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Tiempo de Coagulación... KvO!!!

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UNIVERSIDAD PERUANA LOS ANDES

Facultad de Ciencias de la Salud Especialidad Optometría

PRACTICA: TIEMPO DE COAGULACIÓN

CÁTEDRA CATEDRÁTICO ALUMNO

: BIOQUIMICA : DR. CESAR REYES LUJAN : PARRA BENAVIDES LUIS WILLIAM

CICLO

: III

HUANCAYO - PERU - 2008 -

Practica: Tiempo de Coagulación
I.- Objetivo: Obtener el tiempo de coagulación de una muestra de sangre. II.- Materiales: - 01 lanceta. - Alcohol. - Algodón. - Lamina porta objeto. - Cronometro. III.- Actividades (Proceso de Lee White) Pinchar el dedo con la lanceta.

Echar una gota de sangre en la lámina porta objeto.

Tomar el tiempo de coagulación levantando la sangre con la lanceta, hasta que se vea un hilo de la sangre cada 30 segundos.

El hilo se observo a los 3 minutos 50 segundos. IV.- Conclusiones: En esta muestra de sangre la coagulación se dio a los 3 minutos 50 segundos, estando dentro de lo normal ya que el intervalo de coagulación es de 3 a 7 minutos.

CONCEPTOS GENERALES
VENA: En anatomía una vena es un vaso sanguíneo que conduce la sangre desde los capilares al corazón y lleva dióxido de carbono y desechos de los organismos. El cuerpo humano tiene más venas que arterias y su localización exacta es mucho más variable de persona a persona que el de las arterias. Las venas a diferencia de las arterias, son menos elásticas y tienen unas válvulas que impiden que la sangre descienda o se regrese por su peso. Su grosor también varia desde las minúsculas vénulas, venas hasta las de mayor grosor llamadas venas cavas que entran por el lado derecho del corazón. Las venas se localizan más superficialmente que las arterias, prácticamente por debajo de la piel, en las venas superficiales. Las venas están formadas por tres capas: • • • Interna o endotelial. Media o muscular. Externa o adventicia.

Las venas tienen una pared más delgada que la de las arterias, debido al menor espesor de la capa muscular, pero tiene un diámetro mayor que ellas porque su pared es más distensible, con más capacidad de acumular sangre. En el interior de las venas existen unas valvas que forman las válvulas semilunares que impiden el retroceso de la sangre y favoreciendo el sentido de la sangre hacia el corazón

Enfermedades de las venas: Son las siguientes: Varices, Flebitis, Trombosis venosa profunda, Síndrome de vena cava superior, Trombosis de la vena renal

ARTERIAS: En anatomía una arteria es cada uno de los vasos que llevan la sangre desde el corazón a las demás partes del cuerpo. Etimología: Proviene del griego artería, "tubo, conducción (que enlaza)" + ter/tes/tr (gr.) [que hace] + -ia (gr.) Las arterias son conductos membranosos, elásticos, con ramificaciones divergentes, encargados de distribuir por todo el organismo la sangre expulsada en cada sístole de las cavidades ventriculares.

En anatomía una arteria es cada uno de los vasos que llevan la sangre desde el corazón a las demás partes del cuerpo. Las arterias son conductos membranosos, elásticos, con ramificaciones divergentes, encargados de distribuir por todo el organismo la sangre expulsada en cada sístole de las cavidades ventriculares. Cada vaso arterial consta de tres capas concéntricas: 1. Externa o adventicia: de tejido conjuntivo 2. Media: compuesta por fibras musculares lisas y fibras elásticas 3. Interna o íntima: constituida por el endotelio y una capa conjuntiva subendotelial. La nutrición de estas túnicas o capas corre a cargo de los vasa vasorum; su inervación, al de los nervi vasorum (fenómenos vasomotores). Las arterias transportan sangre rica en oxígeno desde el corazón hasta los tejidos y órganos de su cuerpo, como el cerebro, los riñones y el hígado. Al llevar sangre con oxígeno, las arterias parecen rojas. La sangre fluye por las arterias con mucha fuerza. Por ello, las paredes de las arterias son gruesas y flexibles. Estas paredes gruesas ayudan a proteger las arterias contra los daños que puede producir una presión elevada. Las arterias se hacen más y más pequeñas a medida que se alejan del corazón. En su punto más pequeño, las arterias se convierten en capilares. SANGRE: Es un tejido fluido que tienen un color rojo característico, debido a la presencia del pigmento hemoglobínico contenido en los eritrocitos. Es un tipo de tejido conjuntivo especializado, con una matriz coloidal líquida y una constitución compleja. Tiene una fase sólida (elementos formes, que incluye a los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas) y una fase líquida, representada por el plasma sanguíneo.

Su principal función es la logística de distribución e integración sistémica, cuya contención en los vasos sanguíneos (espacio vascular) admite su distribución (circulación sanguínea) hacia casi todo el cuerpo.

Muestra de sangre humana. a: Glóbulos rojos o eritrocitos b: Glóbulo blanco: Neutrófilo c: Glóbulo blanco: Eosinófilo d: Glóbulo blanco: Linfocito La sangre es una dispersión coloidal: el plasma representa su fase continua y fluida, y los elementos formes, la fase dispersa del sistema en forma de pequeños corpúsculos semisólidos. Antiguamente, la sangre era considerada, según la teoría humoral, la sustancia predominante en individuos de temperamento sanguíneo. La sangre representa aproximadamente el 7 por ciento del peso de un cuerpo humano promedio. Así, se considera que un adulto tiene un volumen de sangre (volemia) de aproximadamente cinco litros, de los cuales 2.7-3 litros son plasma sanguíneo. En los humanos y en otras especies que utilizan la hemoglobina, la sangre arterial y oxigenada es de un color rojo brillante, mientras que la sangre venosa y parcialmente desoxigenada toma un color rojo oscuro y opaco. Sin embargo, debido a un efecto óptico causado por la forma en que la luz penetra a través de la piel, las venas se ven de un color azul. Composición de la sangre: Como todo tejido, la sangre se compone de células y componentes extracelulares (su matriz extracelular). Estas dos fracciones tisulares vienen representadas por:

Los elementos formes —también llamados elementos figurados—: son elementos semisólidos (es decir, mitad líquidos y mitad sólidos) y particulados (corpúsculos) representados por células y componentes derivados de células. El plasma sanguíneo: un fluido traslúcido y amarillento que representa la matriz extracelular líquida en la que están suspendidos los elementos formes.

Los elementos formes constituyen alrededor del 45 por ciento de la sangre. Tal magnitud porcentual se conoce con el nombre de hematocrito (fracción "celular"), adscribible casi en totalidad a la masa eritrocitaria. El otro 55 por ciento está representado por el plasma sanguíneo (fracción acelular). Los elementos formes de la sangre son variados en tamaño, estructura y función, y se agrupan en:
• •

las células sanguíneas, que son los glóbulos blancos o leucocitos, células que "están de paso" por la sangre para cumplir su función en otros tejidos; y los derivados celulares, que no son células estrictamente sino fragmentos celulares; están representados por los eritrocitos y las plaquetas; son los únicos componentes sanguíneos que cumplen sus funciones estrictamente dentro del espacio vascular.

Fisiología de la sangre: Una de las funciones de la sangre es proveer nutrientes (oxígeno, glucosa), elementos constituyentes del tejido y conducir productos de la actividad metabólica (como dióxido de carbono). La sangre también permite que células y distintas sustancias (aminoácidos, lípidos, hormonas) sean transportadas entre tejidos y órganos. La fisiología de la sangre está relacionada con los elementos que la componen y por los vasos que la transportan, de tal manera que:
• • •

• • • • • •

Transporta el oxígeno desde los pulmones al resto del organismo, vehiculizado por la hemoglobina contenida en los glóbulos rojos. Transporta el anhídrido carbónico desde todas las células del cuerpo hasta los pulmones. Transporta los nutrientes contenidos en el plasma sanguíneo, como glucosa, aminoácidos, lípidos y sales minerales desde el hígado, procedentes del aparato digestivo a todas las células del cuerpo. Transporta mensajeros químicos, como las hormonas. Defiende el cuerpo de las infecciones, gracias a las células de defensa o glóbulo blanco. Responde a las lesiones que producen inflamación, por medio de tipos especiales de leucocitos y otras células. Coagulación de la sangre y hemostasia: Gracias a las plaquetas y a los factores de coagulación. Rechaza el trasplante de órganos ajenos y alergias, como respuesta del sistema inmunitario. Homeostasis en el transporte del líquido extracelular, es decir en el líquido intravascular.

COAGULACIÓN DE LA SANGRE: Los animales han puesto en función mecanismos complejos para evitar la pérdida casual de la sangre.En el ser humano la salida de sangre se evita mediante una sucesión de reacciones químicas por las cuales se forma un coágulo sólido, con el fin de obturar la solución de continuidad. La coagulación esencialmente función del plasma y no de los elemento formes, comprende la transformación de una de una de las proteínas plasmáticas, el fibrinógeno, en fibrina insoluble. El coágulo sucesivamente se contrae y deja azumar al exterior un líquido amarillo pajizo llamado suero, similar al plasma en muchos aspectos, pero sin poder de coagulación por faltarle el fifrinógeno. El mecanismo de la coagulación es muy complejo, por la intervención de diferentes sustancias del plasma, de influencia mútua en tres series de reacciones. En cada una de las dos primeras se produce una enzima, necesaria para la sucesiva.

El primer paso, la producción de tromboplastina, se inicia cundo se corta un vaso sanguíneo. Los tejidos traumatizados liberan una lipoproteína llamada tromboplastina, que actúa recíprocamente con los iones de calcio y varios factores proteínicos del plasma sanguíneo (proacelerina, proconvertina), produciendo protrombinasa,enzima que cataliza el segundo paso. La protrombinasa puede sintetizarse también por interacciónde factores liberados por las plaquetas, iones de calcio y otras globulinas plasmáticas. Uno de estos, denominado factor antihemofílico, se encuentra en el plasma normal, pero está ausente en el plasma de individuos que padecen hemofilia, "enfermedad del sangrador". La protrombinasa cataliza una reacción en la que la protrombina, globulina plasmática producida por el hígado, se disocia en varios fragmentos, uno de los cuales es la trombina. Esta reacción requiere también iones de calcio. Finalmente la trombina actúa como una enzima proteoílica desdoblando los péptidos de fibrinógeno y formando un monómetro de fibrina activa, que se polimeriza formando largos filamentos de fibrina insolubles. La red de filamentos de fibrina atrapa glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas, formando un coágulo. Este mecanismo que incluye una serie de cascada de reacciones enzimáticas, está admirablemente adaptado para proporcionar rápida coagulación cuando se lesione un vaso sanguíneo. Las plaquetas (también denominadas trombocitos) son células diminutas de forma ovalada que se fabrican en la médula ósea. Contribuyen al proceso de coagulación. Cuando se rompe un vaso sanguíneo, las plaquetas se concentran en la zona afectada y ayudan a sellar la rotura para frenar la hemorragia o sangrado. Las plaquetas solamente sobreviven unos 9 días en el torrente sanguíneo y son sustituidas constantemente por nuevas células. La sangre también contiene unas proteínas denominadas factores de coagulación, que son cruciales en el proceso de coagulación. A pesar de que las plaquetas bastan para taponar pequeñas roturas de vasos sanguíneos y frenar temporalmente el sangrado, para que se forme un coágulo sólido y estable, es necesaria la participación de los factores de coagulación. Las plaquetas y los factores de coagulación trabajan codo con codo para formar coágulos sólidos que permitan frenar hemorragias y cerrar heridas, cortes y rasguños,

así como impedir posibles hemorragias tanto en el interior como en la superficie del cuerpo. El proceso de coagulación es como un rompecabezas desarmado. Cuando la última parte está en su sitio, se produce el coágulo –pero si falta alguna de las piezas anteriores, las últimas piezas del rompecabezas no pueden colocarse en su sitio. Cuando se lesionan (o cortan) vasos sanguíneos de gran tamaño, es posible que el cuerpo no sea capaz de “autorrepararse”. En estos casos, se utilizan vendas, puntos o grampas para controlar la hemorragia. Aparte de células sanguíneas y factores de coagulación, la sangre contiene otras sustancias importantes, como los nutrientes de los alimentos que han sido procesados por el sistema digestivo. La sangre también transporta las hormonas que liberan las glándulas endocrinas hasta las partes del cuerpo donde ejercerán su función. La sangre es esencial para tener buena salud porque el correcto funcionamiento del organismo depende de que sus miles de millones de células reciban un aporte regular y constante de alimento y oxigeno. ¡Ni siquiera el corazón podría sobrevivir sin que la sangre fluyera por los vasos sanguíneos que nutren sus paredes musculares! La sangre también transporta dióxido de carbono y otros materiales de desecho hasta los pulmones, los riñones y el sistema digestivo, que se encargan de expulsar al exterior los productos de desecho. Un rasgo interesante de la sangre es que las células sanguíneas y algunas de las proteínas especiales que contiene la sangre pueden ser reemplazadas o suplementadas mediante transfusiones de sangre, un proceso consistente en que una persona da sangre a otra. Ademas de recibir transfusiones de sangre entera, una persona también puede recibir transfusiones de un componente sanguíneo en particular que necesite específicamente. Por ejemplo, una persona puede recibir mediante transfusión solo plaquetas, glóbulos rojos o factores de coagulación. Cuando una persona dona sangre, la sangre entera se puede separar en sus distintas partes para hacer transfusiones parciales. Enfermedades de la coagulación El sistema de coagulación del organismo depende de las plaquetas, así como de los factores de coagulación y otros componentes. Si un defecto hereditario afecta a cualquiera de estos componentes, un niño puede presentar un trastorno de la coagulación. Entre los trastornos hemorrágicos más frecuentes, se incluyen los siguientes:

Hemofilia es un trastorno hereditario provocado por la falta de determinados factores de coagulación en las sangre, y que afecta casi exclusivamente a las personas de sexo masculino. Las personas que padecen hemofilia tienen un riesgo incrementado de sangrar o hacerse moretones tras someterse a procedimientos odontológicos, intervenciones quirúrgicas o sufrir traumatismos. Pueden tener episodios de hemorragia interna que pueden poner en peligro su vida, incluso en ausencia de lesiones o traumatismos externos.

Enfermedad de Von Willebrand. Es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente. También está provocado por una deficiencia en un factor de coagulación, pero afecta a ambos sexos en la misma medida. Otras causas de problemas de coagulación incluyen la enfermedad hepática crónica (ya que los factores de coagulación se fabrican en el hígado) y la deficiencia de vitamina K (una vitamina que es necesaria para fabricar determinados factores de coagulación).

COÁGULO: Porción o grumo extraído de una sustancia coagulada, en especial de la sangre es cuerpo extraño (fragmento desprendido de un trombo, de una placa de ateroma depositada en la pared una arteria, de un tumor, de acúmulos de bacterias, de gotas de grasa, de búrbujas de aire, etc.) que produce una embolia, viene a ser una masa gelatinosa de tejido sanguíneo formada por factores coagulantes en la sangre. Los coágulos detienen el flujo de sangre de una herida, formación sólida resultante del proceso de coagulación de la sangre; Son masas que se presentan cuando la sangre se endurece pasando de líquida a sólida (se coagula). Un coágulo sanguíneo que se forma dentro de un vaso sanguíneo o dentro del corazón y permanece allí se denomina trombo.

FACTORES DE COAGULACIÓN: son todas aquellas proteínas originales de la sangre que participan y forman parte del coágulo sanguíneo. Son trece los factores de coagulación, nombrados con números romanos, todos ellos necesitan de cofactores de activación como el calcio, fosfolípidos. Son esenciales para que se produzca la coagulación, y su ausencia puede dar lugar a trastornos hemorrágicos graves. Destacan:
• • •

El factor VIII: su ausencia produce hemofilia tipo A El factor IX: su ausencia provoca hemofilia B El factor XI: su ausencia provoca hemofilia C

También existen otros factores de coagulación, su explicación abarca el mecanismo de activación plaquetal: las células subendoteliales (fibroblastos) presentan el Factor Tisular, al cual se le va a unir el Factor VII, juntos, activan al factor X, con lo cual se generará una pequeña cantidad de trombina, ya que el factor X corta a la protrombina originando trombina. Esta cantidad inicial de trombina va a ser muy importante, ya que se va a ser útil para activar a otros factores: al factor VIII (en la membrana de las plaquetas ya activas), al factor V (también en la membrana de las plaquetas activas), al factor XI (su explicación es otra teoría aparte) y al factor XIII. El proceso de coagulación implica toda una serie de reacciones enzimáticas encadenadas de tal forma que actúan como un alud o avalancha, amplificándose en cada paso: Un par de moléculas iniciadoras activan un número algo mayor de otras moléculas, las que a su vez activan un número aún mayor de otras moléculas, etc. En esta serie de reacciones intervienen más de 12 proteínas, iones Ca2+ y algunos fosfolípidos de membranas celulares. A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulación se les denomina "Factor" y comunmente se lo designa por un número romano elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos. Siete de los factores de coagulación: precalicreína, protrombina (Factor II), proconvertina (factor VII), factor antihemofílico beta (IX), factor Stuart (x), tromboplastina plasmática (XI) y factor Hageman (XII); son zimógenos o proenzimas sintetizadas en el hígado que normalmente no tienen una actividad catalítica importante, pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones peptídicas de sus moléculas. Estas proenzimas una vez recortadas se convierten en proteasas de la familia de las serina proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada. Una enzima activa "recorta" una porción de la siguiente proteína inactiva de la cascada, activándola. Algunos factores de coagulación requieren vitamina K para su síntesis en el hígado, entre ellos los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemofílico beta) y X (Stuart) Nivel en Masa plasma Función (KDa) (mg/dl) Se convierte en fibrina por acción de la trombina. La 250-400 fibrina constituye la red que forma el coágulo.

Factor

Nombre

I

Fibrinógeno

340

II

Protrombina

72

10-14

Se convierte en trombina por la acción del factor Xa. La trombina cataliza la formación de fibrinógeno a partir de fibrina. Se libera con el daño celular; participa junto con el factor VIIa en la activación del factor X por la vía extrínseca. Median la unión de los factores IX, X, VII y II a fosfolípidos de membrana. Potencia la acción de Xa sobre la protrombina --. Participa en la vía extrínseca, forma un complejo con los factores III y Ca2+ que activa al factor X. Indispensable para la acción del factor X (junto con el IXa). Su ausencia provoca hemofilia A. Media la unión del factor VIII:C a plaquetas. Su ausencia causa la Enfermedad de Von Willebrand.

III

Tromboplastina o factor tisular

IV

Ión Calcio

40 Da

4-5

V

Procalicreína

350

1

VI

No existe

--

--

VII

Proconvertina

45-54

0.05

VIII:C

Factor antihemofílico

285

0.1-0.2

VIII:R

Factor Von Willebrand >10000

IX

Factor Christmas

57

0.3

Convertido en IXa por el XIa. El complejo IXa-VIICa2+ activa al factor X. Su

ausencia es la causa de la hemofilia B. Activado por el complejo IXa-VIII-Ca2+ en la vía intrinseca o por VII-III-Ca2+ en la extrínseca, es responsable de la hidrólisis de protrombina para formar trombina.

X

Factor Stuart-Prower

59

1

XI

Tromboplastina plasmática o antecedente 160 trombo plastínico de plasma

0.5

Convertido en la proteasa XIa por accion del factor XIIa; XIa activa al factor IX.

XII

Factor Hageman

76

--

Se activa en contacto con superficies extrañas por medio de calicreína asociada a cininógeno de alto peso molecular; convierte al factor XI en XIa. Activado a XIIIa, también llamado transglutaminidasa, por la acción de la trombina. Forma enlaces cruzados entre restos de lisina y glutamina contiguos de los filamentos de fibrina, estabilizándolos. Activada a calicreína, juntamente con el cininógeno de alto peso molecular convierte al factor XII en XIIa. Coadyuva con la calicreína en la activación del factor XII.

XIII

Pretransglutaminidasa o 320 factor Laili-Lorand

1-2

Precalicreína Factor Fletcher

--

--

Cininógeno Factor Fitzgeraldde alto peso -Flaujeac-Williams molecular

--

Etapas de la cascada de coagulación

La cascada de coagulación se divide para su estudio, clásicamente en tres vias: La via intrínseca, la vía extrínseca y la vía común. Las vías intrínseca y extrínseca son las vías de iniciación de la cascada, mientras que la vía común es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversión de fibrinógeno en fibrina. Esta división es un tanto arbitraria y tiene mas que ver con las deficiencias de las técnicas que en su momento se utilizaron para desentrañar los mecanismos implicados, que con lo que ocurre realmente en una lesión vascular; ya que en este último caso se establecen varias interrelacciones entre las vías de iniciación. Mecanísmo básico: Cada reacción de estas vías dá como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por una enzima (factor de coagulación activado), un sustrato (proenzima de un factor de coagulación) y un cofactor que actúa acelerando la reacción. Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipídica y se mantienen unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reacción en cascada tiende a producirse en un sitio donde este ensamble puede ocurrir; por ejemplo sobre la superficie de plaquetas activadas.

Tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca desembocan en la conversión del factor X en Xa (la letra "a" como subíndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la vía común. Vía intrínseca: Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de coagular "intrínsecamente" por esta vía sin necesidad de contar con la ayuda de factores externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente así. El proceso de coagulación en esta vía se desencadena cuando la sangre entra en contacto con una superficie "extraña", es decir, diferente al endotelio vascular. En el caso de una lesión vascular, la membrana basal del endotelio o las fibras colágenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciación. En general las superficies polianiónicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el mismo papel, materiales no orgánicos tales como el vidrio, el caolín y algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reacción. A esta vía es posible subdividirla en tres pasos: Formación del factor XIa: En esta etapa participan cuatro proteínas: Precalicreína, Cininógeno de alto peso molecular (HWC) y los factores XII y XI. Esta etapa no requiere de iones calcio. Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el complejo cebador o de iniciación. De estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya que si bien es una proenzima, posee una pequeña actividad catalítica que alcanza para activar a la precalicreína convirtiéndola en calicreína. En segunda instancia la calicreína actúa catalíticamente sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima muchísimo mas activa. La actividad catalítica de la calicreína se ve potenciada por el HWC. Por último la proteasa XIIa actúa sobre el factor XI para liberar XIa.

Activación del factor XI

Formación del factor IXa: El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca2+ el factor XIa cataliza la ruptura de una unión peptídica en la molécula del factor IX para formar un glucopéptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IXa. El factor IX se encuentra ausente en personas con hemofilia tipo B.

Activación del factor IX Formación del factor Xa: Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y VIII. Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IXa y X actúan como quelantes del ión Ca2+, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por medio de puentes de iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolípidos de membrana. Primero se unen los factores X y IXa a la membrana y luego se une el VIII. El factor VIII es en realidad un heterodímero, formado por dos cadenas proteicas, cada una codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como "componente antihemofílico" y actúa como cofactor del IXa en la activación del factor X, el componente VIII:R es el que permite la unión del factor VIII al complejo. La ausencia del componente VIII:C causa hemofilia A. El complejo formado por los factores IXa-X-VIII-Fosfolípidos y Ca2+ actúa sobre el factor X para convertirlo en Xa. En este punto concluye la vía intrínseca.

Activación del factor X Vía extrínseca: Recibió este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la iniciación de esta vía requería de factores ajenos a la sangre. Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de tejidos, se genera muy rápidamente factor Xa en este caso la activación de la proenzima x es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y tromboplastina (llamada también factor III o factor tisular). El factor tisular es una lipoproteína sintetizada en el endotelio de los vasos sanguíneos de todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmón, cerebro y placenta. El factor tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las células endoteliales y es secretado en respuesta a una lesión, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas. La vía extrínseca es muy rápida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos; mientras que la intrínseca insume varios minutos. Formación del factor VIIa: En primera instancia el factor VII se une a la porción fosfolipídica del factor tisular gracias a sus residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca2+ como puentes. Este complejo provoca la activación del factor VIIa. Formación del factor Xa: El complejo VIIa-III-Ca 2+ actúa sobre el factor X convirtiéndolo en la proteasa activa Xa. En este punto termina la vía extrínseca y se inicia la vía común.

Activación extrínseca

Vía común: Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vías confluyen en la llamada vía común. La vía común termina con la conversión de fibrinógeno en fibrina, y el posterior entrecruzamiento de la misma estabilizando el coágulo. La vía común implica tres etapas: 1.- Formación de trombina

Representación del mecanismo de activación de la trombina La trombina (también llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoproteína constituída por 582 aminoácidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios. La trombina se activa luego de que la proteasa Xa hidroliza dos uniones peptídicas de la protrombina. La Xa produce en primer término la escición de un fragmento de 32 KDa de la region N-terminal de la cadena, cortándola sobre una unión arginina-treonina. En segundo término produce la ruptura de un enlace entre una arginina y una isoleucina; sin embargo estos dos últimos fragmentos permanecen unidos por un puente disulfuro. La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina, pero mucho mas selectiva. Ataca casi de manera exclusiva las uniones arginina con un aminoácido cargado positivamente en sus sustratos. La conversión de protrombina a trombina debida al factor Xa se acelera notablemente por la formación de un complejo con el factor Va y Ca2+ sobre la superficie de las membranas plaquetarias (fosfolípidos de membrana). El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca 2+ como puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reacción. El factor Va se produce por la acción de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de una reacción que va acelerándose a medida que progresa (autoacelerada).

2.- Formación de fibrina: El fibrinógeno (factor I) es una glicoproteína compuesta por seis cadenas polipeptídicas: dos A-alfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre sí por puentes disulfuro. Se trata de una molécula alargada y simétrica formada por tres dominios globulares conectados por segmentos fibrilares. Cada mitad de la molécula se encuentra formada por tres cadenas (A-alfa, B-beta y gamma) que se enrollan en una triple hélice muy compacta en los sectores fibrilares. Los extremos amino de las seis cadenas se reúnen en el dominio globular central. En un hecho que parecería muy curioso, los extremos N-terminales de las cadenas Aalfa y B-beta emergen como cabos libres del dominio globular central.

Representación de la molécula de fibrinógeno Estas cadenas son muy ricas en aspartato y glutamato, además las cadenas B-beta poseen en esta región residuos tirosina-O-sulfato formados postraduccional mente. Estos residuos con una alta tendencia a adquirir carga negativa contribuyen a formar una región central con una muy alta densidad de carga. Esta región electronegativa central es la responsable de la repulsión entre moléculas de fibina que las mantiene en solución. La trombina ataca los enlaces arginina-glicina presentes en estos "cabos libres", separando cuatro péptidos; dos segmentos A de 18 aminoácidos cada uno (provenientes de las cadenas A-alfa), y dos segmentos B de 20 aminoácidos (provenientes de las cadenas B-beta). A estos péptidos se los suele denominar "fibrinopéptidos". El resto que queda de la molécula es un monómero de fibrina de composición alfa2beta2gamma2. Al eliminarse los fibinopéptidos desaparecen las fuerzas de repulsión intermoleculares con lo que los monómeros de fibrina tienden a agruparse espontáneamente formando asociaciones altamente ordenadas. Los monómeros se disponen uno a continuación del otro, cabeza con cabeza en forma de largas hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejándose con otras hebras de tal manera que la región central de los monómeros de fibrina de una se encuentra rodeada por las cabezas de los monómeros de fibrina de las otras.

Este emparejamiento se hace posible gracias a interacciones de tipo electrostático y puente hidrógeno entre las regiones centrales de los monómeros de una y las cabezas globulares de otras. 3.- Entrecruzamiento de la fibrina: Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociación laxa, que se encuentra en equilibrio con la forma monoméricas de la molécula; por lo que sería imposible que cumplieran su papel de formar un coágulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces covalentes entre hebras vecinas. La formación de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima transglutaminidasa (conocida también como factor XIIIa). La transglutaminidasa cataliza la formación de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de hebras próximas entre sí. En la reacción se libera amoníaco en forma de ión amonio (NH4+). Esta enzima se forma a partir del factor XIII por acción de la trombina. Regulación y modulación de la cascada: Debido a que la cascada de coagulación consiste en una serie de reacciones que van amplificándose y acelerándose en cada paso, es lógico pensar que debe existir algún mecanismo de regulación; un "freno" a la reacción en cadena; ya que de progresar sin control en pocos minutos podría provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguíneos (trombosis diseminada). Varios mecanismos intervienen en la regulación de la cascada de reacciones:

El flujo sanguíneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su acción e impidiéndoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis del flujo sanguíneo se favorece la formación de trombos. El hígado actúa como un filtro quitando de la sangre en circulación los factores activados e inactivándolos. Existen además algunas proteasas que degradan específicamente a ciertos factores activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos.

LA INFLAMACIÓN (del latín , inflammatio, encender , hacer fuego) es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecífica frente a las agresiones del medio, y está generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. La inflamación se denomina en medicina con el sufijo -itis (faringitis, laringitis, colitis...). El mayor problema que surge de la inflamación es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dañinos como a no dañinos, de manera que provoque lesión en tejidos u órganos sanos.

Agentes inflamatorios:
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Agentes biológicos: bacterias, virus, parásitos, hongos. Agentes físicos: radiaciones, frío, calor, rayos UV. Agentes químicos: venenos, toxinas. Traumatismos y cuerpos extraños. Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia. Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad.

Evolución histórica: En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curación, los primeros escritos aparecían en papiros egipcios que datan del 3000 a.c. En Grecia y Roma existen escritos de Hipócrates y Celso, que identificaban 3 o 4 signos cardinales de la inflamación. Posteriormente Virchow añadió el quinto signo. Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:
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Tumefacción. Aumento del líquido intersticial y formación de Edema. Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenómenos de aumento de presión por vasodilatación. Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatación y al incremento del consumo local de oxígeno. Dolor. Es un síntoma de carácter subjetivo, mientras que el resto son signos de carácter objetivo. Comprende el 1er signo de la tétrada de Celsius. (Los 4 signos → Tétrada de Celsius) Pérdida o disminución de la función. Llamado 5to signo de Virchow (función laesa).

En 1793, el cirujano escocés Hunter destacó algo que en la actualidad es considerado obvio: "La inflamación no es una enfermedad, si no una respuesta inespecífica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar". Cohnheim(1839-1884) fue el primer investigador que utilizó el microscopio para observar vasos sanguíneos inflamados en membranas finas y translúcidas, como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la observación de las alteraciones iniciales del flujo sanguíneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la migración leucocitaria, este autor realizó grandes e insuperables contribuciones. El biólogo ruso Metchnikoff describió el proceso de la fagocitosis al observar la ingestión de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y de bacterias por leucocitos de mamífero (1882); la conclusión de este investigador fue que el objeto de la inflamación era el de hacer llegar las células con capacidad fagocitaría a la zona de lesión para que fagocitaran a los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo quedó claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores séricos(anticuerpos) eran

imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quién desarrolló la teoría humoral)compartieron el premio Nobel de Medicína en 1908. A estos nombres se debe añadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableció el concepto de que diversas substancias químicas inducidas localmente por el estímulo de una lesión, como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamación. Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores químicos de la inflamación y de la posibilidad de utilizar fármacos antiinflamatorios. Lewis llamó a los mediadores químicos de la inflamación "H2" y definió la triple respuesta ante la agresión que consistía en:
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Eritema central Hinchazón Eritema periférico

Dependiendo de las características temporales de la inflamación definimos dos tipos de respuesta, inflamación aguda e inflamación crónica. Inflamación aguda: En la inflamación aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinámicos, alteración de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias. Cambios hemodinámicos en el calibre y en el flujo, después de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstricción arteriolar, se produce vasodilatación e hiperemia activa (apertura de nuevos lechos capilares en la zona de la lesión que produce un aumento de flujo) que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Después se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasación de líquido y aumento de la viscosidad sanguínea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parálisis total del flujo). A medida que evoluciona la estasis se va produciendo la orientación periférica (marginación) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio. Paso por paso (solo de manera didáctica, ya que ocurren superponiendose) son: 1- vasodilatacion arteriolar y capilar 2- Aumento de la velocidad del flujo sanguineo por las arteriolas 3- Apertura de capilares y venulas - hiperemia 4- Acumulacion anormal y excesiva de sangre - congestion venosa

5 Aumento de la permeabilidad de la microvaculatura - exudado inflamatorio - edema inflamatorio 6- Disminucion de la velocidad de la sangre en pequeños vasos - estasis sanguineo 7- Concentracion y centralizacion de los hematies(globulos rojos) en capilares y venulas 8- Orientacion periferica de los leucocitos - marginacion y pavimentacion leucocitaria 9- Pasaje de leucocitos desde los vasos al intersticio - migracion celular - infiltrado inflamatorio 10- Lesion endotelial - agregacion plaquetaria - trombosis Alteración de la permeabilidad vascular: Se alteran las bases morfológicas del endotelio por acción de los mediadores químicos. Generalmente se produce en las vénulas. En condiciones normales el endotelio no permite la salida de proteínas y el intercambio se produce por pinocitosis, pero cuando se altera la permeabilidad se encuentran alteradas las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal. Majno y Palade vieron aperturas entre las células que no se encontraban rotas. Esto se debe a que las sustancias de la inflamación provocan la contracción brusca de los filamentos de actina y miosina de las células endoteliales que se retraen. Después el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contracción durante más tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas. El foco central son las vénulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasación por rotura. En los casos en los que la inflamación resulta patológica se produce necrosis de los tejidos y vasos. Bases anatómicas: Respuesta inmediata: contracción de las células endoteliales y ensanchamiento de la unión intercelular. Favorecido todo esto por sustancias como la histamina, la bradiquinina y los leucotrienos (excepto B4, que es quimiotáctico).

Respuesta tardía: reorganización del citoesqueleto (retracción endotelial) y apertura de las uniones intercelulares favorecido por sustancias como la interleuquina-1 (IL-1), interferón-γ (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral (TNF). Respuesta inmediata prolongada: lesión endotelial directa con necrosis y desprendimiento de las células endoteliales por exceso de agente inflamatorio en los vasos.

Mediadores químicos: Pueden estar presentes en el plasma y deben ser activadas para ejercer su función. También puede estar en las células donde permanecen almacenadas siendo secretadas o sintetizadas de nuevo en respuesta a un estímulo. Estas células son principalmente las plaquetas, los polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y mastocitos. Estas sustancias pueden tener efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos. Una vez liberados y activados tienen muy poca vida media debido a su efecto tóxico, la mayoría tienen efectos secundarios perjudiciales como son la destrucción de tejidos, convirtiéndose así la inflamación en una autoagresión. Aminas vasoactivas: Histamina: se encuentra en células cebadas, basófilos y plaquetas almacenada en gránulos que secretan ante agentes inflamatorios, moléculas del complemento (C3a, C5a), proteínas lisosomales, IL1, IL8. La histamina es el gran mediador de la fase aguda, sus efectos son:
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Vasodilatación de arteriolas y vénulas. Alteración de la permeabilidad en las vénulas.

Serotonina: almacenada en célula enterocromafines, plaquetas y células del sistema nervioso. Su liberación se produce gracias al factor activador de plaquetas (PAF). Sus acciones son muy semejantes a las de la histamina.

Proteasas plasmáticas:

Sistema del complemento: puede activarse por la vía clásica o por la vía alternativa liberándose los factores del complemento que tienen como misión principal vasodilatar la zona de la inflamación y la liberación de sustancias como la histamina o los leucotrienos, así como producir adhesión y quimiotaxis de leucocitos a los que activa, también favorece la fagocitosis. Quininas: se activan junto con la cascada de la coagulación. Promueven aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso y dolor. Sistema de coagulación: al activarse se promueve un aumento de la permeabilidad, quimiotaxis, adherencia y proliferación de fibroblastos.

Metabolitos del ácido araquidónico:
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Prostaglandinas: PGE2, PGI2, PGD2 que producen vasodilatación, fiebre y dolor. Tromboxanos A2 (TXA2): producen agregación plaquetaria y vasoconstricción. Leucotrienos LTC4, LTD2 y LTE4: producen vasoconstricción, aumento de la permeabilidad y broncoespasmos. Leucotrieno B4: que promueve adherencia leucocitaria y quimiotaxis.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos [editar]

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Proteasas ácidas: degradan bacterias y restos celulares dentro de los fagolisosomas. Proteasas neutras: como por ejemplo colagenasas, elastasas, proteinasas... Proteasas catiónicas: cuyo fin es aumentar la permeabilidad, favorecer la quimiotaxis y activar a los factores C3 y C5 del complemento.

Citocinas: IL1, TNF-&alfa; y β, quimiocinas (IL8, MPC1), TGFB, PDCF. Tienen el cometido de promover la adherencia leucocitaria al endotelio, fomentar la síntesis de prostaglandinas, quimiotaxis y además son factores de crecimiento de fibroblastos y endotelio, lo cual resulta importante en cuanto a la necrosis tisular SOLOL Otros: Óxido Nítrico (NO).
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Acción corta y local. Producidos en las neuronas, macrófagos y células endoteliales. Es un factor relajante de músculos liso (vasodilatación). En los macrófagos las interleuquinas activan a la NO-sintasa. Cuando se libera en cantidades incontroladas se produce vasodilatación periférica y necrosis tisular.

Factor Activador de las Plaquetas (PAF). Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basófilos, PMN, monocitos, macrófagos, endotelio. Sus acciones son:
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Vasoconstricción y broncoconstricción. Adhesión leucocitaria. Quimiotaxis. Degranulación. Activación de la síntesis de eicosanoides.

Radicales Libres de Oxígeno (RLO). A bajas concentraciones activan quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial: aumenta la respuesta inflamatoria.

Conglomeración: El tejido inflamado contiene un acúmulo de neutrófilos. Quimiotaxis: Se trata de la locomoción orientada según un gradiente químico hacia la zona de lesión. El aumento del calcio intracelular provoca la contracción de los filamentos de actina y miosina en una zona del citoplasma permitiendo la diapedesis leucocitaria. También existe un aumento de la adherencia y de la afinidad por el receptor de las moléculas. En la inflamación aparecen principalmente PMN y en menor cantidad monocitos. Los leucocitos PMN predominan más al principio, pero en las fases finales predominan más los monocitos, que tienen una vida media más larga y son más resistentes al agente inflamatorio.

Sustancias quimiotácticas. o Productos bacterianos. o Componentes del complemento. o Metabolitos del ácido araquidónico. o Componentes lisosomales. o Citoquinas.

Fagocitosis:

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Reconocimiento y fijación del agente inflamatorio: los agentes son reconocidos cuando están cubiertos de opsoninas que se unen directamente a receptores de leucocito. Englobamiento: de la partícula por medio de seudópodos hasta que se forma un fagosoma. Mientras tanto el monocito y leucocito se desgranula. Destrucción o degradación del material fagocitado: por medio de mecanismos oxidativos, que se producen en el lisosoma o por medio de enzimas proteolíticos del fagolisosoma. Si las enzimas lisosómicas no son capaces de destruir el agente, éste se multiplica e induce lesión tisular y necrosis.

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