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Histopatología Molecular de La Alzaheimer
Histopatología Molecular de La Alzaheimer
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HISTOPATOLOGA MOLECULAR DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Ral Mena Lpez,
Jos Luna Muoz
Francisco Garca Sierra
Mario Hernndez Alejandro
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INTRODUCCIN
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la cuarta causa de muerte en las naciones industrializadas. Esta
enfermedad se presenta con mayor frecuencia en personas mayores de 65 aos aunque no son raros
los casos en gente de menor edad. La enfermedad debe su nombre al mdico alemn Alois Alzheimer
quien en 1907 public en una revista mdica el caso de una mujer de 51 aos de edad que haba muerto
despus de cuatro aos de padecer una demencia muy grave. El estudio patolgico del cerebro de esta
paciente, evidenci una marcada atrofia de la corteza con el ensanchamiento correspondiente de las
cisternas. Los cortes histolgicos que haban sido teidos con tcnicas argnticas (se usan sales de plata)
mostraron en el parnquima una abundante y masiva degeneracin en la cual se destacaba dos tipos de
estructuras particulares. Una de ella tena forma de mancha por lo que fue nombrada placa senil y la otra
se caracterizaba por su forma de flama. Esta lesin fue denominada como ovillo o maraa neurofibrilar.
Debido a que este caso fue la primera descripcin detallada y formal de una demencia con posibles causa
neurolgicas puesto que haba la grave atrofia cerebral con numerosas lesiones, tuvo como consecuencia
que la comunidad mdica de aquellos tiempos empezara a pensar que haba un tipo de demencia que
no poda ser explicado slo por el envejecimiento normal, sino que representaba una verdadera entidad
neurodegenerativa. Gracias a la contribucin del Dr. Alzheimer, pocos aos despus se acord que la
enfermedad llevara su nombre.
En la actualidad su importancia es tal que el nmero de casos se estim, en el 2002, en 18 millones.
Aunque es ms comn en las naciones desarrolladas se espera que en menos de 30 aos dos terceras
partes de los casos de la EA en el mundo estarn en los pases en vas de desarrollo, uno de ellos es
Mxico. En personas de 85 aos la frecuencia de la enfermedad puede alcanzar entre un 40 y un 60%.
Esto ocurre en los pases desarrollados donde la esperanza de vida ha superado los 80 aos de edad. Con
esto, en los pases que viven ya el llamado invierno demogrfico, la EA se presenta como un problema
que supera la de los enfermos mismos, puesto que, adems del impacto econmico que representa para
los gobiernos, la enorme carga para las familias y los cuidadores, es una limitante para que estas naciones
aumenten su esperanza de vida.
Este artculo revisa el estado actual de los estudios de histopatologa molecular de la enfermedad de
Alzheimer. Para su mejor comprensin se incluye una parte suscita acerca de la gentica y la clnica de
la enfermedad. Todo el material con que se ilustra este artculo fue obtenido del estudio del tejido
cerebral de casos de Alzheimer que fueron donados por las familias de los casos al Banco de Cerebros del
CINVESTAV-IPN. El material, como indicar en los pies de figura, corresponder a dobles y triples marcas
con anticuerpos dirigidos contra diferentes regiones de la protena as como el amiloide y observados
con los microscopios confocales MRC-600 (Bio-Rad, Departamento de Neurociencias) y TCS-SP2 (Leica,
Deptos. De Neurociencias y de Biologa Celular) del mismo Centro.
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este serie de factores. En general, se asume que ninguno de estos tres factores, aunque predisponen a la
EA la pueden predecir.
La heterogeneidad gentica de la EA se encuentra muy bien establecida. Hay subtipos de la EA producidos
por lo menos por tres genes, lo que quiere decir que, en realidad, existen tres subtipos genticos de la EA.
Las mutaciones que producen la enfermedad familiar y que se heredan de manera autosmica dominante
se han encontrado en los genes que codifican para la protena precursora del amiloide (cromosoma 21),
presenilina 1 (cromosoma 14) y presenilina 2 (cromosoma 1). No obstante, la existencia de estos casos
hereditarios, el nmero de los casos es muy bajo en comparacin con los que se relacionan con factores
de riesgo.
CLNICA DE LA EA
Clnicamente se caracteriza por la progresiva e irreversible deterioro de la memoria, de las habilidades
para realizar hbitos rutinarios, de la orientacin en tiempo y espacio, del lenguaje, del pensamiento
abstracto y de la habilidad para aprender y efectuar clculos matemticos. Cada uno de las etapas del
deterioro de la memoria y la prdida de las funciones mentales superiores de la enfermedad se encuentran
bien definidos clnicamente. La Fundacin Mexicana para la Salud, en 1996, public una obra de consenso
nacional para el diagnstico de los padecimientos demenciales, donde se incluyen las generalidades ms
importantes acerca de los procesos demenciales incluyendo aspectos teraputicos.
HISTOPATOLOGA
El diagnstico definitivo de la EA se basa en el examen del tejido cerebral obtenido por autopsia. A nivel
histopatolgico la EA es un proceso neurodegenerativo que se caracteriza por la selectiva y progresiva
muerte de las clulas neuronales en reas cerebrales especficas, principalmente de la neocorteza y el
hipocampo, lo que se refleja clnicamente por un estado demencial. El cuadro clnico de la demencia tipo
Alzheimer se acompaa de la acumulacin masiva de filamentos insolubles que tienen la conformacin
-plegada las que definen dos tipos principales de lesiones: las placas neurticas (PNs) y las maraas
neurofibrilares (MNFs). El principal componente protenico de fibrillas de las PNs es el pptido amiloide
y de las MNFs, la protena tau. En general, cabe sealar que tanto la formacin de las fibrillas
del amiloide de la PNs como las de las MNFs (a nivel ultra-estructural, estas lesiones representan
densas acumulaciones de polmeros insolubles denominados filamentos helicoidales apareados, FHAs)
representan los productos de un transtorno del plegamiento de protenas que se caracterizan por
protelisis y cambios conformacionales. Esta serie de eventos moleculares llevan a la formacin de
polmeros insolubles de estructura plegada . Estos cambios han sido atribuidos, entre otros factores, a
modificaciones postraduccionales y a genes.
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fibrillas en la PNs, a su depsito en las paredes vasculares cerebrales, lo que conlleva a degeneracin y
microhemorragias. El grado de estos hallazgos ha sido correlacionado con la demencia.
El amiloide es un pptido de un peso molecular de 4kD y tiene una longitud de 42-43 aminocidos. Las
dos especies principales del amiloide A40 y A42 se originan como producto de secrecin normal de
una protena transmembranal muy grande llamada protena precursora del -amiloide (PPA). Hay por lo
menos tres isoformas diferentes del APP, de 695, 751 y 770 residuos de aminocidos, que se generan
por un recorte alternativo del ARN mensajero que se deriva de un solo gen localizado en el brazo largo del
cromosoma 21. La PPA es un componente celular fisiolgico de todos los animales y participa en diversas
funciones de regulacin y de adhesin.
Han sido descritos dos procesos de protlisis de la PPA: uno amilodognico y otro no amiloidognico.
En ambos casos el primer paso de la protelisis de la PPA ocurre en su extremo amino por la accin
de una secretasa . En el proceso amiolodognico el segundo paso de protolisis implica la accin de
la secretasa que forma pptidos de varias longitudes de los cuales los ms importantes son 40 y
42 aminocidos. La secretasa participa en la llamada protolisis no amiloidognica de la PPA. Esta
enzima corta entre los residuos 16 y 17 de la secuencia del amiloide evitando su formacin. La identidad
de las secretasas involucradas en el procesamiento de la PPA ha sido definida para la secretasa la
cual corresponde a una asparto-proteasa transmembranal, llamada Asp-2; y la secretasa parece ser la
presenilina 1 y la secretasa, una metalo-proteinasa y desintegrina de la familia de las ADAM llamada
ADAM10.
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las isoformas de tau, se presentan tres o cuatro segmentos repetidos los cuales constituyen la parte ms
importante de la molcula ya que es la regin que tiene afinidad por la tubulina. La protena tau regula el
grado de ensamble de la tubulina mediante ciclos de fosforilacin y defosforilacin. Esta funcin permite
el adecuado funcionamiento del transporte axoplsmico y la contacto entre las neuronas. Los FHAs son
polmeros organizados como un filamento doble helicoidal enrollado sobre s mismo con periodicidades de
80 nm entre cada punto de entrecruzamiento. A travs de imgenes computarizadas de cortes transversales
de los FHAs se demostr que su ncleo est constituido por dos subunidades estructurales unidas entre s,
cada una consiste de tres dominios estructurados en forma de una C. Los FHA tambin se caracterizan
morfolgicamente por poseer sitios de unin al colorante fluorescente rojo tiazina, el cual ha sido
extensamente usado en nuestro laboratorio para monitorear el grado de ensamble de la protena tau en
FHAs. Fue en 1988 cuando se descubri que la protena tau era la subunidad misma del FHA.
CONCLUSIN
Aunque mucho se ha avanzado en los estudios de biologa molecular y genticos, en general, los avances
en la bsqueda de las causas de la enfermedad de Alzheimer y los cambios moleculares asociados a la
formacin de los FHAs han sido limitados por la ausencia de un modelo animal adecuado. Con ello, el
estudio del cerebro de los casos que fallecen de este mal se presenta como el nico instrumento a que tiene
acceso el investigador para poder continuar en esta incesante bsqueda de un tratamiento el control o cura
de la enfermedad de Alzheimer.
D.R. Coordinacin de Publicaciones Digitales. DGSCA-UNAM
Se autoriza la reproduccin total o parcial de los artculos aqu presentados, siempre y cuando se cite la fuente completa y su direccin electrnica.
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BIBLIOGRAFA
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como la impregnacin de plata de Bielschowsky Rojo Congo, Tioflavina S o rojo tiazina. Finalmente,
tambin deben excluirse lesiones neurodegenerativas como las producidas por infartos cerebrales
simples o mltiples, tumores, etc., debido a que pueden estar complicados con demencia. Son de
particular importancia en el programa de donacin de controles, la bsqueda de sujetos que puedan ser
relacionados por sexo y edad con casos de Alzheimer familiar o espordico.
Los pacientes que hayan sido referidos para un programa de disposicin de cerebros tienen que ser
evaluados por un personal mdico especializado que haya sido apropiadamente informado del criterio
clnico esencial para hacer el diagnstico de la enfermedad neurodegenerativa demencial Un equipo
multidisciplinario que incluya trabajadores sociales, enfermeras especializadas, mdicos generales,
geriatras, psicogeriatras y neurlogos. (El documento que contiene las bases de la administracin
y procesamiento del tejido cerebral para la investigacin en Mxico, se encuentra en prensa en un
suplemento especial de la revista Archivos de Neurociencias y cuyos patrocinadores son FUNSALUD y
Wyeth de Mxico).
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Mena fue contundente con su trabajo: la contribucin de este laboratorio en particular, ha sido estudiar
especficamente el ltimo paso del procesamiento de la protena tau, que es adems un paso en que
ocurre una truncacin y se expone un ncleo, un fragmento de la protena, pero este cambio molecular
parece ser especifico para la enfermedad de Alzheimer.
Abunda, nuestro trabajo ha favorecido en que la enfermedad del Alzheimer sea reclasificado dentro
de la categora de enfermedades debido a cambios conformacionales de las molculas. La explicacin
del doctor avanza de la misma forma en que avanza las investigaciones que estn realizando hasta el
momento y la entrevista prosigue: es pertinente enfatizar que el trabajo realizado hasta el momento ha
sido posible gracias a la donacin de cerebros, de colegas de bancos de cerebros de varias partes del
mundo y que sin la obtencin de donaciones de cerebros de familias mexicanas, -puntualiz- nosotros
nunca hubiramos aspirado a confirmar nuestras hiptesis, dado que estos cambios conformacionales son
tan rpidos y difciles de ver, que se necesita una preservacin ptima del material y eso slo lo hemos
podido obtener con el tejido cerebral obtenido en Mxico.
D.R. Coordinacin de Publicaciones Digitales. DGSCA-UNAM
Se autoriza la reproduccin total o parcial de los artculos aqu presentados, siempre y cuando se cite la fuente completa y su direccin electrnica.
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Banco de cerebros
Abundando un poco ms en el aspecto de los bancos de cerebros, destac que estos se forman con
tejidos de personas que fueron estudiadas en vida, por medio de tcnicas que permiten mostrar evidencias
claras que indican al mdico, que se trata de una atrofia cerebral que asociada con atrofia bilateral de los
glbulos temporales permite identifica el Alzheimer. Despus de fallecer la persona, -explic- ser el
patlogo quien determine el diagnstico definitivo para confirmar la atrofia cerebral y conocer las lesiones
que caracterizan esta enfermedad. Una vez cumplido con este proceso, el cerebro llega ha nosotros ya
con todo un historial diagnstico para poder proceder al estudio en forma sistemtica.
Actualmente, qu es lo ms relevantes que se ha descubierto sobre enfermedades del Alzheimer? y cul
podra considerar como la aportacin ms importante en la bsqueda por controlar est enfermedad que
hasta la fecha carece de una cura?
Por un momento se queda pensativo, como reflexionando sobre todo el trabajo que se ha desarrollado
sobre el Alzheimer. Y responde: en el mbito internacional, consider que el parteaguas ms importante
apareci a fines de los aos 90 sobre las investigaciones del Alzheimer, en la cual, un factor de riesgo que
se asocia en esa enfermedad se podra asociar con problemas cardiovascuales, esto nos lleva establecer
nuevas formas de estudio tratando de prevenir factores de riesgo. El evitar un factor de riesgo de tipo
vascular tiene el objetivo de prevenir una forma de Alzheimer.
Mena se reacomoda en su silln para precisar ms datos sobre las investigaciones realizadas hasta el
momento. Su despacho parece minsculo ante tantos libros por todas partes, en su escritorio, una
mesa que se encuentra detrs de l y una que otra silla ubicada en su oficina. Acomoda la posicin de
sus lentes y prosigue. Una contribucin en particular, del grupo de laboratorio al que yo pertenezco y
que est haciendo llevado con mucho xito por el doctor Francisco Garca Sierra es el que los cambios
conformacionales de las protenas ya permiten establecer asociaciones con el amiloide , que es otro
depsito protenico que se encuentra en las clulas, esto nos va ha permitir poder encontrar modelos que
al combinar ya ms protenas involucradas nos permitan obtener una visin ms general y poder obtener
mecanismos hipotticos que permitan establecer tratamientos farmacolgicos.
La demencia ms comn
La charla transcurra sin mayor contratiempo, el doctor mostraba tener pleno dominio de su trabajo y
lo reflejaba en su forma de responder, se vea rpido en su respuesta pero al mismo tiempo cuidado de
ellas. Al darme cuenta que concluye su explicacin sobre las contribuciones de su laboratorio, lo abordo
con la siguiente pregunta: Cules son las variables qu hacen que un paciente con deterioro cognitivo
desarrolle una demencia, pongo como ejemplo de posibles variables la edad o sexo?
Hay muchsimas causas de demencia, ltimamente he ledo en una revisin que nos indica que hay ms de cien
casos de demencia. Sin embargo, la demencia del Alzheimer es la ms comn de ellas. Le puedo decir que de
diez casos de Alzheimer de demencia en una poblacin dada, de 4 a 6 pueden ser de Alzheimer.
Envejecer: un factor de riesgo
Mena seal que en la actualidad se han encontrado factores de riesgo asociados al desarrollar la
enfermedad y consider que el envejecimiento es el mayor factor de riesgo. El slo echo de envejecer
a partir de los 65 aos, cada quinquenio se duplica nuestro riesgo de tener Alzheimer. Adentrndose
ms en este aspecto, resalt que hay un riesgo considerado como susceptibilidad gentica, esto en las
neurociencias es la nica enfermedad que se asocia con una susceptibilidad gentica, esto no quiere decir
que est uno enfermo, sino ms bien, es una herencia. Y el ms difcil de entender es el ambiente. Por
ello, resalt que actualmente la enfermedad del Alzheimer se caracteriza por su naturaleza multifactorial.
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Al ser cuestionado sobre las diferencia existen entre el envejecimiento fisiolgico y las enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer, el investigador dej en claro como primer punto que la demencia
no es consecuencia natural del envejecimiento. Dentro del espectro de las enfermedades crnicodegenerativas y las neurodegenerativas, las demencias es un tipo de enfermedad que se presenta en
adultos mayores.
Siendo ms explcito, precis que existe una prdida de la memoria normal, conocida como benigna,
que es simplemente el olvidar algunas cosas, sin exceder de eso. Por otra parte, hay otra prdida de la
memoria que es progresiva y que va hacia un deterioro de las funciones mentales de los enfermos que es
lo que nos produce el proceso demencial.
Este aspecto lo concluy diciendo que dentro del campo clnico, de los intereses ms grandes e importante
de los investigadores, hoy en da, es poder definir los sntomas iniciales de un deterioro cognoscitivo que
ocasionan la demencia.
Cmo envejece el cerebro?
Al ser cuestionado sobre cmo envejece el cerebro, Mena consider viable sealar que el hecho de que
el cerebro envejezca a diferencia de los dems rganos de nuestro cuerpo, no quiere decir que nosotros
perdamos nuestra actividad intelectual. Desde el punto de vista funcional, el cerebro es el nico rgano
que aunque envejezca no va en un detrimento de la caracterstica intelectual del sujeto, aunque se ha
visto que el cerebro puede tener una prdida de clulas neuronales conforme avanza la edad, tambin
pueden aparecer lesiones, pero esto no se refleja en lo que se refiere a un envejecimiento patolgico que
se reflejara en que la persona, que conforme su cuerpo se va envejeciendo pareciera que no ocurre como
en los otros rganos.
Sin control del padecimiento
Por ltimo, en relacin con el tema de los tratamientos, Mena se mostr preocupado, precis que existe
tratamiento que funciona eficazmente en fases iniciales clnicas de la enfermedad, lamentablemente
ninguno de esos medicamentos controla o detiene el padecimiento, simplemente mejoran el estado
de nimo del paciente. Con cierto desconcierto Mena concluy la enfermedad progresa y ya ningn
medicamento tiene efecto.