3.

Mecanismos reguladores de ingesta y peso
Introducción
La regulación de la ingesta y el mantenimiento del peso están influidos por factores muy diversos y mecanismos complejos. Hambre y apetito son cuestiones distintas. El hambre es una sensación y un instinto primario que busca reponer las energías que permiten la supervivencia; el apetito, más selectivo y refinado, suscita el arte culinario y la cultura que se desarrolla en torno a la comida. En el momento de nacer, todos los animales reaccionan instintivamente ante el hambre. Los más jóvenes se llevan a la boca cualquier cosa que esté a su alcance, por lo que deben aprender a diferenciar lo que es comestible de lo que no lo es. Asimismo, de forma instintiva, detectan los alimentos ricos en lo que resultan deficitarios y los eligen espontáneamente. En la regulación del hambre y la ingesta se interrelacionan factores cuya participación no siempre resulta clara (1, 2). Unos son externos, relacionados con la cultura, los hábitos sociales, el aprendizaje, el clima o el país en que se vive; otros son más internos, de tipo genético, psicológico, hormonal, neurológico o digestivo, regulados por neurotransmisores. El peso corporal está muy influido genéticamente y tiende hacia el equilibrio, con un intervalo en torno al que se oscila, de forma que, si se come poco, se reduce el metabolismo (3, 4). En general, a partir de cierta edad, el organismo tiende a mantener un peso estable (teoría del set-point) (5). No es exactamente igual la gordura que el exceso de peso, pues cuando hay mucha masa muscular se puede tener sobrepeso. Asimismo, la distribución de la grasa es importante, siendo más nociva la abdominal que la de las nalgas. Como veremos, los adipocitos, además de almacenar grasa, liberan moléculas, como la hormona reguladora del balance de energía, la leptina y otras que intervienen en la homeostasis de los lípidos, la sensibilidad a la insulina o el control de la tensión arterial. El metabolismo basal consume en torno al 60-70% del gasto energético total. La termogénesis sería responsable del 10%, aproximadamente, y la actividad física voluntaria e involuntaria del 15-20% restante. El aumento de peso se debe al incremento en las reservas por exceso de aporte calórico; varía mucho de unos sujetos a otros

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e influye el momento de la vida y el propio volumen ingerido, ya que éste repercute en el metabolismo y en la termogénesis inducida por la dieta.

Neurotransmisores
Glutamato, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y otros neurotransmisores actúan en las sinapsis rápidas de hipotálamo, modulando la ingesta (11, 12). Existen otras regiones cerebrales, como amígdala o córtex prepiriforme, que también resultan sensibles a las oscilaciones de los aminoácidos en plasma.

Hipotálamo
Regula la ingesta y el balance energético. En el hipotálamo lateral, sobre todo perifornical, se encuentra el centro del hambre, estimulador de la ingesta e integrador del balance energético, cuya destrucción por tóxicos, cirugía o infecciones causa inanición; en el ventromedial y paraventricular se haya el centro de la saciedad (6). Así, pacientes que presentan un craneofaringioma en la base anterior del hipotálamo muestran una intensa hiperfagia (7) relacionada con la leptina endógena, sustancia que induce inhibición del apetito a través de receptores hipotalámicos, los cuales se volverían insensibles a dicha leptina en el craneofaringioma (8-10). El hipotálamo actúa como integrador de múltiples estímulos sensoriales procedentes del medio interno —metabólicos, hormonales, neurológicos o termostáticos—, y mantiene la homeostasis nutricional del organismo, activando o suprimiendo la ingesta mediante una compleja red de neurotransmisores (sistema central de regulación).Asimismo, integra las señales ambientales que se relacionan con la alimentación por la vista, el olfato y la textura de los alimentos, estímulos externos psicológicos que intervienen por vía cortical. La hiperfagia causada por lesiones en el hipotálamo ventromedial podría estar mediada por la hiperinsulinemia y se focaliza sobre todo en los hidratos de carbono.

Serotonina y triptófano
El sistema serotoninérgico favorece la saciedad, reduciendo la ingesta en cada comida, la velocidad con que se realiza, la duración y el aporte de hidratos de carbono, pero no la frecuencia. El centro de la saciedad se encuentra bajo control positivo serotonérgico por la acción de los receptores 5-HT; los agonistas serotonérgicos producen anorexia y los antagonistas estimulan el apetito (13). La ingesta influye sobre las neuronas, modificando la captación encefálica de triptófano, precursor de la serotonina. El triptófano es un aminoácido esencial de la dieta que aparece en sangre cuando se toman proteínas, pero, sólo en parte su cantidad en el cerebro depende de lo ingerido. Es transportado a través de la barrera hematoencefálica por un mecanismo activo específico para los aminoácidos neutros de cadena larga (LNAA), que incluye triptófano, tirosina, valina, fenialanina, leucina, isoleucina y metionina. Debido al sistema competitivo de captación de aminoácidos, el triptófano disponible en el cerebro no depende sólo de lo que se ingiere, sino del cociente triptófano/LNAA. Como este aminoácido se encuentra en las proteínas en cantidades relativamente bajas, una comi-

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Mecanismos reguladores de ingesta y peso da rica en proteínas provoca incremento mayor de los otros aminoácidos neutros de cadena larga, con lo que reduce la relación triptófano/LNAA y la captación de triptófano por el cerebro. Y, al revés, una comida rica en carbohidratos eleva la relación tripotófano/LNAA e incrementa la cantidad que llega a cerebro; es decir, los valores encefálicos de triptófano pueden aumentar por la administración de éste o por la disminución de otros aminoácidos con el mismo transportador (transporte competitivo), y reducirse tras la ingesta de comidas ricas en proteínas. Por el contrario, la dieta con abundantes carbohidratos induce hiperinsulinismo, favorece el flujo de aminoácidos libres hacia los tejidos, donde son utilizados y eleva el cociente triptófano/LNAA. Sin embargo, parece que pequeñas variaciones en la ingesta de triptófano no repercuten en su concentración en el cerebro y sólo en situaciones agudas (comidas aisladas) se observa su reducción, así como la de la serotonina (14, 15). Como se ha señalado, cuando se ingieren muchos carbohidratos aumenta la biodisponibilidad de triptófano y de serotonina, y esa misma elevación provoca saciedad para éstos. Por el contrario, la ingesta de proteínas eleva los aminoácidos neutros en el torrente circulatorio, disminuye la disponibilidad de triptófano y favorece la absorción activa de aquellos con los que compite, como la tirosina, precursor de dopamina (DA) y noradrenalina (NA) (16). Así pues, en la disponibilidad del triptófano en el cerebro influye de manera contrapuesta el consumo de proteínas y de hidratos de carbono. La serotonina inhibe el apetito, pero también tiene un papel de equilibrio entre la ingesta de proteínas e hidratos de carbono.

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Existen situaciones y enfermedades que elevan los valores cerebrales de triptófano, como el estrés, la dieta pobre en proteínas ya señalada, el ayuno, la actividad física, la inanición, ciertas enfermedades metabólicas, como la diabetes, y los procesos de adaptación (17). La serotonina interviene en diversos cuadros psíquicos como depresión, agresividad, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), descontrol de impulsos, suicidio, alcoholismo y trastornos de la conducta alimentaria (TCA).

Sistema noradrenérgico
Favorece la hiperfagia, sobre todo de carbohidratos, a través de los receptores alfa-2 que estimulan el apetito al inhibir el centro de la saciedad. Aumenta la cantidad de alimento por comida, sobre todo de hidratos de carbono, pero no la frecuencia, y disminuye la preferencia por las proteínas; más que incrementar la sensación de hambre, es como si retrasase la de saciedad. Los receptores alfa-1 y beta reducen el apetito. La inyección de agonistas alfa-2 en el núcleo paraventricular provoca hiperfagia, sobre todo de hidratos de carbono. El sistema beta-adrenérgico suscita saciedad y reduce la ingesta al inhibir el centro hipotálamo lateral. Los bloqueantes alfa-2-adrenérgicos, al activar el sistema nervioso simpático, actúan sobre los receptores alfa-adrenérgicos antilipolíticos en las membranas de las células adiposas. Resultan ser mecanismos aditivos que facilitan la movilización lipídica y la termogénesis (18). En la grasa parda existen agonistas selectivos de los receptores beta-adrenérgicos. En la bulimia se produce una disfunción noradrenérgica, con mayor número de receptores alfa-2 en plaquetas, menor

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La alimentación y sus perversiones: anorexia, vigorexia, bulimia y obesidad sión de las paredes y reduce el apetito en el hombre. Se libera en la sangre a partir de la mucosa de intestino delgado en proporción a la comida que le llega, y media la sensación periférica de saciedad producida con el paso de los alimentos a través del tubo digestivo. Estimula la liberación de enzimas pancreáticas, enlentece el vaciamiento gástrico, aumenta la distensión gástrica, vía vagal, e informa al cerebro de la sensación de saciedad. Existen receptores de CCK en el tejido cerebral, en el vago y en el esfínter pilórico. La CCK disminuye el tamaño de cada ingesta pero no el número. En la bulimia se segregan cantidades anormalmente bajas de CCK y se reduce la sensación de saciedad. Su acción periférica depende del nervio vago, sobre todo de la rama aferente procedente del estómago; si esta rama se corta, la administración de CCK no reduce la ingesta (21). Leptina e insulina potencian el efecto de saciedad de la CCK, la cual inhibe la actuación del NPY y facilita la liberación de melanocortina (22).

cantidad de NA plasmática y menor respuesta noradrenérgica al ponerse de pie. En algunos momentos del proceso, la actividad noradrenérgica se reduce y en otros aumenta; asimismo, favorece los síntomas ansiosos acompañantes.

Sistema dopaminérgico
Según la hora del día, el sistema dopaminérgico tiene un efecto diferente: estimula la ingesta de carbohidratos en el desayuno y de las grasas en la cena. Además, la DA interviene en la ingesta inducida por el estrés y en la sensación placentera al comer. DA y L-DOPA aumentan el apetito por estimulación del centro hipotalámico lateral a través del haz nigroestriado. Si se administra un agonista dopaminérgico, en dosis bajas estimula la alimentación y en dosis altas la inhibe, por lo que los resultados no se muestran concluyentes (1, 19).

Neuropéptidos
Además de los neurotransmisores clásicos, existen diversos péptidos que intervienen en la alimentación: somastostatina, bomberina, enteroglucagón, galanina, colecistocinina y péptido inhibidor gástrico (PIG). La colecistocinina y el PIG son de acción mixta, central y periférica. Existe otro sistema peptídico central, mediado por los péptidos opiodes, el péptido YY y el neuropéptido Y (NPY) (20).

Péptido inhibidor gástrico
El PIG se segrega en el tracto gastrointestinal cuando se toman azúcares de absorción activa, como glucosa o galactosa, pero no si son de absorción pasiva. También lo activan los ácidos grasos de cadena larga y los triglicéridos, pero no los de cadena corta ni las proteínas. El PIG estimula la secreción de insulina (20) y ésta, a su vez, frena el estímulo de los diferentes nutrientes sobre la secreción de PIG, en un sistema de retroalimentación negativo que se haya ausente en los obesos (22, 23). Existen personas que al ingerir carbohidratos liberan una cantidad exagerada de PIG, que podría filtrarse a través de la barre-

Colecistocinina
La colecistocinina (CCK) tiene una acción periférica gástrica y otra central. Es un neuropéptido formado por 33 aminoácidos que inhibe el vaciamiento gástrico por disten-

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Mecanismos reguladores de ingesta y peso ra hematoencefálica, actuar sobre los receptores del hipotálamo y suscitar saciedad y desagrado para seguir comiendo. Por el contrario, valores anormalmente bajos desencadenarían una episodio bulímico (24).

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La melanocortina también se produce en el cerebro e inhibe el apetito.

Leptina
El nombre de la leptina deriva del griego leptos, que significa delgado. La leptina, proteína de 167 aminoácidos, es una hormona que se sintetiza en el tejido adiposo y, segregada por los lipocitos en proporción al grado de obesidad, comunica el tamaño de las células adiposas a los centros cerebrales que controlan la alimentación (27). Sus valores en sangre están en relación directa con la masa de tejido adiposo y llega al SNC atravesando la barrera hematoencefálica, con la concentración en líquido cefalorraquídeo proporcional a la de plasma (28). Es el mensajero del estado de las reservas energéticas lipídicas, con papel regulador de los depósitos grasos. La leptina, mediante mecanismos neuroendocrinos, activa las vías anorexígenas e inhibe las orexígenas en el núcleo arqueado y en hipotálamo. En el cerebro, inhibe el NPY. En la anorexia de bajo peso, la leptina en suero está reducida (29). Asimismo, parece que tiene relación con los antipsicóticos que inducen ganancia de peso (30, 31). La leptina actúa sobre el centro de la saciedad del hipotálamo, induciendo inhibición del apetito, vía receptores hipotalámicos, y, como se ha señalado, estaría alterada en el craneofaringioma (9). Interviene en el metabolismo y en el control del gasto energético. Así, cambios en el metabolismo energético de la glucosa en el adipocito repercuten en la producción de leptina, independientemente de la grasa acumulada en el organismo. Cuando se administran inhibidores de la leptina, se incrementa la ingesta (32). Controla las

Péptidos Y, YY y opiodes
Actúan de manera central. El NPY es un polipéptido pancreático que, en el hipotálamo, induce sensación de hambre, estimula la ingesta —sobre todo de hidratos de carbono—, aumenta la secreción de insulina y disminuye el gasto energético. La leptina disminuye los valores del NPY en el hipotálamo. La hormona PYY produce saciedad tras la ingesta de alimentos, inhibe el apetito durante 12 horas y la acción del NPY. Se libera en el intestino después de comer en función de la cantidad de alimento ingerido, informando al cerebro y reduciendo la producción del NPY. Se cree que algunos obesos no producen suficiente PYY. Parece ser que, en pacientes que se someten a reducción de estómago por cirugía bariátrica, la producción de PYY aumenta. Los péptidos opiáceos (dinorfina, betaendorfina y encefalina) se relacionan con el placer del sabor de los alimentos; estimulan el centro del hambre y la ingesta, sobre todo de proteínas y grasas, mediante la activación de los receptores opiáceos, mu, delta y sobre todo k, especialmente en situaciones de estrés y mediados por la DA del hipotálamo lateral. La ingesta suscita placer por la DA y la secreción cerebral de endorfinas. El sistema opioide actúa sobre todo a mediodía o por la noche (25). La naloxona, antagonista opiáceo, disminuye la ingesta, la apetencia impulsiva y los pensamientos relacionados con la comida (26).

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La alimentación y sus perversiones: anorexia, vigorexia, bulimia y obesidad hipotálamo, genera sensación de saciedad e inhibe la formación del NPY. En la anorexia nerviosa con bajo peso están disminuidos los valores séricos de leptina y aumentan al engordar; una alteración en el papel de la leptina facilitaría esta situación y la dificultad para mantener el peso (38). La restricción calórica posibilita la eficiencia energética, disminuye la tiroxina y la leptina, y reduce el metabolismo a valores inferiores a los presumibles por la menor masa corporal (39). En la bulimia, los valores de leptina son normales (29). Existe un modelo animal de anorexia nerviosa en ratas con hipofagia e hiperactividad que se supone influida por la leptina, la cual disminuiría sus señales a consecuencia del adelgazamiento (40, 41).

sinapsis que regulan el comportamiento alimentario, pues modifica las conexiones neuronales, creando otras nuevas (33). Aparte de inducir la saciedad, también participa en el control del gasto energético metabólico, como señal en el sistema inmunitario y como factor angiotónico. En algunos obesos, al haber más adipocitos, la concentración de leptina es más elevada pero no resulta efectiva, como si hubiese cierta resistencia a ésta (34). Por eso, los valores bajos de leptina que se esperan encontrar en los pacientes obesos se contraponen a los altos que se correlacionan con la adiposidad del individuo. Parece que el aumento del recambio (turnover) de histamina en el hipotálamo también estaría relacionado con el efecto sobre la ingesta que induce la leptina: Falta de saciedad → ingesta alimentaria → depósitos de grasa → leptina → histamina H1 → saciedad. La producción de leptina se relaciona con la glucemia y los cambios en el metabolismo de la glucosa en el adipocito repercuten en su secreción (35). Leptina e insulina potencian el efecto saciante posprandial del CCK (36). A largo plazo, atenúan el apetito al incrementar la producción de melanocortina e inhibir el NPY. Se cree que la leptina también influye en la maduración sexual y su concentración varía durante la última fase del embarazo y la pubertad (37); además, aumenta el recambio de 5-HT. La insulina induce la saciedad y también se encuentra elevada en los obesos. Al comer, aumenta la grasa circulante en sangre que, por acción de la insulina, se almacena en el tejido adiposo. El incremento de los depósitos de grasa induce la producción de leptina, que llega al

Grelina
Es una proteína periférica endógena como la leptina que, a diferencia de ella, estimula el hambre. El estómago la segrega cuando está vacío; su concentración en sangre aumenta rápidamente antes de las comidas y, al saciarse, disminuye deprisa nada más comer. Estimula la motilidad gástrica y la secreción ácida, y también activa las neuronas orexígenas e inhibe las anorexígenas del núcleo arqueado. Potencia el NPY. CCK y grelina son controladores inmediatos. La grelina ha sido llamada hormona del hambre, pues sus concentraciones altas en sangre se asocian con sensación de apetito mayor de lo normal. Las personas que se someten a una intervención de cirugía bariátrica reducen los valores de grelina más que los de peso normal (42) y el bypass gástrico se asocia con marcada reducción de éstos (43). Si sus valores aumentan

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Otros neurorreguladores
El GABA aumenta el apetito al inhibir el centro de la saciedad a través de la vía serotoninérgica, y lo reduce al inhibir el sistema dopamina de hipotálamo lateral; produce así un incremento global y una reducción de los carbohidratos dulces. La galanina es un péptido orexígeno que genera preferencia por los carbohidratos en desayuno y grasas en cena; la insulina inhibe su producción en núcleo paraventricular. La orexinas A y B, llamadas hipocretinas 1 y 2, fueron descritas en 1998. Su nombre procede del griego orexis, que significa apetito. Las orexinas son pequeñas proteínas que se generan a partir de un precursor polipéptido, la preorexina y las producen un pequeño grupo de neuronas en el hipotálamo perifornical y lateral, región implicada en la conducta alimentaria. Aparecen sólo cuando disminuye mucho la glucosa. Las orexinas aumentan la ingesta y la secreción gástrica de ácidos. Están implicadas en la regulación del balance de energía y parece ser que también influye en el sueño (44, 45). Se han identificado dos receptores de las orexinas (OX-1R y OX-2R) y, asimismo, se han encontrado receptores funcionales en la periferia. Neuronas eferentes vagales y espinales, entéricas y células endocrinas en páncreas e intestino presentan receptores para la orexina. La liberación de orexina se relaciona con los valores de glucosa. Ésta inhibe las neuronas que producen las orexinas, las cuales también son reguladoras centrales del estado de conciencia; estas células son críticas para la regulación de las variaciones en la vigilia, el apetito, la liberación hormonal y la tasa

metabólica, y para asegurar que el cerebro recibe la tasa adecuada de glucosa (46). La liberación de orexina se relaciona con los valores de glucosa (47). En la anorexia nerviosa restrictiva, la concentración en plasma de la orexina A está en valores inferiores a lo que corresponde (48). La prolactina y la oxitocina disminuyen la ingesta, sobre todo de proteínas. El factor liberador de la corticotropina (CRF) actúa dentro del núcleo paraventricular y también inhibe la ingesta. La NA parece reducir el efecto inhibidor de la ingesta del CRF; disminuye el apetito si se inyecta en el núcleo paraventricular y no si se hace en el ventromedial o en el hipotálamo lateral. El estrés unas veces influye activando la CRF y otras aumentando el turnover de serotonina, lo que facilita la liberación del CRF desde el hipotálamo y disminuye el apetito de manera global. La GHRH (hormona liberadora de la hormona del crecimiento) aumenta el apetito, sobre todo de proteínas. La MCH (melanin-concentrating hormone, hormona concentradora de melanina) es un péptido de 19 aminoácidos cuya sobreexpresión causa obesidad, pues estimula la ingesta; aumenta con el ayuno y se reduce con la alimentación. Mutaciones en la MC4R —hormona estimuladora del melanocito que actuaría a través del receptor 4— se asocian con obesidad y tendrían un papel en la génesis del atracón. La oleiletanolamida induce la sensación de saciedad y bloquea la capacidad del organismo para almacenar nutrientes. Existe un precursor de la hormona que se activa cuando el tubo digestivo recibe alimento. En el tracto intestinal, la comida ingerida libera diversos péptidos, como el glucagón, la somatostatina y la hormona liberadora de tirotropina, algunos de los cuales

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La alimentación y sus perversiones: anorexia, vigorexia, bulimia y obesidad mación de las vísceras, como la distensión del aparato digestivo. A través del vago llegan al sistema nervioso las señales hormonales producidas por leptina, insulina, cortisol y péptidos intestinales, como la CCK. La hipoglucemia aumenta el apetito. Estas señales influyen en la expresión y liberación de diferentes péptidos hipotalámicos, como el neuropéptido Y, el péptido relacionado con agouti (AgRP), la hormona estimuladora de los melanocitos (MSH) y la hormona concentradora de melanina (MCH) integrados con las vías serotoninérgicas, catecolamínicas y de los opiáeos (49, 50). La grelina (señal en intestino), el NPY, la proteína AgRP (agouti-relacionada con proteína), la hormona de concentración de la melanina, la galanina y las orexinas A y B darían señales orexígenas (que aumentan el apetito) (tabla 1). El CCK, GLP-1 (glucagon-like peptide-1), péptido YY, CART (cocaine and amphetamine regulated transcrip), alfa-MSH (alphamelanocyte stimulating hormone), CRH (corticotropin releasing hormone), expresado en el hipotálamo y regulado por el MC4R,TRH (thyrotropin releasing hormone) expresado en el hipotálamo y regulado por el TSH, provocan señales anorexígenas (tabla 2). Se liberan por la ingesta de nutrientes, inducen la sensación de plenitud y retrasan el vaciamiento gástrico. El CART activa los efectos anorexígenos del hipotálamo (49).

inhiben la ingesta activando fibras vagales ascendentes. La bomberina es un péptido gástrico que inhibe la toma de alimentos de forma independiente a las fibras vagales. El péptido liberador de la gastrina también ejerce una acción inhibidora. Otros neuropéptidos que intervienen de manera no siempre clara son la calcitonina, la neurotensina y la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Naloxona, nalorfina y oxitocina también reducen el apetito. Las hormonas sexuales, tiroideas y suprarrenales influyen en la sensación de hambre de manera diversa. Las acuoporinas están relacionadas con el transporte del agua a través de las membranas y se ha establecido su vinculación con el control del peso corporal y la adiposidad. La acuoporina podría ser un modulador de la biología del adipocito y, como la permeabilidad al glicerol en las células grasas influye en el tamaño del adipocito, puede contribuir por ello a la obesidad. En el vaciamiento gástrico intervienen reguladores químicos, mecánicos y neurológicos. Las hormonas gastrointestinales, como gastrina, secretina y CCK, lentifican el proceso, al igual que los ácidos grasos. Los problemas en el vaciamiento gástrico que sufren algunos anoréxicos se relacionarían con estas sustancias. Las aferencias vagales que llegan al SNC son muy importantes, ya que llevan infor-

Tabla 1. Elementos que estimulan el apetito (orexígenos)
• • • • • • • Neuropéptido Y (NPY) Endorfinas Galanina Grelina Prolactina Hormona concentradora de melanina (MCH) Proteína relacionada con el gen agouti (AgRP) • • • • • • Orexina A y B GHRH NA MSH GABA GLP-1

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Tabla 2. Elementos que reducen el apetito (anorexígenos)
• • • • • • • • • CRH CART Oxitocina DA Serotonina Neurotensina TRH (hormona liberadora de tirotropina) Interleucina-1-beta (IL-1-beta) Anfetaminas, fluoxetina, fenfluramina • • • • • • • • MSH Prolactina Naloxona y nalorfina PIG PYY CCK Insulina Leptina

Los sistemas de neurotransmisores regulados por aminoácidos o monoaminas producen control sobre la ingesta a corto plazo y los regulados por péptidos causan un efecto prolongado y a más largo plazo. El equilibrio entre los sistemas de neurotransmisión repercute en la cantidad que se ingiere, el contenido y el horario. Se observa una preferencia por unos alimentos u otros según la hora del día: hidratos de carbono en el desayuno, proteínas en la comida y cena, y grasas en la cena. El ayuno de la noche y el hambre probablemente activan el sistema noradrenérgico, provocando una apetencia específica por los carbohidratos, que son fuente rápida de energía.

Glucemia e insulina
El cerebro sólo utiliza glucosa como fuente de energía y, en situaciones excepcionales, cuerpos cetónicos. La disminución de glucosa, no tanto en sangre como su utilización celular, pone en marcha mecanismos que desencadenan la sensación de hambre. La disponibilidad de glucosa en el hígado influye en los glucorreceptores que envían señales al cerebro, vía nervio vago.

El hipotálamo actúa como glucorreceptor —los quimiorreceptores presentes en hipotálamo son ricos en neuronas glucosensibles—, despertando la sensación de apetito cuando la glucemia disminuye y de saciedad cuando aumenta. La glucosa se convierte rápidamente en energía y descensos en la glucemia avisan de la necesidad de comer. La sensación subjetiva de hambre está muy influida, pues, por la glucosa y la insulina. Esta última se produce en los islotes pancreáticos de Langerhans y aumenta con la ingesta de hidratos de carbono. La insulina interviene regulando la concentración de glucosa en sangre, incorporándola dentro de la célula y facilitando su metabolismo dentro de ella, reduciendo la glucemia e incrementando la síntesis de lípidos y la incorporación de ácidos grasos a los adipocitos.Asimismo, reduce los ácidos grasos libres de plasma y, en consecuencia, desciende la cantidad disponible para unirse a la albúmina. La insulina activa las vías anorexígenas e inhibe las orexígenas en el núcleo arqueado. Como el triptófano y los ácidos grasos tienen los mismos puntos de unión a la albúmina, las uniones del triptófano aumentan después de la ingesta de hidratos de carbono y tienden a ser retenidos en plasma. El triptófano es liberado, aun cuando la albúmina atra-

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La alimentación y sus perversiones: anorexia, vigorexia, bulimia y obesidad justifican la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento (52). Los péptidos opioides exógenos y endógenos estimulan la alimentación; la morfina induciría la ingesta de grasa y se reduce con la naloxona, antagonista opiáceo. El lugar de acción de los opiáceos parece ser el hipotálamo. Una hipótesis no comprobada trata de explicar la obesidad por una autoadicción a los péptidos opioides endógenos.

viesa los capilares cerebrales y la barrera hematoencefálica mejor que otros aminoácidos. Así pues, el descenso de la glucemia es uno de los mecanismos más eficaces para estimular el hambre por medio del hipotálamo lateral con abundantes neuronas glucosensibles. Insulina y leptina actúan sobre receptores específicos existentes en neuronas centrales implicadas en el comportamiento de la ingesta y su administración local en el SNC la disminuye. Las reservas adiposas del organismo en condiciones normales tienden a mantenerse estables. Cuando se reduce su aporte y disminuye el peso corporal, el cerebro es alertado, interviniendo entonces la insulina. En el tracto gastrointestinal y por influencia de la glucosa se produce PIG, que favorece la secreción de insulina. El PIG tiene propiedades insulino-dependientes, de forma que la insulina frena la acción de los diferentes nutrientes sobre su secreción. El PIG se produce tras la ingesta de carbohidratos de absorción activa, como la glucosa y la galactosa, pero no de absorción pasiva, como la fructosa; también se estimula por los ácidos grasos de cadena larga y los triglicéridos, pero no con los de cadena corta, proteínas ni alcohol (51).

Contracciones gástricas
La estimulación del área ventromedial del hipotálamo provoca sensación de apetito, que, a su vez, envía una señal al núcleo del vago que induce al estómago a contraerse. Estas contracciones gástricas, captadas por el nervio esplácnico, van por la médula hasta el hipotálamo y córtex cerebral, integrador del apetito, que, relacionado con el hipotálamo y sometido a estímulos visuales y olorosos, influye tanto en la especie humana. En el sistema gastrointestinal existen mecanorreceptores, osmorreceptores y quimiorreceptores. La ingesta y la digestión, al provocar distensión gástrica y liberación de grasa, glucosa y aminoácidos, proporcionan información al cerebro, vía nervio vago, como se ha señalado. La glucosa, los aminoácidos y las grasas marcan la liberación de hormonas gastrointestinales; intervienen CCK, bombesina, gastrina, secretina, glucagón, insulina, somatostatina, neurotensina, sustancia P y polipéptidos pancreáticos. Los macronutrientes del tracto gastrointestinal y los productos liberados al hígado producen las hormonas que envían mensajes al cerebro, por vía vagal.

Fármacos
Fenfluramina y fluoxetina disminuyen la ingesta de carbohidratos; buspirona inhibe el sistema serotoninérgico, incrementándola; norepinefrina aumenta la ingesta de hidratos de carbono; anfetaminas y agonistas centrales de las catecolaminas la reducen de manera global, sobre todo de proteínas. Las alteraciones de la serotonina en los TCA

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Lípidos y otros nutrientes
Los depósitos de grasa en los animales representan los reservorios de energía. La movilización de ácidos grasos produce ácidos grasos libres y glicerol, lo que influye en el metabolismo de la glucosa y repercute en la ingesta. El centro de la saciedad estimula la lipólisis de la grasa blanca. La actividad de la proteinlipasa del tejido adiposo, enzima que rompe los triglicéridos para su acumulación en tejido adiposo, se correlaciona con la ingesta. Después de la absorción de los nutrientes desde el intestino al hígado, vía porta, se remite información al cerebro por el nervio vago. Las fluctuaciones plasmáticas de esos nutrientes repercuten en sus concentraciones cerebrales, según los sistemas de transporte a través de la barrera hematoencefálica, y resultan útiles al cerebro; los tres —carbohidratos, grasas y proteínas—, influyen. El organismo se adapta a las necesidades y, cuando los requerimientos de energía cambian, como en el ejercicio y la exposición al frío, se incrementa la ingesta.

Termogénesis inducida por la dieta
La termogénesis inducida por la dieta (TID) es la relación entre la propia dieta y el gasto energético de digerir, absorber y almacenar nutrientes. En el proceso de la TID, los sujetos normales consumen cerca del 10% de la energía, porcentaje inferior en obesos y bulímicos —en torno al 7,8— , lo que repercute en su tendencia a engor-

dar (53-55). El obeso que pierde peso con una dieta disminuye la termogénesis y su gasto energético basal por debajo del que presentaba cuando estaba más grueso; no incrementa la termogénesis con la ingesta y acumula el exceso de energía en forma de grasa (56-58). En el sujeto de peso normal, al comer más se activa la lipólisis y, por incremento de la función adrenérgica simpática, a través del hipotálamo, aumenta la termogénesis, lo que evita el incremento de peso. La termogénesis se estimula con la ingesta de alimentos, exposición al frío y ejercicio, y disminuye con el ayuno. Cuando desciende, se provoca una acumulación calórica. El tejido adiposo pardo sería el lugar anatómico principal para la respuesta termogénica al frío en los animales homeotermos. La termogénesis adaptativa tiene lugar en el tejido adiposo pardo.A diferencia del tejido adiposo blanco, donde se almacena la energía en forma de lípidos, el tejido adiposo pardo gasta la energía acumulada como calor (59). La actividad metabólica del tejido adiposo pardo aumenta por la acción central de la leptina, a través del sistema nervioso simpático que inerva ricamente este tejido. Los adipocitos, además de almacenar grasa, liberan moléculas que intervienen en la homeostasis de los lípidos, en la sensiblilidad a la insulina y en el control de la tensión arterial. En el recién nacido abunda y con la edad se va transformando en tejido adiposo blanco. La hiperfagia activa el SNC y produce calor en el tejido adiposo pardo, vía norepinefrina secretada por las terminaciones del sistema nervioso simpático. La inyección de norepinefrina en adipocitos de grasa parda incrementa la respiración mitocondrial al máximo. Algunas personas obesas

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La alimentación y sus perversiones: anorexia, vigorexia, bulimia y obesidad personas cambian de país, mantienen durante mucho tiempo las costumbres previas relacionadas con su alimentación, lo que a veces provoca un conflicto, como se observa en los TCA de emigrantes. Los factores sociales y culturales modifican las señales recibidas vía metabólica o fisiológica, siendo el cerebro el último organizador e integrador de ellas. Las cualidades sensoriales de la comida, como olor, sabor, textura o presentación, resultan determinantes, así como las situaciones gratas o cargadas de tensión, relacionadas o coincidentes con el momento de las comidas (65). En síntesis, la alimentación está regulada por muchos factores, unos relacionados con el aprendizaje previo de las conductas y otros con el tracto digestivo o ligados al control neurofisiológico, hormonal, neuroquímico y cerebral, con intervención de diversos neurotransmisores. Además, influye a corto plazo la distensión gástrica por vía vagal, el contenido gastroduodenal expresado a través de las hormonas pancreáticas e intestinales y de la concentración de glucosa, los sustratos del duodeno y la síntesis de neurotransmisores, y, por último, el sabor agradable y la presentación del alimento. La hora del día influye en la comida: se tiende a comer más hidratos de carbono por la mañana —ya que, tras el ayuno de la noche, se estimula el sistema noradrenérgico y aumenta la apetencia por los hidratos de carbono, fuente rápida de calorías y de energía—, más proteínas en el almuerzo y más proteínas y grasas en la cena. En los primeros años de la vida se prefieren los sabores dulces y se rechazan los amargos; después esto varía. La toma de carbohidratos eleva el triptófano y la síntesis de serotonina, lo que conduce a la saciedad de hidratos de carbono (66). La

tendrían una respuesta termogénica reducida a la infusión de norepinefrina.

Factores hormonales
Aparte de lo comentado previamente, se ha observado incremento de la ingesta, sobre todo de hidratos de carbono, durante la segunda fase del ciclo en las mujeres que sufren síndrome premenstrual y también en la fase depresiva del trastorno afectivo estacional (TAE).

Factores genéticos
Estudios con gemelos o hijos adoptados han demostrado la influencia genética en la obesidad y en la distribución de la grasa corporal (60, 61). Esta influencia genética se ha comprobado también en la diabetes y los TCA (62, 63). El polimorfismo en el gen de la proteína relacionada con el agouti, agonista inverso del receptor de la melanocortina, se asocia con anorexia (50).

Factores psicosociales
Comer produce placer mediante la secreción cerebral de endorfinas y de otros neurotransmisores como la DA. Acontece en eventos sociales, reuniones y festejos, y se puede asociar a emociones positivas o negativas, lo que resulta muy evidente en ciertos casos de anorexia o bulimia. La comida sirve para reunirse, socializar, educar, y también para calmar la ansiedad o neutralizar el aburrimiento (64). Culturalmente los gustos se adaptan a las necesidades y a la realidad. Cuando las

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Mecanismos reguladores de ingesta y peso ingesta de proteínas reduce la disponibilidad de triptófano, al favorecer la absorción activa de otros aminoácidos con los que compite, como la tirosina, precursora de la DA y la NA. La activación del sistema DA produce saciedad y también repercute en la ingesta de alimentos inducidos por el estrés. Se alcanza así un equilibrio entre los sistemas de neurotransmisión y la composición de la ingesta. La regulación del peso se realiza mediante un mecanismo complejo en el que intervienen factores centrales y periféricos (67, 68). El SNC controla el apetito, la saciedad y el deseo de comer, mientras que el metabolismo y la utilización de la energía resultan acciones endocrinas periféricas.

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