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TABLETAS

Tecnología Farmacéutica
„ Tabletas: formadas por el medicamento, azúcar y goma arábiga,
son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismática.
Si se aglutinan en frío (tabletas) y si es en caliente
(pastillas).Consisten en una mezcla de polvos que son sometidos
a presión por un punzón dentro de una matriz mediante una
máquina (tableteadora). Tienen forma cilíndrica, con bordes bien
definidos y superficie áspera al tacto. Las tabletas de uso oral
pueden traer un recubrimiento (comprimidos recubiertos) que
tiene por objeto: enmascarar el sabor del fármaco, proteger de la
luz y humedad o evitar su desintegración en el estómago
(entéricas). Las tabletas presentan diversas formas y pueden ser
ranuradas (se pueden fraccionar) o no.

Las formas sólidas comprimidas, se presentan en empaques de


PVC y aluminio recubierto con polietileno a los cuales se les
llama blister por su nombre en inglés (ampolla).
CLASIFICACIÓN DE TABLETAS SEGÚN
SU USO
„ Orales Chupables (deben ser edulcoradas y saborizadas)
„ Sublinguales
„ Solubles
„ Dispersables
„ Efervescentes (utilizan bicarbonato de sodio y ácido
cítrico como desintegrante)
„ Masticables
„ Vaginales
VENTAJAS DE LAS TABLETAS

„ Tiene la mejores características, de dosificación y


una menor variabilidad de contenido.
„ Menor costo
„ Livianas y compactas
„ Fáciles de envasar y transportar
„ Pueden identificarse fácilmente, incluyendo
monogramas en los cuños.
„ Presentan mejores propiedades de estabilidad
química, mecánica y microbiológica
„ Son formas farmacéuticas que se adaptan
fácilmente a la producción en gran escala
DESVENTAJAS DE LAS TABLETAS

„ Resistencia de algunos principios activos a la


compresión
„ Principios activos con pobre humectabilidad, bajas
propiedades de disolución o gran dosificación,
pueden dificultar o imposibilitar la formulación y
manufactura de Tabletas.
„ Principios activos con sabores amargos, olores
desagradables o sensibles al oxígeno, pueden
requerir una encapsulación o recubrimiento previo
o posterior a la compresión.
ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES
DE COMPRIMIDOS
„ PRIMARIOS
1. Compactibilidad
2. Fluidez
• SECUNDARIOS
1. Lubricación
2. Desintegración
3. Disolución
• OTROS
1. Color- Sabor- Forma- Tamaño
COMPONENTES DE LAS TABLETAS

1. Principio activo
2. Diluyentes
3. Aglutinantes (vía húmeda)
4. Desintegrantes/ Agentes promotores de la
disolución
5. Lubricantes
6. Glidantes
7. Saborizantes, agentes edulcorantes
8. Colorantes (Pigmentos, lacas)
9. Agentes humectantes
UNA TABLETA DEBE REUNIR LAS
SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS

Exactitud de dosis.
„ Homogeneidad de sus componentes.

„ Constancia de forma y peso.

„ Tiempo de desintegración adecuado.

„ Resistencia a la abrasión
EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA
FABRICACIÓN DE TABLETAS
„ Diluyentes
„ Aglutinantes (Binders)
„ Lubricantes
„ Deslizantes
„ Adsorbentes
„ Desintegrantes
„ Colorantes
„ Edulcorantes
„ Saborizantes
EXCIPIENTES CO-PROCESADOS

Propiedades necesarias:

„ Fluidez
„ Compactabilidad
„ No higroscópico
„ Baja sensibilidad al lubricante
„ Buena tableteabilidad
EXCIPIENTES CO-PROCESADOS

Ingeniería de partículas como fuente de


nuevos materiales
„ El desarrollo de materiales co-procesados
está basado en la interacción de dos o más
•.
materiales a nivel de partículas con el
objetivo de lograr un sinergismo en la
funcionalidad
EXCIPIENTES CO-PROCESADOS
EJEMPLOS:
EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS:
CRITERIOS DE ELECCIÓN
„ Excipientes:
Estabilidad y compactibilidad con otros excipientes y p.a.
Características tecnológicas:
Disponibilidad, Uniformidad lote a lote
„ Diluyentes:
Compresibilidad, Compactibilidad, Fluidez, Capacidad de
dilución
„ Lubricantes:
Disolución del p.a., Biodisponibilidad
„ Desintegrantes:
Disolución del p.a., Biodisponibilidad
MÁQUINAS TABLETEADORAS

Excéntricas
De 1 Punzón, Los punzones se mueven en 1 dirección, él
superior realiza la compresión, él inferior expulsa el
comprimido, él superior controla la dureza, él inferior
controla el peso.
Rotatorias
De 16-32 punzones, Los punzones se mueven en 2
direcciones, ambos realizan la compresión, él inferior
expulsa el comprimido, él inferior controla peso y dureza,
tolva de alimentación doble, alta productividad, fuentes de
variación relacionada con granulado.
TABLETEADORAS ROTATIVAS
TABLETADORAS MONOPUNZON

TABLETEADORA MONOPUNZON marca TABLETEADORA MONOPUNZON marca


STOKES KORCH
con matriz ancha y con 15 Jgos. De punzones Alemana, pequeña manual
MÁQUINAS DE COMPRIMIR
Las compresoras de uso en farmacia oficinal deben ser
del tipo excéntrico (Dhuring) con uno o dos
punzones. Deben desarrollar de los 60 hasta los 100
golpes por minuto. Por lo menos una de las
máquinas debe poder ser accionada manualmente.
Es conveniente que los punzones sean ranurados
para una mejor posología.

La máquina de comprimir, en caso de ser única ó ser


más de una; deberán estar semi-separadas por una
(mampara o similar) sistema cerrado, de modo que
aísle a la misma del medio ambiente, y evitar la
salida de polvos al exterior, produciendo
“contaminación directa o cruzada “.
ESQUEMA GENERAL DE LOS DOS
TIPOS DE GRANULACIÓN
GRANULACIÓN HÚMEDA

Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un


líquido (solución aglutinante) para formar el gránulo. Este
proceso disminuye el riesgo de segregación y producción
de finos relacionada con la compresión de tabletas. La
granulación ocurre por la formación de enlaces tipo
puentes de hidrógeno entre las partículas primarias.

El tiempo de mezclado depende del equipo y de las


propiedades del polvo, en general puede ir desde 15
minutos a una hora. En la práctica, el punto final se logra
cuando al tomar una porción de la muestra con la mano y
presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta
se resquebraje. Si se agrega demasiada solución
aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y
taponará los tamices y que durante el secado formará
agregados duros.
GRANULACIÓN HÚMEDA
PASOS INVOLUCRADOS

„ Molienda de drogas y excipientes.


„ Mezcla de polvos.
„ Preparación de la solución granulante.
„ Mezcla de aglutinante con polvos (granulación).
„ Tamizado gránulos húmedos (mesch 6-12).
„ Secado de los gránulos.
„ Tamizado gránulos secos (mesh 20).
„ Mezclado de gránulos con lubricante y
desintegrante.
„ Compresión.
GRANULACIÓN HÚMEDA
PASOS INVOLUCRADOS
GRANULACIÓN HÚMEDA
VENTAJAS
„ Aumento de cohesividad y compactibilidad.
„ Formulación de altas dosis con bajo flujo.
„ Facilita la homogeneidad de drogas y
colorantes.
„ Aplicable a una amplia variedad de drogas.
„ Mejora la manipulación de polvos pulvurulentos.
„ Se previene la segregación durante la
manipulación.
„ Mejoramiento de la velocidad de disolúción.
„ Posibilidad de liberación modificada.
„ Permite el manejo mecánico sin perder la calidad
de la mezcla
„ Mejora características de flujo de los polvos por
aumento del tamaño y esfericidad de las
partículas
„ Reduce el polvo fino y por lo tanto la
contaminación cruzada
„ Permite la incorporación de líquidos a polvos
„ Hace superficies hidrofóbicas más hidrofílicas
„ Permite el control de la forma y distribución de
tamaño de partículas
„ Permite el recubrimiento potencial de los
gránulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o
modificar la cesión
GRANULACIÓN HÚMEDA
LIMITACIONES

„ Numerosos procesos involucrados.


„ Numerosos equipos involucrados.
„ Alto consumo de tiempo y energía.
„ Posible pérdida de material.
„ Posibilidad de contaminación cruzada.
„ Algunos procesos dificultosos.
„ Posibilidad de disminuir la liberación del p.a.
„ Tamaño de partícula y solubilidad del p.a.
(Disolución).
„ Distribución no uniforme de agentes aglutinantes
o desintegrantes (Disolución-Dureza).
„ Segregación de p.a. Inducida por amasado y
secado (Uniformidad de contenido).
„ Exposición del p.a. a altas temperaturas y
humedad (Estabilidad).
„ Sobre lubricación (Disolución).
GRANULACIÓN HÚMEDAEXCIPIENTES
DE RELLENO
GRANULACIÓN HÚMEDA.
EXCIPIENTES

„ Deslizantes: externo
„ Desintegrantes:
„ Adición interna

„ Adición externa

„ Lubricantes: externo
MECANISMOS DE AGLUTINACIÓN

La granulación húmeda requiere de un líquido que humedezca la masa y al


mismo tiempo proporcione el aglutinante para la formación de los enlaces
de hidrógeno.
1. Nucleación: Se forma un núcleo a partir de partículas primarias por
formación de enlaces de hidrógeno. Entre menor sean las partículas, más
fuerte es el enlace; por eso los polvos finos se aglomeran más fácilmente
que los gruesos.
2. Coalescencia: La formación del gránulo
ocurre por el choque entre los núcleos y los
aglomerados en formación, ocurriendo en
forma aleatoria. Estas colisiones ocurren
solo si los aglomerados tienen una superficie
líquida en exceso volviéndola plástica y
moldeable. En este mecanismo siempre se
debe exceder el punto de saturación del
granulado.
3. Formación Capas: Ocurre por la formación
sucesiva de granulitos ya formados. Aquí las
partículas se derivan del rompimiento de algunos
núcleos. En general cuando la fuerza del solvente
es muy alta la aglomeración ocurre principalmente
por formación de capas y coalescencia.

En la industria farmacéutica se trabaja mayormente


con partículas finas con una distribución de
frecuencias amplia que producen gránulos que
crecen principalmente por Nucleación (<12% de
humedad) y coalescencia (> 12% humedad).
EFECTOS DE LA GRANULACIÓN EN LAS
PROPIEDADES DE LAS TABLETAS

„ El método de granulación afecta el grado de compactación de las tabletas,


por ejemplo la granulación por compresión produce gránulos densos con
porosidad menor del 20%, mientras que los gránulos producidos por el
método húmedo poseen de un 20 a30 % de porosidad.
„ También es obvio que los gránulos producidos afecten la efectividad de los
comprimidos en las pruebas de dureza, desintegración, friabilidad, disolución,
y aglutinación. La dureza y friabilidad del granular depende de la
concentración del aglutinante, densidad y porosidad del gránulo 6 .
„ A nivel práctico existe una relación entre el diámetro de tableta que se quiere
y el número de malla necesitado para la granulación para lograr el
cumplimiento de los parámetros de calidad de los comprimidos:
GRANULACIÓN SECA
Es la compresión del fármaco con el mínimo de lubricantes y
desintegrantes, el principio activo ocupa la mayor parte del
volumen final de la tableta. Las partículas se agregan a altas
presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del
sólido y aumentando el área superficial de este. Se realiza en
productos sensibles a la humedad y al calor como son los,
productos efervescentes y el Lactato de Calcio (resistente al
tableteado) donde la migración de humedad afecta al fármaco
y a los colorantes agregado. Existen dos tipos de granulación
seca basados en el equipo utilizado.
1.- Por compresión: Se comprimen los polvos secos ya
mezclados utilizando una tableteadora u otro aparato
similar. Como resultado se producen lingotes que son
tabletas grandes de cerca de una pulgada de
diámetro. Estos lingotes se tamizan o se muelen para
producir un material granular que fluye mucho más
fácil que el polvo original. Pudiéndose llevar a cabo
más de una vez hasta que se adquieran las
propiedades de flujo del granulado para la producción
de comprimidos. La eficiencia depende de la
cohesividad del material, densidad, distribución del
tamaño de partícula y de las características del equipo
(tipo, diámetro de punzón, capacidad, altura de
matrices, velocidad de compresión, presión aplicada,
etc). Este proceso es lento y necesita de lubricantes.
2.- Por compactación de rodillos (Chilsonator): Consiste de
un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que
rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la
tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal
que regula la velocidad de entrada del material. Los
lingotes formados se expulsan en la parte inferior que
por posterior tamizaje se muelen para producir los
gránulos. Este principio se utiliza en equipos de la
industria minera, alimenticia, metalúrgica y
farmacéutica. Este equipo es recomendable para
empresas que fabrican un monoproducto debido a los
problemas de limpieza que tiene. Este método es mejor
que el de compresión porque tiene mayor capacidad de
producción, se controla el tiempo de residencia, facilita
la automatización y requiere menos lubricante.
GRANULACIÓN SECA
slugging

„ Se comprime el polvo directamente en


tabletas de gran tamaño.
„ Se muelen los compactos.
„ Doble tamización.
VÍA SECA
VENTAJAS

1. Permite manipulación mecánica sin pérdida de


los atributos de la mezcla
2. Mejora el flujo de los polvos por aumento del
tamaño de partícula
3. Mejora la cohesión durante la compactación
4. Permite la granulación sin adición de líquidos o
uso de calor
VÍA SECA
PROBLEMAS POTENCIALES
1. Tamaño de partícula y solubilidad de los p.a.
(Disolución)
2. Sobre compactación de los tabletones iniciales
(Disolución)
3. Posible sobre lubricación debido al empleo de
agentes lubricantes pre y post compresión inicial
(Disolución)
4. Erosión y segregación de partículas
(Uniformidad de Contenido)
5. Gran nivel de reprocesamiento (Disolución,
Dureza-Friabilidad)
6. No es útil para comprimidos con p.a. en bajas
dosis
GRANULACIÓN SECA
PASOS INVOLUCRADOS
GRANULACIÓN SECA
CHILSONATOR
COMPRESIÓN DIRECTA
PASOS INVOLUCRADOS

„ Tamizado de la droga
„ Mezcla de droga y excipientes
„ Compresión
COMPRESIÓN DIRECTA
PASOS INVOLUCRADOS
COMPRESIÓN DIRECTA
VENTAJAS

1. Menores costos en instalaciones, tiempo,


equipos, energía y espacio
2. Elimina problemas en el proceso de granulación
debido a la humead y temperatura (vía húmeda)
y presión (vía seca)
3. Facilita la desintegración del comprimido en las
partículas originales del p.a.
4. Disminuye la disparidad de tamaño de partícula
en la formulación
5. Proporciona mayor estabilidad física (disolución)
y química frente al envejecimiento
COMPRESIÓN DIRECTA
Excipientes
COMPRESIÓN DIRECTA
PRECAUCIONES
1. Es crítico el origen de las materias primas. Deben
establecerse exigencias de control de calidad
2. Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto
contenido de p.a.
3. Distribución no homogénea de p.a. en bajas dosis debido a
mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas
ordenadas)
4. Aumento de tamaño de partícula para aumentar la fluidez
del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de
disolución) (necesidad de glidantes)
5. Sobre lubricación por exceso de mezclado (disminución de
velocidad de disolución)
6. Necesidad de precomprensión para comprimidos con alto
contenido de p.a.
7. Limitaciones para preparar comprimidos coloreados
COMPRESIÓN DIRECTA
ESTRATEGIAS PARA ASEGURAR
UNIFORMIDAD DE CONTENIDO

1. Optimizar el empleo de excipientes


diluyentes para minimizar porosidad de
la formulación
2. Mezclas ordenadas
3. Adición de líquidos
4. Dilución por trituración
5. Aumentar el flujo
COMPRESIÓN DIRECTA
MEZCLAS ORDENADAS
1. Disminuir tamaño de partícula del p.a.
(micronizar si es posible)
2. En primer lugar mezclar p.a. micronizado con
diluyentes que poseen partículas con superficies
porosas (lactosas modificadas)
3. Adición de otros excipientes y premezclar.
Incorporar estearato de magnesio en último lugar
NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO
PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS
EXCIPIENTES
DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS
Lactosa Barato, más o menos inerte
Lactosa “spray dried” Es el diluyente más usado
Almidones maíz, papas, Baratos, se emplean también como
arroz y otros aglutinante y desintegrante
Fosfato di cálcico Barato, insoluble en agua
Sacarosa Buen sabor, barata, higroscópica
Glucosa Higroscópica
Manitol Soluble, usado en comprimidos para
disolver en la boca
Celulosa Macrocristalina Muy buenas propiedades de
compresión, desintegrante
Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver
AGLUTINANTES USADOS EN
COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS


Celulosa AVICEL Muy compresible no necesita
Macrocristalina PH 101 lubricante
Celulosa ELCEM
Microfina A
Lactosa Spray Muy compresible, buenas
Dried propiedades de flujo, alta
densidad de bulto
AGLUTINANTES USADOS EN
COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS


Almidón STARCH 1500 Más usado como
Modificado desintegrante
Coprecipitado DIPAC Buenas propiedades de
Sacarosa- flujo Sensible a la
Dextrina humedad
Dextrosa-Maltosa EMDEX
Fosfato di cálcico EMCOMPRESS Insoluble en agua, buenas
propiedades de flujo
AGLUTINANTES USADOS EN
COMPRIMIDOS
Sustancia Solución Característica
granulante %
Goma arábiga Hasta 20 Granulado duro
Gelatina 5-20 Buen aglutinante, se usa en
caliente
Glucosa Hasta 50 Buen aglutinante higroscópico
PVP 2-10 Soluble en agua y otros
solventes solución alcohólica
Almidón 5-10 Muy usado, usar en caliente
Sacarosa Hasta 70 Gránulos duros higroscópico
PROCESO DE DESINTEGRACIÓN
CONSIDERACIONES GENERALES
1. Comprimidos solubles tienden a disolverse más que a
desintegrarse
2. Comprimidos insolubles se desintegran rápidamente
(al menos hasta gránulos)
3. Es recomendable incluir una porción antes y otra
después de la granulación ( vía húmeda)
4. El almidón es más efectivo en desagregar el
comprimido que en desintegrar gránulos
5. Los tiempos de desintegración con p.a. de baja
solubilidad en agua no correlacionan adecuadamente
con biodisponibilidad
6. La desintegración rápida no asegura buena
biodisponibilidad (b.d), sin embargo la
desintegración lenta casi siempre influye en una baja
b.d
7. Los súper desintegrantes (SD) son efectivos en
concentraciones más bajas que el almidón y
presentan menor impacto sobre la compresión y la
humectabilidad
8. Los SD son más efectivos en el interior de los
gránulos que el almidón
9. Los SD son más higroscópicos y pueden producir
problemas de inestabilidad
TABLETAS

Fast-melting Tablets
. (also called fast-
dissolving tablets,
fast-disintegrating
tablets and fast-
dispersing tablets)
DESINTEGRANTES USADOS EN
TABLETAS
MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS
%
Acido Algínico 2-10
Alginatos
Dióxido de ------ Se produce “IN SITU”
Carbono
Resinas de AMBERLITA (MR)
intercambio
iónico
Silicato de Al y Hasta 10 VEEGUM (MR)
Mg.
MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS
%

Celulosa Hasta 10 AVICEL (MR), es


Macrocristalina directamente
compresible, tiene
propiedades
lubricantes

Almidón 2-10 De maíz y de para son


los más usados

Almidón 1-10 PRIMOJEL (MR)


Glicolato EXPLOTAB (MR)
Sódico
MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS
%

Goma de 2 Ac-di-sol (MR)


Celulosa
Modificada

PVP Cross 2 POLYPLASDONE XL


Linked (MR)

Dodecil Sulfato 0.5-5 Humectante


de Sodio coadyuvante de
desintegración
ATRIBUTOS DE LOS LUBRICANTES

ROL DEL LUBRICANTE


1. Facilita la eyección desde la matriz
2. Reduce la adhesión a los punzones
3. Reduce el gasto de las herramientas
ROL DEL GLIDANTE
1. Facilitan el flujo desde la tolva hacia la matriz y el
movimiento entre las partículas Mejora la fluidez
de los polvos
2. Evita el entrampamiento por humedad
ROL DEL ANTIHADERENTE
1. Reduce la adhesión a la superficie de los cuños
LUBRICANTES

¾Lubricantes propiamente tales:

„Ej. Estearato de Magnesio

¾Lubricantes glidantes:

• Ej. Dióxido de sílice coloidal

¾Lubricantes antiadherentes:

•Ej. Talco
PROPIEDADES DE AGENTES LUBRICANTES

Material Conc. Propiedad Características Propiedad


(%) Deslizante lubricante
(Glidante)
Estearatos <1 escasa buena excelente
metálicos
Talco 1-5 buena excelente escasa

Acido 1-5 ninguna escasa buena


esteárico
Cera de alto 3-5 ninguna escasa excelente
P.F.
Almidón de 5-10 excelente excelente escasa
maíz
LUBRICANTES USADOS EN
TABLETAS
Sustancia Conc. Propiedad Característica
(%) principal
Estearato de 0.2-1 Lubricante Insoluble en agua,
Mg, Ca o Ac. Hidrófobo, Fuerza de
Esteárico tableta, T.
Desintegración,Velocid
ad de disolución
Talco 1-2 Lubricante Insoluble en agua, No
Deslizante hidrófobo
PEG 4000 2-5 Lubricante Soluble en agua,
6000 Moderadamente
efectivo
Sustancia Conc. Propiedad Característica
(%) principal
Parafina Hasta 5 Lubricante Inferior a estearato,
líquida moderadamente
lubricante

Lauril sulfato 0.2-1 Lubricante Se usa con estearato,


sódico moderadamente
lubricante

Sílice coloidal 0.2-1 Deslizante Excelente deslizante


Almidón 2-10 Deslizante
Lauril sulfato 0.2-1 Lubricante Soluble en agua
de
LUBRICANTES
POCO SOLUBLES EN AGUA

„ESTEARATOS (magnesio, calcio, zinc)

„ÁCIDO ESTEÁRICO

„ESTEARIL FUMARATO DE SODIO (Pruv m.r.)

„ESTEARATO DE SUCROSA

„GRASAS (Esterotex m.r., Boeson m.r., Cutina


m.r.)
„TALCO
„MACROGOL

„ÁCIDO FUMÁRICO

„ÁCIDO ADIPÍNICO

„BENZOATO DE SODIO

„DL-LEUCINA

„PALMITATO DE ASCORBILO
EXCIPIENTES LUBRICANTES
ESTEARATO DE MAGNESIO

1. Amplio uso y causa mayor de problemas de


dureza y disolución
2. Diferentes formas cristalinas con amplia variación
en propiedades físicas y químicas. Existen formas
aciculares (trihidrato) y lamelares (dihidrato)
3. La forma lamelar es muy sensible al mezclado,
puede recubrir a otras partículas
4. El grado de recubrimiento depende del tipo de
mezclador y del tiempo de mezclado
5. A mayor tiempo y velocidad de mezclado, menor
dureza y velocidad de disolución
6. Proveedor y tipo no deben cambiar sin antes
determinar el impacto en la disolución
7. Los mayores problemas se presentan en
compresión directa y vía seca
8. Debe tamizarse antes del uso para homogenizar
tamaño
9. El tiempo de mezclado debe ser breve (2-5
minutos)
10. Estearatos metálicos son de naturaleza alcalina,
no deben emplearse con aspirina o con algunas
vitaminas como Vitamina C
TABLETAS

.
CONTROLES

CONTROLES OFICIALES
Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o
por uniformidad de contenido

Desintegración: El control de desintegración se determina


en agua a 37ºC. La prueba se realiza de acuerdo al
procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de
tolerancia aparecen en la monografía de cada producto

Disolución: Se realiza según la metodología descrita por


la USP para cada producto y está destinado a evaluar las
características de cesión del p.a.
CONTROLES

CONTROLES NO OFICIALES

Dureza: Se determina con la ayuda de un


aparato especial denominado Durómetro.
Los márgenes de aceptación fluctúan de
acuerdo a la formulación estudiada

Friabilidad: Se determina con la ayuda de un


instrumento especial denominado
Friabilómetro. Los márgenes de aceptación
fluctúan hasta un 1%
ETAPAS DE COMPROBACIÓN DE LA
CALIDAD (CONTROLES)
Etapas de comprobación de la calidad (controles)
En cada uno de los estados del proceso, se acostumbra a hacer ciertos
controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos
Etapas de comprobación de la calidad
(controles)
• Materias primas y coadyuvantes: Se les hacen los controles respectivos que estipula la
farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante.
• Etapa intermedia de producción: Se deben controlar los procesos de molienda,
mezclado, granulación, y secado, para verificar la buena marcha de las operaciones, y si es
preciso haciendo correcciones en los procesos. Los factores claves en estas etapas son la
frecuencia granulométrica, cantidad de fármaco, humedad, ángulo de reposo etc.
• Fase final de producción: Durante la compresión de un lote, se debe verificar
permanentemente el peso, dureza y friabilidad de las tabletas, los datos se deben pasar a
gráficos de control ad-hoc.
• Control producto terminado: Cuando termina la producción, se hace un muestreo
de este para hacer un análisis detallado. Con base en estos resultados, se decide si se
aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.

A las tabletas se les evalúan sus propiedades físicas, químicas y biológicas (biodisponibilidad y
eficacia). Estas propiedades en conjunto, describen la calidad total de cualquier formulación dada
según su método de manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas tres
propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por tanto se beben realizar.
PRUEBAS FARMACOPÉICAS DE LAS
TABLETAS
PARÁMETROS DE COMPROBACIÓN DE
CALIDAD (CONTROLES)
1. Tamaño (Diámetro y altura)
2. Forma
3. Dureza (tensión estática)
4. Apariencia
5. Marcas de Identificación
6. Variación de peso
7. Ensayo y Uniformidad de Contenido
8. Friabilidad (tensión dinámica)
9. Desintegración
10. Disolución
11. Porosidad
12. Estabilidad física
TAMAÑO (DIAMETRO Y ALTURA)

Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los


materiales en la formulación de las tabletas determinarán su peso.
Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran a medir con
un vernier o un tornillo micrométrico que da lecturas en décimas
de milímetro. Las medidas deben tener máximo una variación del
5% del valor estandarizado. Variaciones pequeñas de la altura o el
diámetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas
pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el
blisteado como en el llenado de recipientes de dosis múltiples. Si
se mantiene la presión de la tableteadora constante, el grosor
cambiará según las variaciones durante el llenado de matrices
reflejándose en el peso del comprimido
FORMA
„ El tamaño y la forma del comprimido deseado determinan el tipo
de empaque, y de tableteadora a utilizar para optimizar los costos
de producción. Debido a que las medidas de los punzones y las
matrices son estándar (armonizadas por la IPT Standard
Specifications and Control of Tools, 1971 by the Pharmaceutical
Sciences), el diámetro y la forma del punzón y la matriz respectiva
determinarán la forma de los comprimidos.

Diferentes tipos de punzones Diámetros estándar de


los punzones y
matrices
DUREZA (TENSIÓN ESTÁTICA)

Es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente a la


tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta
cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral)
para soportar el choque mecánico por la manipulación
durante su fabricación, empaque, distribución y uso.
Por esta razón, se debe regular la presión y velocidad de
compresión durante el proceso.
EQUIPOS BASADOS EN LA PRESIÓN

„ El equipo Stokes-Monsanto
consiste de un cilindro con un
resorte que es presionado por cada
giro de un tornillo. Este se encarga
de presionar la tableta hasta que se
quiebre. Por su puesto el análisis
es muy lento ya que se el análisis
es manual y depende de la agilidad
del operario.

„ El strog-cobb es un equipo
moderno donde en uno de los
extremos un pistón neumático se
mueve y empuja las tabletas hacia
el otro extremo.
„ Pfizer desarrolló un equipo cuyo
principio es similar al de unos
alicates que comprimen a la tableta.
Este equipo es de bajo costo,
transportable, y muy rápido porque
la lectura se hace en el manómetro
„ El equipo Erweka consiste de un
yunque sobre el cual se coloca la
tableta verticalmente y sobre esta
baja in pistón en forma de cono
hasta que la parta.
„ Es semiautomático y de muy buena
reproducibilidad. Las lecturas se dan
en kg/ mm2
EQUIPOS BASADOS EN LA PRESIÓN

„ En el equipo Herbelein la
tableta se coloca en una
platina horizontal y al mismo
tiempo la tableta es
presionada verticalmente por
la introducción de un punzón
hasta su fractura. Este equipo
mide la presión en Kgf y en
Strong-cobbs, además es
rápido y reproducible
POR FLEXIÓN O TORSIÓN

„ Estos equipos se emplean muy poco, el


comprimido es soportado solo sobre sus bordes y
se somete a una fuerza axial aplicada en el centro.
Su limitante es que no funciona con los
comprimidos biconvexos ya que se parten siempre
en la periferia, además de que la presión siempre
debe hacerse en el mismo punto y los valores de
ruptura siempre dan bajos.
POR DUREZA

Dureza es la capacidad de un material a resistir la


penetración por otro. Su valor no guarda
relación con los datos de resistencia mecánica.
Este análisis se utiliza mucho en metalurgia
donde un dispositivo de diamante o zafiro
presiona la superficie de la pieza de ensayo. Se
hace a una presión fija hasta que el dispositivo
penetre. La impresión dejada se mide
microscópicamente.
APARIENCIA

El color se utiliza como una forma de identificación y


facilita la aceptación por parte del paciente. Por tanto
el color debe ser uniforme (no deben haber motas,
grietas, micro cráteres, partículas reflectoras y polvo
suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote,
especialmente en las tabletas recubiertas. El paciente y
los distribuidores asocian el moteado como un
acabado no estético y como falta de uniformidad de
contenido. Como el ojo tiene una limitada capacidad
de memoria del color, no puede precisamente definir
un color ni hallar pequeñas diferencias de color de dos
sustancias similares.
Ahora se utiliza el fotómetro de micro reflectancia
para medir la uniformidad del color y el brillo en la
superficie de las tabletas.
Aparte del color, el olor es un factor importante ya
que cambios en él indican contaminación
microbiana especialmente cuando se utilizan
excipientes como el almidón, celulosa, lactosa
gelatina etc. Para esta prueba se acostumbra
destapar cada tambor y percibir de inmediato el
olor, o si se puede calentando una muestra de
comprimidos hasta que desprendan el olor.
El sabor y textura se analizan especialmente en los
estudios de preformulación, donde se necesita
brindar soluciones a los fármacos con problemas
de sabor.
MARCAS DE IDENTIFICACIÓN

„ Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el


logo o el símbolo del fabricante, el lote del
producto y hasta su cantidad. Entre más
información vaya impresa habrá más problemas
por endurecimiento y despicado
VARIACIÓN DE PESO
La prueba de variación de peso es buena para
hallar la uniformidad de dosis si el contenido del
fármaco dentro de las tabletas comprende del 50-
100% del peso de tabletas. La variación de peso se
debe a problemas de granulación y problemas
mecánicos. El peso de las tabletas se determina
por la geometría de la matriz y los punzones,
además de la capacidad de flujo del granulado.

Pequeñas diferencias en la longitud del punzón,


y suciedad interior puede causar también
variación de peso.
Otras causas de la variación de peso son:

-Tamaño y forma irregular del granulado


-Exceso de finos
-Humedad excesiva
-Exceso de velocidad de compresión
-Punzón inferior flojo

„ No más de 2 tabletas deben quedar por fuera del


límite de %, y ninguna tableta debe diferir en más del
doble del límite de porcentaje. La variación de peso
puede deberse a la falta de uniformidad de los
gránulos ya que el llenado siempre es volumétrico.
Ensayo y Uniformidad de Contenido
El peso no puede utilizarse como indicador de potencia
a menos que la cantidad de fármaco corresponda al 90
-95% del peso total de las tabletas. Por tal razón, en
las tabletas con pequeñas concentraciones del
fármaco una buena variación de peso no asegura una
buena uniformidad de contenido y viceversa. Para
asegurar la potencia de tabletas de bajas
concentraciones del fármaco se lleva a cabo la prueba
de uniformidad de contenido. 7.8%. El muestreo se
hace a varios tiempos del proceso de tableteado.
La uniformidad de contenido depende de: La
uniformidad del fármaco en la mezcla del granulado,
segregación del polvo o granulado durante varios
procesos de manufactura y variación del peso de las
tabletas.
FRIABILIDAD (TENSIÓN DINÁMICA)
Se relaciona con la capacidad de las tabletas para
resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone
durante el proceso de manufactura, empaque,
transporte y uso por parte del paciente. Estos
defectos hacen perder elegancia, y aceptación por
parte del consumidor creando suciedad en las
áreas de recubrimiento y empaque además de
problemas de uniformidad de dosis.

Friabilizador Roche
DESINTEGRACIÓN

La desintegración es el estado en que cualquier


residuo de la unidad, excepto los fragmentos de
recubrimiento insoluble o cápsulas permanece en
la malla del equipo como una masa suave. La
desintegración sirve al fabricante como guía en la
preparación de de una fórmula óptima y en las
pruebas de control de proceso para asegurar la
uniformidad de lote a lote. Si se desintegra una
tableta no quiere decir que el fármaco se vaya a
disolver.
„ El equipo de desintegración según
la U.S.P 26 se compone de 6 tubos
de 3 pulgadas de largo abierto en
la parte superior sostenidos por un
tamiz # 10 (1700µM) o 8 Equipo de desintegración
(2000µM). En cada cilindro se
coloca una tableta y la canasta se
sumerge en un beaker de 1L con
agua, fluido gástrico o fluido
intestinal simulado a 37+/- 2°C.
Durante el movimiento de vaivén
(30 veces/minuto) la canasta debe
quedar entre 2.5 cm de la
superficie y 2.5 cm del fondo del
beaker. Los discos se utilizan para
evitar que las tabletas floten
Al final (30 minutos) todas las partículas
deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se
desintegran completamente). Si una o dos
tabletas no se desintegran completamente,
repita las pruebas con 12 tabletas adicionales
y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse
completamente. Obviamente existen
variaciones de la prueba según el tipo de
forma farmacéutica sólida (tabletas bucales,
sublinguales, de recubrimiento entérico,
cápsulas de gelatina dura etc).
DISOLUCIÓN
Como la prueba de desintegración no garantiza que
la formulación libere el fármaco, se realiza la prueba
de disolución ya que las tabletas deben primero
disolverse en el Tracto gastrointestinal para
absorberse. Frecuentemente la velocidad de
absorción de un fármaco es determinada por la
velocidad de disolución de las tabletas. Para los
fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI
(los ácidos) deben de disolverse rápidamente.
Los objetivos de disolución son que el fármaco se
libere lo más cercano al 100% y que la velocidad de
liberación del lote sea uniforme para que éstos sean
clínicamente efectivos.
La temperatura en el equipo
(Véase figura 14) debe ser de
37+/- 0.5 C. Alcanzar esta
temperatura generalmente demora Equipo de disolución
cerca de 2 horas. Se debe evitar la
evaporación y formación de
burbujas en el medio. Agitaciones
altas o muy bajas no son deseables
porque no producirían resultados
congruentes. El análisis puede
hacerse continuamente o en forma
intermitente, en el último debe
reponerse las alícuotas de volumen
tomado.
POROSIDAD

La mayoría de los parámetros asociados con la


naturaleza porosa de los sólidos, es el volumen del
espacio vacío designado como la porosidad o
volumen del poro. Estos se caracterizan según su
diámetro y distribución. La porosidad esta muy
relacionada con la desintegración, ya que de los
poros depende la permeabilidad del agua en la
tableta. La porosidad se reduce grandemente
cubriendo los poros con lubricantes. La porosidad
es importante en la estabilidad. Los métodos para
medirla son midiendo la permeabilidad del aire,
isotermas de adsorción y permeabilidad al
mercurio
ESTABILIDAD FÍSICA

Algunas de las propiedades físicas


de las tabletas tienen una gran Tableteadora monopunzon
influencia en la desintegración,
disolución y biodisponibilidad. Ya
que la calidad de las tabletas
siempre será más baja o igual que
la del granulado del cual provienen,
esta dependerá de los equipos,
habilidades del personal y de las
condiciones del proceso. Siempre
se debe tener en cuenta que la
estabilidad física y mecánica es tan
importante como la química.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
Durante el proceso de compresión suelen presentarse
muchos problemas que pueden agruparse en dos
categorías: los relacionados con la formulación
(ingredientes, granulometría del producto, contenido de
agua, etc.) y la otra relacionada con el equipo y
condiciones ambientales de producción (HR y tipo de
equipo utilizado).
„ - Laminación y decapado (capping): Ocurre cuando
en la eyección desde el punzón superior se arranca la
parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir
en el momento del tableteado u horas después. Las
causas son:
Gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el aire
durante la compresión, y que no ;haya una deformación
plástica.
- El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de
compresión.
- Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos.
- Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes.
- Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de
compresión.
- Matrices con superficies de expansión que hacen que la
tableta se parta cuando ascienda el; punzón inferior
al no haber espacio para desalojar el aire.
- Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del
comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa
es la excesiva humedad del granulado o de los punzones,
también pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de
fusión, punzones rayados y uso de una muy baja presión de
compactación

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