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Valoracion del eje gonadal

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Valoración Eje gonadal, prolactinico y tiroideo

Dra. Marta Cortelezzi

Eficiencia diagnóstica

Información clínicamente útil a un costo adecuado

Trastornos ginecoendocrino-reproductivos
Disfunciones menstruales Fase lútea inadecuada  Amenorrea Disfunciones ovulatorias Oligoamenorrea  Pubertad precoz  Pubertad retrasada  Falla ovárica prematura  Trastornos de la alimentación  Sindrome hiperandrogénico  Sindrome metabólico

Estudios bioquímicos
Rutina clínica Dosajes hormonales
Screening Serológico Análisis microbiológico

Estudios de coagulación Perfil lipídico
Estudios genéticos y biomoleculares

MEDIO AMBIENTE EJE TIROIDEO EJE PROLACTINICO

EJE ADRENAL

EJE SOMATOTROFICO

TEJIDO ADIPOSO

SISTEMA INMUNE

Ciclo Menstrual
Sistema dinámico de sus estados: morfológico, bioquímico y funcional Controlado por sist de retroalimentación + y El Reloj ovárico es determinante en la regulación de la actividad de la unidad hipotálamo hipofisaria. El hipotálamo ejerce un control neuro endócrino indispensable para una adecuada función

1500 - 2000 neuronas del HIPOTALAMO MEDIO BASAL en el cerebro humano liberan GnRH. Cumplen la función de recibir e integrar información y de enviar señales a otros tipos de células excitables a través de contactos sinápticos.

SEÑAL NERVIOSA

HIPOTALAMO

SEÑAL QUIMICA

GnRH

Células de la Glia
10 veces más de células gliales. señales químicas son mucho más lentas

Las células gliales apoyan a las neuronas para establecer sus conexiones y la transmisión de señales. astrocitos oligodendroglia microglia. Modulan la velocidad de los impulsos nerviosos y las conexiones interneuronales. Controlan la captación de neurotransmisores. Estimulan la recuperación de lesiones neuronales.

RED NEURONAL
Neuronas hipotalámicas NEUROGLIA

GnRH
Las microglias son células representantes del sistema inmunológico en el SNC

IgFI IgFII EGF
microglia GM-CSF

Oligode ndrocito s

Astrocitos

Ritmo circadiano

OP

5-HT

NE

GABA

IL1

CRH

-

+

+

-

-

-

GnRH Estrógenos Progesterona
FSH LH

inhibina, activina, folistatina

Pulsatilidad
Frecuencia Amplitud Duración

Isoformas
Presentan diversa actividad biológica e inmunológica. Tienen variación en la vida media, peso molecular y carga. Son claves en la regulación de la función gonadal. Responsables de sus diversas funciones.

GLICOPROTEINAS
 LH  FSH  TSH  HCG
son heterodímeros compuestos de dos subunidades polipeptídicas glicosiladas, las subunidades α y β, (uniones no covalentes). Todas comparten la subunidad α que es idéntica, conformada por 92 aminoácidos.

Las cadenas β difieren tanto en los aminoácidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere diferente especificidad y act. Biológica. Son productos de genes separados.

La glicosilación es la principal modificación posttraduccional que sufren las proteínas en la vía secretoria.
O H3C C NH H O R H H OH OH H COO− R= HC OH HC OH CH2OH

H

N-acetylneuraminate (sialic acid)
Ac N-acetylneuraminic : Ac siálico es un residuo terminal de la cadena de oligosacaridos. Le da la carga negativa

El factor limitante en la producción hormonal está dado por la disponibilidad de cadenas β , ya que las α se encuentran en cantidad suficiente a nivel tisular y sanguíneo. Las glicoproteínas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La remoción de residuos de la FSH lleva a la producción de compuestos capaces de unirse al receptor pero no de desencadenar acciones biológicas. La N-glicosilación es un proceso esencial y Juega un papel fundamental en la actividad biológica y en las propiedades físico-químicas de las proteínas.

Isoformas
La vida media está asociada al contenido de Glicoproteínas El contenido de Glicoproteínas condiciona el tiempo de permanencia de la hormona en circulación.

Sulfato Ac Siálico

Acelera Depuración hepática Disminuye Depuración hepática

Las cadenas de carbohidratos están compuestas por monosacaridos.
120 Disappearance 100 80 60 40 20 0 0 15 Min 30 2 4 Hours 6 PRL LH GnRH FSH

HCG

PRL GnRH LH FSH HCG

Sin Ac sialico 1-2 5 12

ISOFORMAS de FSH Ciclo menstrual
Fase Folicular temprana Predispone E2 induce isoformas > básicasa Fase lútea isoformas acídicas Acción negativa sobre Enzima Sialil transferasa Predispone a isoformas básicas

Fase Folicular Tardía Periovulatorio

LH

FSH

Estradiol

Progesterona

Disfunciones ovulatorias
La anovulación ó disfunción ovulatoria es una causa frecuente de esterilidad (20- 50%) La anovulación crónica genera aciclicidad menstrual y/o amenorrea.

Ciclos anovulatorios? Fase lútea insuficiente? Ovarios poliquísticos? Insuficiencia ovárica? Disfunción Hipotálamo- Hipofisaria? Disfunción tiroidea? Hiperprolactinemia?

Existe un perfil mínimo para empezar a estudiar a las pacientes ?

DETERMINACIONES HORMONALES
PULSATILIDAD RITMO CIRCADIANO RITMO NICTAMERAL AYUNO DÍA DEL CICLO ACTIVIDAD FISICA STRESS HETEROGENEIDAD MOLECULAR HORMONAS TRANSPORTADORAS ACCION LOCAL - MECANISMOS AUTOCRINO - PARACRINO- YUXTACRINO DESFASAJE EN TIEMPO DE LA EXPRESIÓN CLINICA LIMITACIONES METODOLOGICAS

LABORATORIO ENDOCRINOLOGICO
CICLO MENSTRUAL ECO

3°-5°

10°

17°

21º -24°

28°

LH E2 FSH TSH PRL

A4 Andro T= O 17-OH DHEA-S

P=O

nsideraciones preanalíticas para la medición de LH y F Indicaciones generales para el paciente

Ayuno de 8 horas.
En la mujer: extracción en fase folicular temprana: 3º a 5º día del ciclo menstrual. 2º a 3º día del ciclo menstrual para evaluar reserva ovárica. Para una mejor interpretación del resultado, el personal del laboratorio lo consultará sobre el motivo de su visita al médico, la ingesta de fármacos o medicamentos y si concurre con ciclo espontáneo o inducido.

DIAGNOSTICO DE LA DISFUNCION OVULATORIA
 

Historia clínica y menstrual. Examen físico y ginecológico.

 Laboratorio
  

endocrinológico.

Diagnóstico por imágenes. Ultrasonografía Temperatura basal Biopsia endometrial

Defectos de fase lútea
Anormalidades en el funcionamiento del cuerpo lúteo:

una producción insuficiente de progesterona

una respuesta inadecuada del órgano blanco.

3 - 20 % de mujeres infértiles 25 - 60 % de mujeres abortadoras recurrentes

FASE LUTEA INADECUADA
Desarrollo folicular anormal:
Extremos de la vida ( pubertad, perimenopausia)

LÚTEA NORMAL REQUIERE DE UN DESARROLLO Alteraciones tiroideas FOLICULAR PREOVULATORIO PCO Stress OPTIMO
Sobrentrenamiento físico Restricción calórica Endometrosis

LA FUNCIÓN Hiperprolactinemia

Diferencias en la fase lútea podrían reflejar alteraciones en el eje Hipotálamo Hipofiso Gonadal

a foliculogénesis alterada puede dar a Fase lútea inadecuada

Progesterona

< 3.0 ng/ml
Más de 3-5 ng/ml.

CICLOS ANOVULATORIOS

Ovulación

Pero no dice si el cuerpo lúteo es suficiente

FASE LUTEA INADECUADA Progesterona
-Valores

de progesterona en suero > 15 ng/ml ( día +7 ) predicen fase lútea adecuada -Valores < 10 ng/ml podrían corresponder a fase lútea insuficiente -Valores < 3 ng/ml corresponderían a ciclos anovulatorios

Fluctuaciones propias de la liberación pulsátil disminuyen la utilidad de una única determinación

RECOMENDACION
Si la paciente está en amenorrea es recomendable hacerla deprivar con Progesterona Cabe aclarar que en caso de usar MAP , los andrógenos pueden dar resultados normales luego de MAP, por su acción potente inhibidora de LH y su relativamente larga vida media. Se aconseja el uso de P4 natural micronizada para evitar estos falsos resultados.
Effect of oral micronized progesterone on

Prueba de Progesterona
+
PRUEBA DE ESTRÓGENOS

-

+
HIPOGONADISMO LH
FSH Amenorrea Ovárica LH

Amenorrea uterina

FSH
oN LH FSH

Sindrome Hiperandrogénico

Amenorrea Hipotalámica

LH FSH TSH PRL
TSH PRL PRL TSH FSH E2 FSH E2 PRL y TSH FSH o

HIPERPRL

HIPOTIROIDISM O PRIMARIO

HIRSUTISMO

S/ HIRSUTISMO

T=O DHEA-S TUMORES

T=O DHEA-S

o HSC??

T=O LH PCO

CRH
ROL INTEGRADOR EN EL SISTEMA PNIE
Un importante jerarquizador y regulador de los otros ejes vinculados a la psiconeuroinmonoendocrinología.

STRESS Físico, emocional, nutricional, sobrentrenamiento CRH
?

ACTH

Opioides

GnRH
Pulsos de LH F Lútea corta

Cortisol

Alteraciones del Oligoamenorrea ciclo Amenorrea Estrógenos y P=O Pérdida ósea acelerada

Pulsatilidad de LH

15

Leptina y eje gonadal

MALA NUTRICION
Desorden de Neurotransmisores GnRH LH LEPTINA NPY

Catecolestrogenos

E2

AMENORREA

CRH
Hipofunción Tiroidea

SS
Alteración Prolactínica

βEndorfinas

Hipofunción Somatotrófica

Hiperactivación del eje adrenal

Alteraciones del Eje gonadal

INMUNOSUPRESION

Marcadores
FSH > 40 mUI/ml E2 < 30 pg/ml
Sugiere diagnóstico de Alteración ovárica

Prueba de P=O NEGATIVA

En 2 ocasiones separadas por un mes Conway, 2000

Nº de folículos

Modificado de Velde et al. 1998

El número de folículos Periodo fértil? 6000000 primordiales se constituye A que edad termina? tempranamente en el feto y declina progresivamente por apoptosis a lo largo Fin Se ovulan 400 – 500 y desarrollo folicularvidaFertilidad? de la fértil

El amplio rango de edad observado en Nacimiento mujeres2/3 de los normales deal llegar a la Ovocitos que calidad? 1000000Casi ovocitos presentes MENOPAUSIA (45- 58 años) demuestran mueren por apoptosis Ciclos antes del nacimiento 500000 que las mujeres nacen con un número Células irregulares variable de ovocitos y/o la tasa de primordiales Fertilidad óptima depleción folicular varía ampliamente.
10000

Edad

0

18

A que edad comienza a disminuir la reserva ovárica? 31 35 41 45 51

POF
Fisiopatología
Bajo número de ovocitos iniciales por depleción
temprana.

Aumento de la tasa de atresia folicular postnatal. Destrucción post-natal de los ovocitos. Los ovocitos no sufren atresia, pero son no
respondientes.

Isoformas con diferente bioactividad

FSH
Defecto en el Receptor Presencia de un anticuerpo bloqueante

Moran C , 1990
Demuestra la presencia de formas moleculares de FSH y LH con perfiles cromatograficos diferentes en controles normales y pacientes con POF.
Fertil Steril. 1992 Jul;58(1):60-5. Confirman la relación entre heterogeneidad molecular con la falla ovarica. La duración de la falla podia influenciar la proporción de isoformas de gonadotrofinas . Mol Hum Repr.4 :7, 619–629, 1998 Gonadotrophin heterogeneity and biopotency: implications for assisted reproduction

Receptor de FSH
The distribution of FSH receptor isoforms is related to basal FSH levels in subfertile women with normal menstrual cycles Polimorfismo del Receptor de FSH ( Asn posición 680 por Ser) Se asocia con niveles elevados de FSH y mayores requerimientos de FST para prot de FA Se observó un polimorfismo en el 75% de las pacientes con FSH basal elevado.
Human Reproduction 2006 21(2):443-446;10.1093

Def. enzimáticas, metabólicas e infecciosas

GENETICA

AUTOINMUNE 30% (Conway et al.,1996

IATROGENICAS

Tóxicos químicos Radiaciones ionizantes y electromagnética Quimioterapia Terapia radiante Tabaco Quirúrgica Infecciones
Disminución del del pool de ovocitos Por destrucción

Los 2 Cromosomas X son esenciales para una correcta FUNCION OVARICA Genes en el segundo cromosoma X son responsables del mantenimiento del ovario mas que de la diferenciación. Las regiones Xp Xq proximal involucradas en el mantenimiento de la función ovárica. (Simpson y Rajkovic, 1999).

En presencia de un solo Cr X o falta parcial, se observa una atresia folicular acelerada

AUTOINMUNE
POF esta sociado a patologia autoinmune Irvine et al., 1968 Vasquez and Kenny, 1973 Alper and Garner, 1985

Puede presentarse solo o como parte de un desorden autoinmune poliglandular

Porque sospechar patología autoinmune?
Human Repr, 1999

1. Se asocia a otras endocrinopatias ( 18 – 60%) 2. Alta prevalencia de autoincuerpos en pacientes con POF Luborsky et al.,1990 3. Se han observado cambios en las subpoblaciones linfocitarias 4. Algunos observan infiltración linfocitaria Tung and Lu,1991

POF
Asociación a otras patologías autoinmunes
Patología POF Enf. Auto inmunes Tiroides Miastenia Adrenal P. Tipo I P. Tipo II Nº de casos 300 119 % 100 31

30 10 9 20 19

10 3 2.4 6.3 6

Anticuerpos organoespecíficos e inespecíficos
FAN Anti Célula parietal Anti- DNA Anti- mucosa gástrica AMS Anti- Cel. Prod. Esteroideas ATG Factor Reumatoideo Anti- músculo liso Anti-adrenal Anti- ovario Anti- Receptor de FSH Anti ICA ACRA

Anticuerpos organoespecíficos e inespecíficos
FAN Anti- DNA AMS ATG Anti- músculo liso Anti-adrenal Anti- ovario Anti- Receptor de FSH Anti ICA ACRA Anti Célula parietal Anti- mucosa gástrica Anti- Cel. Prod. Ester Factor Reumatoideo

Autoanticuerpos
Anticuerpos Anti-ovario: incidencia (0-67%).
Son anticuerpos citotóxicos, actúan directamente aumentando el Complemento o indirectamente por activación de la células NK con posterior destrucción del parénquima ovárico

Anticuerpos Anti- Receptor de FSH:
Son anticuerpos bloqueantes, actúan interfiriendo la unión de la FSH a su Receptor inhibiendo la respuesta de la célula efectora.Dicha unión puede ser reversible o irreversible.

Premature ovarian failure.
Falsetti L, Scalchi S, Villani MT, Bugari G. 40 mujeres con POF fueron estudiadas: Niveles elevados de: Cariotipo FSH Insulina y TSH Ecografia Niveles disminuidos de: 17 betaEstudios hormonales estradiol, prolactina, Estudios inmunologicos Androstenediona, Testosterona y
DHEAS

En 52.5%, causa idiopática 45% inmunológica 2,5 % genética

AMS: (27.5%) FAN (20%) ATG (12.5%).

1 o mas de autoanticuerpos en 45%. Ecografia Normal 35% Ovarios pequeños: 65% Foliculos presentes : 25%.

En pacientes con Autoanticuerpos los ovarios fueron pequeños 83.3% y tenían folículos 33.3% comparados con 50% y 18.2%, respectivamente en pacientes sin patología autoinmune.

Gynecol Endocrinol. 1999 Jun;13(3):189-95.

Anticuerpos Anti-ovario
Alta prevalencia en suero o FF de mujeres con POF

Tipo de pacientes estudiadas Multiples target antigénicos Diferentes metodologías Diversos valores de Cut off Naturaleza transciente de los anticuerpos Diferentes estadíos de la enfermedad Pobre correlación entre nivel del anticuerpo y
la severidad

Resultados discordantes

BMC Womens Health. 2003 Mar 17;3(1):2. J Womens Health Gend Based Med. 2002 Sep;11(7):585-99.

Intermittent ovarian and thyroid failure and spontaneous twin pregnancy

Mujeres con POF tienen 5–10% chance de Embarazo en algun momento del diagnostico y tratamiento Ann Clin Biochem 2008;45:331-334

Rebar y Conley demostraron que mujeres con POF Función ovárica intermitente ovulación in 24% Embarazo 8%

Fertil Steril 1990;53:804-10.

Anomalías cromosomicas Está indicado el cariotipo en mujeres < de 30 años para investigar mosaicismos ( CrY) Si está presente el Cr Y las gonadas deben extirparse.

Enfermedad autoinmune
Es importante realizar screening de tiroides, adrenal, etc Es importante ver asociación de otras endocrinopatias con riesgo de vida

POF
Estudios
Determinación de FSH- E2 en 2 – 3 veces Cariotipo T4L y TSH TTOG Cortisol y Test de ACTH Screening de Autoanticuerpos Anti- ovario y Anti R-FSH Factor Reumatoideo Pruebas de Reserva ovárica

ociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Medición de FSH por distintos métodos

Objetivo
Comparar distintos métodos en tres grupos de muestras:

Mujeres en fase folicular, día 3-5 de ciclo:
 

20-29 años 30-39 años

Mujeres de edad > 44 años

Evaluar un valor de corte que indicara reserva ovárica inadecuada.

Grupo 1 Ciclos 20-29 años
16 14 12 10 8 6 4 2 0
21308 20867 21333 21307 21304 FC1 FC2 FC3 94 206 511

ABBOTT ROCHE BIOMERIEUX INMULITE BAYER J&J Vitros Immunotech ACCESS

Grupo 2 Ciclos 30-39 años
25 20 15 10 5 0
21 33 21 2 29 21 7 22 2 FC 4 11 6 51 7 48 6 50 7 45 9 B

ABBOTT ROCHE BI OMERI EUX I NMULI TE BAYER J HONSON BI OANALYTI CAL BI ODI AGNOSTI CO

Grupo 3 > 44 años
140 120 100 80 60 40 20 0
21 33 5 14 7 A D FC 7 95

ABBOTT ROCHE BI OMERI EUX I NMULI TE BAYER J HONSON BI OANALYTI CAL BI ODI AGNOSTI CO

Alteraciones del eje tiroideo y prolactínico
Pubertad retrasada Fase lútea inadecuada Alteraciones del ciclo Disfunciones ovulatorias Anovulación crónica Oligoamenorrea Amenorrea Galactorrea SOP Sindrome premenstrual Hirsutismo Mayor riesgo de abortos Infertilidad en 1º trimestre Complicaciones obstétricas Muerte intrauterina Prematurez Osteoporosis

23 % - 80% de pacientes hipotiroideas presentan disturbios menstruales

DISFUNCION TIROIDEA EN ALTERACIONES GINECO-REPRODUCTIVAS

Es mas frecuente en mujeres que en hombres10:1 y en enfermedades ligadas al Crom. X.  Se gatilla en momentos de cambios hormonales en la mujer Pubertad, Embarazo, Menopausia, etc. Las células de la granulosa en el ovario presentan Receptores a TSH y T3.  Presencia de T3 y T4 en el líquido folicular. Se asocia a otras endocrinopatías.  Se manifiesta con diferentes alt. del ciclo 

ALTERACIONES TIROIDEAS
HIPOTIROIDISMO
Fatiga  Ganancia de peso  Intolerancia al frío  Sequedad de piel  Oligoamenorrea  Infertilidad  Depresión  Edema  Bradicardia  Mialgias
 

HIPERTIROIDISMO
Fatiga  Pérdida de peso  Intolerancia al calor  Tremor  Hipermenorrea  Nerviosismo  Insomnio  Taquicardia  Debilidad muscular

HIPOTIROIDISMO
Frecuencia de pulsos de GnRH Amplitud pulsos de GnRH
Alteración de la esteroideogénesis ovárica Alteración del metabolismo de Andrógenos y estrógenos

SHBG
Secresión de P=O

Andrógenos libres

Folículo retrasado en su crecimiento

PCO Like
HIPOTIROIDISMO

Andrógenos libres Conversión de A4 T=O

HIPOTIROIDISMO

SHBG

HIPERTIROIDISMO

SHBG

HIPOTIROIDISMO
El dosaje de T3 no aporta demasiado al diagnóstico. La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene gran valor predictivo de una disfunción autoinmune tiroidea, aún con TSH basal normal. La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH basal normal con prueba de TRH/TSH patológica orienta a la posibilidad de una disfunción tiroidea Subclínica. (30% de los pacientes) Sospechar en pacientes con hiperPRL, dislipemias, retraso puberal, trastornos del ciclo, infertilidad, esterilidad, depresión.

NORMALIDAD HIPOTALAMO

HIPOTIROIDISMO

HIPOFISIS TSH PRL TSH

-

PRL

TIROIDES

TSH y Anti TPO ATG

Antitiroideos + :

20 - 30% de ARE

Los anticuerpos antitiroideos estarían asociados al riesgo aumentado de aborto más que a la disfunción tiroidea per se.
Glinoer y col Los anticuerpos antitiroideos reflejan una activación no específica del SI y serían marcadores independientes de mayor riesgo de pérdida gestacional aún en ausencia de otros anticuerpos. Pratt y col Estos anticuerpos podrían interferir con la actividad de las hormonas placentarias .

Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage.
Stagnaro-Green A, Glinoer D.

Mujeres eutiroideas con anticuerpos antitiroideos (ATPO y ATG) en el primer trim del embarazo tienen 2-4 veces mayor tasa de abortos.
Endocrinol Metab. 2004 Jun;18(2):167-81.

HIPERTIROIDISMO
Si la TSH es normal descarta el diagnóstico. Solo es detectado por técnicas ultrasensibles. Los valores encontrados son < 0.05 uU/ml. Se completa con T3 y T4. El dosaje de T3 es mas relevante. Existe el hipertroidismo suclínico. Parle y cols. demostraron que los valores de TSH entre 0,1-0,4 uUI/ml se asocian a una alta tasa de mortalidad cardiovascular. Se puede asociar o no a la presencia de Anticuerpos bloqueantes o citotóxicos. 20 % de estos pacientes pueden evolucionar al hipotiroidismo.

American Thyroid Association Guidelines
Recomiendan comenzar a realizar un screening tiroideo a partir de los 35 años y cada 5 años, especialmente en mujeres donde la prevalencia de disfunción tiroidea es mayor. Del mismo modo, se recomienda el screening en pacientes con deseos de embarazo o embarazadas, ya que un diagnóstico temprano evitará daños en el feto.
PW, Singer PA, Ain KB, y cols. American Thyroid Association Guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med: 2000; 160:1573-5.

Dada la alta prevalencia de hipotiroidismo subclínico encontrada en la población general, es posible que este rango de referencia utilizado (0,4-4,5 uUI/ml) esté incluyendo este grupo de pacientes con enfermedad tiroidea oculta, y dado que el 95% de la población eutiroidea estudiada rigurosamente tiene valores entre 0,4 y 2,5 uIU/ml, sería indicado bajar el límite superior del rango de referencia.
Demers LM, Spencer CA. NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease. Thyroid: 2003; 13(1):33-44

Endocrine News NACB guidelines. Volume 29, Number 2 – April 2004

Hay consenso que el promedio de TSH de indiv eutiroideos 1.0 - 1.5 mIU/L y quel valor mas bajo del rango de referencia es 0.4 mIU/L. El valor mas alto ~2.5 mIU/L. El estudio NHANES III sin embargo, encontró que los límites de referencia de TSH para diferentes subpoblaciones fueron típicamente asimétrica por encima de ese límite Los datos de NHANES también indican que este sesgo se debe a la inclusión de las personas con autoinmunidad tiroidea oculta que no son necesariamente los TPOAb detectados con los métodos actuales. Como resultado se extiende el valor max a

Pacientes ambulatorios con valores > 2.5 mIU/L, confirmados con una repetición despues de 3 semanas por la variabilidad biologica manifiesta, podrian ser un estadio inicial de la enfermedad especialmente si ATPO son +. Otras guias de NACB recomienda un rango de 0.5 to 2.0 mIU/L para trat con levotiroxina. Cuando una TSH alta se confirma, lo más probable es que el paciente está en desarrollo de un cierto grado de insuficiencia tiroidea que requiere un monitoreo para detectar progresión junto a ATPO. En pacientes embarazadas o planeando

El nuevo limite de 2.5 mIU/L para pacientes no embarazadas podria ser apropiado para las embarazadas del primer trimestre. Una correlación lineal se ha informado de TSH entre las elevaciones superiores ~ 2,5 mUI / L y el riesgo de desarrollar hipotiroidismo durante los próximos veinte años. Este riesgo se duplicó por la presencia de ATPO. Cuando la TSH en suero 4,5 y 10 mUI/L y confirmado al repetir la determinación, el trat debe evitar que la enfermedad progrese. Para estos pacientes el panel no recomienda de rutina el trat con levotiroxina, pero sí recomienda monitoreo clínico y bioquimico. El embarazo, la elevación de lípidos, y la presencia de anticuerpos debe ser considerado para instalar un tratamiento. Para

CONCLUSIONES: La prueba de laboratorio más adecuada para el diagnóstico de disfunción tiroidea es la TSH, con la precaución de realizar una segunda determinación cuando el primer resultado es relativamente próximo a los extremos del intervalo de referencia. Para la monitorización del hipo e hipertiroidismo las pruebas que podrían ser más útiles son T4 total y T4 libre, en las que una diferencia entre resultados consecutivos superior al 15 %, indicaría cambio en el estado del paciente.

Clinicamente diferencias significativas en los valores de test tiroideos al monitorear la respuesta de un paciente al tratamiento Differencias: Total T4 2.2 μg/dL Free T4 0.5 ng/dL Total T3 35 ng/dL Free T3 0.1 ng/dL TSH 0.75 mIU/L

PROLACTINA

HIPERPROLACTINEMIA
Aspectos clínicos

Pubertad Retrasada Fase lútea inadecuada Alteraciones del ciclo Hirsutismo Galactorrea Esterilidad Osteoporosis
Anovulación Oligoamenorrea Amenorrea

PROLACTINA
Receptores
 Ovario  Mama  Útero  Hipofisis  Higado  Tejido  Testículo  Vesícula  Próstata  Espermatozoide  Hipotálamo  Riñón  Músculo

seminal

adiposo  Linfocitos

PROLACTINA
Orígen extrahipofisaria Por síntesis o secuestro de la hormona de la circulación Glándula mamaria Ovario SNC - Amígdala Utero Decidua Placenta Hueso Cél. del sistema inmune: Linfocitos T y B, NK

PROLACTINA
Características:

Carece de órgano blanco Actividad secretoria intrínseca Vida media corta Amplio espectro de actividad biológica

Tiene una enorme capacidad integradora
Control multifactorial Heterogeneidad molecular

PROLACTINA
Está presente en grandes concentraciones en el líquido amniótico. Aumenta en la vida intrauterina en el 3º trimestre de gestación, al nacer los valores son altos (100- 125 ng/ml), para llegar a los valores del adulto entre el 1º y 5º mes de vida. ( 5-25 ng/ml) Disminuye en la menopausia. La concentración de PRL en las mujeres es superior a la de los hombres, por el impacto estrogénico.
Características:

30 25 20 15 10 5

RITMO CIRCADIANO INDEP DEL SUEÑO SUEÑO AFECTA AMPLITUD DE PULSOS

7

9

11

1

3

5

7

9

11

1

3

5

7

9

PROLACTINA Características
 Es liberada en pulsos con variaciones de baja amplitud.  La pulsatilidad no varía a lo largo del ciclo.  Presenta ritmo nictameral. La secreción de PRL aumenta,con mayor amplitud de los pulsos durante el período no REM del sueño.  Posee un ritmo circadiano intrínseco.  Se observan aumentos luego de la ingesta especialmente de alimentos ricos en proteínas.  Es estimulada por el ejercicio físico por activación del sistema opioide. Aumenta en Fase lútea y periovulatorio.

HIPERPROLACTINEMIA FISIOLOGICA
Feto - Neonato
 Embarazo  Puerperio  Lactancia  Sueño  Stress

físico o psíquico  Fase lútea del ciclo menstrual  Alimentos con contenido proteico  Sobreactividad física  Orgasmo

FARMACOS QUE AFECTAN A LA PROLACTINA
Reserpina AlfaMetil- Dopa Estrógenos Anticonceptivos orales Cimetidina Neurolépticos Opiaceos Domperidona Clorpromazina Barbitúricos Imipramina Aminotripterilina Sulpirida Fenotiazida Haloperidol Metoclopramida Alucinógenos Prostaglandinas

Consideraciones preanalíticas para la medición de PRL Indicaciones generales para el paciente  Ayuno de 8 horas.  Toma de la muestra entre las 8 y 10 AM.  Vigilia previa de 2 horas (a las 2 horas del despertar, con sueño regular).  Permanecer 30 minutos en reposo antes de la extracción.  Abstinencia sexual en las 48 horas previas.  Evitar situaciones de stress.  Evitar el ejercicio intenso desde el día anterior a la extracción.  En la mujer se recomienda su realización en fase folicular temprana.  Para una mejor interpretación del resultado el personal del laboratorio lo consultará sobre el motivo de su visita al médico y la ingesta de

HIPERPROLACTINEMIA
FISIOPATOLOGIA
Extrahipotalámica SNC Altera Pulsatilidad GnRH Inhibición del Feed back +

HIPOTALAMO GnRH

Interfiere con la acción de LH y FSH

HIPOFISIS FSH OVARIO LH Disminuye la producción de P=O

HIPERPROLACTINEMIA
Alteraciones del eje adrenal

Estimula el eje adrenal con posible aumento de DHEA-S por aumento en la sulfoquinasa.

Disminución de SHBG Inhibición de la 5 alfa reductasa

HIPERPROLACTINEMIA
Concentración de PRL

Severidad en la alteración del ciclo

Variantes moleculares de PRL

Diversidad de acciones biológicas
Sinha Y, Endocr Rev 16:354-369, 1995

PROLACTINA
Formas moleculares
Marcado polimorfismo molecular y funcional

7Variantes genéticas 7Variantes post- traduccionales 7Variantes metabolicamente modificadas
Son formas moleculares de diferente PM y diferente actividad biológica e inmunológica.

FORMAS MOLECULARES

VARIANTES MOLECULARES DE PRL
Variantes genéticas :
Se producen por Splicing alternativo 21, 23 y 25 Kd. La 25Kd predomina en placenta -hipófisis. La 21Kd circula en hipófisis y plasma.

Variantes post- traduccionales:
Fragmentadas: por clivaje enzimático 8,16,2,22 Kd El fragm 16Kd tiene acción antiangiogénica (R en membr). Presente en hipófisis y plasma Formas: Sulfatadas:(en restos Tir o a la cadena de oligosacáridos de las formas glicosiladas. Rol en Clearance

VARIANTES MOLECULARES DE PRL
Fosforiladas: (en restos treonina o serina) No en Hum Otros la encuentran en mama. En la leche tendría rol de inmunoprotección y crecimiento para el RN. PRL pseudo fosf actuaría como Antagonista del R PRL? Deaminadas: (pérdida de -NH3 en restos Asp y Glut) Presente en hipófisis. Mecanismo reg. A nivel del R. Formación de dímeros de :PRL monomérica o glicosilada o polímeros. Polímeros de PRL:tendrían función de almacenamiento. Se detectan en hipófisis y plasma. Big-Prl: 50 – 70 Kd

PROLACTINA GLICOSILADA Es una de las mas importantes modificaciones posttraduccionales. ( en restos de Asp en forma de fucosa y manosa con U fuerte G2 o débil G1) Representa el 15-25% de la PRL total circulante. Se encuentra presente en plasma, hipófisis (15%), decidua, liq amniótico.

Regulador de la actividad metabólica de la PRL. Modula la permanencia de la PRL en circulación. Tiene menor actividad biológica. Presenta reacción cruzada ( 30% ) con PRL 23 Kd. Determina el sitio en donde ocurre la proteólisis.
Los fragmentos formados pueden ser péptidos bioactivos in- situ con funciones específicas.

VARIANTES MOLECULARES DE PRL
Variantes metabolicamente modificadas:
PRL unida a Proteína de transporte. (alta homología con la porción extracelular del receptor) Funciones de transporte en leche materna, decidua y cerebro. PRL unida a IgG: Presente en plasma y liq amniótico MacroPRL o Big-Big-PRL: > 100 Kd Se cree que la macroprolactina tiene una posible acción inmunomodulatoria. Fragmentos inmunoreactivos en el tejido blanco: Acción local

VARIANTES MOLECULARES DE PRL Características A mayor PM menor actividad biológica. Diferente biopotencia y reacción cruzada
Las variantes 25, 21 y 16 Kd son poco reconocidas por los métodos inmunológicos y tienen una importante actividad biológica. Hay evidencias de posibles modificaciones de la PRL en los tejidos, dando origen a pequeños fragm. inmuno - reactivos que actuarían localmente como factores de crecimiento o inhibidores. La glicosilación podría regular la potencia de la hormona influenciando en su clearence.

FORMAS MOLECULARES DE PRL en suero

MONOMERICA : 23 Kd ( VR: 50 - 85% ) BIG: 50-60 Kd, dímero de PRL, PRL glicosilada
( VR: 5-25% ) polimeros de PRL (VR: 10-20%)

BIG BIG: 100 - 170 Kd, complejo IgG-PRL
( VR: 9-30% )

VARIANTES MOLECULARES DE PRL

Son responsables de la falta de correlación clínico-bioquímica en pacientes. Existe casi un 30 % de pacientes sin sintomatología que presentan PRL aumentada : Hiperprolactinemias silentes y cerca de un 15 – 20 % de mujeres con galactorrea que tienen PRL normal

Inmunocomplejo de PRL de alto PM 100- 170 Kd
Está presente en ambos sexos y en niños También durante el embarazo Baja afinidad por el Receptor de PRL Baja Actividad Biológica. Mayor vida media Debido a su alto PM no es capaz de atravesar la pared de los capilares sanguíneos.
Larrea F y col JCEM,1989

MACROPROLACTINA

18 – 42 % de las HIPERPROLACTINEMIAS son MACROPROLACTINAS
Fahie-Wilson M, Soule S 1997 Ann Clin Biochem 34:252–258 Olukoga A, Kane J 1999 Clin Endocrinol 51:119–126 Leslie H, Courtney C, Bell P, 2001 . J Clin Endocrinol Metab 86:2743–2746

SAEGRE 1999

1000 1000

PRL BASAL (ng/ ml )

PRL basal es ng/ ml PRL basal es ng/ ml

100 100

10 10

Abbott Abbott DP C DP C INMUNOT E CH INMUNOT E CH BIOMERIE UX BIOMERIE UX J HONSON J HONSON BAY E R BAY E R BIODIAGNOST ICO BIODIAGNOST ICO ROCHE ROCHE DSL DSL

1 1

1 1

2 2

MC MC

CP 1 CP 1

CP 2 CP 2

CP 3 CP 3

CP 4 CP 4

CP 5 CP 5

392/ 3 392/ 3

35/ 3 35/ 3

CE M M CE M M

M3 M3

M4 M4

CEM CEM M+ ST M+ ST

MB MB

M1 M1

108/ 5 108/ 5

116/ 4 116/ 4

M2 M2

138/ 4 138/ 4

SAEGRE 2001

MACROPROLACTINA
Diferente reactividad en los inmunoensayos.

Una muestra con PRL alta a expensas de MACROPRL puede arrojar resultados muy variables según el inmunoensayo, con valores que varían ampliamente desde 26 a 200 ng/ml.

Cavaco et al (Endocrinol Invest. 1999 Mar;22(3):203-8.) Diferentes resultados segun el inmunoensayo (4) Sugieren que PRL debería ser medido por ensayos que no detecten macroprl Thomas P. Smith Utilizando 9 métodos reportaron 24% de macroPRL

2.3 -7.8 veces

JCEM. 87:12,5410-5415;2002

Cromatografía en Sephadex

La Cromatografía en gel filtración es el método de referencia para separar las formas moleculares de PRL. “Gold Standard”

250 ul de suero del paciente con 250 g/l de PEG 6000 (en Agua guardada a 4ºC), se mezcla durante 1 min con un vortex y centrifugar durante 5 min a temp ambiente a 9500 g. En el sobrenadante se mide la concentración de PRL y se calcula la Recuperación sobre la base de los valores séricos previos a la precipitación. PEG permite separar la forma libre del inmunocomplejo

PRECIPITACION CON PEG

PRECIPITACION CON PEG
VIEIRA y Col Mayor o igual a 65%: Menor o igual a 35%: 35- 65%

RECUPERACION
PRL MONOMERICA Mayor de 60% MACROPRL CROMATOGRAFIA

Menor de 40% 40 – 60 % > PRL nativa < MACROPRL

A > recuperación

FORMAS MOLECULARES DE PRL
Precipitación con PEG

300 250 200 150 100 50 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9

M2 M2 PP

Valores absolutos de PRL (ng/ml) en el suero y en el sobrenadante 1 Abbot 4 Biomerieux
7 Biodiagnostico 2 DPC 5 Johnson

Zona Gris
Vieira y col encuentran que el 42% de estos pacientes presentan macroprolactina por cromatografía. - Por la presencia de dímeros de PRL ( big PRL) en mayor proporción. -Por la presencia de 2 poblaciones en concentraciones equivalentes. - Interferencias metodológicas Clin Chem 44:8,1998

FRECUENCIA DE MACROPRL
Autor/año Frecuencia de MacroPRL %
%Recup Cut off

Zona Gris

Wilson el al/97 (21) Vieira el al /98
(22)

25 40 15 26 18 18 17

<40 <35 <40 <40 <50 <40 <40

40-60 35-50 40-50 40-60 40-60 50-58

Olukoga et al/99 (27) Leslie et al/2001 (30) Gilson et al /2001 (31) Guitelman et al/2001 (34) Leanos Miranda /2001 (32)

PRECIPITACION CON PEG

Es una técnica inespecífica para separar inmunocomplejos, de fácil realización, poco costo rápida y eficaz. Correlaciona con la cromatografía en sephadex G100. Es considerada un método de Screening. Existen interferencias del PEG en algunas técnicas de inmunoensayo. Es importante remarcar que la reactividad de la macroPRL varía con las diferentes marcas comerciales disponibles hoy en día.

Macroprolactin Detection by Precipitation with Protein A-Sepharose: A Rapid Screening Method Compared with Polyethylene Glycol Precipitation
Rémy Sapin and Gilles Kertesz

El test que usa Proteína A- Shepharosa (PAS), permite la precipitación diferencial de la macroprolactina, por unirse específicamente al fragmento Fc de la IgG, aumentando la especificidad del método y la confiabilidad en los resultados. Es confiable y resuelve mejor la zona gris del PEG
Clinical Chemistry. 2003;49:502-505

Como Informar?
Aconsejan utilizar un valor absoluto post PEG: < 22 ng/ml

% de Recuperación

% de macroprolactina

PRL LIBRE

Informar si el método utilizado es de :

Alta reactividad Media Reactividad Baja reactividad

MACROPROLACTINA
 Cavaco et al sugieren que PRL debería ser medido por ensayos que no detecten macroPRL
(Endocrinol Invest. 1999 Mar;22(3):203-8.)

 Se asocia a pacientes clínicamente asintomáticas, pero un tercio de pacientes con macroPRL presentan desórdenes menstruales, galactorrea o infertilidad. (Vallette-Kasic S, 2002 J Clin Endocrinol Metab
87:581–588 )

 No descarta la posibilidad de encontrar un adenoma. (Hauache O, y colJ 2002 Clin Endocrinol 57: 327–331
Chantal Mounier y col. Hum Reproduction, 18: 4, 853857, April 2003)

Recomiendan el uso del test de Los pacientes con macroPRL no pueden screening de rutina en todas las diferenciarse de los hiperprolactinémicos pacientes con hiperprolactinemia por sus manifestaciones clínicas
solamente. Reduce el uso de imágenes y prescripción farmacológica innecesarias.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr 5

The Impact on Clinical Practice of Routine Screening for Macroprolactin. Aconsejan utilizar un valor absoluto post PEG

Hyperprolactinaemia does not always mean 'hyperprolactinaemia'!
Gezer A, Atasu T, Hekim C, Stenman UH, Hekim N.

Niveles altos de PRL no indicarían necesariamente la presencia de un prolactinoma pero si podrían ser concordantes a la presencia de Macroprolactinemia.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Feb 1;118(2):206-8.

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