDC [59. y este posible mecanismo podría explicar la ineficiencia de los esteroides en humanos. Los resultados negativos podrían deberse al pequeño número de pacientes que integraban el estudio. que demostró una mejoría bioquímica y una menor pérdida ósea. Un estudio realizado posteriormente.© EdikaMed S. Hay indicios de que en un pequeño subgrupo de pacientes con síndromes de superposición (CEP y hepatitis autoinmune) los esteroides producirían una mejoría. como cladribina. en un estudio de 10 pacientes con CEP. Tres estudios registran la baja prevalencia de neoplasias de colon en pacientes con CU y CEP tratados con AUDC [56-58]. • www. Otros inmunosupresores Los pacientes con CEP con EII coexistente suelen someterse a ciclos de esteroides. no demostró mejoría en la histología hepática o en las imágenes colangiográficas a pesar de la disminución de los valores de fosfatasa alcalina en el 31 % de los pacientes que lo recibían [67. En el tratamiento de la CEP se han probado otros fármacos con acción sobre el sistema inmunitario.L. pero todavía no está totalmente establecido [63]. que combinaba metotrexato y AUDC en 19 pacientes con CEP. Más recientemente. y un estudio controlado [62] pero no aleatorizado que incluía a 12 pacientes tratados con una combinación de prednisolona en bajas dosis y colchicina no encontró ningún beneficio en cuanto a la progresión de la enfermedad y la mejora de la supervivencia. y no evidenciaron una mejoría estadísticamente significativa comparada con las dosis de AUDC previamente utilizada. pentoxifilina y etanercept. La azatioprina tampoco ha dado buenos resultados. como la budesonida. Olsson et al. no encontró ventajas terapéuticas respecto a la terapia única con AUDC [69]. Un estudio que examinaba la terapia combinada de budesonida más AUDC no mostró beneficios adicionales [65]. pero en uno controlado del Hospital Royal Free no los demostró. ya que la medida de progresión de la enfermedad se basaba en pruebas de función hepática. Un estudio [61] de 10 pacientes con CEP tratados con esteroides en 1981 y 1984 obtuvo diferentes conclusiones en relación con la eficacia del tratamiento.edikamed. 68]. ni en la supervivencia ni en la prevención de colangiocarcinoma. sin efectos secundarios importantes [70]. Terapias combinadas Schramm et al. Debido a sus efectos secundarios. Un estudio abierto de 10 pacientes. 60].com 228 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica … estudio es limitada. Después de 1 año no se observaron mejorías sustanciales en la bioquímica hepática. Agentes inmunosupresores Esteroides Los esteroides administrados con una sonda nasobiliar colocada mediante CPRE ha registrado beneficios en 3 pequeños estudios. Hay tres estudios que han utilizado el metotrexato en la CEP. Tjandra et al. No se evidenciaron efectos secundarios [71]. La combinación de ciclosporina y prednisolona mostró beneficios en un varón de 65 años con CEP asociada con anormalidades en los conductos pancreáticos [70]. se demostró la prevención de la progresión de cambios histológicos hepáticos a lo largo de 2 años. [64] demostraron una reducción en los receptores de los linfocitos T hepáticos en ratas con colangitis. Se ha utilizado también el tacrolimus (FK506). En un estudio aleatorizado que incluía a 34 pacientes con CEP y en el que se utilizó ciclosporina. se estudiaron otras alternativas. que comparaba el metotrexato en dosis de 15 mg a la semana con placebo. doble ciego. [55] administraron a un total de 219 pacientes con CEP el AUDC a dosis de 17-23 mg/kg/día o placebo durante 5 años. Las terapias con esteroides por vía tópica y sistémica se han evaluado mediante estudios de pequeño tamaño y normalmente no controlados. [72] trataron a 15 pacientes con combinaciones de bajas dosis de AUDC .

Esta combinación de tratamientos parece mejorar las tasas de supervivencia. Particularmente las estenosis importantes. y esta mejoría se mantuvo en los 2 años siguientes [75]. Cuatro pacientes presentaron deterioro clínico y bioquímico. de la implicación de ductos biliares. pero el estudio no fue controlado y no se puede saber si el tratamiento con AUDC. La endoscopia terapéutica fue satisfactoria en 21 (84 %) de los pacientes. la coluria y el comienzo de prurito o el empeoramiento del mismo. La extensión tumoral está a veces mejor definida . la dilatación de las estenosis dominantes con balón o con prótesis. la colestasis y la sintomatología mejoraron. [76. incluidos la ictericia. con una tasa de 1-5 % por año [82]. el colangiocarcinoma puede ser asintomático.edikamed. que respondió al siguiente tratamiento endoscópico [75]. de la presencia de metástasis hepáticas y de la posible invasión del hilio hepático [84]. La CPRM está actualmente recomendada para el diagnóstico y la estadificación del colangiocarcinoma. pero también puede manifestarse con síntomas de obstrucción biliar. Tratamiento de las estenosis biliares La CEP se caracteriza por múltiples estenosis cortas en el árbol biliar. Durante una media de 29 meses. la acolia. En un estudio retrospectivo reciente de pacientes nórdicos con CEP en lista de trasplante que se siguieron durante un periodo de 12 años. López San Román 229 (500-750 mg/día). pueden causar un deterioro agudo de la función hepática y una progresión más rápida de la enfermedad. se prolongaba la supervivencia y se retrasaba el momento del trasplante hepático [78]. Las prótesis fueron reemplazadas a los 2-3 meses. en pacientes con CEP sin cirrosis pueden tratarse con anastomosis bilioentéricas [73.© EdikaMed S. o las dos terapias. Los resultados a largo plazo de la colocación de prótesis se estudiaron retrospectivamente en 25 pacientes con empeoramiento de la bioquímica hepática e importantes estenosis biliares. tratadas con colocación de prótesis. el malestar general y la pérdida de peso son indicadores de enfermedad avanzada. no haber recibido tratamiento previo con AUDC y presentar antecedentes personales de cáncer de colon [83]. y todos estos casos mostraron mejoría en la bioquímica hepática. La mayoría de los pacientes se estudian inicialmente con ecografía abdominal. 12 (57 %) de los pacientes permanecieron asintomáticos con estabilidad de la bioquímica hepática. aunque este hallazgo no es muy frecuente debido a la gran inflamación y a la fibrosis periductal. COLANGIOCARCINOMA Y CEP [79-81] El colangiocarcinoma se desarrolla en el 6 al 20 % de los pacientes con CEP avanzada. • www. Inicialmente. que se mantuvo a lo largo de 6 meses después de colocar la prótesis. asociado a dilatación con balón de las estenosis o colocación de prótesis en ellas cuando era necesario. El dolor. los factores independientes de malignización hepatobiliar fueron: sospecha clínica de cáncer. La CPRE se utiliza todavía en el tratamiento de algunos casos de colangiocarcinoma. 74]. o antes si era necesario. Un estudio retrospectivo publicado por Stiehl et al. conocidas como «estenosis biliares dominantes» se dan en el 15-20 % de los pacientes con CEP. La combinación terapéutica fue tolerada en 13 de los 15 pacientes.5 mg/kg/día) en un periodo de 41 meses. y puede ser muy difícil diferenciarlas del colangiocarcinoma en la CPRE. En un estudio de Amsterdam que incluyó a 32 pacientes con estenosis biliares dominantes. especialmente las del árbol biliar extrahepático. y el diagnóstico se sospecha ante la dilatación de los conductos intrahepáticos con normalidad de la vía biliar extrahepática.com E. Todos los pacientes presentaron mejoría en la bioquímica hepática. Su predicción es muy dificultosa. ya que se reducían los episodios de colangitis. Marín Alcolado y A. Las estenosis dominantes pueden ser tratadas endoscópicamente con dilatación por balón o colocando prótesis a lo largo del área afectada. 77] observó un aumento de la supervivencia en los pacientes tratados con AUDC 750 mg/día durante 13 años. Estas estenosis. y se obtienen datos de la extensión local del tumor. Un estudio reciente con 10 pacientes concluyó que la dilatación con balón de las estenosis dominantes era más segura y efectiva que la colocación de prótesis. eran el factor importante. prednisolona (1 mg/kg/día) y azatioprina (1-1. Alternativamente.L. diagnóstico temprano de la CEP. El Doppler color puede hacer sospechar tumor por la compresión o trombosis de la porta o de la arteria hepática.

CIRROSIS Y FALLO HEPÁTICO Las complicaciones usuales de la CEP en estadios avanzados incluyen la hipertensión portal con el desarrollo de varices esofágicas y gástricas. la ligadura de varices y la reparación de la ileostomía son. está la indicación de trasplante. También se ha observado alteración de la apoptosis por la superexpresión de las mutaciones de los genes bcl-2. alternativamente. En el contexto de la CEP. Recientemente se ha sugerido que una concentración de plaquetas < 150 103/µl puede indicar la presencia de varices esofágicas asintomáticas [95]. c-myc. y p16 [92]. un valor de CA19/9 > 100 U/ ml presenta una sensibilidad del 75 % y una especificidad del 80 % para la presencia de colangiocarcinoma. ya que aumentarían el riesgo de colangitis bacteriana y podrían poner en peligro la posibilidad de trasplante [94]. Los pacientes con CEP y EII que se someten a colectomía e ileostomía pueden desarrollar varices alrededor del estoma que son de difícil cuidado. . y más recientemente los resultados del cepillado citológico. pero baja sensibilidad y bajo valor predictivo negativo. que cuantifica el ADN nuclear. y no hay evidencia de que la medida de los marcadores tumorales séricos sea útil para controlar la progresión del tumor. El colangiocarcinoma se asocia a veces a la inactivación de genes supresores. La combinación de los valores séricos de CA19/9 y de CEA han sido de utilidad para identificar tumores ocultos. El cepillado citológico tiene una alta especificidad y un alto valor predictivo positivo para el diagnóstico de colangiocarcinoma. del análisis del ADN. su papel en el diagnóstico y estadificación del colangiocarcinoma todavía no está definido [84-86]. Hay dos nuevas técnicas que se han desarrollado para aumentar la especificidad del cepillado citológico para las estenosis biliares: análisis digital de la imagen (ADI). ambas técnicas identifican la aneuploidía. ascitis y encefalopatía. No hay un marcador tumoral específico para el colangiocarcinoma. Las prótesis endoscópicas son habitualmente la opción paliativa una vez establecido el diagnóstico de colangiocarcinoma. La precisa diferenciación entre estenosis benigna o secundaria a un colangiocarcinoma es de momento un reto en el tratamiento de la CEP. que es un marcador de inestabilidad cromosómica y. La CEP recurre en el 30 % de los trasplantes [98]. p53. a pesar de este beneficio en estudios preliminares. e hibridación fluorescente in situ (HFIS) que identifica la alteración cromosómica. La ecoendoscopia también se utiliza para identificar estenosis biliares y permite la obtención de muestras citológicas. c-met y c-neu) se han descrito en una proporción variable en los colangiocarcinomas [93].edikamed. ya que con la CPRE se podría obtener un cepillado citológico o incluso biopsias. de cáncer [89-90]. En pacientes candidatos a trasplante hepático se deben evitar las manipulaciones de la vía biliar. por ejemplo. TRASPLANTE HEPÁTICO Y CEP [96] El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo a largo plazo de la CEP. de los valores séricos de CA19/9 y de CEA se han combinado para mejorar la sensibilidad del diagnóstico [80. o.com 230 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica … que con la CPRM. c-erbB-2.© EdikaMed S. La derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) puede ser útil.. por tanto. La actividad telomerasa se ha descrito en el 85-90 % de todos los cánceres humanos. 81]. pero. En la mayoría de los centros se recomienda un cepillado periódico de las zonas estenosadas dominantes para detectar de forma precoz el colangiocarcinoma. y la hibridación in situ se ha empleado para detectar el ARN de la telomerasa en los cepilla- dos endoscópicos como un marcador de malignidad. normalmente. Esta técnica podría ser muy útil para diagnosticar la malignidad y la presencia de alto grado de displasia [88]. poco resolutivas. Efectuar el trasplante en las fases iniciales de la enfermedad reduce el riesgo quirúrgico y el desarrollo de enfermedad maligna [97]. La biopsia abierta o percutánea de un colangiocarcinoma potencialmente resecable no se recomienda por el riesgo de extensión del tumor [84]. K-ras. La ecografía intraductal puede obtener mejores imágenes de los conductos biliares proximales y de las estructuras circundantes. APC y Smad-4 [91]. ej. Las mutaciones en oncogenes (p. • www. El tratamiento local con inyección de sustancias esclerosantes.L. La tomografía con emisión de positrones (PET) parece ser prometedora en cuanto a la diferenciación de estenosis benigna y maligna [87].

más que la duración de la enfermedad. sin embargo. Experimentalmente. – Prurito intratable. [104] han sugerido que la colectomía pretrasplante se asocia con bajo riesgo de recurrencia en el hígado trasplantado [108. El riesgo de neoplasia colorrectal es. la creatinina elevada. aunque el descubrimiento de éste durante la cirugía del trasplante hepático sin clara evidencia de metástasis extrahepáticas no debería suspender el procedimiento [82]. 109]. 103]. sin que se haya demostrado disminución de supervivencia postrasplante a largo plazo [82. – Ictericia que no puede ser tratada endoscópicamente o médicamente. • www. significativamente más alto en la CU asociada a CEP. la CU pre- senta un curso clínico más agresivo después del trasplante hepático [102]. – Colangitis recurrente. [114] observaron que el 31 % de los pacientes desarrollaron neoplasias de colon a los 20 años desde el diagnóstico de CU. 117]. – Carcinoma hepatocelular (si no tiene metástasis y el tamaño es el aceptado).com E. Recientes estudios sugieren que el AUDC puede desempeñar una importante función en la prevención de cáncer de colon en pacientes con CU y CEP [58. López San Román 231 Las indicaciones de trasplante hepático en la CEP son las siguientes [99]: – Cirrosis complicada por: • Ascitis refractaria. La mayoría de los centros consideran actualmente la contraindicación para trasplante hepático el diagnóstico definitivo de colangiocarcinoma. Los pacientes con CU y CEP requieren colonoscopias anuales.edikamed. 100. A pesar del tratamiento inmunosupresor. con tomas de biopsias múltiples [115]. Se han demostrado aumentos de las concentraciones de ácido desoxicólico fecal y sérico en pacientes con CU y displasia o cáncer colorrectal.© EdikaMed S. 100]. 104-107]. – Displasia biliar o colangiocarcinoma in situ. debido al hallazgo de displasia biliar y colangiocarcinoma in situ en hígados extraídos sin extensión linfática. La indicación de trasplante en pacientes con CEP y colangiocarcinoma es controvertida. • Encefalopatía hepática. • Astenia invalidante. puesto que un estudio reciente de la clínica Mayo sugiere que no afecta a la supervivencia del paciente a los 5 años [110]. Vera et al. concluyendo que el ácido desoxicólico es un potencial carcinógeno [116. Todos los pacientes candidatos a trasplante requerirían una colonoscopia para diagnosticar y conocer la gravedad de la EII. • Peritonitis bacteriana espontánea.L. La supervivencia postrasplante puede estar influida por una serie de factores pretrasplante. En un . En los pacientes con colitis grave o evidencia de displasias convendría realizar primero una colectomía. que incluyen la cirugía previa hepatobiliar. el ácido desoxicólico reduce el riesgo de displasia en el colon y el árbol biliar [118]. Hay indicios de que el cáncer colorrectal es factor de predicción de malignidad de la vía biliar y podría ser incluso contraindicación de trasplante hepático [82]. TRATAMIENTO DE LA EII ASOCIADA A CEP [111] La EII asociada a CEP se presenta típicamente como pancolitis con un curso clínico moderado [112]. 59]. El pronóstico de la recurrencia de la CEP en el hígado trasplantado podría ser favorable. Un factor de riesgo independiente es la extensión de la CU. el estado nutricional y la presencia de malignidad hepatobiliar [82. e incluso los resultados más optimistas muestran tasas de supervivencia del 60 % al año y del 36 % a los 3 y 5 años [101]. y en pacientes sin CU con adenomas y cáncer. o incluso durante el trasplante hepático debido a los riesgos de mal control de la EII y el riesgo incrementado de carcinoma colorrectal. El desarrollo de CEP en pacientes con CU podría tener un efecto positivo en su enfermedad del colon comparados con los pacientes sin CEP [113]. Los resultados de trasplantes realizados en pacientes diagnosticados de colangiocarcinoma establecido antes del trasplante tienen un pronóstico muy pobre. Broome et al. • Hemorragia digestiva alta secundaria a varices esofágicas que no responde a terapias endoscópicas. La recurrencia de la CEP en el hígado trasplantado se da en el 20-40 % de los casos y puede ser difícil de distinguir de las estenosis biliares asociadas con la cirugía del trasplante [100. comparado con el 5 % de los pacientes con CU sin CEP. Marín Alcolado y A.

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