Está en la página 1de 16

© EdikaMed S.L. • www.edikamed.

com

MALFORMACIONES CONGÉNITAS
EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA
María Luisa Martínez-Frías
18
INTRODUCCIÓN

En todos los países desarrollados o en vías de desarrollo y defectos congénitos. Hoy día está plenamente aceptado
se ha podido constatar que la frecuencia de defectos con- que, en las madres con DPG, el riesgo de que sus hijos pre-
génitos presentes al nacer es del 2-3%, y alcanza el 6-7% senten defectos congénitos al nacer es entre 2 y 3 veces
si el periodo de detección se amplía a varios años de vida mayor que el riesgo poblacional (1-5); dicho de otra
posnatal. Este riesgo poblacional es diferente para cada forma, el riesgo es mayor que el que tiene cualquier madre
uno de los distintos tipos de defectos congénitos. Las cau- de la población que no es diabética. Sin embargo, cuando
sas también son diferentes, e incluso un mismo defecto se analiza el incremento del riesgo que tienen las madres
puede ser producido por muchos factores tanto genéticos con DPG para los diferentes tipos de defectos congénitos,
como ambientales, es decir, que no existe una especifici- es mucho mayor para algunos y no existe para otros.
dad absoluta entre un determinado defecto y una causa. Para entender las implicaciones prácticas que conlle-
Entre éstas, las más frecuentes son las alteraciones cromo- va conocer el riesgo para cada defecto y su relación con
sómicas, seguidas de las génicas (mutaciones y variacio-
nes de los genes) y de las ambientales. Estas últimas per-
tenecen a tres grupos: a) las sustancias químicas, como
alcohol, ciertos fármacos, tabaco, drogas y tóxicos ocupa-
Alteraciones del desarrollo embrionario-fetal
cionales (disolventes orgánicos, humos, etc.); b) los fac-
tores físicos, como radiaciones ionizantes en altas dosis,
alta temperatura corporal (hipertermia) y factores ergo-
nómicos, entre otros, y c) las enfermedades maternas agu- Defectos físicos Defectos no físicos

das y crónicas. Entre las crónicas, la diabetes pregestacio-


nal (DPG) es la que implica el mayor riesgo para el
embrión y para el feto. Errores de la morfogénesis Psíquicos Motores

Es bien conocido que antes de disponer de la insulina


las mujeres con diabetes mellitus difícilmente tenían hijos 1. Malformaciones Sensoriales Funcionales
y, si se quedaban embarazadas, la gran mayoría de los 2. Deformaciones
embarazos terminaban en abortos espontáneos. Sin 3. Disrupciones
4. Displasias
embargo, aunque el tratamiento con insulina posibilitó
que estas mujeres pudieran tener hijos, también se obser-
vó que algunos de esos niños presentaban malformaciones 1 Tipos de defectos congénitos.

216 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA


© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
la DPG materna, es necesario recordar algunos aspectos como el significado de algunos conceptos como, por
biológicos básicos, empezando por las fases del desarro- ejemplo, los de «defectos congénitos» y «malformacio-
llo embrionario-fetal y sus distintas alteraciones, así nes congénitas».

FASES DEL DESARROLLO

El desarrollo embrionario-fetal humano se produce en 2. Periodo de organogénesis. Corresponde a las semanas


varias etapas bien definidas que se establecen por las 5 a 8 de gestación (días 29 a 56 posfecundación). Du-
semanas de embarazo (7, 8). Las etapas son las siguientes: rante estas 4 semanas se desarrollan todos los órganos y
estructuras corporales correspondientes a los primor-
1. Periodo de blastogénesis. Corresponde a las primeras dios que se esbozaron durante la blastogénesis y que
6 semanas desde la fecha de la última regla, es decir constituyen las unidades de desarrollo secundarias. Por
entre los días 1 a 28 (4 primeras semanas) posfecun- tanto, el día 56 ha terminado el proceso de formación
dación. A partir de la formación del blastocisto, hacia estructural (con la excepción de los genitales, que ter-
la mitad de la primera semana (sobre el día 4) de ges- minarán de formarse hacia el día 70 de gestación), y el
tación y hasta el final de la cuarta semana, se inicia embrión se ha transformado en feto.
el desarrollo de los primordios de todos los órganos 3. Periodo de fenogénesis. Desde el día 57 (inicio de la
y futuras estructuras corporales. Durante este perio- novena semana desde la fecundación), comienza el
do, el embrión constituye una sola unidad de desarro- periodo fetal. Durante este tiempo de 30 semanas, el
llo (la unidad, o zona, de desarrollo primario). Por feto ya no cambia de forma, sólo crece, madura y va
ello, este momento es el de máxima predisposición adquiriendo la función de todos los órganos y demás
para ser alterado por multitud de agentes tanto gené- estructuras corporales, con excepción del sistema ner-
ticos como ambientales, lo que tendrá consecuencias vioso central, que terminará de desarrollarse más allá
muy graves. del nacimiento, durante los primeros años de vida.

DEFINICIÓN DE LAS DISTINTAS DENOMINACIONES DE LOS ERRORES


DE LA MORFOGÉNESIS Y SUS TIPOS

Aunque la palabra morfogénesis hace referencia a la siempre a la estructura física, aunque con distinta expre-
adquisición de la forma, las alteraciones de la morfología sión. Así, su manifestación puede deberse a ausencia de
embrionaria-fetal del ser humano no siempre tienen órganos o partes de éstos, aumento o disminución del
lugar durante ese proceso de morfogénesis. Por tanto, tamaño, cambios en la forma y alteración de su localiza-
establecer el momento del desarrollo en el que se han ción. No obstante, hoy día se sabe que algunas alteracio-
producido las diferentes alteraciones es importante en la nes físicas no son en realidad malformaciones en sentido
identificación de los agentes causales de éstas, para lo estricto, por lo que los errores de la morfogénesis (altera-
que es esencial conocer y utilizar la terminología apro- ciones físicas) se han separado en diferentes grupos según
piada. el momento y modo de originarse (fig. 1).
El término defectos congénitos (que en la práctica
puede considerarse sinónimo de anomalías, o alteracio- TIPOS DE ERRORES DE LA MORFOGÉNESIS
nes congénitas), se refiere a cualquier tipo de alteración
del desarrollo embrionario o fetal, sea física, psíquica, Como se ha comentado, no todas las alteraciones de la
funcional, motora o sensorial. Sin embargo, hablar de morfogénesis (defectos físicos) se producen durante el
malformaciones congénitas es referirse a alteraciones de proceso embrionario, por lo que para diferenciarlos se
la morfogénesis que, como su nombre indica, afectan han establecido cuatro tipos de errores (7-12):

DIABETES Y EMBARAZO
217
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
• Malformaciones. Este nombre, en sentido correcto, para distinguir una malformación verdadera de una
hace referencia a las alteraciones intrínsecas del de- deformación en los recién nacidos, ya que un pie
sarrollo del embrión que, como ya se ha comentado, es zambo irreducible producido por un proceso deforman-
el periodo durante el que se produce la morfogénesis. te temprano, puede ser clínicamente indistinguible del
Por tanto, con la palabra malformación, implícitamen- pie zambo resultante de una malformación de sus
te se está delimitando el momento del desarrollo en el estructuras durante la organogénesis.
que se produce (las primeras 8 semanas desde el • Disrupciones. Este anglicismo se refiere a estructuras
momento de la fecundación). Sin embargo, las malfor- corporales que también se formaron bien, pero que pos-
maciones serán diferentes dependiendo de si tienen teriormente se destruyeron. La destrucción, como la
lugar durante el periodo de blastogénesis o durante el de deformación, también ocurre preferentemente durante
organogénesis. En el transcurso de la blastogénesis se el periodo fetal, siendo más grave cuanto más precoz-
forman las estructuras primitivas del corazón (que mente se produce. Sin embargo, aunque con muy baja
empieza a funcionar hacia el día 22 posfecundación), se frecuencia (quizás por su alta letalidad), al nacer se pue-
cierra el tubo neural (día 28-29 posfecundación) y se den observar procesos disruptivos producidos en perio-
desarrollan los esbozos de todas las estructuras corpora- dos muy iniciales del desarrollo embrionario. Un ejem-
les del ser humano. Por consiguiente, cualquier agente plo sería el que se produce durante el desarrollo del tallo
causal (genético o ambiental) que actúe durante este de fijación embrionario, cuya consecuencia es el llama-
periodo, con mucha frecuencia dará lugar a un efecto do body stalk defect, un grave problema disruptivo que
múltiple y grave, ya que puede afectar a muchos primor- tiene diferentes grados de manifestación y afecta a la
dios (fig. 2, v. p. 362). En consecuencia, en muchos supervivencia prenatal y neonatal (fig. 5, v. p. 363). Si
casos esa alteración será letal (en este periodo ocurren la destrucción se produce más tardíamente, podría afec-
la mayoría de abortos que no son siquiera reconocidos, tar sólo a una o a varias estructuras. Por ejemplo, la
y muchos de los reconocidos), dará lugar a recién naci- amputación de una mano, brazo, dedos, cualquier otra
dos con múltiples y graves malformaciones (niños parte de las extremidades, o de otras partes del cuerpo
«polimalformados») y, con menos frecuencia, a malfor- (fig. 6, v. p. 363). De nuevo, se puede comprobar que si
maciones únicas, que se denominan «aisladas». Por otra un niño nace con la ausencia de parte de una extremi-
parte, durante las 4 semanas siguientes (organogénesis) dad puede ser difícil identificar si es una malformación
(fig. 3, v. p. 363), las alteraciones pueden dar lugar a o una disrupción, a menos que queden zonas de necro-
malformaciones muy graves, e incluso letales, aunque sis (fig. 6 C, v. p. 363) o de bridas amnióticas (fig. 6 A,
con menor frecuencia que en el periodo de blastogéne- B, v. p. 363). A pesar de la dificultad, poder establecer
sis, y suelen ser también menos multiorgánicas, pues esa diferencia es de gran importancia, porque si se trata
afectan con más frecuencia a estructuras únicas, por lo de una disrupción lo más probable es que sea un hecho
que serán malformaciones aisladas (fig. 3 C-F, v. p. 363). esporádico, pero si fuese una malformación podría exis-
• Deformaciones. Con esta denominación se hace refe- tir riesgo de repetición familiar, tanto en otros hijos de
rencia a estructuras corporales cuyo desarrollo embrio- la pareja como en los hijos de sus hijos.
nario fue normal, pero que posteriormente se deforma-
ron, como el propio nombre indica. Este nombre
también orienta sobre los momentos del desarrollo en
Deformaciones
los que sucede, que lógicamente serán posteriores al pe- Malformaciones + disrupciones
riodo de organogénesis. Por tanto, se producirán esen- + deformaciones (0,14%)
(3,12%) Sólo
cialmente durante el segundo y tercer trimestres, sien- malformaciones
do más graves cuanto más pronto se deformen (fig. 4, 96,64% Malformaciones
v. p. 363). Por ejemplo, una alteración en la postura + disrupciones
(0,18%)
fetal podría dar lugar a una deformación de los pies y
nacería un niño con pies zambos, que será algo más o Sólo
deformaciones Sólo disrupciones
menos grave dependiendo del momento en que se alte- (0,59%) (1,27%)
ró la postura. Si el pie zambo se produjera en los últi-
mos meses del embarazo por cualquier factor extrínse-
co que impidiera su movimiento, la reducción posnatal Malformaciones + deformaciones + disrupciones
(0,07%)
sería fácil, y posiblemente espontánea, con un pronós-
tico muy bueno. Pero si se produjera en el segundo tri-
mestre, el pronóstico será peor, porque probablemente 7 Distribución de la proporción de niños con los tres ti-
sea un pie zambo irreducible (fig. 4 B, v. p. 363). Con pos de errores de la morfogénesis y sus combinaciones, en
este ejemplo es posible intuir la dificultad que existe 27.145 recién nacidos con defectos.

218 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA


© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
Estos tres tipos de errores de la morfogénesis pueden disrupciones observadas en un 0,18%, siendo la combi-
darse combinados en un mismo niño, como se observa nación de los tres tipos de errores de sólo el 0,07% del
en la figura 5 (v. p. 363), en la que, junto con un grave total de recién nacidos con defectos.
proceso disruptivo del tallo de fijación, se presentan
deformaciones en los pies y otras partes del cuerpo. • Displasias. Son alteraciones de la formación de los teji-
Hasta la fecha, el único trabajo que ha analizado las dis- dos (histogénesis) que, en muchos casos, suelen mani-
tintas combinaciones y las ha cuantificado fue publicado festarse con el crecimiento posnatal.
por nuestro grupo (10) en el año 2000, sobre los datos
del ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malfor- Con este resumen sobre los diferentes términos utiliza-
maciones Congénitas), cuyos resultados porcentuales se dos y sus significados, se ilustra la importancia que tiene
esquematizan en la figura 7. En ella se aprecia que las su conocimiento, no sólo para el diagnóstico y pronósti-
malformaciones solas son los errores de la morfogénesis co sino para la identificación de los momentos del de-
más frecuentes (94,64%), mientras que entre las combi- sarrollo en que se produjeron y la indagación de sus posi-
naciones la más común es la de malformaciones y defor- bles causas; en consecuencia, para la estimación de los
maciones que se observa en el 3,12% de los niños que riesgos de transmisión de padres a hijos y para la informa-
nacen con defectos, seguida por las malformaciones con ción que se debe ofrecer a las parejas.

IDENTIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS EN LOS HIJOS


DE MADRES CON DIABETES

Teniendo en cuenta lo expuesto al inicio de este capí- ha de abordar mediante estudios epidemiológicos (obser-
tulo, resulta fácil entender que en cada grupo de pobla- vacionales), con una metodología adecuada. A pesar de
ción que se analice, si es suficientemente grande, se ello, cuando el factor de riesgo (teratógeno) ya ha sido
observará una frecuencia de entre el 2 y el 7% (depen- identificado (como la diabetes), es importante calcular la
diendo del periodo de detección que se adopte) de niños frecuencia de cada defecto y su especificidad en relación
con defectos del desarrollo embrionario/fetal. Eso impli- con éste. Estos dos conceptos son de gran importancia en
ca que, en cualquier grupo de madres que se estudie (p. la práctica clínica para el diagnóstico prenatal, así como
ej., en madres con DPG), en principio se esperaría obser- para la interpretación de los resultados de la exploración
var defectos congénitos en sus hijos, con una frecuencia, clínica del recién nacido; pero también para elaborar la
al menos, similar a la de la población. Por tanto, para lle- información que se debe dar a la mujer diabética que pla-
gar a la conclusión de que una determinada alteración del nea un embarazo, o ya está embarazada.
desarrollo embrionario está causalmente relacionada con
la DPG materna, hay que demostrar que la frecuencia de
ésta entre los hijos de madres con DPG no es la que se ANÁLISIS DE LAS FRECUENCIAS
observaría en cualquier grupo de madres de la población.
DE DEFECTOS CONGÉNITOS EN HIJOS
Es decir, que esa frecuencia debe ser significativamente
superior que la que tiene la anomalía en la población a la DE MADRES DIABÉTICAS
que pertenecen esas madres; o bien, demostrar que es
mayor que la frecuencia con la que se encuentra en una El cálculo de la frecuencia de defectos congénitos en un
muestra (del mismo tamaño) de madres no diabéticas. grupo de madres diabéticas es sencillo; basta dividir el
En general, los análisis encaminados a determinar una número de niños con defectos, o con cada tipo de defec-
relación causal entre un determinado tipo de defecto con- to, que hay en ese grupo de madres, por el total de madres
génito y un factor ambiental que actúa durante el embara- y multiplicarlo por 100, si se desea dar el resultado en
zo (fármacos, enfermedades maternas, sustancias ocupacio- porcentajes. Pero ese valor obtenido, por lo general, no
nales, estilos de vida, etc.) son muy complejos. En parte, implica que exista una relación causal ni es siempre fácil
esto es así porque no es posible realizar ensayos clínicos de interpretar. Por ejemplo, sobre un total de 200 madres
sobre potenciales efectos teratogénicos, y porque los resul- con DPG, 10 tuvieron un niño con defectos congénitos,
tados de los estudios experimentales no se pueden extrapo- lo que implica una frecuencia del 5%. Pero este número
lar al ser humano, debido a lo cual este tipo de análisis se por sí solo no indica nada, ni puede ser interpretado en el

DIABETES Y EMBARAZO
219
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
sentido de que la DPG aumenta el riesgo para defectos dísticamente significativo (p < 0,02), lo que confirma que
congénitos. Para que este dato sea de utilidad, se tiene las madres diabéticas tienen 5 veces más riesgo que las
que demostrar que la frecuencia obtenida no es por azar, madres no diabéticas. No obstante, el estudio de defectos
sino que es significativamente mayor que la que se habría congénitos concretos, cuya frecuencia individual es mucho
producido en ese grupo de madres si no hubieran tenido más pequeña, estará muy condicionado por los tamaños de
DPG. Para ello se pueden seguir varios métodos, entre los las muestras, ya que puede ser difícil conseguir y analizar
que pueden destacarse los que siguen. grupos de madres de tamaño adecuado para tener varios
niños con el mismo defecto. Por ejemplo, para analizar un
tipo de defecto con una frecuencia no muy baja, como de 1
ANÁLISIS DE GRUPOS DE MADRES CON DPG
por 1.000, se tendría que obtener una muestra de mujeres
Siguiendo con el ejemplo de las 200 madres con DPG, embarazadas con DPG y otra sin diabetes, cuyos tamaños
si los defectos que se identificaron en los 10 hijos (5%) se tendrían que ser suficientemente grandes para tener más de
detectaron al nacer, puede compararse con la frecuencia un niño afectado.
poblacional que, como ya se ha dicho, es de hasta un 3%
de los recién nacidos. Por tanto, el número de niños con ANÁLISIS DE GRUPOS
defectos que se esperaría observar en las 200 madres con DE RECIÉN NACIDOS CONSECUTIVOS
DPG según la frecuencia de la población, correspondería
CON DEFECTOS CONGÉNITOS Y SIN ELLOS
al 3%, lo que supone 6 niños afectados (200 × 3/100). Sin
embargo, hay que determinar si el valor observado (10 ca- Este tipo de estudios se basa en ir acumulando los mis-
sos), en lugar del esperado de 6 casos, puede ser debido, o mos datos recogidos en niños recién nacidos consecutivos
no, al azar. Una forma sencilla de analizarlo es calculando con y sin defectos congénitos. Luego se analiza en cada
los límites de confianza de la frecuencia que se han obte- grupo la proporción con madres diabéticas. Con esta apro-
nido, que (calculados al 95%) son de entre 2,42 y 9%. ximación es más fácil conseguir una muestra grande de
Como dentro de este intervalo de confianza también se niños con el mismo defecto, además de que, a partir de la
encuentra el valor de la frecuencia poblacional (3%), la acumulación de los niños con diferentes alteraciones del
conclusión es que la diferencia entre ambos porcentajes desarrollo embrionario y fetal, es posible determinar el
(observado y esperado) no es estadísticamente significati- momento en el que el número es adecuado para el estudio.
va. Esto implica que el incremento de la frecuencia de Asimismo, las técnicas estadísticas existentes para este tipo
recién nacidos con defectos que se ha observado en las de análisis tienen mayor poder, permitiendo realizar estu-
200 madres con DPG puede ser debido al azar, a que la dios mucho más sofisticados y ajustados. Para poner un
muestra estudiada es muy pequeña o también a que no ejemplo real sencillo, se utilizarán los datos del ECEMC.
exista relación con la DPG de las madres, por lo que no Éste es un programa de investigación sobre causas de defec-
puede llegarse a una conclusión de certeza. El mismo aná- tos congénitos que se inició en el año 1976, con un diseño
lisis se puede hacer para cada tipo de defecto, pero es de tipo de casos (niños recién nacidos con defectos congé-
necesario conocer sus frecuencias en la población y dispo- nitos) y controles (recién nacidos sin defectos congénitos),
ner de muestras lo suficientemente grandes como para en el que colaboran, desde sus inicios, hospitales de toda
poder llegar a evidencias determinantes. España. Por cada niño malformado que nace en cada uno
Otra forma de analizar las frecuencias consiste en compa- de estos hospitales, se selecciona como control el siguien-
rar los resultados de los embarazos obtenidos en dos grupos te nacimiento del mismo sexo que ocurre en ese hospital y
de madres del mismo o similar tamaño: un grupo de madres que no tiene defectos congénitos. Para cada caso y su con-
con DPG y otro grupo sin diabetes. En este caso, el poder trol se recogen los mismos datos, especificados en unos
para detectar las diferencias es mayor. Siguiendo con el protocolos comunes para todos los participantes y que
ejemplo anterior, uno de los grupos sería el de las 200 ma- abarcan unos 312 datos por cada niño, como ha sido
dres con DPG, 10 de las cuales tuvieron un hijo con defec- ampliamente publicado (13). Entre esos datos consta la
tos congénitos al nacer. El otro grupo sería de 200 madres pregunta de si la madre tiene DPG, la edad a la que se le
no diabéticas, entre las que sólo dos tuvieron un hijo con diagnosticó, así como si ha tenido diabetes gestacional,
defectos congénitos. Por tanto, las frecuencias son del 5% junto con todos los tratamientos farmacológicos seguidos
en las madres con diabetes y del 1% en las no diabéticas, lo durante el embarazo y otras serie de factores de interés
que indica que la frecuencia entre las primeras es 5 veces (familiares, ocupacionales, obstétricos, sobre fertilidad,
superior a la encontrada en el grupo de madres no diabéti- enfermedades agudas y crónicas, estilos de vida, etc.).
cas. Sin embargo, como la muestra de esos dos grupos es Del total de niños con defectos congénitos del ECEMC,
pequeña, los resultados podrían ser debidos al azar, por lo excluyendo aquellos en los que se pudo diagnosticar algún
que se ha de aplicar un test de hipótesis. El resultado de éste síndrome conocido, queda una muestra de 28.626 recién
ofrece un valor de la χ2 con un grado de libertad que es esta- nacidos con defectos congénitos. De éstos, las madres de

220 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA


© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
121 (0,42%) presentaban DPG, y sobre 29.169 niños con- go, el primero que analizó la especificidad fue realizado
troles, las madres de 60 (0,21%) también tenían DPG. por nuestro grupo en el año 1994 (2), analizando diferen-
Estos datos indican que en la muestra analizada la frecuen- tes tipos de defectos, como los incluidos en la figura 8 (v.
cia de DPG en las madres de niños con defectos congénitos p. 364). Posteriormente, en el año 2001, se analizó para
es el doble que la observada en las madres de los niños sin las alteraciones de lateralidad (16).
defectos congénitos. Dicho de otra forma, la diabetes incre- Para el análisis de la especificidad sólo se necesita un
menta significativamente (p < 0,000003) el riesgo para grupo grande de recién nacidos consecutivos con defec-
cualquier tipo de defectos congénitos al nacer en un prome- tos congénitos. Para explicar el concepto de especifici-
dio de 2,06 veces (límites de confianza al 95%: 1,49-2,84). dad, su estimación y su importancia, se seguirán analizan-
Un aspecto importante de este tipo de estudios de casos y do los datos del ECEMC, pero ahora se considerarán sólo
controles, es que se puede controlar el efecto de los llama- los 28.626 niños con defectos congénitos (excluyendo los
dos «factores de confusión», es decir, factores que se relacio- síndromes). En este grupo de niños, 121 eran hijos de
nan tanto con el factor de riesgo estudiado (en este caso la madres con DPG, 910 de madres que tuvieron diabetes
DPG materna), como con el defecto en estudio, por lo que gestacional (DG), y 27.595 eran hijos de madres sin nin-
el resultado puede tener una interpretación diferente. gún tipo de diabetes.
Como ejemplo puede citarse el de la asociación entre En la tabla 1 se muestran los datos correspondientes a
madres con DPG y un incremento significativo del riesgo 18 tipos de defectos congénitos en dos grupos de niños,
para niños con síndrome de Down (SD), que fue publicada los 121 cuyas madres tenían DPG y los 27.595 cuyas
por Narchi y Kulaylat (1997) (14). Sin embargo, en esa madres no eran diabéticas y no habían presentado diabe-
asociación existe un importante factor de confusión que es tes gestacional durante su embarazo. Para cada uno de los
la edad materna, ya que ésta se relaciona tanto al riesgo de defectos congénitos se indica el numero de casos observa-
tener un hijo con SD como al riesgo de padecer DPG. Por do entre los niños cuyas madres eran diabéticas, junto
tanto, el hecho de que se observe un incremento estadísti- con su frecuencia en este grupo en forma de porcentaje;
camente significativo del riesgo para niños con SD en las igualmente se indica para el grupo de niños cuyas madres
madres con DPG no significa automáticamente que sea no eran diabéticas. Así, por ejemplo, en el primer grupo
debido a la diabetes materna, sino que este resultado podría de defectos correspondiente al sistema nervioso central
deberse también a que estas madres tienen un promedio de (excluyendo defectos del tubo neural [DTN]) se observó
edad superior al que tienen las madres no diabéticas. En un en 15 de los 121 hijos de madres con DPG, lo que supo-
estudio realizado en nuestro grupo (15), igualmente se ne una frecuencia del 12,40%. Por otra parte, este mismo
observó que el riesgo global de tener un hijo con SD era 9 ve- grupo de defectos del sistema nervioso central se observó
ces superior (p < 0,01) en las madres con DPG que en las en 1.207 niños cuyas madres no eran diabéticas, lo que
no diabéticas. Sin embargo, para controlar el posible efecto implica una frecuencia del 4,37%, que es significativa-
de la edad materna, se separaron las madres en dos estratos, mente (p = 0,0003) menor que la observada en los hijos
uno en el que se incluyeron las madres jóvenes (menores de de madres con DPG. Los mismos cálculos se indican para
35 años), tanto diabéticas como no diabéticas, y otro el de el resto de los defectos estudiados. En la penúltima
las madres con DPG y sin él cuyas edades eran de 35 años columna de la tabla 1 se especifican los valores de la «fre-
o más. De esta forma, como todas las madres de cada estra- cuencia relativa» (FR), que se obtienen de dividir la fre-
to tenían el mismo rango de edad, el resultado del riesgo cuencia observada para cada defecto en los hijos de
obtenido en cada grupo ya no podía estar relacionado con madres con DPG, por la correspondiente observada en
la edad, sino que podía ser atribuido a la diabetes materna. los hijos de madres no diabéticas, que, por ejemplo, para
El resultado del análisis no detectó aumento para SD en el caso del grupo de defectos del sistema nervioso central
ninguno de los grupos. Por ello, se pudo confirmar que el es de 12,40/4,37 = 2,84. Este nuevo número indica cuán-
incremento significativo del resultado global que se había tas veces es mayor la frecuencia observada en los hijos de
obtenido se debía a la edad de las madres y no a su diabetes. madres con DPG que la observada en los hijos de madres
no diabéticas, y cuyo nivel de significación estadística es
el que se indica en la columna de la derecha. Si el cocien-
ANÁLISIS DE LA ESPECIFICIDAD te de las dos frecuencias fuera menor que la unidad, indi-
caría que la frecuencia del defecto entre los hijos de
DE DEFECTOS CONGÉNITOS
madres con DPG es menor que entre las madres sin dia-
EN LOS HIJOS DE MADRES DIABÉTICAS betes, lo que podría interpretarse como que la DPG en
cierto modo «protegería» para la aparición de éste. Dicho
En la literatura científica existen numerosos trabajos de otra forma, que por alguna razón impide que se forme
que analizan la relación existente entre distintos tipos de ese defecto. El resultado de esos cocientes indica la espe-
defectos congénitos y la DPG materna (1-6). Sin embar- cificidad de cada defecto.

DIABETES Y EMBARAZO
221
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
Tabla 1. Análisis de la frecuencia y la especificidad de cada uno de los 18 grupos de defectos congénitos
y la diabetes pregestacional materna. Estudio en dos grupos de recién nacidos con defectos congénitos,
uno cuyas madres tenían diabetes y otro en el que sus madres no tenían diabetes

Niños con malformaciones congénitas

Grupos de anomalías congénitas Madres con DPG Madres sin diabetes


(N = 121) (N = 27.595) Frecuencia
relativa
(FR) p
N % N %

Sistema nervioso central (excluyendo DTN) 15 12,40 1.207 4,37 2,84 0,0003
Defectos del tubo neural (DTN) 7 5,79 899 3,26 1,78 0,12
Defectos cardiovasculares 38 31,40 2.085 7,56 4,15 0,000000
Atresia/estenosis de esófago, ano y otras intestinales 10 8,26 862 3,12 2,65 0,005
Reducciones de extremidades superiores 10 8,26 706 2,56 3,23 0,001

Reducciones de extremidades inferiores 13 10,74 340 1,23 8,73 0,000000


Reducciones de extremidades superiores/inferiores 18 14,88 964 3,49 4,26 0,000000
Polidactilia/polisindactilia preaxial 7 5,79 486 1,76 3,29 0,006
Anomalías de costillas 15 12,40 327 1,18 10,51 0,000000
Alteraciones vertebrales 17 14,05 336 1,22 11,52 0,000000
Agenesia/hipoplasia de sacro 7 5,79 56 0,20 28,95 0,000000
Anomalías renales 21 17,36 1.449 5,25 3,31 0,000001
Hipospadias 7 5,79 3.043 11,03 0,52 0,08
Anomalías urinarias (resto) 3 2,48 678 2,46 1,01 1,00
Defectos de genitales femeninos 2 1,65 182 0,66 2,50 0,19
Defectos de genitales masculinos 15 12,40 3.725 13,50 0,92 0,89
Situs inversus 2 1,65 47 0,17 9,71 0,02

Con algún defecto blastogénico 35 28,93 2.968 10,76 2,69 0,000000

TOTAL 121 100 27.595 100

El concepto especificidad se entenderá mejor si se eva- anomalías de costillas (10,51 veces más). Estas FR, que
lúan los resultados de todos los defectos estudiados en la indican cuál es el incremento que produce la condición de
tabla 1. En ella se observa que entre los 121 casos cuyas tener DPG para cada tipo de defecto, independientemen-
madres son diabéticas, el grupo de defectos más frecuente te del valor poblacional, implican que los defectos cuyos
es el cardiovascular, ya que afectó al 31,40% de estos 121 ni- valores de FR sean mayores serán los más específicos de la
ños. No obstante, como este grupo de defectos también es DPG, y menos los que tengan menores valores de RF.
frecuente en el grupo de madres sin diabetes (7,56%), la Otro aspecto importante que hay que considerar en la
FR indica que su frecuencia en los hijos de madres con tabla 1 se relaciona con los DTN y con el hipospadias.
DPG, es «sólo» 4,15 veces superior a la observada en el Los DTN han sido previamente relacionados con la
grupo de hijos de madres no diabéticas. Por el contrario, DPG, y la razón de la ausencia de relación en esta tabla 1
la frecuencia de la agenesia de sacro en los hijos de madres debe interpretarse como debida al gran impacto que está
con DPG es mucho menor (5,79%), pero, al ser una mal- teniendo el diagnóstico prenatal y la subsiguiente inte-
formación muy poco frecuente en la población de madres rrupción de la gran mayoría de embarazos afectados por
sin diabetes (0,20%), la FR indica que este defecto es estos defectos en la población. Por ello, como las mujeres
28,95 (5,79/0,20) veces más frecuente en los hijos de las embarazadas con diabetes tienen, en general, un mayor
mujeres con DPG que en las no diabéticas. Le siguen, con control médico de sus embarazos, la detección de malfor-
valores de FR también muy superiores en las madres con maciones fetales será más precisa que en las madres sin
DPG, las alteraciones vertebrales (11,52 veces más) y las diabetes. Esto también es la causa de que las FR de algu-

222 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA


© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
nos tipos de defectos sean ahora un poco menores que las lizada la gestación, o la desarrollaban con posterioridad.
que se observaron en los trabajos anteriores de nuestro Estos datos sugerían que entre las madres con DG podría
grupo (2, 5, 16). Por tanto, es importante aclarar que, haber diferencias en cuanto al tipo de diabetes, y que en
independientemente de que los fetos con DTN nazcan o alguna podía no tratarse estrictamente de una DG.
no, es uno de los defectos que produce la DPG. Además, el hecho de que los tipos de defectos relaciona-
Por el contrario, siempre hemos observado el hipospa- dos con esta DG fueran los mismos que con la DPG, apo-
dias con una frecuencia significativamente menor en los yaban esta sugerencia (1, 20).
hijos de madres con diabetes. El hecho de que en esta tabla En la tabla 2, cuya estructura es igual a la tabla 1, se
no llegue a alcanzar el límite de significación estadística muestra el mismo análisis y para los mismos defectos que
(p < 0,05) se debe muy posiblemente a que en el año 1996 el expresado en la tabla 1, pero referido a los hijos de las
el hipospadias mostró una bajada importante y significati- 910 madres que fueron diagnosticadas de DG durante el
va de su frecuencia en nuestra población, y desde entonces embarazo del propósito. Como se aprecia en la tabla,
se viene manteniendo en este nivel más bajo (17). muchas de las FR tienen valores superiores a la unidad,
Una vez entendidos estos conceptos, es fácil comprender aunque sólo en 3 se llega a alcanzar la significación esta-
que durante la actividad profesional de una sola persona dística: defectos cardiovasculares, renales y urinarios.
dedicada al diagnóstico ecográfico en madres diabéticas, Estos resultados concuerdan con los trabajos anteriores
los defectos que fundamentalmente se encontrarán son los (1, 20) en cuanto que la DG se relaciona con defectos
cardiovasculares, porque son los más frecuentes, y con que también son los que se referían con la DPG.
mucha menor probabilidad los que son menos frecuentes Ante esos resultados, se plantea la pregunta: ¿cómo se
(como la regresión caudal), aunque sean más específicos. pueden relacionar malformaciones que se producen
Sin embargo, si en la ecografía de control de la semana 19- durante un periodo tan precoz como la blastogénesis y la
20 que se realiza a todas las mujeres embarazadas se identi- organogénesis, con una alteración bioquímica que apare-
fica una regresión caudal (en cualquiera de sus manifesta- ce en el segundo trimestre? La única respuesta posible era
ciones) existe una alta probabilidad de que la madre sea que el grupo de mujeres con el diagnóstico de DG estu-
diabética, incluso sin haber sido detectado previamente su viera constituido por las que tuvieran una verdadera DG
trastorno metabólico. Éste es un aspecto de gran importan- y por un subgrupo de mujeres en las que la DPG aparecie-
cia, ya que hay trabajos clásicos que muestran que mujeres ra por primera vez durante el embarazo, o se tratara de
sin diabetes detectada, pero con un fuerte componente una DPG preexistente que no se hubiera diagnosticado
familiar de DPG, han tenido hijos con los defectos congé- hasta entonces. De esta forma se entiende que un grupo
nitos relacionados con esta enfermedad materna (18). Es de estas madres con DG sigan siendo diabéticas después
más, esto tiene que ver con los momentos en que se produ- del parto, así como que en madres con DG se identifique
cen los defectos y también posiblemente con algunos un riesgo para defectos congénitos que se producen
aspectos relacionados con la considerada generalmente durante las primeras 8 semanas posfecundación. Con
como «diabetes gestacional». objeto de confirmar esta situación, realizamos un estudio
para analizar factores pregestacionales que pudieran ser
factores de predicción del riesgo para esos defectos en
DIABETES GESTACIONAL ciertos grupos de madres (21). Los resultados mostraron
Y DEFECTOS CONGÉNITOS que la DG sólo se relacionaba con un incremento del
riesgo para los mismos grupos de defectos congénitos que
Durante el embarazo, puede aparecer en ciertos casos se habían relacionado con la DPG, cuando las madres
una intolerancia a la glucosa como consecuencia de los tenían un índice de masa corporal (IMC) pregestacional
cambios hormonales fisiológicos que se producen, y que es elevado, especialmente mórbido, pero no se observaba
generalmente transitoria. Cuando a una mujer embarazada esa relación si el IMC pregestacional de la madre era nor-
se le detecta una intolerancia a la glucosa, que no se había mal. Es decir, que el incremento del riesgo para defectos
descubierto con anterioridad, se diagnostica como DG. congénitos se producía como consecuencia de una inter-
La DG se ha relacionado con problemas fetales del tipo acción entre el IMC y la existencia de DG. La conclusión
macrosomía, miocardiopatía hipertrófica e inmadurez del trabajo es que las mujeres con IMC elevado que pade-
fetal (19). Posteriormente surgieron otras evidencias cieron DG probablemente eran diabéticas desde antes del
basadas en estudios epidemiológicos que detectaban un embarazo (con identificación de la diabetes durante la
incremento del riesgo para defectos congénitos en los gestación) o bien su diabetes se inició durante su trans-
hijos de las madres que tenían DG, aunque menor que el curso o bien eran portadoras de un fuerte componente
observado en los hijos de madres con DPG (1, 20). genético. Es importante resaltar que mientras nuestro tra-
Asimismo se observó que una proporción de mujeres que bajo estaba en proceso de revisión para su edición, se
habían tenido DG seguía teniendo diabetes una vez fina- publicó un estudio realizado por García Patterson et al.

DIABETES Y EMBARAZO
223
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
Tabla 2. Análisis de la frecuencia y la especificidad de cada uno de los 18 grupos de defectos congénitos
en la diabetes gestacional materna. Estudio en dos grupos de recién nacidos con defectos congénitos,
uno cuyas madres tenían diabetes y otro en el que sus madres no tenían diabetes

Niños con malformaciones congénitas


(N = 28.626)

Grupos de anomalías congénitas


Madres con diabetes Madres no diabéticas
gestacional (N = 910) (N = 27.595) Frecuencia
relativa
(FR) p
N % N %

Sistema nervioso central (excluyendo DTN) 38 4,18 1.207 4,37 0,96 0,87
Defectos del tubo neural (DTN) 25 2,75 899 3,26 0,84 0,45
Defectos cardiovasculares 105 11,54 2.085 7,56 1,53 0,00003
Atresia/estenosis de esófago, ano y otras intestinales 34 3,74 862 3,12 1,20 0,29
Reducciones de extremidades superiores 29 3,19 706 2,56 1,25 0,24
Reducciones de extremidades inferiores 15 1,65 340 1,23 1,34 0,28
Reducciones de extremidades superiores/inferiores 41 4,51 964 3,49 1,29 0,12
Polidactilia/polisindactilia preaxial 16 1,76 486 1,76 1 1,00
Anomalías de costillas 15 1,65 327 1,18 1,40 0,21
Alteraciones vertebrales 12 1,32 336 1,22 1,08 0,76
Agenesia/hipoplasia de sacro 0 _ 56 0,20 _ 0,43
Anomalías renales 69 7,58 1.449 5,25 1,44 0,003
Hipospadias 106 11,65 3.043 11,03 1,06 0,55
Anomalías urinarias (resto) 33 3,63 678 2,46 1,48 0,03
Defectos de genitales femeninos 9 0,99 182 0,66 1,50 0,21
Defectos de genitales masculinos 135 14,84 3.725 13,50 1,10 0,26
Situs inversus 1 0,11 47 0,17 0,65 1,00
Con algún defecto blastogénico 113 12,42 2.968 10,76 1,15 0,12
TOTAL 910 100 27.595 100

(2004) (22), que analizaba la relación entre malforma- dez de los datos y las conclusiones. Esto da lugar a que, en
ciones congénitas y las características de la DG median- ocasiones, se promuevan y asienten ciertas medidas que
te una serie de posibles factores predictivos. Sus resulta- carecen de base científica. Por ejemplo, en la reciente
dos mostraron, de forma inesperada, que el IMC publicación del Documento de la SEGO (2007), sobre la
pregestacional era uno de los más predictivos, lo que era guía asistencial para la diabetes durante el embarazo (19),
concordante con los resultados observados en nuestro se incluyen ciertos aspectos que sirven para documentar
trabajo (21). algunas de esas dificultades, que también han sido recogi-
das de alguno de los trabajos referenciados en él.
En primer lugar, en el documento de la SEGO (2007),
PROBLEMAS DE INTERPRETACIÓN se sugiere que las mujeres con DPG, como tienen más
DE LOS TRABAJOS EPIDEMIOLÓGICOS riesgo para que aparezcan DTN, deben ingerir 4 mg de
ácido fólico (AF) diarios, que es la dosis que se recomien-
Uno de los problemas que se derivan de los estudios da a las madres que ya tuvieron un hijo con espina bífida.
epidemiológicos es la dificultad para que los profesionales Esta sugerencia posiblemente se deriva de que no se tiene
de otras disciplinas médicas valoren los diferentes aspec- claro el concepto de especificidad que se ha explicado
tos metodológicos y el análisis realizado, así como la vali- antes. Es cierto que las evidencias científicas existentes se

224 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA


© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
refieren a que el AF previene el riesgo de los DTN de Acido fólico
causa desconocida (multifactorial), pero no que reduzca el
Malformados: b = 454,72
riesgo producido por otras causas, sean cromosómicas,
x2(1)= 14.528,21; p < 0,000001
génicas o teratogénicas, como el caso de la DPG o de la Controles: b = 461,35
toma de ácido valproico, entre otras. Esto quiere decir x2(1)= 14.395,30; p > 0,000001
que incrementar la dosis de AF en las madres con DPG Porcentaje
no reducirá el riesgo específico de ésta (es decir, el rela-
100
cionado con la diabetes), ya que los mecanismos por los Acido fólico
90
que aparecen los DTN en los hijos de madres diabéticas 80
muy posiblemente son diferentes de los que producen los 70
DTN en los hijos de madres sin diabetes y que, esencial- 60
50
mente, son multifactoriales. Por tanto, no existe indica- 40
Multivitamínicos
ción preventiva alguna para incrementar la dosis reco- 30
mendada (0,4 mg) de esta vitamina en las madres con 20
DPG. Es decir, el AF puede disminuir el riesgo poblacio- 10
0
nal que tienen las madres con DPG tomando una dosis de 80-85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Años
0,4 mg al día, pero no hay evidencia alguna de que reduz-
Multivitamínicos
ca el riesgo específico que tienen estas madres, debido a
su condición de diabéticas, por mucho que se incremen- Malformados: b = – 63,71
x2(1)= 241,74; p < 0,000001
ten las dosis de esta vitamina. Esto es de gran importan-
Controles: b = – 61,79
cia para la información que se debe transmitir a las muje- x2(1)= 218,64; p > 0,000001
res con DPG en cuanto a la toma de AF, para no crear
falsas expectativas que terminarán en frustración si los 9 Evolución secular del consumo de ácido fólico y multivita-
DTN se producen. mínicos durante cualquier momento del embarazo en ma-
En segundo lugar, en el Documento de la SEGO (2007) dres de niños recién nacidos con defectos congénitos y de
(19) se indica no utilizar preparados multivitamínicos controles sin defectos congénitos.
para conseguir la dosis de folatos referida de 4 mg. Sin
embargo, una vez que se sabe que la dosis de la suplemen-
tación con AF no debe ser mayor en las madres con DPG siguiendo una alimentación equilibrada, y al incremento
que las de la población general (0,4 mg) y que la conte- de la población inmigrante, cuya situación alimentaria
nida en muchos de los multivitamínicos existentes es la puede no ser la adecuada.
adecuada, ya no hay indicación alguna para no utilizarlos. Por último, en ese mismo Documento (19) también se
Por otra parte, en España se viene observando una fuerte propone que, si una mujer tarda en conseguir un embara-
disminución en el uso de multivitamínicos durante el zo, se reduzca la dosis de la suplementación con AF, basán-
embarazo que, como puede apreciarse en la figura 9 están dose en una alegada controversia sobre la posibilidad de
siendo sustituidos por la administración de folatos. Sin que el tratamiento prolongado con dosis altas de AF
embargo, desde la segunda mitad del siglo pasado es aumente el riesgo de neoplasias en la madre. La sugerencia
ampliamente sabido que las mujeres embarazadas tienen de disminuir las dosis de AF parece muy adecuada, porque
unos requerimientos mayores de vitaminas y minerales, las dosis empleadas no deberían haber sido tan altas. La
que son necesarios para que el desarrollo del embrión, el recomendación que se está considerando se basa en un tra-
feto, la placenta y otros procesos de la gestación sea bajo que trató de relacionar la toma de AF con un incre-
correcto (23). A pesar de ello, debido a los estudios en los mento del riesgo para cáncer de mama (24), pero que tenía
que se ha mostrado la necesidad de no superar las dosis importantes limitaciones metodológicas. De hecho, no
indicadas para ciertas vitaminas y, posiblemente, por las sólo fue ampliamente criticado en la literatura científica,
dificultades para la interpretación de éstos, simplemente sino que se han publicado estudios epidemiológicos poste-
se han ido dejando de utilizar, por lo que en los análisis riores, así como dos recientes metaanálisis (25, 26) (no
del consumo se ven sustituidos por la toma de AF. Esta comentados en el documento SEGO), en los que no se ha
situación resulta preocupante, porque no hay que olvidar identificado riesgo alguno para cáncer de mama. Por tanto,
que la mujer embarazada tiene unos requerimientos de esa consideración puede dar lugar a una alarma innecesa-
ciertas vitaminas y minerales superiores a los que tiene la ria. Por otra parte, si se utilizan las dosis adecuadas (0,4 mg),
no embarazada, y que en muchos casos, pueden no estar esos y otros posibles riesgos relacionados con los niveles de
alcanzándose sólo con la dieta. Preocupación que es metabolización del AF (sintético) no deben preocupar,
mayor en la actualidad, debido a que no siempre se está como ha sido recientemente comentado (27).

DIABETES Y EMBARAZO
225
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
CONCLUSIÓN

Como aspectos más importantes de la relación entre la mayor para los defectos que son más específicos de la
DPG y los defectos congénitos, podrían resaltarse los DPG, porque su frecuencia en estas madres es mucho
siguientes puntos: mayor que la que tienen en las mujeres no diabéticas.
• Es importante evaluar el IMC de las mujeres que pla-
• Como la DPG está presente durante toda la gestación, el nean un embarazo, por su fuerte relación con la diabe-
riesgo para defectos congénitos existe durante todo el tes, que incluso podría no haber sido detectada aún. Su
embarazo, aunque con efectos distintos. Por tanto, las control desde antes del embarazo puede evitar el riesgo
alteraciones a las que podría dar lugar serían tanto malfor- de defectos congénitos.
maciones, deformaciones y disrupciones, como defectos • Por último, recordar que un buen control médico de la
funcionales neuromotores y sensoriales, y de crecimiento. diabetes, desde antes del embarazo y durante éste, es la
• Conocer el concepto de especificidad es importante mejor pauta que se puede aplicar para reducir drástica-
para la información a la madre, pero también para mente el riesgo que comporta esta enfermedad .
identificar madres en los controles ecográficos que
pudieran tener diabetes sin saberlo; sobre todo en Conocer los conceptos que se han expuesto en este
mujeres de niveles socioculturales bajos, cuyos contro- capítulo permite dar una clara y adecuada información a
les de salud previos al embarazo pueden ser deficientes, la mujer diabética, sobre todo si está planeando un emba-
cuando no inexistentes. razo (o ya está embarazada). De lo contrario, podría dar
• Detectar los defectos congénitos que son menos específi- lugar a problemas para el desarrollo del embrión y/o feto,
cos de la DPG indica que son los defectos que menos se e incluso, problemas legales. Pero, especialmente, porque
reducirán con un buen control de los valores de glucosa estos aspectos ayudan a establecer las pautas para el con-
maternos, ya que son frecuentes en la población y debi- trol de la DPG de las futuras madres y a conseguir la plena
dos a múltiples causas. Por el contrario, la prevención colaboración de la mujer, favoreciendo el objetivo de que
que conlleva el control de las glucemias, será mucho sus hijos nazcan sanos.

BIBLIOGRAFÍA
1. Becerra JE, Khoury MJ, Cordero JF, Erickson JD. Diabetes 9. Spranger J, Bernischke K, Hall JG, Lenz W, Lowry RB, Opitz
mellitus during pregnancy and the risk for specific birth defects: a popula- JM, et al. Errors of morphogenesis: concepts and terms: recommendations
tion-based case-control study. Pediatrics. 1990;85:1-9. of an international working group. J Pediatr. 1982;100:160-5.
2. Martínez-Frías ML. Epidemiological analysis of outcomes of preg- 10. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Frías JL. Pathogenetic classifi-
nancy in diabetic mothers: identification of the most characteristic and most cation of a series of 27.145 consecutive infants with congenital defects. Am
frequent congenital anomalies. Am J Med Genet. 1994;51:108-13. J Med Genet. 2000;90:246-9.
3. Schaefer-Graf UM, Buchanan TA, Xiang A, Songster G, 11. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Frías JL. Analysis of deforma-
Montoro M, Kjos SL. Patterns of congenital anomalies and relationship tions in 26.810 consecutive infants with congenital defects. Am J Med
to initial maternal fasting glucose levels in pregnancies complicated by type Genet. 1999;84:365-8.
2 and gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:313-20. 12. Martínez-Frías ML, Frías JL. Primary developmental field. III:
4. Sheffield JS, Butler-Koster EL, Casey BM, McIntire DD, Clinical and epidemiological study of blastogenetic anomalies and their rela-
Leveno KJ. Maternal diabetes mellitus and infant malformations. Obstet
tionship to different MCA patterns. Am J Med Genet. 1997;70:11-5.
Gynecol. 2002;100:925-30.
13. Martínez-Frías ML. Postmarketing analysis of medicines: metho-
5. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Cereijo A. Preaxial polydactyly
dology and value of the Spanish case-control study and surveillance system
of feet in infants of diabetic mothers: epidemiological test of a clinical hypo-
in preventing birth defects. Drug Saf. 2007;30:307-16.
thesis. Am J Med Genet. 1992;42:643-6.
6. Wang R, Martínez-Frías ML, Graham JM Jr. Infants of diabe- 14. Narchi H, Kulaylat N. High incidence of Down’s syndrome in
tic mothers are at increased risk for the oculo-auriculo-vertebral sequence: infants of diabetic mothers. Arch Dis Child. 1997;77:242-4.
a case-based and case-control approach. J Pediatr. 2002;141:611-7. 15. Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E, Bermejo E,
7. Opitz JM. Blastogenesis and the «primary field» in human develop- Prieto L. Epidemiological evidence that maternal diabetes does not appear
ment. En: Opitz JM, editor. Blastogenesis, normal and abnormal. New to increase the risk for Down syndrome. Am J Med Genet.
York: Wiley-Liss; 1993. p. 3-37. 2002;112:335-7.
8. Martínez-Frías ML, Frías JL, Opitz JM. Errors of morphogene- 16. Martínez-Frías ML. Heterotaxia as an outcome of maternal dia-
sis and developmental field theory. Am J Med Genet. 1998;76:291-6. betes: an epidemiological study. Am J Med Genet. 2001;99:142-6.

226 MALFORMACIONES CONGÉNITAS EN EL HIJO DE MADRE DIABÉTICA


© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
17. Martínez-Frías ML, Prieto D, Prieto L, Bermejo E, congenital malformations are related to pre-pregnancy body mass index and
Rodríguez-Pinilla E, Cuevas L. Secular decreasing trend of the fre- to severity of diabetes. Diabetologia. 2004;47:509-14.
quency of hypospadias among newborn male infants in Spain. Birth 23. Chanarin I, Rothman D, Perry J, Stratfull D. Normal dietary
Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004;70:75-81. folate, iron, and protein intake, with particular reference to pregnancy. Br
18. Van Allen M, Myhre S. New multiple congenital anomalies Med J. 1968;2:394-7.
syndrome in a stillborn infant of consanguineous parents and pre-diabetic 24. Charles D, Ness AR, Campbell D, Smith DG, May MH.
pregnancy. Am J Med Genet. 1991;38:523-8. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. BMJ.
19. Barthe JL, Cerqueira MJ, González González NL, Jáñez M, 2004;329:1375-6.
Mozas J, Ramírez García O, et al. Diabetes y embarazo. Guía asisten- 25. Lewis SJ, Harbord RM, Harris R, Smith GD. Meta-analyses of
cial 2006. Documento SEGO. Prog Obstet Ginecol. 2007;50:249-64. observacional and genetic association studies of folate intakes or levels and
20. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1607-22.
Prieto L, Frías JL. Epidemiological analysis of outcomes of pregnancy in 26. Larsson SC, Giovannucci E, Wolk A. Folate and risk of breast
gestational diabetic mothers. Am J Med Genet. 1998;78:140-5. cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2007;99:64-76.
21. Martínez-Frías ML, Frías JP, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla 27. Martínez-Frías ML, Grupo de trabajo del ECEMC.
E, Prieto L, Frías JL. Pre-gestational maternal body mass index predicts Adecuación de las dosis de ácido fólico a la prevención de defectos congéni-
an increased risk of congenital malformations in infants of mothers with ges- tos. Med Clin (Barc). 2007;128:609-16.
tational diabetes. Diabet Med. 2005;22:775-81.
22. García-Patterson A, Erdozain L, Ginovart G, Adelantado
JM, Cubero JM, Gallo G, et al. In human gestational diabetes mellitus

DIABETES Y EMBARAZO
227
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com

Anexo
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
CAPÍTULO 18

2 Algunos tipos de malformaciones graves y múltiples que ocurren durante la blastogénesis.

362 ANEXO
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
A B C

D
E

3 Algunos tipos de malformaciones que se producen durante la organogénesis (días 29 a 56).

A B

4 Procesos deformativos ocurridos durante el periodo de feno- A


génesis.

B C

6 Procesos «disruptivos» ocurridos durante el periodo de feno-


5 Proceso «disruptivo» por defecto del tallo
génesis.

de fijación, durante la blastogénesis.

DIABETES Y EMBARAZO
363
© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com

8 Algunos tipos de malformaciones asociadas a la diabetes pregestacional.

364 ANEXO