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porfiria

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Barbitúricos Pentazocina Benzodiazepinas Althesin Alcohol Etilico Etomidato Glutetimida Meprobamato Ketamina Sulfas Fármacos Que Pueden Precipitar

Una Porfiria Aguda Clorpromacina Meperidina Prometacina Fentanil Anticolinesterásicos Droperidol Oxido nitroso Morfina Anestésicos Inhala torios Atropina Relajantes musculares ASA Acetaminofén Glucocorticoides Insulina Penicilina Anticolinérgicos Fármacos Consideradoa Seguros en Pacientes con Porfiria Aguda

TRATAMIENTO DE LA CRISIS PORFÍRICA: El paciente debe vigilarse de forma intensiva y contínua para corregir las alteraciones del balance hidroectrolítico, tratar oportunamente las infecciones que surjan y monitorizar su función respiratoria por la posibilidad de que requiera ventilación mecánica . se le deben aportar 2.000 -2500 cal., con un mínimo de 400g de hidratos de carbono , a través de las vías oral, enteral y/o parenteral. El dolor abdominal y muscular cede en la mayoría de los casos con analgésicos menores (AINES) pero a veces son necesarios los narcóticos. La promazina, clorpromazina y proclorpromazina son útiles en el control no solo de las náuseas sino también de las manifestaciones síquicas.(1) Son preferi das a la metoclopramida la cual es porfirinogénica.(1) Factores conocidos que disminuyen la actividad de la sintetasa incluyen una alta carga de carbohidratos (glucosa), propanolol, y un feedback aumentado a partir del heme.(1)(5). La hipertensión y la taquicardia son características comunes de un ataque agudo y los adrenérgicos b-bloqueantes son la terapia más apropiada. El propanolol disminuye la actividad de la ALA sintetasa y aumenta los niveles de hem intracelular en los tejidos. No se conoce si otros adrenérgicos b-bloqueantes como labetalol, esmolol producen el mismo efecto, pero el atenolol, un bloqueador selectivo b1, es seguro. La alfa-metil dopa está contraindicada ya que hay informes tanto clínicos como de laboratorio implicándola en crisis porfíricas. Hidralazina está también asociada con evidencias de laboratorio de porfirinogenicidad. Blum y Atsmon describieron el alivio sintomático completo inducido por 200 a 600 mg/día de propanolol en un paciente que tuvo un severo ataque agudo de porfiria variegata , mostraron una correlación entre la administración de propanolol, mejoría clínica y reducción de la excreción urinaria de porfirinas. Resultados similares en casos de AIP fueron informados por otros autores. En porfiria experimental inducida por allilisopropilacetamida en ratas y en embriones de pollo in vitro, se encontró que el propanolol administrado en grandes dosis disminuía la actividad de la ALA sintetasa hepática y la excreción urinaria de ALA, PBG y porfirinas totales. (1)(2)(37)(42) Resultados similares fueron obtenidos por Douer y col. Usualmente esta droga es bien tolerada cuando se administra i.v , aunque grandes dosis puede

estar asociadas con hipotensión y bradicardia, especialmente en pacientes que ya tienen un compromiso de la función cardíaca. Bonkowsky y Tschudy describieron un paciente con AIP, en quien la administración de dos dosis de 10 mg de propanolol, separadas por 6 horas, fue seguida por una reacción fatal manifestada por hipotensión y bradicardia. Ellos enfatizan que el propanolol puede ser peligroso en pacientes con falla cardíaca incipiente y pronunciada hipovolemia . Su uso en pacientes porfíricos requiere una meticulosa y continua monitorización. El mecanismo de acción del propanolol en la porfiria aguda no es todavía claro. Debido a que algunos de los síntomas de AIP son indicativos de hiperactividad adrenérgica, y en algunos pacientes se encontró una excreción aumentada de catecolaminas , es posible que el efecto de esta droga pueda ser mediada por la reducción de la actividad simpática anormal. Sin embargo, estudios en cultivos de células hepáticas de embriones de pollo dan alguna evidencia de que el propanolol actúa principalmente por su efecto de membrana no específico. Esos investigadores mostraron que la inducción de la ALA sintetasa , es disminuída por la terapia con propanolol. Esa inducción de la enzima puede ser el resultado de un aumento de la síntesis de la misma.(42) La presencia de convulsiones plantea enormes dificultades terapeúticas, ya que la mayoría de los fármacos anticonvulsivantes están a priori contraindicadas. Si las crisis convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensión y la hiponatremia, probablemente sean menos inseguras las BDZ que el valproato sódico.(1) Desde que el 20% de los pacientes en crisis porfíricas desarrollan convulsiones generalizadas , la terapia anticonvulsivante segura es necesaria. Los anticonvulsivantes estándar incluyendo dilantin, barbitúricos,diacepan, son seguros. El bromide es un tratamiento efectivo oral para el tratamiento crónico pero no está disponible para el manejo del ataque agudo. El diacepan ha sido recomendado para ataques agudos a pesar de informes de crisis porfíricas luego de su administración . El sulfato de magnesio es efectivo en los pacientes c on hipomagnesemia porfírica.(1) Dado que el desencadenante de las crisis porfíricas se atribuye a un vaciamiento del depósito hepático de hem libre regulador , resulta lógico el intento terapéutico de administrar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente utilizada con aparente éxito. La administración de hematina en dosis de 3mg/kg /día i.v puede acortar la duración de la crisis y reducir la severidad . La respuesta al tratamiento ocurre dentro de las 48 horas y dura varios días. (2) (37) Aunque es fácil la obtención artesanal de hematina , no es recomendable ya que su solución es muy inestable y sus productos de degradación inducen trastornos de la coagulación, tromboflebitis e incluso, lesión renal.(1)(2) Por otro lado, la hematina no siempre está disponible inmediatamente y parece no tener efectos sobre las complicaciones neurológicas. (7)(41). La cimetidina, fácilmente disponible y que atraviesa la BHE puede ser un complemento útil de la hematina. Ya Horie había informado que la cimetidina en dosis de 800 mg/día vía oral, disminuía la excreción de ácido aminolevulínico (ALA) en un paciente con AIP quien estuvo en remisión. Ese estudio fue basado en el efecto inhibitorio de la cimetidina sobre la síntesis del citocromo P450 hepático y la actividad de la hem oxidasa, lo cual resulta en disminución del consumo de hem con la consecuente inhibición de la ALA sintetasa a través de un mecanismo de

feedback negativo. Los estudios de Baccino y col. están de acuerdo con estos hallazgos.(41). Aunque la cimetidina no empeore el curso clínico y puede ser usado con seguridad como un antagonista h2 en pacientes porfíricos, no parece ser efectivo como terapia profiláctica.(1) El efecto del hem arginato sobre el metabolismo y la función hemoproteína fue estudiada durante 7 ataques de porfiria hepática aguda en 5 pacientes. En cada ataque, este compuesto redujo enormemente la sobreproducción de precursores de porfirinas y reprimió la superactividad de la ALA sintetasa medida en los leucocitos. El grado de reducócin de la superproducción de precursores de porfirinas es mayor que el observado con hematina y puede explicarse por la estabilidad del hem arginato.(la vida del hem arginato es de aprox. 2 años, frente a 3 meses de la hematina). El clearance de antipirina, un índice de la función oxidativa del citocromo P450, el mayor grupo de hemoproteínas hepáticas, aumentó durante la terapia. Así, el hem arginato, no solo suprime la superproducción de precursores sino también mejora el metabolismo oxidativo en la porfiria aguda.(40) Especial atención debe prestarse a la corrección transfusional de la anemia que a menudo desarrollan estos pacientes. La mortalidad de las crisis porfíricas, que hasta hace 20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser excepcional en los países "porfírico-consciente", gracias al diagnóstico precoz, a evitar los factores desencadenantes y al adecuado manejo clínico de las crisis.(2) La mortalidad de la crisis en otros países alcanza a 10% y es debida primariamente a dos factores: procesos infeccio sos y falla respiratoria secundaria a depresión del centro respiratorio o parálisis de los músculos respiratorios. El paro cardíaco ha sido informado en pacientes severamente afectados con cuadriplejia fláccida, coma o síntomas bulbares. La presencia de arritmias severas puede preceder a un paro cardíaco refractario(1).

PORFIRIA VARIEGATA La designación de esta porfiria, también mixta, pretende reflejar la variación posible de sus manifestaciones clínicas . También se le llama protocoproporfiria , por sus rasgos de excreción fecal de porfirinas, y sobre todo porfiria genética sudafricana , por su importante prevalencia (3/1.000) entre la población blanca de Sudáfrica.(1) (2)Su prevalencia en Finlandia (1,3/100.000 habitantes adultos) En España se han diagnosticado alrededor de 50 casos asintomáticos.(2) Afecta a ambos sexos con un comienzo entre los 10 y 30 años.(13) Patogenia: Se ha confirmado que la porfiria variegata, está originada por una actividad defectuosa de la enzima protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmite de forma autosómica dominante, si bien algunos autores han comprobado una hipoactividad simultánea de la ferroquetalasa, que podría

deberse a cambios estructurales de una de sus dos hipotéticas isoenzimas.(1)(2) (13)(33) Cuadro clínico: Estos pacientes pueden padecer crisis porfíricas idénticas a las asociadas a la porfiria aguda intermitente y a la coproporfiria hereditaria o presentar un cuadro de fotodermatosis clínica e histologicamente indistinguible del de la porfiria cutánea tarda y con fragilidad extrema de la piel, similar al de la coproporfiria hereditaria(1) (2)(5). La VP tiene un pronóstico tan bueno como la porfiria aguda intermitente . los efectos sistémicos son más comunes en mujeres mientras las manifestaciones cutáneas son más comunes en hombres.(1) Más del 70% de los pacientes sintomáticos sudafricanos presentan un sindrome dérmico (en contraste con el 45% de los finlandeses) que constituye la única manifestación de la enfermedad en el 50% de los casos. Sin embargo cabe recordar que alrededor del 80% de los portadores del gen porfíricos permanecen asintomáticos durante toda su vida. Los estrógenos y el alcohol pueden llevar a la expresión clínica de los defectos genéticos por lo que los portadores deben evitar esos agentes.(33). Datos bioquímicos: El diagnóstico de tanto la coproporfiria o de porfiria variegata puede ser establecida cuando están presentes solo las manifestaciones cutáneas o, durante el período sintomático, cuando se detecta un aumento en las porfirinas fecales.(33). La interpretación del análisis de las porfirinas fecales puede ser difícil de interpretar. Los constituyentes de la dieta y el metabolismo bacteriano puede afectarla excreción y el límite entre normal y anormal. También hay una circulación enterohepática de porfirinas secretadas en la bilis lo que puede afectar las mediciones fecales. Esos problemas pueden ser superados preferentemente por el análisis de porfirinas biliares más que fecales y es probablemente el procedimiento más usado por los centros de referencia en el diagnóstico de la porfiria.(33). También en esta variedad mixta , la concentración urinaria de ALA y PBG suele ser normal durante las fases quiescentes, mientras que se incrementa notablemente solo durante las crisis porfíricas, momento en que la porfinuria también se eleva a expensas sobre todo de la fracción coproporfirina. Uno de los rasgos analíticos más característicos de la porfiria variegata es el aumento notable de la excreción de porfirinas con predominio de la protoporfirina sobre la coproporfiria y presencia de porfirinas ligadas a péptidos (porfiri na X).(2) La difícil determinación de la actividad de la enzima protoporfirinógeno -oxidasa en linfocitos o cultivo de fibroblastos queda reservada para laboratorios altamente especializados.

Tratamiento: Las crisis porfíricas deben ser evitadas y tratadas con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda intermitente .(2)

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA Se le llama con frecuencia porfiria hepatocutánea tarda no solo por ser el hígado el lugar donde predominantemente se origina el trastorno metabólico, sino t ambién por la hepatopatía que casi siempre acompaña a la enfermedad. Aunque es la variedad más frecuente de las porfirias, la gran heterogeneidad genética de los defectos de la uroporfirinógeno-decarboxilasa dificulta de modo considerable la estimación de su prevalencia. Si se incluyen los casos subclínicos, detectados mediante estudios epidemiológicos, puede llegar a cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos países como las Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemania y España Más de 1000 casos asintomáticos se han diagnosticados en Praga y más de 500 en Madrid o en Barcelona.(2) Patogenia: El defecto patogénico fundamental reside en una hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógeno-decarboxilasa, transmitida de forma autosómica dominante, lo que origina una acumulación y una excreción incrementada de uroporfirina y de otras porfirinas policarboxílicas, responsables a su vez de los procesos de fotosensibilización.(2) (13) Se pueden encontrar varios subtipos basado en el estudio de la activi dad enzimática de los hematíes y la cuantificación inmunoquímica de la proteína enzimática.(2) Cuadro clínico: Como es evidente, el término tarda hace referencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las manifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los varones y cuarta en las mujeres. El inicio de los síntomas en la segunda o tercera décadas es muy sugestivo de la variedad "familiar" , mientras que su variante homocigota (porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los primeros años de vida. Por lo menos en España la enfermedad manifiesta es 10 veces más frecuente en varones que en mujeres. Sindrome dérmico: se ve en zonas expuestas al sol : dorso de las manos, cara, cuello y, en las mujeres, en la zona anterior de las piernas y pies. Luego del exposición y sobre todo después de traumatismos mínimos (hiperfragilidad) se desarrollan erosiones y ampollas tensas de contenido

seroso, o serohemático que, tras secarse o romperse, originan erosiones, que luego dan lugar a cicatrices hiper o hipopigmentadas. Más tarde son frecuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo en las zonas preauriculares, cuello, escote frente y manos. También se observa hipertricosis en las regiones temporomalares. El examen histológico de la piel expuesta evidencia depósitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno, complemento y material PAS-positivo en la unión dermoepidérmica y alrededor de los capilares dérmicos. La porfiria cutánea parda es la única porfiria hepática sin secuelas neurológicas .(2) (13) La porfiria cutánea tarda es usualmente asociada con enfermedad hepàtica pero no con crisis neurológicas agudas (1) (2) Hepatopatía: Además del consumo de alcohol y la propia acumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitad de los pacientes muestran positividad de alguno de los marcadores séricos de la hepatitis B.(2) (13) La abstinencia de alcohol puede producir una dramática reacción en los pacientes sintomáticos(13) En España e Italia se ha comprobado seropositividad de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C en el 60-80% de los casos en amplias series. La incidencia de hepatosiderosis es baja en las series españolas e italianas. La clínica de la hepatopatía es pobre, excepto por el frecuente hallazgo de hepatomegalia, solo el 6% de los pacientes presentan signos indicativos de hipertensión portal. La hepatopatía es muy variable, suele ser benigna y muy lentamente evolutiva. La incidencia de hepatocarcinoma es mayor en varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis hepática subyacente.

Datos bioquímicos: Se confirma la presencia elevada de coproporfirina y sobre todo, uroporfirina. Predominan las porfirinas más policarboxílicas , o sea, las octocarboxílicas y heptacarboxílicas. La concentración urinaria de ALA y PBG es normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíricas. También la excreción fecal de coproporfirina está aumentada , debido a la eliminación de otras porfirinas tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o porfirinas P, patognomónicas de esta variedad de porfiria. Las porfirinas eritrocitarias son normales, excepto en la variedad

homocigota, en la que se incrementa la protoporfirina. La determinación de la actividad o de la concentración de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa eritrocitaria solo permitirá comprobar valores disminuídos en los individuos afectados de la variedad "familiar".(2) La actividad de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa puede ser medida en glóbulos rojos aisladas. El tests es de escaso valor en la comprobación de que los síntomas de fotosensibilidad cutánea están dados por la porfiria cutánea tarda, eso requiere los hallazgos apropiados de porfirinas urinarias. Además, la mayoría de los pacientes con porfiria cutánea tarda tienen actividad enzimática normal en los glóbulos rojos si bien los valores en el hígado son subnormales.(33) Los valores de transaminasas glutámico-oxalacética (GOT) y glutámico-pirúvica (GPT) y gammaglutamiltranspeptidasa están moderadamente elevadas en el 60 -80% de los casos. El 70% de los pacientes no tratados muestran hiperferritininemia con un valor medio de 400 ng/ml. Menos del 5% de los pacientes muestran cifras de hematíes superiores a 5,9 millones/µL. Tratamiento: Solo durante la fase clínica o bioquímicamente activa de la enfermedad se recomendará al paciente evitar y protegerse frente a la exposición solar.La supresión de los factores desencadenantes puede remitir el proceso. Debería tratarse activamente los pacientes con una uroporfirinuria mayor de 100-200 µg/L. El resto del tratamiento consiste de drogas antipalúdicas como cloroquina, cuyo mecanismo de acción consiste en formar complejos solubles con las porfirinas acumuladas facilitando su excreción. La práctica de sangrías repetidas constituye el método terapéutico de primera elección, ya que el v aciamiento de los depósitos corporales de hierro libera uroporfirinógeno-decarboxilasa hepática de los aún ignorados mecanismos de inhibición a los que se encuentra sometida. La pauta de flebotomías ha de ser individualizada.(2)

COPROPORFIRIA HEREDITARIA Las series más numerosas (superiores a 100 casos)han sido publicadas por autores franceses y británicos. En España solo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente similar a la de Italia. La mayoría de los pacientes con HCP son asintomáticos y el comienzo clínico puede estar asociado con enfermedad hepática intercurrente . La presentación ha ocurrido entre las edades de 7 y 75 años . El pronóstico en general es bueno.(1). La frecuencia de la HCP es también difícil de estimar dado que la mitad de los individuos son asintomáticos (expresión variable) y el número de casos informados es pequeño.(1).

Patogenia: La actividad defectuosa de la coproporfirinógeno-oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los linfocitos y los fibroblastos.Su transmisión es autosómica dominante. La posible existencia de crisis porfíricas en las porfirias mixtas se ha pretendido atribuir a la ausencia de hiperactividad compensadora de la enzima uroporfirinógeno l-sintetasa.(2) Cuadro clínico Los casos sintomáticos, excepcionales, suelen presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesiones dérmicas. Aquellas son idénticas a las de la porfiria aguda intermitente , y éstas a la de la porfiria cutánea tarda. Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos es baja en cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunicado casos de tetraplejía y parálisis de musculatura respiratoria, incluso de evolución fatal. En todos los casos que presentaron crisis porfíricas fue evidente la actuación de factores desencadenantes. Datos bioquímicos La excreción urinaria aumentada de coproporfirina III permite sospechar el diagnóstico. La eliminación urinaria de precursores, ALA y PBG, se mantiene normal durante las fases quiescentes y se eleva considerablemente durante las crisis. Un notable porcentaje de portadores asintomáticos tienen un patrón excretor de porfirinas normal, su detección solo es posible por la comprobación de la hipoactividad enzimática . El análisis cromatográfico de las porfirinas fecales, comprobando la ausencia de isocoproporfirinas o porfirinas de la serie P, descartará el diagnóstico de porfiria cutánea tarda.

Tratamiento Las crisis se tratan igual a las de la porfiria aguda intermitente . A los pacientes con lesiones cutáneas se les recomendará medidas generales para evitar la exposición solar.

PORFIRIA DE DOSS El alemán Doss describió en 1979, 2 casos de una nueva forma de porfiria con sintomatología similar a la variedad aguda intermitente y cuya anomalía reside en una notable hipoactividad eritrocitaria y medular (2% del valor normal) de la enzima ALA-deshidrasa. Solo se conocen 5 casos de esta variedad homocigota de las porfirias que se transmite en forma autosómica recesiva. En la deficiencia heterocigota de ALA-deshidrasa (actividad enzimática reducida al 50%) los individuos afectos se hallan asintomáticos pero son especialmente sensibles a los efectos del plomo, pudiendo, por tanto, presentar signos y síntomas de saturnismo con plumbemias apenas

elevadas. Las medidas profilácticas y terapéuticas reseñadas respecto a la AIP son igualmente aplicables a esta porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutiva con membranas eritrocitarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa podría ser una medida de utilidad temporal.(1)(2)

Características clínicas: ataque agudo El ataque agudo ocurre solo en cuatro tipos de porfiria: AIP, HCP, VP y PLP(1) (4) Los signos y síntomas de una crisis aguda de porfiria son bien conocidos y bastantes consistentes: dolor abdominal severo, vómitos, ansiedad, confusión inestabilidad autonómica manifestada por hipertensión y taquicardia, deshidratación y alteraciones hidroelectrolíticos como hiponatremia, hipokalemia e hipocalcemia. AIP, HCP y VP pueden ser clínicamente indistinguibles durante los ataques .(1). En un estudio realizado por Eales y Dowle en 80 pacientes con ataque agudo de porfiria variegata, enfatizaron no solo la alta frecuencia de hipoc loremia, hiponatremia e hipokalemia, sino también de azoemia. Los hallazgos apoyaron la sugerencia de que las anormalidades electrolíticas son atribuibles a la pérdida de electrolitos como consecuencia de vómitos y una ingesta disminuída de sodio. La insuficiente circulación renal y los severos disturbios catabólicos que acompañan al ataque agudo son una explicación adecuada de la azoemia , a pesar que la deshidratación clínica fue a menudo mínima. Hubo pocos casos en los que el sindrome de secreción inadecuado de hormona antidiurética pudo ser evocado.(39) La hiperosmolaridad urinaria en presencia de hipoosmolaridad plasmática puede ser el resultado de procesos fisiológicos diferentes del exceso de A.D.H., por ej. una pérdida tubular de sodio relacionado a una excesiva concentración de porfirinas y sus precursores.(39). El centro de cada una es la disfunción neurológica (1)con deterioro significativo de tanto el sistema nervioso parasimpático y simpático que ocurren durante un ataque agudo (1)(10). Durante la remisión la función mejora pero la disfunción parasimpática puede persistir. (10). La taquicardia es a menudo un indicador de progresión de la enfermedad .(1). Como la frecuencia cardíaca aumenta , la condición del paciente generalmente empeora y con la mejoría clínica de la taquicardia , usualmente se resuelve. Las principales características clínicas ocurren al mismo tiempo que la crisis aguda pero una paresia residual puede persistir por años en ausencia de ataques posteriores (34). La paresia por si no tiene implicancias específicas para el uso de relajantes m usculares. La recuperación de la función mental a menudo se retrasa con respecto a la recuperación física ,

y algunos pacientes informan sentir ansiedad, inestabilidad emocional u otros disturbios funcionales indefinidamente (1). Las anormalidades electrolíticas ocurren secundariamente a la deshidratación, vómitos y diarrea y pueden llevar a severas hiponatremias e hipocloremias.(5) Stein y colaboradores realizaron estudios para medir el volumen sanguíneo en 9 pacientes con AIP. Todos tuvieron bajos volúmenes sanguíneos , con un promedio de 67% a 97% de lo normal. A pesar que el sindrome de secreción inadecuada de ADH es bien conocido en las porfirias agudas , presumiblemente dado por participación del hipotálamo, la hiponatremia con niveles adecuados de hormona antidiurética ocurre más a menudo. (1). El diagnóstico de laboratorio de la crisis porfírica puede involucrar el análisis fecal, pero más frecuentemente involucra la cuantificación urinaria de porfirina y precursores porfirinógenos (1). Estos pueden estar marcadamente aumentados durante una crisis aguda pero pueden retornar a lo normal durante la remisión. Esa normalidad puede crear dificultades en el diagnóstico temprano y seguro en grupos de alto riesgo así como en pacientes con una fuerte historia familiar de porfiria. Algunos portadores del gen pueden además permanecer asintomáticos a menos que se expongan a precipitantes. Otra técnica conocida como análisis del gen ligado ofrece un nuevo enfoque al diagnóstico de la PAI (1). Eso permite una detección temprana e inequívoca de portadores. Una temprana y exacta detección de la enfermedad en pacientes de alto riesgo es de obvio beneficio para un manejo seguro de la anestesia de aquellos afectados y constituye un adelanto en términos de manejo anestésico perioperatorio.(1). EVALUACION PREOPERATORIA Abdomen agudo y porfiria Los siguientes síntomas pueden hacer sospechar porfiria en pacientes con dolor abdominal agudo: cambios en el estado mental (confusión, histeria) , neuropatía periférica (motor> sensitivo), orina hipercoloreada e historia conocida de porfiria (1)Una situación especial es la embarazada con dolor abdominal agudo. Más de un 50% de las mujeres embarazadas que tienen porfiria van a experimentar una crisis durante el embarazo.Si la paciente con abdomen agudo, embarazada o no, no tiene síntomas sugestivos de porfiria , las drogas anestésicas y la terapéutica no debería ser modificada. Porfiria aguda conocida En la escena de la porfiria aguda conocida, quizás la dificultad es cuando un ataque agudo es causado por y es concurrente con una enfermedad que requiere intervención quirúrgica por ej. la infección, fiebre y anorexia de una apendicitis aguda induciendo la ALA sintetasa y precipitando una crisis. La evaluación neurológica debería focalizarse sobre el estado mental y la neuropatía periférica .

Si se sospecha una crisis aguda, la atención sobre la disfunción cranial y la sintomatología bulbar pueden impedir una falla respiratoria. La premedicación es importante, ya que el stress sicológ ico por si solo ha sido informado como precipitante de la crisis.(1) Algunos informes han implicado a las BDZ (1)(11) Los narcóticos son seguros en porfiria con la excepción de pentazocina, un agonista parcial. La escopolamina y la atropina son consideradas seguras . Los sedantes no narcóticos incluyen droperidol, prometacina, hidrato de cloral y difenidramina.

MANEJO INTRAOPERATORIO Los factores conocidos como precipitantes de las crisis agudas incluyen fasting - deshidratación, infección, stress sicológico, variación fisiológica de hormonas, ingesta excesiva de alcohol y administración específica de drogas. Es a este último punto que nos referiremos, e specialmente en lo que tiene que ver con los fármacos usados habitualmente en la práctica anestésica. El mecanismo de la inducción de la ALA sintetasa por drogas no está totalmente entendido. La droga puede inducir la ALA sintetasa y agregar el efecto de la inducción enzimática sobre un defecto básico genético en las porfirias hereditarias. También la estimulación de la enzima ALA sintetasa puede ser resultado de la baja disponibilidad del hem. Las drogas actuan sobre sitios receptores y, o compiten con el hem o lleva a una disminución de la formación del hem causado por un aumento en el citocromo P450 requerido para su oxidación. La liposolubilidad también es una característica de las drogas con efecto porfirinogénico. A pesar que dichas drogas tienen variada estructura química, algunos grupos están particularmente implicados, como ureídos, drogas con grupos alil y compuestos con grupos ester o amida sterically hindered a partir de hidrólisis.(Racz and Moffat, 1974). Algunos esteroides son también porfirinogénicos (Granick,1966; Granick and Kappas, 1967). Drogas que son metabolizadas o excretadas rápidamente no tienen adecuado tiempo de inducir

las enzimas mitocondriales y aumentar la concentración del citocromo P450. Los barbitúricos tienen algunas características en común con otras drogas porfirinogénicos. Ellos tienen alta liposolubilidad , con una estructura ureída , y son metabolizados por oxidación involucrando la inducción del citocromo P450. (Moore et al., 1970). La pentazocina tiene un grupo alil en su estructura. La lidocaína , una amida unida a un agente lipo-soluble, es transformado por vía hepática microsomal oxidativa . La administración de drogas que aumentan la actividad de la ALA sintetasa, va a tener poca consecuencia en la gente normal. Sin embargo cuando ese efecto es superpuesto sobre un defecto genético definido dentro de la vía sintética del hem, como en la porfirias, puede precipitarse un ataque agudo.(31).

INDUCCIÓN DE LA ANESTESIA El manejo de la anestesia en los pacientes con `porfiria "inducible": AIP,VP, CPH, estará enfocada a evitar la administración de drogas que puedan provocar un ataque agudo. Sería prudente administrar anestesia con drogas "seguras".(13) . TIOPENTAL El Tiopental ha sido responsable de la mayoría de los ataques precipitados por drogas, pero la naturaleza multifactorial de las crisis porfíricas hace dificultosa la interpretación de los datos aislados. Desde que la deshidratación, infección, fiebre y hormonas esteroides endógenas por si solas inducen la ALA sintetasa , virtualmente cualquier droga administrada a un paciente entrando en una crisis porfírica es implicada como "trigger". En forma interesante ,un "disparador" conocido puede no inducir un ataque (1)(12) Dundee and Riding en su artículo basado en las observaciones de Deans, fueron los primeros que focalizaron la atención sobre el riesgo de la anestesia con tiopental en las porfirias.(12) (46). Desde entonces, se han publicado numerosos informes de serios síntomas siguiendo a la administración de barbitúricos (12). En una extensa serie informada por Eales, un cuarto de los pacientes con ataques porfíricos habían recibido tiopental antes o durante los síntomas agudos.(12). En un estudio hecho por Pertti y col. se vió que aquellos pacientes que estaban en un estado de latencia de las porfirias "inducibles" (AIP,VP,CPH),tenían un ligero riesgo de desarrollar síntomas porfíricos cuando se sometían a intervenciones con uno o varios anestésicos incluyendo barbitúricos.(12) El efecto del tiopental y otros an estésicos durante un ataque agudo fue más difícil de evaluar , tanto por la variedad de drogas que usaron como por el número

pequeño de pacientes. Los casos informados en los cuales la anestesia con barbitúricos en un paciente sintomático precipitó síntomas agudos la mayoría son en Sudáfrica , donde la prevalencia de VP es muy alta. Algunos de ellos son los informados por Eales y Dean. Desde otras partes del mundo los informes son pocos. Dos puntos son importantes en esos informes: a - en algunos casos se administraron otras drogas precipitantes y b - es probable que solo los casos de pacientes en quienes se desarrollaron síntomas se hayan informados, lo que distorsiona los resultados generales . En los estudios de Ward y Mustajoki se evitó la selección, en es os estudios 65 episodios de anestesia con barbitúricos fueron analizados y ninguno de ellos llevó a un ataque de porfiria . Mustajoki y col. Concluyen que aunque el tiopental puede ocasionalmente inducir síntomas en la porfiria latente, eso puede ser raro.(12). Slavin y col. informaron del caso de un paciente portador de una porfiria aguda intermitente no diagnosticada que recibió tiopental intravenoso en dos ocasiones documentadas sin tener efectos deletéreos.(45) En otro estudio el tiopental fue administrado a 27 pacientes con un ataque agudo de porfiria pero no en crisis.(1) (12). Ninguno de esos pacientes desarrolló un ataque postoperatorio.(12) De 10 pacientes que estaban en crisis aguda previo a la inducción de la anestesia con tiopental, sin embargo, siete empeoraron los síntomas porfíricos (12) Esos resultados sugieren que la administración de drogas porfirinogénicas no por si sola determina si un ataque va a ocurrir. La administración de esas drogas es por lo tanto solo un factor que puede precipi tar la crisis . Sin embargo, a pesar que el tiopental no siempre va a precipitar la crisis, los barbitúricos están contraindicados en los pacientes porfíricos conocidos.(1)(13).

PROPOFOL Ha sido sugerido como una droga alternativa para inducir la anestesia . Algunos pacientes porfíricos han recibido propofol sin evidencias clínicas de crisis aguda (1) (14)ALA sintetasa no es inducida en modelos animales (1) (15) Un estudio prospectivo de 13 pacientes con porfiria variegata (PV) no mostraron evidencia de porfirinogenicidad cuando el propofol fue usado para la inducción de la anestesia (1) (4) Un caso reciente de un paciente con PV mostró modesto aumento de porfirinas urinarias después de infusión de propofol.(10) Sin embargo como fue puntualizado por Ha rrison et al (3)y Meissner et al (4),ese incremento ocurrió después de la tercer anestesia consecutiva y no fue acompañada de síntomas . El propofol es considerado "probablemente seguro" a pesar de que se sugiere una monitorización cuidadosa de la porfirinogenesis luego de la intervención.(3). El uso de propofol en el contexto de porfirias agudas ha sido y existen conflictivos informes en

cuanto a su seguridad (10).La mayoría de los trabajos involucran a pacientes con VP y no con AIP (4) . Mitterschiffhaler y col. Informaron el caso de una paciente de 43 años , mujer a quien se le realizó anestesia general en dos oportunidades usando propofol 100 mg i.v como agente inductor , sin consecuencias bioquímicas o efectos clínicos adversos. Ese autor aunque informó de la aparente seguridad del propofol fue cauto en su recomendación hasta que posteriores administraciones exitosas hubieran sido documentadas.(17) Tidmarshy col. Informaron de otra paciente de 26 años a quien se le realizó una intervención ginecológica menor. La paciente tenía una historia documentada de AIP desde 1982 y no había recibido drogas porfirinigénicas en los 6 meses previos. Desde 1974 había recibido cuatro anestesias generales. En esta ocasión no recibió premedicación y se realizó una inducció n de la anestesia con fentanil 75 µg i.v.y luego propofol a 2mg/kg. La anestesia fue mantenida con enfluorano al 1-2 % y 66% de protóxido en oxígeno. La paciente fue dada de alta a las 8 horas. Se obtuvieron muestras de orina antes de la operación y 1 y 8 horas después de la misma y se realizó un screening de porfirinas. Los resultado mostraron un aumento no marcado en la concentración de porfobilinógeno en las muestras postoperatorias comparadas con las del preoperatorio, a pesar que se vió un ligero aume nto en la concentración del ácido aminolevulínico. La paciente no informó síntomas postoperatorios atribuibles a porfiria.(9). La valoración de la porfirinogenicidad de una droga depende usualmente de la habilidad de detectar concentraciones aumentadas de precursores porfirínicos siguiendo a su administración. Es obvio, sin embargo que la relación entre la concentración aumentada de precursores porfirínicos y los síntomas clínicos manifiestos no es simple.(12). A pesar de eso y en concordancia con el criterio corriente, los casos vistos evidencian aval para el uso de propofol como agente inductor en la AIP, y más generalmente su uso en el contexto de porfirias agudas.(9).(32) Todas las drogas que causan un aumento posterior a su administración, en la activid ad de la ALAS y subsecuentemente en las concentraciones de ALA y PBG se considera que tienen definitivamente efecto porfirinogénico. Por otro lado , el agregado de un agente no porfirinogénico a un grupo de animales control no debería aumentar esos niveles y así no ejercer influencia en un sistema sensible. En un estudio realizado en ratas, se comparó el efecto sobre la porfirinogénesis entre el profofol y el fenobarbital. Se vió que el fenobarbital debe ser definitivamente considerado como porfirinogénico . El propofol no ejerció un efecto porfirinogénico significativo en las ratas. Sin embargo hubo una tendencia en el grupo de propofol hacia valores aumentados en todas las mediciones relacionadas a la biosíntesis del hem. El propofol (2,6 diisoproyfenol) es un compuesto altamente lipofílico y es rápidamente metabolizado por el hígado , menos del 0.3 % de la dosis administrada es excretada sin cambios en la orina. El clearance corporal total del propofol igual excede los mecanismos hepáticos , por lo que se han propuestos sitios extrahepáticos de metabolismo. Para ser porfirinogénica una

droga debe interactuar con el sistema del citocromo P450. Como el propofol es extensamente metabolizado por el sistema microsomal hepático , teóricamente el tiene el potencia l de ejercer efectos porfirinogénicos. En el modelo en embriones de pollo, se encontró que el propofol ejerce potentes efectos porfirinogénicos . Sin embargo ese modelo puede ser demasiado sensible cuando se testea porfirinogenicidad. En contraste, en los modelos de rata y en aquellos con dicarbethoxydihydrocollidine no mostraron evidencia de porfirinogenicidad asociados con la administración de propofol.(16) Moore y Parikh realizaron tests sistémicos de diferentes agentes anestésicos en ratas y determinaron niveles de gamma ±ALA sintetasa como una medida de la inducción de síntesis porfírica. Del gran número de drogas testeados , dos barbitúricos (tiopental y metohexital), Althesin, y etomidato se encontró que inducían fuertemente la síntesis porfírica y un a moderada respuesta fue encontrada con clordiazepóxido, pentazocina, enfluorano y metoxifluorano. La ketamina no tuvo efecto en ratas pero se encontró que induce la formación de ALA en el hígado del embrión de pollo. Esos resultados son difíciles de relacionar a la porfiria a causa de que los efectos porfirinogénicos de los químicos en experimentos animales probablemente defiere de aquellos en humanos. Sin embargo los sistemas experimentales serían el medio para testear el peligro potencial de las drogas. Por lo tanto, a pesar que los anestésicos que inducen la síntesis porfírica en experimentos animales parecen habitualmente ser inocuos cuando se dan en concentraciones terapéuticas a pacientes con porfiria latente, puede ser sabio evitar esas drogas si se dispone de agentes alternativos.(12) Kasraie y col. Informaron de un caso de un paciente de sexo femenino de 30 años coordinada para cirugía ambulatoria para septoplastia y reducción cerrada de una fractura nasal, en quien se usó propofol para inducción y mantenimiento de la anestesia. La paciente era portadora de coproporfiria hereditaria. En el 4º día del postoperatorio, la paciente reingresó al hospital con un cuadro agudo de abdomen y se encontró: niveles de PBG de 127.6 mg/dl (NL 0,0 -,02) y de ALA de 0.14 mg/dl (NL 0,0-0,54) en orina. La paciente fue tratada con analgésicos, dieta rica en carbohidratos, hidratación y hematina y fue dada de alta en 9 días sin síntomas. A pesar de que la posibilidad de enfermedad preexistente (faringitis) no puede ser ign orada como factor contribuyente, la ausencia de una evidencia objetiva de infección en el momento de la cirugía lleva a creer que esa etiología para el ataque porfírico de esta paciente es improbable.(19) (20). Por otro lado, esta paciente recibió además 3 40 mg de lidocaína, 10 mg de metoclopramida y eritromicina, agentes farmacológicos que más adelante discutiremos. Para considerar una droga como segura , idealmente la droga debería cumplir los siguientes criterios: 1- no debería causar aumento en la producción de porfirinas o precursores de porfirinas y no deberia inducir la ALA sintetasa o disminuir la concentración del hem libre en tests de laboratorio, incluyendo varios tipos de cultivos celulares. 2 - la droga debería ser excenta de potencial porfirinogénico en humanos, su administración no debería seguirse por síntomas de

ataque agudo o por un significativo aumento en la excreción de porfirinas o precursores .(4)(34) En un estudio realizado por Meissner y col. Con 13 pacientes portadores de VP se usó p ropofol como agente inductor. Los precursores de porfirinas urinarios y las porfirinas fueron medidas antes de la operación y 1 y 5 días después de la operación. La concentración plasmática y fecal fueron medidas en el mismo período. La comparación entre e sos datos en los pacientes porfíricos y en 21 sujetos control en el período de prueba reveló cambios no significativos en las porfirinas o en los precursores después de la operación. La concentración urinaria de porfirinas no excede los límites establecidos para los pacientes con VP en remisión y no hubo cambios en los perfiles de porfirinas en plasma y fecales ni ningún síntoma de un ataque agudo de porfiria . Ellos concluyeron que el propofol no pareció ser porfirinogénico cuando se usó para la inducción de la anestesia en esos pacientes.(4) En general , el propofol es considerado seguro en porfiria aguda, alteraciones bioquímicas en la biosíntesis del hem luego de la administración de propofol se han visto solo en tres pacientes. Dos de los cuales habían recibido agentes porfirinogénicos además del propo fol (10) mientras el tercer paciente se le había dado una dosis total de 1300 mg de propofol en un período de 40 minutos.(18) Como la inducción de un ataque agudo en un paciente con porfiria hepática es un fenómeno dosis dependiente en forma importante, Böhrer extrapoló a partir de datos animales que la inducción de anestesia con un bolo simple de propofol en el paciente porfírico debería ser considerado una ténica segura. El cuidado puede ser necesario, sin embargo , cuando se administra una gran dosis acumulativa de propofol , como en una anestesia intravenosa total.(16). El propofol fue usado también por Kantor para la inducción de anestesia en una paciente de 29 años portadora de AIP (cuyo diagnóstico se hizo durante el embarazo)coordinada para cesárea .La elevación en el PBG urinario postoperatorio puede hacer dudar de la seguridad de esta droga , sin embargo no hubo manifestaciones clínicas de porfiria aguda y los niveles en esta paciente asintomática fueron extremadamente altos antes de la cirugía. Est e autor concluye que el propofol puede ser un apropiado agente para usar en AIP a pesar que los datos no permiten una conclusión definitiva acerca de su seguridad Existen múltiples informes de pacientes en los que se ha usado propofol para inducir anestesi a con resultados satisfactorios (21) (22)(32)(35)(44) García-Galan y col. informaron de un caso de un paciente de sexo masculino, de 64 años de edad, ccordinado para herniorrafia inguinal izquierda que había sido diagnosticado de PCT desde hacía 15 años. Su tratamiento consistía de flebotomías periódicas y el paciente se encontraba asintomático presentando solo una cifra de porfirinas totales en orina, medidas por espectrofotometría, de 320 µg/24 h (normal <200) y una discreta alteración de las pruebas de función hepática sin repercusión clínica. Se le administró anestesia usando midazolan, atropina como premedicación, se indujo con propofol y succinilcolina, mantenimiento con agente inhalatorio, atracurio y fentanil . El paciente se mantuvo estable en el in traoperatorio, las cifras de porfirinas en orina fueron de 322 y 319 al primer y quinto día posoperatorio, respectivamente, y el enfermo fue dado de alta hospitalaria sin haber presentado complicaciones a los 7 días de la

cirugía (34). KETAMINA Bancroft y col. Informaron de un caso de una paciente de 21 años , sexo femenino, grávida, portadora de acondroplasia, con AIP , coordinada para cesárea. La historia familiar incluía : madre, tío y tía materna y tres hermanos. Se le realizó la inducción de la anestes ia con 2mg/kg de ketamina i.v , seguida de succinilcolina 100 mg i.v ,IOT,y ventilación controlada con 60% de protóxido en oxígeno. El curso postoperatorio fue satisfactorio. La anestesia subaracnoidea en enanos acondroplásicos es riesgoso a causa de que la médula espinal del adulto acondroplásico frecuentemente llena el canal espinal. Sin embargo , Walts y col , a pesar de tener dificultades técnicas en la realización de anestesia subaracnoidea o peridural en 8 enanos acondroplásicos , no tuvieron secuelas neurológicas .Sin embargo en este caso se prefirió la anestesia general por los problemas neurológicos asociados con la acondroplasia. A pesar que se ha establecido el uso seguro de ketamina (2mg/kg) para la inducción de la anestesia en cesárea , la experiencia clínica con ketamina en AIP es limitada . Kanback informa de un caso de un paciente de 17 años, de sexo masculino portador de AIP , quien estando en la fase latente de la enfermedad con tests preoperatorios normales se le ralizó una anestesia para colocación de un drenaje pericárdico. No se le realizó premedicación y se le indujo con 1mg/kg de ketamina y 1mg/kg de succinilcolina i.v. La anestesia fue mantenida con halotano en una mezcla de oxígeno- protóxido. Se dosificó ALA , PBG, coproporfirina, uroporfirina, electrolitos séricos y glicemia antes y seriadamente hasta 24 horas del postoperatorio. Se observó un aumento de todos los marcadores antes citados que comenzó rápidamente antes de la inducción y alcanzó niveles pico 8 horas luego de la misma y continuaron disminuyendo y aumentando sucesivamente hasta el 3º día del postoperatorio. No se observaron cambios hemodinámicos ni en los electrolitos séricos. Basado en estos datos este autor afirma que el uso de la ketamina es aun controversial, a pesar que otros autores consideran a esta droga segura en porfirias.(26). Rizk y col. Describen un paciente con AIP a quien se le realizó anestesia con ketamina (4mg/kg) dos veces en una semana sin secuelas neurosiquiátricas . Los datos experimentales son conflictivos . A pesar que la actividad de la ALA sintetasa aumenta significativamente en embriones de pollo de 17 días inyectados con ketamina (5 -15 µg), estudios en ratas fallan al demostrar un cambio en la actividad de esa enzima después de 20 mg/kg de ketamina.(23). La porfirinogenicidad del etomidato y la ketamina administrados como infusión continua i.v fue estudiada en modelos de ratas (con 3,5 dicarbethoxy-1,4-dihydrocollidine (DDC) ) de VP latente. La ketamina no produjo cambios en la actividad de la ALA sintetasa y en la producción

de intermediarios del hem tanto en el grupo tratado como en el no tratado con DDC y parecería ser segura para usar en pacientes con porfiria.(14) V.Capouet y col. Informaron de un caso de apendicectomía realizada en un pa ciente de 29 años de sexo femenino, que concomitantemente presentaba signos de crisis aguda de HCP . La inducción de la anestesia con ketamina 75 mg i.v fue exitosa. El uso de ketamina para inducir a un paciente en la fase aguda de la enfermedad, cuando el riesgo de agravación de la crisis es mayor, no había sido previamente informados. Informes de otros casos similares deberían ser vistos para apoyar la opinión de que la ketamina es una droga segura para la inducción de la anestesia durante la crisis aguda de porfiria.(24) Rizk y col.informaron de un caso de una paciente de 61 años, sexo femenino, portadora de porfiria aguda intermitente, a quien se le administró ketamina en dos oportunidades en el plazo de una semana, con buen resultado. Basado en este hecho el autor cree que la ketamina proveería una alternativa segura a la inducción inhalatoria de la anestesia para pacientes que tienen porfiria aguda intermitente.(47). ETOMIDATO Estudios iniciales sugerían que no era porfirinogénico y fue usado en varios pacientes porfíricos sin aparente riesgo clínico (experiencia personal, G.G. Harrison). Posteriores evidencias a partir de estudios animales son contrarias a eso y se informó de un caso de una crisis aguda en humano siguiendo a su uso. Sin embargo, vale l a pena notar que esta droga tiene una extremadamente corta vida media y que su uso como inductor no puede proveer un estímulo de suficiente potencia y duración para estimular la síntesis del hem y evocar un ataque agudo de porfiria. Solo si no hay otra alternativa se podría sugerir el uso cauto de etomidato con cuidadosa monitorización del paciente tanto clínica como bioquímicamente después de la anestesia.(3). En el estudio de la porfirinigenicidad citada anteriormente para etomidato y ketamina; el etomidato, mientras no produjo cambios significativos en la actividad de la ALA sintetasa o en la producción de intermediarios del heme en las ratas no tratadas, causó un aumento significativo del 47% en la actividad de la ALA sintetasa con un aumento corroborativo del 85% en coproporfirina y un 40% de aumento en el contenido de protoporfirina, en las ratas tratadas con DDC. Basado en eso el etomidato debe ser considerado como potencialmente porfirinogénico cuando es administrado como infusión continua para anestesia i.v total. (14)(31). PROPANIDINA Se ha informado como insegura en una revisión , ha sido generalmente aceptada como agente inductor de elección y usada con seguridad en Sudáfrica como el agente inductor estándar para pacientes porfíricos por 25 años .En un estudio experimental con ratas se encontró esta droga dentro de las probablemente seguras. (38) Desafortunadamente fue retirado de la práctica a causa de la alta incidencia de recciones anafilactoides producidas por su formulación con cremofor. El retiro del Althesin por esa misma razón tuvo menores consecuencias, porque esa droga ha

mostrado ser potencialmente porfirinogénica en modelos experimentales.(3)(31). BENZODIACEPINAS Incluyen drogas que pueden ser usadas para la inducción anestésica como pa ra sedación y ansiolisis, exhiben una extraña falta de homogeneidad en su potencial porfirinogénico. Ataques agudos han sido informados siguiendo al uso de diazepan, clordiacepóxido, flunitrazepan y nitrazepan. Mientras algunos datos a partir de estudios e n animales corroboran este hecho para los primeros tres (31), otros sistemas experimentales han sugerido que ellos no son porfirinogénicos. Así el uso seguro de diazepan para sedación durante crisis porfíricas ha sido documentado.(1) (3). El lorazepan, el cual está disponible en formulación i.v. no ha mostrado porfirinogenicidad en experimentos animales. El midazolan, la droga más apropiada como agente de inducción i.v. a causa de su perfil cinético, parece ser porfirinogénico en estudios experimentales en embriones de pollo y ha sido usado en pacientes porfíricos sin efectos adversos. (3). El midazolan como el lorazepan han sido usados para inducir anestesia en pacientes con VP confirmada, con seguridad.(1)(43)

MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA Agentes inhalatorios El enfluorano ha sido clasificado como porfirinogénico basado solo en datos animales. (1) (3)(31). Aún no han sido descrito ataques agudos en humanos si bien se conoce su uso en porfíricos. Sin embargo, sin buenos datos clínicos por el contrario, es probable que permanezca como posiblemente inseguro. El halotano, quizás el más ampliamente usado de los anestésicos inhalatorios, debe su lugar "contensioso" a dos informes clínicos adversos y algunos datos experimentales. Eso es conflictivo con otros datos experimentales asi como una larga lista de experiencia clínica acumulada por Harrison y otros y también con la convincente evidencia clínica y bioquímica de su seguridad en pacientes porfíricos mostrado por una reciente prueba clínica con trolada. En ausencia de otro agente inhalatorio seguro, Harrison y col. recomiendan halotano como agente de elección en la porfiria.(3) En la experiencia de Meissner sobre 13 pacientes con VP , 10 recibieron halotano, con seguridad, esto apoya la evidencia que el halotano, sumado al propofol, puede ser usado con seguridad en porfirias agudas.(1) El protóxido es considerado seguro.(1). Lobo y col. apoyan el uso de agentes inhalatorios, como protóxido e isofluorano a pesar de que los halogenados no se consideran excentos de riesgo porque estimulan inespecíficamente las

enzimas mitocondriales, además de su probada porfirinogenicidad en estudios experimentales. Hasta ahora no han dado problemas a excepción del metoxifluorano y enfluorano.(25)(31). Este autor piensa que siempre que se seleccione el agente adecuado y se refuerce la premedicación en forma conveniente , la anestesia inhalatoria aporta grandes ventajas por su fácil manejo y posibilidad de interrumpir su administración al menor signo de alarma.(25).

Relajantes musculares La succinilcolina y la tubocurarina han sido usadas extensamente y son seguros.(1) (3). La succinilcolina se ha recomendado como preferida en comparación con los relajantes no despolarizantes, por el hecho de que estos últimos pueden requerir el uso de neostigmina como antídoto y ésta podría por sí misma causar desmielinización por lo que debería evitarse su uso.(46) Otros relajantes musculares informados como seguros incluyen vecuronio y atracurio. Es interesante notar que algunos esteroides son considerados inseguros en la porfiria . Vecuronio y pancuronio tienen una estructura esteroidea pero solo el último ha sido incriminado como inseguro basado en datos obtenidos a partir de animales.(1) (3). Faltan más experiencia y datos definitivos (1) El alcuronio , uno de los más ampliamente usados, ha sido clasificado como inseguro por algunas autoridades pero Harrison afirma que esta droga sigue usándose sin complicaciones por algunos anestesistas en pacientes porfíricos garantizando su clasificación preferiblemente como "contencioso" y no como inseguro.(3).

Agentes analgésicos narcóticos Con excepción de la pentazocine y tilidina, los cuales son inseguros, los analgésicos narcóticos de los cuales los análogos de la morfina son los más relevantes para el anestesista, son de comprobada seguridad.(1) (3). El fentanil es no porfirinogénico en sistemas de embriones de pollo y ha sido usado con seguridad en pacientes porfíricos. La petidina , si bien se ha implicado en un caso de ataque agudo, tiene un largo registro de uso clínico seguro y es el analgésico de elección para el alivio sintomático de la crisis aguda porfírica.(3). Rushman y Jooste informaron de un caso de una paciente de sexo femenino, de 52 años, a quien se le sometió a una anestesia para la extracción de un lipoma. Veinte años antes se había confirmado el diagnóstico de AIP a partir de un cuadro neurológico que incluyó perdida de conciencia. A esta paciente se le administró una anestesia intravenosa total en base a propofol y

alfentanil, con un resultado exitoso.(21)

Anestésicos locales A pesar que la lidocaína ha sido encontrada porfirinogénica en embriones de pollo y en ratas, ha sido, sin embargo usada frecuentemente como anestésico local por Harrison y col. en el paci ente porfírico sin efectos deletéreos. La procaína ha sido recomendada como anestésico local para porfíricos desde que no han sido informados efectos adversos. Sin embargo como no hay evidencia de ataques agudos de porfiria en humanos, el uso de lidocaína y bupivacaína no estarían contraindicados en la porfiria. (3). La lidocaína está clasificada como contenciosa basado en estudios no clínicos que han mostrado que la droga es porfirinogénica en ratas y embriones de pollo.(20) (28) Sin embargo, la extrapolación de la porfirinogénesis de la lidocaína a los humanos no puede ser hecha ya que a muchos pacientes se les ha dado lidocaína sin exacerbación de un ataque. Eso incluye los pacientes de Kasraie, quienes han recibido una dosis idéntica de lidocaína en un p rocedimiento sin incidentes. (20). No se han informado de exacerbaciones clínicas después de la administración de anestésicos locales ester o amida .(1) La bupivacaína es considerada segura.(1)(28). La procaína disminuye la actividad de la ALA sintetasa en el modelo experimental con ratas.(1)(31).También se ha informado que la procaína produce remisión en los pacientes con porfiria aguda.(1)(31) Sin embargo no es usada rutinariamente en el tratamiento de los ataques agudos de porfiria .(28) La procaína y el fentanil han sido usado durante el trabajo de parto en el paciente porfírico , quienes tuvieron un parto satisfactorio, sin evidencias clínicas o bioquímicas de inducción de un ataque agudo. Deybach y co. Usando un modelo de embriones de pollo, sugirió que la procaína era segura, pero tanto la lidocaína como la bupivacaína podrían ser porfirinogénicas. Esta última nunca ha sido implicada e la inducción de un ataque agudo en el hombre. No hay evidencias de que el uso de bupivacaína en una anestesia regional precipite un ataque de AIP o sea directamente perjudicial para el tejido nervioso. (28) La procaína es probablemente el anestésico local para usar en los pacientes porfíricos. Hunton ha descripto su uso exitoso para analgesia extradural en el parto. Sin embargo la mayoría de los anestesistas no están familiarizados con su uso y la droga puede no estar rápidamente disponible en una emergencia.(28)

ANESTESIA REGIONAL La porfiria aguda no es una contraindicación absoluta para la anestesia regional pero en el entorno de neuropatía periférica, un examen detallado y documentado es esencial. Seguramente debería ser evitada la anestesia regional en el entorno de la crisis porfírica aguda. La neuropatía asociada puede ser de comienzo rápido, oscu reciendo la diferenciación entre los efectos de la anestesia regional y una neuropatía porfírica progresiva . Además, los cambios en el estado mental a menudo hacen que el paciente no colabore . Además, la hipovolemia y la labilidad de la respuesta autónom a, características de la crisis porfírica aguda , aumenta el riesgo de inestabilidad hemodinámica en el entorno de simpatectomía (1). Así algunos autores recomiendan que la anestesia regional debe ser evitada en las porfirias con alteración neurológica como por ej AIP. Mcneill y Bennet informan del uso satisfactorio de la anestesia regional en dos ocasiones en un paciente con AIP.(28) El uso de anestesia raquídea minimiza la dosis total de droga a la cual el paciente se expone , las drogas que parecen seguras pueden volverse porfirinogénicas cuando se dan en grandes dosis. (28)(30) Mcneill concluye que la anestesia regional con bupivacaína es una técnica aceptable para cesárea en pacientes con AIP. No hay evidencias que sugieran que una anestesia general se a una opción más segura para los pacientes porfíricos.(28)(29)

MONITORIZACIÓN La hipovolemia y la neuropatía autonómica con hipertensión lábil sugiere el valor de la monitorización de la presión sanguínea invasiva durante una crisis aguda. La monitoriza ción de la presión venosa central puede ser necesaria en el entorno de enfermedad cardíaca isquémica, hallazgos físicos de falla cardíaca y procedimientos donde se presume grandes pérdidas de sangre o fluídos. No hay documentación de una cardiomiopatía aso ciada con la enfermedad. Las manifestaciones cardiovasculares serían secundarias a las manifestaciones del sistema nerviosos autónomo agravadas por las alteraciones electrolíticas descripta anteriormente. Eso puede tener mayores implicancias en presencia de enfermedad cardíaca coexistente. El análisis de los gases en sangre arterial y la medición seriada de la capacidad vital forzada son a menudo importantes coadyuvantes.

MANEJO POSTOPERATORIO La monitorización para el potencial comienzo de una crisis porfí rica debería ser continuada por más de 5 días, dado que el comienzo puede ser retardado. El comienzo de la crisis puede ser anunciado por síntomas neurológicos o de estimulación del SNA. En algunos pacientes, una apropiada monitorización cardiovascular pue de incluir electrocardiografia, así como un cateter en la arteria pulmonar, para evaluar la función cardíaca y ayuda al diagnóstico y tratamiento de la falla cardíaca. La monitorización cardiovascular en el entorno de un ataque agudo debe ser continuada en el postoperatorio, de acuerdo a la situación clínica . La incidencia de falla cardíaca postoperatoria después de un ataque agudo de porfiria, es desconocida. La institución de la monitorización invasiva del estado hídrico debería ser guiado por el tipo, duración y extención de la cirugía y la pérdida de sangre y el estado clínico postoperatorio del paciente . El estado neurológico debe ser valorado frecuentemente en el postoperatorio. Si está indicada la terapia antiemética , la metoclopramida debería ser evitada, como ya se vió.(1)

Futuras investigaciones Son necesarios grandes estudios sobre el uso de ketamina, propofol, etomidato y agentes anestésicos volátiles. Solo informes clínicos anecdóticos atestiguan la seguridad de esos agentes. No hay disponibles investigaciones clínicas ni de laboratorio del uso de atracurio o vecuronio en las porfirias. La falta de alteraciones hemodinámicas significativas hace que su disponibilidad sea particularmente deseable en ese grupo de pacientes.(1)

A continuación se puede observar una lista de drogas consideradas seguras e inseguras. Seleccionamos aquellas más relacionadas a la anestesia, pero además se adjunta una lista de otras drogas de uso más general. MEDICACIÓN CONSIDERADA INSEGURA EN LA PORFIRIA Amitriptilina Cinarizina Doxiciclina Andrógenos (?) Clonazepan(?) Ergotamínicos Anfetaminas(?) Clonidina Eritromicina (?) Anticonceptivos orales Cloranfenicol Espironolactona Amilobarbitona Clordiacepóxido Estrógenos

Amiodarona Clorpropamida Etanol Astemizol Cocaína(?) Etidocaína Benziltiouracilo Cotrimoxazol Etinilestradiol Carbamacepina Dextropropoxifeno Fenacetina Captopril Diazepan(?) Fenazona Cefalosporinas Diclofenac Fenilbutazona(?) Ciclofosfamida Dihidroergotamina Fenitoína Ciclosporina Diltiazen Fenobarbit. Flunarizina Pentoxifilina Sulfonilureas Flunitrazepan Pipemídico, ácido Teofilina Furosemide(?) Piroxican Tetraciclinas Griseofulvina Pivampicilina Tetrazepam Hidantoínas Prilocaína Tolbutamida Hidralazina Primidona Valproato S. Hidroclorotiazida(?) Probenecida Verapamilo Hioscina Progesterona Pentazocina Imipramina Prometazina Nifedipina Isoniazida (?) Propoxifeno(?) Aminofilina Mefenánico, ácido(?) Rifampicina Teofilina Mepivacaína Sulfametoxazol Dipirona Meprobamato Sulfonal Metamizol Mercaptopurina Sulfonamidas Metildopa Metilsulfonal

Metisergida Metotrexate Metronidazol Minoxidil Nalidíxico, ácido Nitrazepan Las drogas escritas en distinta letra han sido asociadas con el desencadenamiento de una crisis.

MEDICACION CONSIDERADA SEGURA EN LA PORFIRIA Acetazolamida Colchicina Midazolan(?) AAS Corticoides (?) Oxitocina Aciclovir Cumaridas Penicilina Actinomicina D Dexametasona Petidina Adrenalina Dextrosa (glucosa) Prazosina(?) Alopurinol Dextromoramida Prednisolona(?) Amfotericina Digitálicos Procaína Amilor Dipiridamol Procainamida Aminoglucósidos Estreptomicina Promazina Ac. Aminocaproico Ac. Etacrínico Ranitidina(?) Amoxicilina Famotidina Reserpina Ampicilina Fentolamina Salbutamol Ac. Ascórbico Ac. Fólico Tiouracilos Atenolol Ac. Fusídico Tiroxina Atropina Gentamicina Triamtireno Beclometazona Glucosa Triazolam

Bloqueadores B. Guanetidina Nitroglicerina Biguanidas Haloperidol Vincristina(?) Bromazepan (?) Heparina Vitaminas Buprenorfina Hierro Warfarina Carbimazol Indometacina(?) Paracetamol Ciclopropano Insulina Naproxeno Cisplatino Litio Clomifeno, citrato Levomepromazina Clorotiazida Lorazepan(?) Cloxacilina Magnesio,Sulfato Codeína Metadona

DROGAS ANESTESICAS SEGURAS EN LA PORFIRIA

HIPNOTICOS: Propofol Ketamina Midazolan (?) INHALATORIOS: N2O Halogenados (excepto enfluorano,halotano, metoxifluorano) RELAJANTES MUSCULARES: Succinilcolina Atracurio Vecuronio

Tubocurarina OPIACEOS: Fentanil Morfina Codeina NEUROLEPTICOS: Droperidol ANESTESICOS LOCALES: Bupivacaína Tetracaína ANTICOLINERGICOS: Atropina ANTICOLINESTERASICOS: Neostigmina DROGAS ANESTESICAS INSEGURAS EN LA PORFIRIA

HIPNOTICOS: Barbitúricos Benzodiacepinas (midazolan (?)) Etomidato RELAJANTES MUSCULARES: Alcuronio Pancuronio OPIACEOS: Destropropoxifeno ANESTESICOS LOCALES: Lidocaína

CONCLUSIONES En nuestro país es escasa la experiencia en ese tipo de enfermedad ya que la cátedra de

Hematología solo tiene conocimiento de cuatro o cinco casos de porfiria en nuestro medio, de los cuales el tipo que predomina es la porfiria aguda intermitente. Desde el punto de vista práctico, la pregunta que surge es : frente a un paciente en el que se sospecha que pueda tener una porfiria y frente a una cirugía de urgencia: ¿existe alguna forma de determinar rápidamente si el paciente es por tador o no de la enfermedad? El diagnóstico de esta patología es bioquímico , por la determinación de los productos acumulados previo al defecto enzimático, la clínica puede ayudar en el caso de las porfirias con manifestaciones cutáneas o por la reiteración de las crisis neurosíquicas o de dolor abdominal en el caso de la porfiria aguda intermitente. En el caso de sospechar una AIP, lo que hay que solicitar es la dosificación de porfobilinógeno en orina, en este tipo de porfiria, es diagnóstico. En los otros tipos también está aumentado, pero lo que hace el diagnóstico es que además tiene uroporfirinas y coproporfirinas, por ej. en la porfiria variegata . Esta última también tendría manifestaciones cutáneas. Se vuelve a destacar que para nuestra práctica como anestesiólogos lo que más nos va a preocupar es que sea una porfiria aguda, para cuyo diagnóstico necesitamos determinación de porfobilinógeno y ALA.(ácido aminolevulínico).(Agradecemos la colaboración de la Dra. C. Guillermo por su valioso aporte a nuestro conocimiento sobre este tema) A continuación señalaremos las características más destacables de cada tipo de porfiria. AIP: Porfiria aguda intermitente. Tipo: hepática, aguda Déficit: enzima uroporfirinógeno 1 sintetasa (PBG deaminasa), transmitida en forma autosómica dominante. Clínica: crisis porfíricas, abdominoneurológicas,. desencadenadas por drogas. Datos bioquímicos: - ALA (ácido aminolevulínico),- PBG(porfobilinógeno) y -uroporfirinas en orina -dosificación enzimática.

VP: porfiria variegata Tipo: hepática, mixta

Déficit: enzima protoporfirinógeno-oxidasa, transmitida en forma autosómica dominante. Clínica: - crisis porfíricas similares a la AIP de fotodermatosis clínica similar a la cutánea tarda. Datos bioquímicos: diagnóstico por : -lesiones cutáneas -aumento de porfirinas fecales -aumento de ALA y PBG en las crisis. Difícil dosificar la enzima.
y y y y y y y y y y -.cuadro

CTP: porfiria cutánea tarda Tipo: hepática, cutánea. Es la más frecuente de las porfirias. Déficit: enzima uroporfirinógeno-decarboxilasa, transmitida en forma autosómica dominante. Clínica: -sindrome dérmico. -hepatopatía. Datos bioquímicos: -aumento de coproporfirinas -aumento de uroporfirinas -ALA y PBG son normales Dosificación de la enzima solo permitiría comprobar valores disminuídos en individuos afectados de la forma "familiar".

HCP: coproporfiria hereditaria Tipo: hepatica, mixta

Déficit: enzima coproporfirinógeno-oxidasa, transmitida en forma autosómica dominante. Clínica: - 50% son asintomáticos
y y - sindrome cutáneo

- crisis porfíricas , (con mayor frecuencia que el sindrome cutáneo). Datos bioquímicos: - aumento de coproporfirina III en orina
y y y y y y - aumento de ALA y PBG en las crisis

Dosificación enzimática.

PLP: porfiria de DOSS o plumboporfiria Tipo: hepática, aguda Déficit: enzima ALA-deshidrasa transmitida en forma autosómica recesiva. Clínica: crisis porfírica

RESUMEN Las porfirias son un grupo de enfermedades adquiridas o hereditarias con carácter dominante o recesivo, caracterizadas por una anomalía e la biosíntesis del hem. Cada porfiria tiene un patrón típico de hiperformación y acumulación de porfirinas o sus precursores y se consideran tanto aleraciones metabólicas como hematológicas. Según cual sea el lugar en el que aparece el trastorno metabólico, se clasifican en eritropoyéticas y hepáticas. Las de origen hepático son : la porfiria aguda intermitente (AIP), variegata (VP), coproporfiria hereditaria (CPH), porfiria cutánea tarda (PTC) y la porfiria de Doss. Las eritropoyéticas son la porfiria eritropoyética congénita y la protoporfiria eritropoyética.

Desde el punto de vista funcional se clasifican en provocables o agudas y no provocables. La AIP, VP, y la coproporfiria hereditaria se llaman provocables porque el episodio agudo puede ser provocado por los barbitúricos u otros fármacos lipofílicos que inducen de forma experimental la biosíntesis de porfirinas. La importancia de este hecho es del máximo interés para el anestesiólogo, alertado desde hace años sobre la posibilidad de desencadenar una crisis aguda e forma de náuseas, vómitos, hiponatremia, dolor abdominal difuso y orinas rojizas como alteraciones funcionales del sistema nervioso autónomo, trastornos mentales y neuropatía periférica que en las dos terceras partes de los afectados podría conducir a la muerte por parálisis respiratoria. Las porfirias provocables son las únicas que pueden manifestarse por sindrome neurológico completo y a veces por fotosensibilidad. Sin embarg o la fotosensibilidad es más característica de las no provocables, que excepcionalmente se acompañan de síntomas neurológicos. El diagnóstico es bioquímico, por la determinación de precursores acumulados que variarán de acuerdo al paso enzimático que esté alterado. El tratamiento estará orientado fundamentalmente a evitar las crisis porfíricas . En el último decenio se ha observado la asociación de ciertas enfermedades con las porfirias hepáticas agudas, tal es el caso del carcinoma hepatocelular, de la ins uficiencia renal crónica y de la enfermedad celíaca. Igualmente existen patologías no porfíricas en las que pueden encontrarse alteraciones en la biosíntesis del hem y el metabolismo de las porfirinas ,como: el saturnismo, algunas anemias (ferropénicas, sideroblásticas, leucemia), el etilismo crónico, algunas hepatopatías (hiperbilirrubinemia hereditaria, sindrome de Rotor), tirosinemia hereditaria, esquistosomiasis, sindrome del bebé bronceado y la dermatosis ampollar del hemodializado, pero en la única enfermedad que se excreta por la orina porfogbilinógeno es en la porfiria aguda.

Bibliografía
1- Jensen N. F., Fiddler D. S, Striepe V. Anesthesic considerations in Porphyrias. Anesthesia-Analgesia. volume 80, number 3. March 1995.pp 591. 2- Enríquez De Salamanca R., Porphyrias en Farreras-Rozmán. Medicina interna. Duodécima edición . Ediciones Doyma S.A. Barcelona .España. pp 1875.1993. 3- Harrison G.G., Meissner PN; Hift RJ. Anaesthesia for the porphyric patient . Anaesthesia 1993; 48:41721. 4- Meissner P.N; Harrison G.G., Hift R.J. Propofol as an i.v. Anesthesic induction agent in variegate porphyria .British Journal of Anaesthesia.Volume 66.Number 1.pp60. January 1991.

5- Yeung Laiwah AC, Mc Coll Kel. Management of attacks of acute porphyria. Drugs; 34:604-16 1987. 6- Becker Kramer S. The neurological manifestations of porphyria: a review. Medicine; 56:411-23 .1977. 7- Pierach Ca., Watson CJ. Treatment of acute hepatic porphyria. The Lancet. Volume 1 .pp1361. June24,1978. 8- Kantor G., Rolbin S. Acute intermittent porphyria and cesarean delibery. Clinical report. Canadian Journal of Anesthesia . Volume 39. Number 3. pp282. March 1992. 9- Tidmarsh M. A., Baigent D. F. Propofol in acute intermittent porphyria. British Journal of Anesthesia. Volume 68. Number 2. Pp 230. February 1992. 10-Weir P. M., Hodkinson B. P. Is propofol a safe agent in porphyria? Anaesthesia. 43: 1022-23. 1988. 11- Stone D.R., Munson E.S. Anaesthesic and porphyria. British Journal of Anaesthesia . 51:808. 1979. 12- Mustajoki P., Heinonen J. General Anaesthesia in "inducible" porphyrias. Anesthesiology 53:15-20. 1980. 13- Stoelting R. K., Dierdorf S. F. Metabolic and Nutricional Disorders in Anesthesia and co-exiting Disease. Third Edition . Churchill Livingstone N.York .pp375-378. 1993. 14- Harrison G. G., Moore M. R., Meissner P.N. Pophyrinogenicity of etomidate and ketamine as continuous infusions. British Journal of Anaesthesia. 57,420-423. 1985 15 ±Hughes P.J. Propofol in acute Porphyrias. Anaesthesia .45: 415-6. 1990. 16- Böhrer H., Schmidt H., Martin E., and col. Testing the porphirinigenicity of propofol in a primed rat model. British Journal of Anaesthesia. Volume 75. Number 3.pp 334 .September 1995. 17- Mitterschiffthaler G., Theiner A., Hetzel H. and col. Safe use of propofol in a patient with acute intermittent porphyria. British. Journal of Anaesthesia.Volume 60, 109-111. 1988. 18-Elcock D, Norris A. Elevated porphirins following propofol anardthesia in acute intermittent porphyria. Anaesthesia . 49: 957-58. 1994. 19-Kasraie N., Cousins T. B. Propofol and the patient with Hereditary Coproporphyria. Anaesthesia and Analgesia.. Volume77. Number 4. Pp 862.October 1993. 20- Böhrer H., Schmidt H., Motsch J. and col. Propofol and the patient with Hereditary Coproporphyria. Anestesia- Analgesia. Volume 78. Number 6.pp 1200. June 1994. 21- Rushman G. B., Jooste C.A. Anaesthesia for the porphyric patient. Anaesthesia. Volume 48. Number11.pp 1009-1010. November 1993. 22- Hughes, P.J. Propofol in acute porphyrias. Anaesthesia . Volume 45. Number 5.pp 415. 1990.

23- Bancroft G. H. B. and Lauria J. I. Ketamine induction for cesarean section in a patient with acute intermittent porphyria and acondroplastic Dwarfism. Anesthesiology 59: 143-144, 1983. 24-Capouet V, Dernovoi B, Azagra J. S. Induction of Anaesthesia with ketamine during an acute crisis of hereditary coproporphyria. Can. J. Anaesthesia 34:4 pp 388-90. 1987. 25- Lobo M., Guimil V., Solís C., and col. Anestesia inhalatoria en la porfiria variegata. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 39: 374-378. 1992. 26- Kanbak M. Ketamine in Porphyria . Anaesthesia Analgesia. 84: 1389-96. 1997 27- Brodie M. J., Moore M. R., Thompson G.G., and col. Pregnancy and the acute porphyrias. British Journal of Obsterics and Gynaecology. Volume 84. Pp 726-731. October 1977. 28-Mcneill M. J. and Bennet A. Use of regional anaesthesia in a patient with acute porphyria. British Journal of Anaesthesia .Volume 64. pp 371-373. 1990. 29- Brennan L., Halfacre J. A., Woods S.O. Regional anaesthesia in porphyria. British Journal of Anaesthesia. Volume 65. pp 594-597. 1990. 30- Böhrer H., Schmidt H. Anaesthesia for the porphyric patient. Anaesthesia. volume 48. Number 10. Pp 929. October1993. 31- Parikh R. K. and Moore M. R. Effect of certain anaesthesic agents on the activity of rat hepatic gamma aminolaevulinate synthase. Br. J. Anaesthesia . Volume 50. pp 1099. 1978. 32-Meissner P. N., Hift R. J., Harrison G.G. Porphyria and propofol. Anesthesia Volume 44. Number 7. Pp 612-613. July 1989. 33-Kushner James P. MD. Laboratory diagnosis of the porphyrias. The New England Journal of Medicine. Volume 324. Number 20. pp 1432 -1434. May 16, 1991. 34- García- Galán F., Pensado A., Luengo A., y col. Manejo anestésico con propofol en un caso de porfiria cutánea tarda. Revista española de Anestesia y Reanimación . Volume 41. Number 2. Pp 124-125. MarzoAbril 1994. 35-McLouglin C. Use of propofol in a patient with Porphyria. Br.Journal of Anaesthesia.Volume 62. pp114. 1989. 36- Hunter D. J. S. Acute Intermittent Porphyria and pregnancy. The Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commnwealth.. Volume 78. pp 746-750. August 1971. 37- Kanaan C, Veille J.C., Lakin M. Pregnancy and acute intermittent porphyria. Obstetrical and Gynecological Survey. Volume 44. Number 4. pp 244. 1989. 38- Blekkenhorst G. H., Cook E. S., Eales L. Drug safety in porphyria. The Lancet.pp 1367. June 21, 1980. 39- Eales L., Dowdle E. B. Electolyte abnormalities in porphyria. The lancet. Pp 51. January 4, 1969. 40-Herrick A., McLellan A., Brodie M. J. and col. Effect of haem arginate therapy on porphyrin metabolism

and function oxigenase activity in acute hepatic porphyria. The Lancet. pp1178. November 21, 1987. 41- Baccino E., Lan Cheong Wah L.S.H., Bressollette L., y col.. Cimitidine in the treatment of acute intermittent porphyria. JAMA. Volume 262. Number 21. Pp 3000. December 1, 1989. 42- Douer D., Weinberger A., Pinkhas J.and col. Treatment of acute intermittent porphyria with large doses of propanolol. JAMA.. Volume 240. Number 8. Pp766-768. August 25, 1978. 43- Freedman M., Ingram H. J., Smuts J.H.L. Midazolam for induction of anaesthesia in patient with porphyria. South Afric. Medicine Journal.(SAMJ). Volume 68. pp 212. 17 August 1985. 44-Haberer J. P., Malthe R. Propofol in acute porphyria. Anaesthesia. Volume 44. Number 11. Pp 932. November 1989. 45-Slavin A., Christoforides C. Thiopental administration in acute intermittent porhyria without adverse effect. Anesthesiology. Volume 44. Number 1. Pp 77. January 1976. 46-Dundee J. W., McCleerly W. N. C., McLoughlin G. The hazard of thiopental anaesthesia in porphyria. Anaesthesia Analgesia. Volume 41. Number 5. Pp 567-574. September- October 1962. 47- Rizk S. F., Jacobson J.H., Silvay G. Ketamine as an inducction agent for acute intermittent porphyria. Anesthesiology . Volume 46. Pp 305-306.1977. 48- Parr M.J.A., Smith J. H. Propofol, porphyria and epilepsy. Anesthesia Volume 45. Number 7. Pp.594. July 1990.

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De las 6 porfirias individualizadas, 3 interesan al anestesiólogo: la porfiria aguda intermitente, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata (porfiria genética sudafricana). En fase crónica la actividad de la enzima deficitaria es suficiente para asegurar una síntesis mínima del hem (el déficit queda clinicamente latente). Cuando las

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necesidades aumentan como en el metabolismo de los barbitúricos, la totalidad de la cadena de síntesis sufre una aceleración. La enzima deficitaria trabaja al límite de sus posibilidades los compuestos previos se acumulan o son desviados a vías metabólicas anormales. El déficit enzimático se presenta entonces de forma aguda. Las crisis se desencadenan por la toma de medicamentos metabolizados por el intermediario de las hemoproteinas (citocromo P450). Las crisis pueden aparecer de manera expontanea. Aparecen síntomas:

-- Neurológicos (poliradiculoneuritis), disfagia y disfonia. En ocasiones tetraplegia, parálisis respiratoria, convulsiones ect. que pueden producir la muerte. -- Abdominales. Presentes casi siempre. Estreñimiento, pseudooclusión, dolor. -- Psíquicos. insomnio, histeria, ansiedad. y Diagnóstico por la presencia de uroporfirina en la orina (color rojo).

Consideraciones anestésicas: y FÁRMACOS SEGUROS Ketamina Propanidina Penicilinas Eter dietílico N2O Hidrato de cloral Neostigmina Etomidato Escopolamina Buprenorfina Naproxén Nitroglicerina Labetalol y FÁRMACOS PELIGROSOS Sulfonamidas Carbamacepina Metoxiflurano Cimetidina Furosemida Enflurano Metromidazol Barbitúricos Pentazocina Eritromicina Sulfonilureas Althesin Hidantoínas Metoclopramida Teofilina Flunitracepám Nitracepám Lidocaína Morfina Droperidol Metadona Aspirina Codeína Bupibacaina Digital Cefalosporinas Bumetamina Acetaminofén Iboprufén Epinefrina Loracepám Clorpromacina Prometacina Clorfeniramina Insulina Atropina Succinilcolina Aminoglucósidos Heparina Indometacina Dopamina Tubocurarina Tetracaína

y FÁRMACOS DISCUTIBLES Halotano Clordiacepóxido Fentanilo Meperidina Diacepám Pancuronio

Trabajo de revisión ANALES
MEDICOS
Vol. 52, Núm. 3 Jul. - Sep. 2007 pp. 130 - 142

Porfirias: Consideraciones anestésicas
Pablo Luis Fernández Daza,* María Teresa Esquinca Cruz,* María Vanesa Rodríguez,* Rubén Valdespin Pérez*
* Servicio de Anestesiología, Centro Médico ABC. Recibido para publicación: 29/06/07. Aceptado: 16/07/07. Correspondencia: Dr. Pablo Luis Fernández Daza Centro Médico ABC. Servicio de Anestesiología. Sur 132 núm. 108, Col Las Américas, 01120 México, D.F. E-mail: ffdaza@prodigy.net.mx

ABSTRACT Porphyrias play an essential role in what concerns enzymatic sequences related with oxygen formation and with its transport, storage and consumption. As all forms of life, porphyrias need oxygen to live and, with this objective, they have adapted metabolic lines to employ the energy in biologic processes. Porphyrias may be classified into keen and no -keen ones. In both cases we are talking about metabolic illnesses caused by an autonomic hereditary failure, which provokes enzymatic failure in the process of heme formation. A failure in one of these enzymes generates an accumulation of substrates which are precursors of this failure, with wich a specefic form of keen porphyria is developed. The classic picture of keen porphyria is characterized by intense abdominal pain, nausea, vomiting, severe constipation, and psychiatric and neurological alterations which may progress to a bulbar paralysis. This crisis is developed by a series of risk factors, such as: some medications, alcohol consumption, hypocaloric diets, fasting, infections and menstrual cycles. In th is review we will briefly describe porphyria synthesis and the clinical picture of patients with porphyria, with emphasis on the anesthetic implications, particularly the potential danger of anesthetics in terms of more morbility and mortality. Key words: Porphyria, anaesthesia, heme. RESUMEN Las porfirinas juegan un papel esencial en las secuencias enzimáticas relacionadas con la formación del oxígeno, así como con su transporte, almacenamiento y consumo. Todas las formas de vida requieren de oxígeno para su supervivencia y, con este fin, adaptaron vías metabólicas para emplear la energía en procesos biológicos. Las porfirias pueden clasificarse en agudas y no agudas. En ambos casos se trata de enfermedades metabólicas causadas por una falla autonómica here dada, la cual produce defectos enzimáticos en la vía de la formación del hem. Un defecto en una de estas enzimas genera una acumulación en los sustratos precursores que anteceden a dicha falla, con lo cual se desarrolla una forma específica de porfiria aguda. El cuadro clásico de la porfiria aguda se caracteriza por dolor abdominal intenso, náusea, vómito, constipación severa y alteraciones siquiátricas y neurológicas que pueden

progresar hasta una parálisis bulbar. Esta crisis es desencadenada por una serie de factores de riesgo, como son: algunos medicamentos, ingesta de alcohol, dietas hipocalóricas, ayuno, infecciones y ciclo menstrual. En esta revisión describiremos brevemente la síntesis de las porfirinas y el cuadro clínico de los pacientes porfíricos, con énfasis en las implicaciones anestésicas, particularmente el potencial peligro que representa la anestesia en términos de mayor morbilidad y mortalidad. Palabras clave: Porfiria, anestesia, hem.

INTRODUCCIÓN Las porfirias son enfermedades poco frecuentes, caracterizadas por un déficit enzimático que se produce en la secuencia metabólica de la producción del hem. En su forma biológica activa, el hem se une a diferentes proteínas para formar hemoproteínas, tales como la hemoglobina, la mioglobina y todos los citocromos.1,2 El paciente porfírico presenta este déficit desde su nacimiento, y cuando la enfermedad se manifiesta clínicamente, lo puede hacer de una manera aguda o no aguda. Merece especial atención en todo paciente que presente historia médica, quirúrgica o psiquiátrica atípica. Las crisis agudas se asocian con una elevada morbilidad y mortalidad. Y es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico. En esta revisión veremos brevemente la síntesis de porfirinas, la enfermedad que se deriva del error

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Fernández DPL y cols. Porfiria y anestesia An Med (Mex) 2007; 52 (3): 130 -142

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en el metabolismo de éstas y las implicaciones anestésicas, así como el peligro potencial de la anestesia para los pacientes con porfiria, quienes presentan una mayor morbilidad y mortalidad. También queremos recalcar la importancia de divulgar e integrar equipos médicos multidisciplinarios para detectar o formar centros de recepción y tratamiento especializado en porfirias en nuestro medio.3-5 METABOLISMO DE LAS PORFIRIAS Las porfirinas son estructuras cíclicas tetrapirrólicas que, al unirse con diversos metales, forman metaloporfirinas. Dentro de las metaloporfirinas, la que contiene hierro es la de mayor importancia biológica, ya que interviene en el ciclo de la formación del hem. Los precursores de las porfirinas son incoloros, pero cuando se exponen a la luz y al oxígeno, se convierten espontáneamente en porfirinas y, entonces, poseen un color intenso y son fluorescentes ante la luz ultravioleta.6 En su forma biológica activa, el hem se une a varias proteínas para formar hemoproteínas, incluyendo la hemoglobina, la mioglobina y todos los

citocromos que, unidos a otros compuestos, intervienen en reacciones de oxidación e hidroxilación. La formación del hem se inicia en la mitocondria, con la síntesis del ácido gamma-aminolevulínico (ALA), tal como se muestra en la figura 1. El ciclo de biosíntesis de las porfirinas se realiza de manera eficiente y sólo menos de 2% de los precursores son producidos en exceso. Por lo tanto, una elevada concentración de los precursores en orina o heces indica una alteración en la producción del hem, con bloqueo parcial en algún sitio de la cadena enzimática. En estos casos, el control en la biosíntesis del hem es afectado principalmente por la ALA-sintetasa, regulada por la propia concentración del hem, con lo que se crea una retroalimentación negativa. La ALA-sintetasa es inducible y responde rápidamente al incremento en los requerimientos del hem; por ejemplo, tras la administración de medicamentos que requieren del citocromo P 450 para su metabolismo.2,4 Por lo tanto, la disponibilidad y actividad de la ALA-sintetasa depende de
Figura 1. Vía de la síntesis del hem y principales enfermedades del metabolismo.
Glicina Succinil CoA ALA sintetasa Ácido aminolevulínico (ALA) ALA deshidratasa Porfibilinógeno (PBG) Porfibilinógeno desaminasa Hidroximetilbilano Uroporfilinógeno cosintetasa Uroporfirinógeno Uroporfirinógeno descarboxilasa Coproporfirinógeno Coproporfirinógeno oxidasa Protoporfirinógeno Protoporfirinógeno oxidasa Protoporfirina + 2+m Fe Fe Ferroquelasa

Hem Plumboporfiria Porfiria intermitente aguda Porfiria eritropoyética intermitente Porfiria cutánea tarda Coproporfiria hereditaria Porfiria variegata Protoporfiria eritropoyética
Fernández DPL y cols. Porfiria y anestesia An Med (Mex) 2007; 52 (3): 130 -142

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los niveles de hem intracelulares y de la demanda de hem para los procesos metabólicos. Este proceso es de gran relevancia en el desarrollo de las porfirias, dado que un incremento en los requerimientos del hem en el contexto de un bloqueo parcial de la vía de síntesis da como resultado una sobreproducción

de ALA-sintetasa. La enzima PBG sintetasa también parece tener un importante papel regulador en algunas porfirias. Los defectos enzimáticos no producen déficit absoluto de una enzima específica. En la mayoría de los pacientes con porfiria clínicamente expresada, el nivel de reducción de la enzima es del orden de 50%, lo que sugiere que el alelo afectado prácticamente no produce actividad enzimática. Esto puede explicar por qué los homocigotos son tan infrecuentes, ya que una falla completa en la producción del hem es incompatible con la vida. Los ataques son cinco veces más frecuentes en mujeres en la tercera o cuarta década de la vida. Si bien el padecimiento puede presentarse entre los siete y los 75 años, se han reportado pocos casos antes de la pubertad o después de la menopausia. CLASIFICACIÓN DE LAS PORFIRIAS Las porfirias pueden clasificarse conforme a dos criterios: según el lugar del déficit enzimático (hepáticas o eritropoyéticas) y por la presencia o no de síntomas agudos. Esta última clasificación es la más útil en la práctica de la anestesia, ya que durante ésta sólo las formas agudas tienen relevancia (Cuadro I). Con excepción de la porfiria cutánea, todas las porfirias hepáticas son agudas.6,13 Porfirias agudas Como se mencionó anteriormente, las porfirias agudas tienen mayor relevancia en la práctica de la anestesiología. La patogénesis de las porfirias agudas no es clara, aunque existen diversas posibilidades. Una excesiva producción de ácido gammaaminolevulínico (ALA) es común en todas las formas agudas. Es posible entonces que el ALA sea directamente neurotóxico, si bien la severidad de la sintomatología no está correlacionada con el incremento de la misma. Otra hipótesis podría ser que el fallo en la producción del hem deriva en una deficiencia aguda del mismo en la célula nerviosa, que constituye la principal causa de la lesión neuronal. También se ha sugerido que el déficit de hem produce reducción de la actividad de las enzimas que contienen hem, como la triptófano oxigenasa, de lo que se derivan alteraciones en la producción y el metabolismo de potenciales neurotransmisores como la serotonina. Porfiria aguda intermitente (PAI) La enzima que falla es la porfobilinógeno desaminasa y el gen que la codifica se localiza en el cromosoma 11. En muchos casos, la deficiencia de PBG desaminasa puede detectarse en los glóbulos rojos entre los ataques. De todas las porfirias, ésta

es la que produce los síntomas más severos, con crisis que pueden llegar a ser fatales. Las complicaciones hipertensivas y la falla renal son las causas más frecuentes de muerte en estos pacientes. Porfiria variegata (PV) Esta variedad se caracteriza por fotosensibilidad cutánea (erupciones bulosas cutáneas). La lesión característica es fragilidad capilar excesiva, especialmente en las zonas expuestas a la luz solar, como la cara y las manos. El nombre deriva del hecho de que los pacientes presentan las manifestaciones cutáneas asociadas a porfirias no agudas o alteraciones características de la PAI, o bien una combinación de ambas. El gen que codifica esta enzima está en el cromosoma 1. La incidencia más alta de PV en el mundo se ubica en la población
Cuadro I. Clasificación de las porfirias. Porfirias agudas Porfiria aguda intermitente (PAI) Porfiria variegata (PV) Coproporfiria Plumboporfiria (PP) Porfirias no agudas Porfiria cutánea tardía (PCT) Porfiria eritropoyética intermitente (PEI) Coproporfiria hereditaria (CPH) Protoporfiria eritropoyética
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blanca de Sudáfrica, con una proporción de uno en 250 habitantes. Coproporfiria hereditaria (CH) Es menos común y de mejor pronóstico que la PV y la PAI. Los ataques son considerablemente menos severos y el defecto se encuentra en la enzima coproporfirinógeno oxidasa, codificada por el gen en el cromosoma 9. Plumboporfiria (PP) Ésta es la más rara de las porfirias. Deriva de un déficit en la enzima ALA-deshidratasa, relacionada con el cromosoma 9, y se caracteriza por concentraciones elevadas de análogos de ALA en orina, mientras que en sangre dichas concentraciones son normales. A diferencia de otras porfirias, la mutación es recesiva, con una temprana presentación en la vida, y todos los casos con expresión clínica son homocigotos. No existen referencias publicadas en relación con el manejo anestésico para pacientes con esta condición. ETIOLOGÍA, GENÉTICA Y EPIDEMIOLOGÍA Todas las porfirias se heredan de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta y variable expresión, con excepción de la PP, que es

recesiva. Como muchas condiciones hereditarias, las porfirias tienen una distribución irregular. En el caso de la PAI, por ejemplo, la proporción es, en general, de uno en 20 mil habitantes, si bien en el norte de Suecia es de uno en 10 mil. La PV es particularmente común entre los afrikanders (sudafricanos blancos, especialmente de ascendencia holandesa), con incidencia de uno en 250.4 En general, sin embargo, es difícil estimar la incidencia de porfiria, en vista de que muchos individuos permanecen asintomáticos toda su vida.2,4 Los ataques agudos de porfiria son más comúnmente precipitados por eventos que producen una caída en las concentraciones de hem, lo cual a su vez genera un incremento de la ALA-sintetasa y estimula la producción de porfirinógenos. Las exacerbaciones agudas pueden ser precipitadas por numerosos factores, tales como fluctuaciones hormonales fisiológicas (como las que ocurren durante la menstruación), ejercicio, deshidratación, ayuno, estrés e infecciones. El embarazo es poco frecuente en mujeres con porfiria y, en caso de producirse, resulta riesgoso. En el caso de la PAI se reporta una frecuencia de 24 a 95% de ataques agudos.7-10 Además, la hipertensión complica el embarazo en pacientes con PAI, por lo que se observa un aumento de recién nacidos con bajo peso. Por otra parte, los abortos espontáneos son frecuentes (6-12%).10-12 El factor desencadenante de mayor importancia en relación con la anestesia es el grupo de medicamentos que inducen las enzimas porfirogenéticas. Los fármacos pueden desencadenar un ataque de porfiria de diversas formas, la mayoría de las cuales depende de un incremento en la demanda de hem o de un fallo en el control de retroalimentación inhibitorio del mismo. Los fármacos pueden inducir directamente la transcripción de ALA-sintetasa a través del ARNm o interferir en el control de retroalimentación inhibitorio del hem que regula la producción de ALA-sintetasa. Los fármacos también pueden interferir en la vía de la síntesis del hem, al reducir su nivel de producción o incrementar su utilización y, en consecuencia, su demanda. Un ejemplo de esto último es el aumento en la demanda de procesos oxidativos mediados a través de los citocromos. Esta multitud de vías potenciales y la gran variedad en la estructura de los fármacos hacen imposible predecir cuál agente podría ser porfirogenético. Las únicas propiedades farmacológicas claramente relacionadas con la porfirogénesis son la solubilidad

de lípidos y la fluidificación de la membrana.2 Asimismo, algunos grupos químicos ²como los grupos alil, que forman la base de los barbitúricos² y ciertas estructuras esteroideas se han relacionado con la inducción de porfiria (los esteroides pueden iniciar la inducción de ALA-sintetasa). Resulta de interés que sólo las formas agudas de la enfermedad sean afectadas por la inducción enzimática. No está claro por qué las formas no agudas de porfiria no son afectadas; aparentemente, ello obedece a la inducción enzimática.
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Incluso potentes inductores de ALA-sintetasa, como los anticonvulsivantes, no exacerban o precipitan la PCT.13 CUADRO CLÍNICO Los ataques son similares en todos los tipos de porfiria aguda y se deben en su mayoría a los efectos producidos en el sistema nervioso central. 1,12,14 A la tríada clásica de los ataques agudos, caracterizada por dolor abdominal severo, constipación y vómito, se suman neuropatía periférica, cambios en el estado mental, desequilibrio electrolítico e inestabilidad autonómica, que pueden variar desde síntomas leves hasta un ataque fulminante con consecuencias fatales. La debilidad neuromuscular, que puede progresar a cuadriparesia y fallo respiratorio, es la manifestación neurológica más prominente y potencialmente letal; la neuropatía periférica es de origen motor, relacionada con degeneración de los axones más que a la desmielinización; esta debilidad muscular generalmente inicia en músculos proximales y más frecuentemente en miembros superiores que en los inferiores. También puede presentarse una lesión neurológica permanente, como disfunción parasimpática, fundamentalmente en la PAI, la forma más severa de porfiria (Cuadro II).1-4 Los nervios craneales más frecuentemente afectados son del décimo al séptimo par, no es común la afección del octavo par. La ceguera es secundaria a vasoespasmo cortical y cede con el tratamiento Con frecuencia se observa una fase prodrómica varios días antes del inicio de un ataque agudo, caracterizada por insomnio, depresión, anorexia y cambios de humor. Dicha fase está relacionada con la disminución de melatonina durante un ataque agudo de porfiria, debido a bloqueo en la respuesta de la glándula pineal a la estimulación beta-adrenérgica, como resultado de mayor concentración

de ALA, lo que a su vez probablemente obedece a la analogía estructural de ALA con el ácido gaba-aminobutírico (GABA).2,14 Esta afección del sistema nervioso central produce síntomas muy variables como la ansiedad, insomnio, desorientación, alucinaciones y paranoia, los cuales pueden llegar a ser severos y diagnosticarse como histeria o enfermedad mental. Las convulsiones constituyen un problema severo, pueden deberse a una manifestación neurológica de la porfiria en sí o ser secundario a hiponatremia. TRATAMIENTO Aunque éste no es el tema de la presente revisión dirigida a los anestesiólogos, creemos importante mencionar los lineamientos básicos como criterio clínico. El objetivo en un ataque agudo es la reposición del hem intracelular. El tratamiento de elección es la administración de hematínicos que suplen la deficiencia de hem, con lo cual se detiene la actividad de la ALA-sintetasa. Existen dos tipos de hematínicos: la hematina, cuya administración está asociada a numerosas reacciones secundarias, como tromboflebitis y agregación plaquetaria, y el hem-arginato, que fue desarrollado para encontrar un compuesto estable y que no tuviese tantas reacciones secundarias, de manera que a menor dosis se logran mejores niveles plasmáticos del hem. La dosis recomendada es de 3 mg/kg/día por cuatro días, diluidos en 100 mL de solución fisiológica a pasar en 30 minutos; admiCuadro II. Frecuencia de signos y síntomas en la porfiria aguda. Signo Casos (%) Dolor abdominal 98 Taquicardia 80 Orina oscura 76 Neuropatía periférica motora 60 Constipación 45 Náusea y vómito 42 Alteraciones mentales 40 Hipertensión 39 Disminución de reflejos 35 Dolor lumbar 35 Neuropatía 34 Hipotensión postural 25 Convulsión 25 Dolor torácico 10 Coma 8
Adaptado de Thadani H, Deacon A, Peters T. Diagnosis and management of porphyria. BMJ 2000; 320 (7250): 1647-1651.
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nistrar por una vena central. Se debe aumentar la ingesta de carbohidratos en 300 g/24 horas, se ha

reportado la administración de folinato de calcio en algunos casos.33-42 IMPLICACIONES ANESTÉSICAS Los anestésicos son potencialmente porfirogenéticos, debido a sus características farmacológicas relacionadas con el metabolismo mediado por los citocromos y la gran solubilidad en los lípidos. Por lo tanto, la anestesia se ha relacionado como desencadenante de numerosas y severas reacciones porfíricas. Es importante resaltar que la mayoría de los pacientes porfíricos pueden ser anestesiados con relativa seguridad si se toman las precauciones adecuadas, como recurrir a técnicas de anestesia con medicamentos de una vida media corta y escaso o nulo metabolismo hepático.3 La base de un manejo anestésico seguro en el paciente porfírico incluye tanto la detección de los individuos susceptibles como la identificación de los agentes potencialmente porfirogenéticos.15-20 Identificación de individuos susceptibles Los datos clínicos del paciente no son suficientes ni específicos para confirmar el diagnóstico de porfiria aguda. La identificación de individuos porfíricos por medio de exámenes de laboratorio no es sencilla; muchos pueden presentar anormalidades bioquímicas subclínicas o, incluso, no presentarlas durante la fase asintomática. La identificación de pacientes potencialmente porfíricos se debe iniciar con el conocimiento de la prevalencia local de esta enfermedad y ante la sospecha de una historia familiar de porfiria. Cualquier indicio de porfiria en la historia del paciente debe considerarse seriamente, además de que deben hacerse los exámenes de laboratorios adecuados. Cuando la urgencia de la situación nos impide realizar una evaluación bioquímica completa, el paciente deberá manejarse con una técnica anestésica apropiada en el caso de porfiria.21-26 La mayor dificultad diagnóstica surge frente a los pacientes sin historia familiar de porfiria, particularmente si los síntomas son atípicos. La sospecha es el arma más eficaz para evitar retardo en el diagnóstico, ya que dicho retardo puede provocar el uso de medicamentos contraindicados y la aparición de ataques.2,28,29 En casos de emergencia, el exceso de PBG en orina puede determinarse mediante la prueba rápida de Watson-Schartz con aldehído de Ehlrich, aunque su utilidad es limitada, porque carece de sensibilidad y, en ocasiones, puede dar lugar a resultados falsos-positivos. Si el resultado es negativo no se puede descartar la posibilidad de que el

paciente presente un ataque agudo de porfiria.2 El diagnóstico siempre debe ser confirmado con pruebas específicas y cuantitativas de ALA y PBG en orina y de porfirinas en orina y heces.17 La piedra angular del diagnóstico de estas enfermedades es la credibilidad que otorguemos a nuestro paciente al momento del interrogatorio y la exploración física. No podemos pensar que los datos que nos aporta son producto de un proceso psiquiátrico de histrionismo o histeria.2 Identificación de medicamentos porfirogenéticos La identificación de los medicamentos susceptibles de ser porfirogenéticos está lejos de ser clara. Muchos se basan en experiencias anecdóticas de su uso en pacientes con porfiria y el inicio de un ataque agudo. Por lo tanto, se debe probar y demostrar a través de modelos de cultivos celulares la capacidad de un medicamento de inducir la actividad de ALA-sintetasa o algún efecto en la vía de la síntesis de porfirinas.4 Estos modelos de investigación tienden a sobreestimar la capacidad porfirogenética de los medicamentos. Existen reportes publicados de fármacos anestésicos considerados como seguros.5 Sin embargo, estos reportes pueden ser contradictorios, ya que en la práctica clínica existen otros factores, como el estrés y las infecciones, que pueden precipitar ²de manera coincidente con la administración de la anestesia² una crisis aguda de porfiria. Así, resulta extremadamente difícil asegurar con precisión el potencial porfirogenético de un fármaco anestésico y, por lo tanto, cualquier intento de clasificación de los fármacos
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anestésicos en relación con su capacidad de desarrollar una crisis aguda de porfiria está lejos de ser ideal y es arbitraria.30-32,43 Todos los medicamentos deben prescribirse sólo después de consultar las listas de fármacos y anestésicos permitidos y prohibidos (Cuadros III y IV). A pesar de que estas listas no son universales, resultan de gran utilidad en el tratamiento de los pacientes con porfiria aguda. En Internet se pueden consultar varias direcciones (http://web.uct.ac.za/ depts/porphyria; http://www.uq.edu.au/porphyria). Cuando no se disponga de datos que comprueben la seguridad del medicamento, es importante tomar en cuenta el riesgo-beneficio del fármaco para

el paciente. La premisa fundamental consiste en nunca negar un fármaco indispensable, a pesar de su porfirinogenicidad. En este caso, debe estar disponible un tratamiento de hemoproteínas para tratar el probable ataque agudo de porfiria. Manejo anestésico Como explicamos anteriormente, en caso de que se sospeche de porfiria, deberá realizarse una cuidadosa evaluación del paciente, que debe incluir: historia clínica familiar detallada y examen físico del sujeto, con un examen neurológico detallado (neuropatía periférica o inestabilidad autonómica).12 Si se sospecha una crisis aguda, deberá prestarse atención a la contracción muscular y a la función de los nervios craneales, ya que síntomas en estas áreas pueden predecir una falla respiratoria aguda o riesgo de aspiración. En el examen cardiovascular puede presentarse hipertensión y taquicardia, que deberán tratarse antes del inicio de la anestesia. Ante el compromiso de la función muscular respiratoria deberán realizarse pruebas de funcionamiento respiratorio y anticipar la necesidad de la ventilación mecánica postoperatoria. Además, de realizarse un cuidadoso balance de líquidos y electrólitos. Medicación preanestésica Se recomienda una buena ansiólisis.12 La mayoría las benzodiazepinas, comúnmente utilizadas en la medicación preanestésica, pueden considerarse seguras. Es apropiado administrar antiácidos, como citrato de sodio y ranitidina. En el tratamiento de la crisis aguda de porfiria se recomienda la cimetidina, ya que disminuye el consumo de hem e inhibe la actividad de la ALA-sintetasa. El ayuno deberá ser el mínimo, debido a que la restricción calórica ha sido relacionada como desencadenante de las crisis agudas. Si es inevitable un ayuno prolongado, deberá administrarse una infusión mixta (solución
Cuadro III. Recomendaciones de medicamentos posiblemente seguros en la porfiria con base en la evidencia clínica. Categoría Descripción Usar Existe evidencia de que el medicamento es seguro y puede utilizarse libremente. Usar con precaución (UCP) Su seguridad no está bien establecida; la evidencia sugiere que en la práctica ha probado ser seguro. Utilizar cuando no exista una alternativa más segura. Solamente con extrema precaución (UCEP) Existe evidencia que sugiere que el medicamento ha probado no ser seguro y poca evidencia que sugiere que es seguro. Solamente debe utilizarse cuando exista la seguridad de que el beneficio será mayor que el riesgo, si bien deberán esperarse eventos adversos. Eliminar Existe evidencia de que este medicamento ha precipitado porfiria aguda. Sin datos/abolir (SD/Abolir) Existe poca evidencia para llegar a una conclusión.
En vista de las dificultades en la práctica clínica para interpretar adecuadamente términos como ³posiblemente seguro´ y ³posiblemente inseguro´, para la lista

de medicamentos más usados en la práctica de anestesia, adoptamos el método desarrollado en la Universidad de Cape Town, Sudáfrica. (James MF, Hift RJ.Br J Anaesth. 2000 Jul;85(1):143-53. Review. Porphyrias.) Estas recomendaciones no garantizan su validez en todas las circunstancias. La lista de fármacos deberá servir solamente como una guía. Los autores no aceptan responsabilidad por errores o alguna experiencia adversa.
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Cuadro IV. Recomendaciones para el uso de fármacos anestésicos en pacientes con porfiria aguda. Grupos de Medicamentos/ fármacos sustancias Recomendación Agentes Óxido nitroso Usar inhalatorios Ciclopropano Usar Halotano Usar Enfluorano UCP Isofluorano UCP Sevofluorano UCP Desfluorano UCP Inductores Propofol Usar endovenosos Ketamina UCP Barbitúricos Eliminar Etomidato Eliminar Analgésicos Acetaminofeno Usar Alfentanil Usar Aspirina Usar Buprenorfina Usar Codeína Usar Fentanil Usar Meperidina Usar Morfina Usar Naloxona Usar Sufentanil Usar Diclofenaco UCEP Ketorolaco UCEP Pentazocina Abolir Fármacos Tubocurarina Usar bloqueadores Pancuronio Usar neuromusculares Succinil colina Usar Alcuronio UCP Atracurio UCP Cisatracurio UCP Rocuronio UCP Mivacurio UCP Vecuronio UCP Antagonistas de Atropina Usar bloqueadores Glicopirrolato Usar neuromusculares Neostigmina Usar Grupos de Medicamentos/ fármacos sustancias Recomendación
Nota: Los términos deben leerse en conjunto con el texto. Abreviaturas: UCP = Usar con precaución. UCEP = Usar solamente con extrema precaución .

Anestésicos Bupivacaína Usar locales Lidocaína Usar Prilocaína Usar Procaína Usar Tetracaína Usar Cocaína UCP Mevivacaína UCP

Ropivacaína UCP Sedantes y Domepiridona Usar antieméticos Droperidol Usar Fenotiazinas Usar Temazapam Usar Triazolam Usar Otras benzodiazepinas UCP Cimetidina UCP Diazepam UCP Lorazepam UCP Metoclopramida UCP Midazolam UCP Ondansetron UCP Oxacepam UCP Ranitidina UCP Clorodiazepóxido UCEP Nitrazepam UCEP Fármacos Epinefrina Usar cardiovasculares Magnesio Usar Fentolamina Usar Procainamida Usar Agonistas Usar Bloqueadores Usar Diltiazen UCP Disopiramida UCP Nitroprusiato de sodio UCP Verapamil UCP Hidralazina UCP Nifedipina UCP Nifedipina UCP
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dextrosa-salina) durante el periodo preoperatorio. Los líquidos endovenosos con dextrosa sola se encuentran contraindicados, debido a la frecuencia con que se presenta la hiponatremia en los ataques agudos.1,4,17 Anestesia regional No existe contraindicación absoluta para la utilización de anestesia regional en los pacientes con porfiria. Previamente debe efectuarse una evaluación del estado neurológico. La estabilidad cardiovascular puede estar comprometida por la presencia de neuropatía periférica.44-49 Teóricamente, la lidocaína debe considerarse como no segura, ya que se ha demostrado que puede ser potencialmente porfirogenética. Sin embargo, la evidencia clínica ha demostrado su seguridad cuando se utilizan como anestésicos local o de forma endovenosa, como antiarrítmico. McNeill y colaboradores7 reportaron la utilización de bupivacaína en analgesia y anestesia obstétrica (epidural y subdural). La utilización de bupivacaína ha sido segura, y la

vía ideal es la subaracnoidea, en vista de que la dosis de anestésico es mínima. Hay investigaciones que limitan la utilización de esta técnica por la inestabilidad hemodinámica, la confusión mental y la asociación de neuropatía periférica. McNeill y colaboradores concluyen que no existe evidencia de que la anestesia general sea más segura que la anestesia regional en las pacientes porfíricas embarazadas. Anestesia general Los factores determinantes para que un medicamento induzca una crisis porfírica son: la dosis total que se ha administrado de este medicamento y el tiempo total de exposición.4,13,50,51 La existencia actual de medicamentos de acción ultracorta han contribuido a incrementar la seguridad de la mayoría de las técnicas anestésicas actuales. Inductores. En pacientes porfíricos se han contraindicado todos los barbitúricos, ya que inducen la acetilación de la ALA-sintetasa.2,4,12,18,39 Se ha reportado por lo menos una crisis en seres humanos con el uso del etomidato y éste es potencialmente porfirogenético en modelos animales, por lo que debe considerarse no seguro.52 La ketamina es probablemente segura y ha sido utilizada sin complicaciones en la PAI. Sin embargo, se ha reportado un incremento de ALA, PBG y otras porfirinas después de su utilización en pacientes en la fase latente de la PAI. Por lo mismo, se recomienda reservar este medicamento cuando las consideraciones hemodinámicas u otras hagan de éste el medicamento de elección.52-57 El propofol puede utilizarse de forma segura para la inducción de la anestesia,58-66 pero no se recomienda la infusión continua, ya que existen reportes con aumento de porfirinas posterior a la anestesia en pacientes con CH67-69 y PAI.70-72 En estos casos se utilizó una infusión continua de propofol. Agentes inhalatorios. La evidencia parece indicar que el halotano es una buena opción. Se ha utilizado en muchos casos de porfiria y se ha considerado seguro, aunque su utilización actualmente está limitada.4 Está bien establecido que el óxido nitroso es seguro en pacientes porfíricos. Se ha reportado la utilización segura del isofluorano y no se encontraron reportes sobre efectos adversos. No ocurre lo mismo con el enfluorano, en cuyo caso se ha demostrado la inducción de la síntesis de porfirinas en modelos animales, si bien se ha utilizado de manera segura en pacientes, por lo que parecen ser buenas opciones.4,75,83 No existen casos publicados sobre la utilización de sevofluorano y desfluorano hasta 2000,73 pero la corta duración

de la acción de ambos agentes y el mínimo metabolismo abren la posibilidad de ser seguros. Recientemente, Sheppard y colaboradores han reportado la utilización segura de este halogenado en un niño. De igual manera, Evans ha utilizado sin complicaciones sevofluorano en pacientes con porfiria aguda, en tanto que Messmer ha reportado la utilización de desfluorano.74 Con base en la evidencia clínica, en su relativa insolubilidad y en su bajo metabolismo, estos dos halogenados constituyen un agente razonable en pacientes con porfiria. Ninguno de los nuevos halogenados ha sido contraindicado y existen reportes recientes de su utilización segura. Bloqueadores neuromusculares. La succinil colina y la tubocurarina se han utilizado por largo
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tiempo y han probado ser seguras.4,11,12,18 El pancuronio y el alcuronio han sido clasificados como inseguros por algunos autores, aunque han sido utilizados sin complicaciones. El atracurio76 y el vecuronio han sido utilizados de manera segura en un gran número de pacientes, a pesar de que existe evidencia experimental de porfirinogeneticidad. Por su corta duración y su metabolismo, el mivacurio y el rocuronio no parecen ser dañinos, si bien no existe evidencia publicada sobre su seguridad.77 Agentes analgésicos. La morfina y todos sus análogos, los analgésicos opiáceos, han probado ser seguros. El fentanil ha demostrado ser seguro tanto en estudios experimentales con embrión de pollo como en su uso clínico. El alfentanil también se ha utilizado frecuentemente sin que se hayan reportado complicaciones. Recientemente, el fentanil y el sufentanil se han utilizado sin problemas como componentes mayores en combinación con isofluorano y atracurio en cirugía de corazón abierto. La meperidina ha demostrado ser segura, aunque existe un reporte que la relaciona con un ataque de porfiria. Los analgésicos no opiáceos (AINEs), como aspirina, acetaminofeno, indometacina y naproxeno, se han reportado como seguros. 78 Las pentazocinas y las tilidinas han sido reportadas por varios autores como inseguras, aunque las razones no son claras. Se ha recomendado no utilizar los derivados de las pirazolonas (fenilbutazonas), los derivados del ácido antránico (como el ibuprofeno) y el diclofenaco. No existe información o evidencia que respalde la utilización del ketorolaco.4,79-82

Guía para la selección de medicamentos en pacientes con porfiria No existe reporte desde hace veinte años sobre algún caso en que la anestesia haya desencadenado una crisis porfírica. James señala que lo anterior es resultado de una buena selección de medicamentos y la detección oportuna de la porfiria en el paciente, aunque en muchos sujetos porfíricos se han administrado medicamentos etiquetados como inseguros e incluso que pueden agravar o desencadenar una crisis de porfiria. Por lo tanto, este autor advierte sobre la conveniencia de tomar en cuenta los siguientes factores para la administración de la anestesia, así como una actitud prudente en relación con estos pacientes: 1. Existe evidencia de que una sola exposición a un potente inductor de porfiria, como el tiopental, es bien tolerada, pero la administración de este mismo medicamento en un paciente que ya ha desarrollado crisis porfírica es dañino, como han reportado Mustajoki y colaboradores. Similar a lo anterior es el riesgo bajo con medicamentos modernos y de acción ultracorta, posiblemente debido a su rápida eliminación, con tiempo de exposición corto que no permite que ocurra inducción enzimática significativa. Por esta razón, exposiciones repetidas o una exposición prolongada pueden ser muy dañinas, como es el caso descrito con el propofol. 2. Hay razones para creer que la exposición a varios medicamentos inductores de porfiria es más dañina que la exposición a uno solo. 3. Algunos medicamentos se han reportado como inseguros sobre la base de experimentos con animales, pero en la práctica clínica son seguros. 4. Existen reportes de sucesos adversos que frecuentemente no son informes serios. Éstos son interpretados por clínicos sin la debida experiencia en datos bioquímicos de las porfirinas. Uso inadvertido de medicamentos porfirinogenéticos Si a un paciente porfírico se le administra un agente desencadenante, ya sea porque su estado porfírico no se había detectado o por un simple error humano, se ha recomendado un número de pasos a seguir.4,52 No hay una terapia profiláctica específica, debido a que los carbohidratos pueden suprimir la síntesis de porfirinas. Es recomendable la administración oral de suplementos de carbohidratos a una dosificación de 200 kcal en 24 horas.1 Si no es posible la administración oral, se debe administrar una solución endovenosa de salina-dextrosa

al 10%. El haematin es el tratamiento más efectivo en el ataque agudo. Si bien no se ha evaluado su administración profiláctica, debe estar disponible de forma inmediata cuando se desencadene el ataFernández
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que. Para detectar porfirinas, las muestras de orina del paciente se deben monitorizar cuidadosamente al menos por cinco días y, de ser necesario, se debe administrar la terapia recomendada. En caso de un ataque agudo, el primer paso es asegurarse de que el paciente esté libre de cualquier agente precipitante. Debe procurarse una adecuada hidratación y la administración de carbohidratos, ya que la náusea y el vómito son frecuentes, en cuyo caso también puede ser necesario el uso de una sonda nasogástrica. El dolor requiere opiáceos a altas y frecuentes dosis. La sedación con fenotiazina, que ayuda a disminuir el dolor, es la ideal. La náusea y el vómito responden a las fenotiazinas, mientras que el ondansetron es útil si se presentan efectos secundarios extrapiramidales, aunque su uso en esta situación no ha sido descrito. Los betabloqueadores pueden administrarse para el control de la taquicardia y la hipertensión, además de que pueden disminuir la actividad de la ALA-sintetasa. Debe iniciarse un vigoroso balance hídrico y de los electrólitos. La infusión de sulfato de magnesio puede ser útil en el manejo de la crisis asociada con deficiencia de magnesio. Si se desencadenan convulsiones puede recurrirse al diazepam y al clonazepan. La única terapia específica es el haematin, a través del cual pueden llegar al hem intracelular libre, lo que produce una disminución de la actividad de la ALA-sintetasa. Este medicamento sólo se encuentra en centros especializados en porfiria. Además, es preciso considerar las advertencias para su uso, dado que es inestable y puede producir insuficiencia renal, tromboflebitis y coagulopatía relacionada con la dosis. El arginato haem es más estable y no presenta los efectos adversos relacionados con el haematin. Por otro lado, Medenica y colaboradores han reportado como exitoso el tratamiento con somatostatina para disminuir la formación de ALA-sintetasa y, junto con la administración de plasmaféresis, disminuir el dolor y lograr una completa remisión de los síntomas.33,36,83 CONCLUSIONES Las porfirias agudas constituyen padecimientos raros, pero son importantes para el anestesiólogo, ya

que existen numerosos anestésicos que pueden precipitar una crisis aguda. La reciente aparición de nuevos agentes farmacológicos con vida media ultracorta permite que un mayor número de medicamentos anestésicos sean seguros en los pacientes con porfiria, lo que ha posibilitado reducir el daño asociado con la anestesia en estos enfermos. También se debe tener en cuenta una buena selección y aplicación de medicamentos, detectar a los pacientes sensibles y considerar la existencia de sucesos y reportes adversos descritos como de menor importancia. Por lo tanto, si se siguen las recomendaciones y guías con precaución, no tiene por qué producirse un evento desfavorable.
BIBLIOGRAFÍA 1. Thadani H, Deacon A, Peters T. Diagnosis and management of porphyria. BMJ 2000; 320: 1647-1651. 2. Monroy SS. Porfirias agudas. An Med Asoc Med Hosp ABC 2004; 49 (2): 87-94. 3. Baker S, Taylor B. Anaesthesia is also risky in patients with porphyria. BMJ 2000; 321: 1023. doi:10.1136/bmj.321.7267.1023. 4. James MF, Hift RJ. Porphyrias. Review. Br J Anaesth 2000; 85 (1): 143-153. 5. Hift RJ, Meissner PN. Related articles, an analysis of 112 acute porphyric attacks in Cape Town, South Africa: Evidence that acute intermittent porphyria and variegate porphyria differ in susceptibility and severity. Medicine (Baltimore) 2005 84 (1): 48-60. 6. McColl Kel, Dover S, Fitzsimons E, Moore MR. Porphyrin metabolism and the porphyrias. In: Wheatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA (eds). Oxford textbook of medicine. Oxford: Oxford University Press; 1996. p. 1388 -1399. 7. Consolo D, Ouardirhi Y, Wessels C, Girard C. Obstetrical anaesthesia and porphyries. Ann Fr Anesth Reanim 2005; 24 (4): 428-431. 8. Brodie MJ, Moore MR, Golberg A. Pregnancy and the acute porphyrias. Br J Obstet Gynaecol. 1977; 84: 726-731. 9. Kantor G, Rolbin SH. Acute intermittent por phyria and caesarean delivery. Can J Anaesth 1992; 39 (3): 282 -285. 10. Allen SC, Rees GA. A previous history of acute intermittent porphyria as a complication of obstetric anaesthesia. Br J Anaesth 1980; 52 (8): 835-838. 11. Jensen NF, Fiddler DS, Striepe V. Review. Anesthetic considerations in porphyrias. Anesth Analg 1995; 80 (3): 591 -599. 12. Harrison GG, Meissner PN, Hift RJ. Review: Anaesthesia for the porphyric patient. Anaesthesia. 1993; 48 (5): 417 -421. 13. Stoelting RK, Dierdirf SF. Inborn errors of Metabolism: Anesthesia and co-existing disease, 4th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, 2002. p. 455-460. 14. Gonzalez-Arriaza HL, Bostwick. Acute porphyrias: A case report and review. JM Am J Psychiatry 2003; 160 (3): 450 -459. 15. Palmieri C, Vigushin DM, Peters TJ. Managing malignant disease in patients with porphyria. QJ Med 2004; 97 (3): 115 -126. 16. Winkler AS, Peters TJ, Marsden JT, Deacon AC, Chandler G, MacDougall IC. Erythropoietin treatment in the neuropsychiatric porphyrias. Clin Chim Acta 2003; 338 (1-2): 61-66.
Fernández DPL y cols. Porfiria y anestesia An Med (Mex) 2007; 52 (3): 130 -142

141

www.medigraphic.com
17. Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias. Br J Haematol 2006; 135 (3): 281 -292.

18. Hunter GH. Review anesthetic considerations in hepatic porphyrias. CRNA 1999; 10 (1): 6-14. 19. Hahn M, Bonkovsky HL. Multiple chemical sensitivity syndrome and porphyria. A note of caution and concern. Review. Arch Intern Med 1997; 157 (3): 281 -285. 20. Sheppard L, Dorman T. Anesthesia in a child with homozygous porphybilinogen deaminase deficiency: A severe form of acute intermittent porphyria. Paediatr Anaesth 2005; 15 (5): 426-428. 21. García CM, Filipe P, Alexandrino P et al. Familial case of variegate porphyria in Portugal: P08.52. J Europ Acad Dermatol Venereol 2005; 19 (suppl 2): 232. 22. Gorchein A. Testing for porphoybilinogen in urine. A Clin Chem 2002; 48 (3): 564-566. 23. Blanloeil Y, Deybach JC, Portier D, Joyau M, Nordmann Y. Anesthesia and hepatic porphyria. Ann Fr Anesth Reanim 1989; 8 (2): 109-125. 24. Deacon AC, Peters TJ. Identification of acute porphyria: Evaluation of a commercial screening test for urinary porphobilinogen. Ann Clin Biochem 1998; 35 (Pt 6): 726-732. 25. Moore MR. Biochemistry of porphyria . Review. Int J Biochem 1993; 25 (10): 1353-1368. 26. Schoenfeld N, Mamet R. Individualized workup - a new approach to the biochemical diagnosis of acute attacks of neuroporphyria. Physiol Res 2007; 55 (suppl 2): S103 -S108. 27. Mamet R, Schoenfeld N. A reliable diagnosis of porphyria should precede any conclusion concerning the safety of a drug in porphyria. Anesthesiology 1999; 91 (2): 583 -584. 28. Jensen NF, Fiddler DS, Striepe V. Anesthetic considerations in porphyrias. Anesth Analg 1995; 80 (3): 591 -599. 29. Liu YP, Lien WC, Fang CC, Lai TI, Chen WJ, Wang HP. ED presentation of acute porphyria. Am J Emerg Med 2005; 23 (2): 164-167. 30. Gorchein A. Drug treatment in acute porphyria. Review. Br J Clin Pharmacol 1997; 44 (5): 427-434. 31. Benumof. Anesthesia & Uncommon Diseases, Hepatics Diseases: Hepatic Porphyria. 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1998. p. 162-163. 32. Lip GY, McColl KE, Goldberg A, Moore MR. Smoking and recurrent attacks of acute intermittent porphyria. BMJ 1991; 302 (6775): 507. 33. Mustajoki P, Nordmann Y. Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks. Arch Intern Med 1993; 153 (17): 2004-2008. 34. Tokola O, Mustajoki P, Himberg JJ. Related Articles, Links Haem arginate improves hepatic oxidative metabolism in variegate porphyria. Br J Clin Pharmacol 1988; 26 (6): 753 -757. 35. Tokola O, Mustajoki P, Himberg JJ. Haem arginate improves hepatic oxidative metabolism in variegate porphyria. Br J Clin Pharmacol 1988; 26 (6): 753-757. 36. Ashley EM. Anaesthesia for porphyria. Br J Hosp Med. 1996; 56 (1): 37-42. 37. O¶Mahoney D, Wathen CG. Hypertension in porphyria - an understated problem. QJM 1996; 89 (2): 161 -162. 38. Reading PJ, Newman PK, Kelly WF, Bateson MC, Rothwell P. Treatment of immobilization hypercalcaemi a in acute intermittent porphyria: Experience from three cases. Neurol Neurosurg Psychiat 1997; 62 (4): 421-422. 39. Mustajoki P, Heinonen. General Anesthesia in ³inducible´ porphyrias. J Anesthesiology 1980; 53 (1): 15 -20. Ann Fr Anesth Reanim 2005; 24 (4): 428-431. 40. Magnus IA, Jarrett A, Prankerd TA, Rimington C. Erythropoietic protoporphyria. A new porphyria syndrome with solar urticaria due to protoporphyrinaemia. Lancet 1961; 2: 448 -51. 41. Corbin D, Williams A, Thompson D, Buckels J, Elias E. Erythropoietic protoporphyria: Unusual skin and neurological problems after liver transplantation. Herbert A. Gastroenterology

1991; 100 (6): 1753-1757. 42. Rank JM, Carithers R, Bloomer J. Related. Evidence for neurological dysfunction in end-stage protoporphyric liver disease. Hepatology 1993; 18 (6): 1404-1409. 43. Gorchein A. Drug safety in porphyria. Lancet 1980; 2 (8186): 152-153. 44. Consolo D, Ouardirhi Y, Wessels C, Girard C. Obstetrical anaesthesia and porphyrias. Ann Fr Anesth Reanim 2005; 24 (4): 428-431. 45. McNeill MJ, Bennet .Use of regional anaesthesia in a patient with acute porphyria. Br J Anaesth 1990; 64 (3): 371 -373. 46. Brennan L, Halfacre JA, Woods SD. Regional anaesthesia in porphyria. Br J Anaesth 1990; 65 (4): 594. 47. Joyau M, Deybach JC, Durand M, Parmentier G, Nordmann Y. Peridural anesthesia with procaine and fentanyl in a parturient with acute intermittent porphyria. Ann Fr Anesth Reanim 1986; 5 (4): 453-455. 48. Bohrer H, Schmidt H. Related articles. Regional anesthesia as anesthetic technique of choice in acute hepatic porphyria. J Clin Anesth 1992; 4 (3): 259. 49. HUGHES RT. Acute porphyria in pregnancy. Lancet 1957; 272 (6963): 301-303. 50. Stevens JJ, Kneeshaw JD. Mitral valve replacement in a patient with acute intermit tent porphyria. Anesth Analg 1996; 82 (2): 416-418. 51. Lock G, Holstege A, Mueller AR, Christe W, Doss MO, Scholmerich J, Neuhaus P. Liver failure in erythropoietic protoporphyria associated with choledocholithiasis and severe post-transplantation polyneuropathy. Liver 1996; 16 (3): 211-217. 52. Harrison GG, Moore MR, Meissner PN. Porphyrinogenicity of etomidate and ketamine as continuous infusions. Screening in the DDC-primed rat model. Br J Anaesth 1985; 57 (4): 420-423. 53. Kanbak M. Ketamine in porphyria. Anesth Analg 1997; 84 (6): 1395. 54. Rizk SF, Jacobson JH 2nd, Silvay G. Ketamine as an induction agent for acute intermittent porphyria. Anesthesiology 1977; 46 (4): 305-306. 55. Kostrzewska E, Gregor A. Ketamine in Acute Intermittent Porphyria-Dangerous or Safe? Anesthesiology 1979; 49: 376-377. 56. Silvay G, Miller R, Tausk C. Safety of ketamine in patients with acute intermittent porphyria. Case reports. Acta Anaesthesiol Scand 1979; 23 (4): 329-330. 57. Kanbak M. Ketamine in porphyr ia. Anesth Analg 1997; 84 (6): 1395. 58. Sarantopoulos CD, Bratanow NC, Stowe DF, Kampine JP Uneventful propofol anesthesia in a patient with coexisting hereditary coproporphyria and hereditary angioneurotic edema. Anesthesiology 2000; 92 (2): 607-609. 59. Meissner PN, Harrison GG, Hift RJ Propofol as an i.v. anaesthetic induction agent in variegate porphyria. Br J Anaesth 1991; 66 (1): 60-65. 60. Sarantopoulos CD, Bratanow NC, Stowe DF, Kampine JP. Uneventful propofol anesthesia in a patient with coexistin g hereditary coproporphyria and hereditary angioneurotic edema. Anesthesiology 2000; 92 (2): 607-609.
Fernández DPL y cols. Porfiria y anestesia An Med (Mex) 2007; 52 (3): 130 -142

142

www.medigraphic.com
61. Gorchein A. Porphyria, propofol and rats. Br J Anaesth 1996; 76 (1): 172. 62. Weir PM, Hodkinson BP. Is propofol a safe agent in porphyria? Anaesthesia 1988; 43 (12): 1022-1023.

63. Meissner PN, Harrison GG, Hift RJ. Propofol as an i.v. anaesthetic induction agent in variegate porphyria. Br J Anaesth 1991 Jan; 66 (1): 60-65. 64. Hughes PJ. Propofol in acute porphyrias. Anaesthesia 1990; 45 (5): 415. 65. Mitterschiffthaler G, Theiner A, Hetzel H, Fuith LC. Safe use of propofol in a patient with acute intermittent porphyria. Br J Anaesth 1988; 60 (1): 109-111. 66. Tidmarsh MA, Baigent DF. Propofol in acute intermittent porphyria. Br J Anaesth 1992; 68 (2): 230. 67. Kasraie N, Cousins TB. Propofol and the patient with hereditary coproporphyria. Anesth Analg 1993; 77 (4): 862 -863. 68. Bohrer H, Schmidt H, Motsch J. Propofol and the patient with hereditary coproporphyria. Anesth Analg 1994; 78 (6): 1200 -1201. 69. Nordmann Y, Grandchamp B, Phung N, de Verneuil H, Grelier M, Neiré J. Coproporphyrinogenoxidase deficiency in hereditary coproporphyria. Lancet 1977; 1 (8003): 140. 70. Elcock D, Norris A. Elevated porphyrins following propofol anaesthesia in acute intermittent porphyria. Anaesthesia 1994; 49 (11): 957-958. 71. Arsivatham SJ, Johnson TW et al. Prolonged loss of consciousness and elevated porphyrins following propofol administrations. Case reports. Anesthesiology 1998; 89: 1029 -1031. 72. Bohrer H, Schmidt H, Martin E, Lux R, Bolsen K, Goerz G. Testing the porphyrinogenicity of propofol in a primed rat model. Br J Anaesth 1995; 75 (3): 334 -338. 73. Evans PR, Graham S, Kumar CM. The use of sevofluorano in acute intermittent porphyria. Anaesthesia 2001; 56: 388 -389. 74. Messmer M, Gerheuser F, Forst H. Desflurane in acute intermittent porphyria. Anaesthesist 2004; 53 (3): 244 -248. 75. Buzaleh AM, García-Bravo M, Navarro S, Moran-Jiménez MJ, Méndez M, Batlle A, Fontanellas A, de Salamanca RE. Volatile anaesthetics induce biochemical alterations in the heme pathway in a B-lymphocyte cell line established from hepatoerythropoietic porphyria patients ( LBHEP) and in mice inoculated with LBHEP cells. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36 (2): 216-222. 76. Lin YC, Chen L. Atracurium in a patient with acute intermittent porphyria. Anesth Analg 1990; 71: 440 -441. 77. Bohrer H, Schmidt H, Bach A, Martin E, Kohl B, Bolsen K, Goerz G. Porphyrinogenic effects of atracurium, vecuronium, and pancuronium in a primed rat model. Lab Anim Sci 1994; 44 (4): 326-330. 78. McColl KE, Thompson GG, Moore. Studies in laboratory animals to assess the safety of anti -inflammatory agents in acute porphyria MRAnn. Rheum Dis 1987; 46 (7): 540 -542. 79. McNeill MJ, Bennet A. Use of regional anaesthesia in a patient with acute porphyria. Br J Anaesth 1990; 64 (3): 371-373. 80. Chemmanur AT, Bonkovsky HL. Hepatic porphyrias: Diagnosis and management. Clin Liver Dis 2004; 8 (4): 807 -838. 81. Mustajoki P, Mustajoki S, Rautio A, Arvela P, Pelkonen O. Effects of heme arginate on cytochrome P450 -mediated metabolism of drugs in patients with variegate porphyria and in healthy men. Clin Pharmacol Ther 1994; 56 (1): 9-13. 82. Pivalizza EG, Abramson DC, Gottschalk LI. Porphyria, cardiopulmonary bypass, and volatile anesthetics. Anesth Analg 1996; 83 (3): 658. 83. Ashley EM. Anaesthesia for porphyria. Br J Hosp Med 1996; 56 (1): 37-42.

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