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    El ciclo del acido citrico 19.1 El papel central del ciclo del acido citrico en el metabolismo La evolucién del metabolismo aerdbico, en el que los nutrientes son oxidados a didxido de carbono y agua, constituye un paso importante en la historia de la vida sobre la Tierra. Los organismos obtienen mucha mas energia de Tos nuttientes por oxidacién aerdbica que por oxidacién anaerdbi 8 lugar a la produccisn de pan, cervera y vino, emplean el cielo del écido cittico y ‘degracian aerdbicamente la glucosa a diGxido de carbono.) En el capitulo 17 se mostr6 que la gluciliss silo produce dos moléculas de ATP por cada molécula de slucosa metabolizada. En este capitulo y en el siguiente, vera cGmo es posible fi ciclo del Sido ctrco es svi central det bricar de 30 a 32 ATP a partir de cada molécula de glacosa por su oxidacisn ac- eee Catena eee robica completa a didxide de eatbono y agua. Tres procesos desempeiian papeles 2 cl metabolismo aersbico: el cielo del acide eftrico, que se trata en este a. (Aun las levaduras, queen eral se consideran en términos de fermentacién aleohdliea anacrobia y dan : om Sinopsis capitulo, el transporte electrénico y 1a fosforilacion oxidativa, que se explicarsin say Weal otal Soe os aloha nel capitulo 20 (figura 19.1). Los tres procesos operan juntos en el metabolismo frllimetablie tirpbice ya expan Sot eparas elo pox contentandia 182 Ln na i ede ii sine El metaboismo consist de catabotiomo, que es la descomposicion oxidat- * Bi ee i co ee va de nutientes.yelanabotismo, que es la sitesi edctia de biomolécui El peters eeetereea tal ciclo del deido citvico es anfibélico, lo que significa que desempeiia un papel Sto est tanto en el catabolismo como en el anabolismo, Mientras que el ciclo del icido 1) noe ico forma parte de la via de oxidacin aerdbica de nutrientes (una via cata Sram Déliea; véace la secci6n 19.7), algunas de las moléculas que partcipan en este 134 ae oeioe indians de cil ciclo constituyen puntos iniciales para vias de biosintesis (anabélias) (véase la 185 Energion y onl del ile dl secci6n 19.8). Las vias metabélicas operan simulténeamente, aunque se traten toe por separado, y ser preciso tener esio en cuenta. + Eimamas btn cet, El ciclo del dcido citrico se conoce también por otros dos nombres com + nose jee lame ee td nes: ciclo de Kreis, en honor a sir Hans Krebs, quien fue el primeto en investigar Seer cio? cesta via (trabajo por el eual fue galardonado con el Premio Nobel en 1958). El ‘otro nomibre es ciclo del dei tricarboitico (a ciclo TCA), por el hecho de que algu a nas de las moléculas que participan son deidos que tienen tres grupos carboxito, Ed ie pderlrmarlpmrs by yer El desarrollo del tema inicia con la explicacién de consideraciones generales foots gece! + {fern scan meat denies fonelecod! ec? 109 8 ciel del cide cirice one eataboimo sobre la via para continuar con las reacciones espeecficas. Resumen-de la secci6n 19.1 = Elciclo del deido citrico es anfibslico, Desempeia un papel tanto en el atabolismo como en el anabolismo. Es la via metabélica central Inscribete en wwvw.cengage.com/login para autoevaluarte sabre Rea eee Ge SSS) Z 546 Capitulo 19 El ciclo del écido citrico a) = FIGURA 19.1 Relacion central dl ciclo del eido ctreo cone catabotismo. Los znino= ‘cidos, cidos grasosy ghicosa, todos ellos producen ace} en la etapa I del ctabolismo. Ela ‘tapa Ia aeti.Co entra al ciclo del deo cio. En bs eapas 12 se producen portadores de ‘lcetoges reducidos (que en este eao se muestra como e~)- En la etapa 8, los electrones entra a lncadena de raneporte de electrones que nego pratuce ATP 19.2 La via general del ciclo del acido citrico Una diferencia importante entre la ghucdliss y l ciclo del dcido citrico es la parte de Ja célula donde ocurren estas vias En los cucariontes la glucdlisis ocurre en el citosol yelciclo del dcido cftrico en la mitocondria, La mayor parte de las enzimas del ciclo ‘el icido citrico esti presente en la matriz mitocondrial 2Dénde tiene lugar el ciclo del Acido citrico en Ia célula? Es conveniente realizar una revisién rapid de algunos aspectos de la estructura mi tocondrial, porque ser preciso describir la ubicaci6n exacta de cada uno de los com- ponentes del ciclo del scido citrico y Ia cadena de transporte electrSnico. Recuerde gue en el capitulo I se explieé que la mitocondria tiene una membrana interna y otra externa (figura 19.2). La regidn encerrada por la membrana interna se llama matriz, rmitocondrial y entre la membrana interna y la externa hay un espacio intermembra- ra, La membrana interna ¢s una barrera fuerte entre la matriz y el citosol, y muy pocos compuestos pueden atravesarla sin contar con una protefna de transporte es pecifica (eeecién 8.4). Todas las reaceiones del ciclo del dcido citrica sueceden en la ‘matriz, excepto aquella en la cual el aceptor intermediatio de electrones es el FAD. La enzima que cataliza la reaccién en la que participa el FAD, forma parte integral de la membrana mitocondrial interna y se relaciona directamente con la cadena de transporte de electrones (capitulo 20). 2Cuales son las caracteristicas clave del ciclo del acido citrico? En la figura 19.3 se muestra un esquema del ciclo del deido citrico. En condiciones ‘acrdbicas el piruvato producide por la glucéliss se oxida atin mas, y forma didxido de curhono y agua como productos finales. Primero, el piruvato se oxida a una mo- Igeula de COg y un grupo acetio, el cual se une con un intermediario, la coenzima A (CoA) (seecién 15.7). La acetiLCaA entsa al ciclo del Acido citrico, en el cual dos moléculas de didxido de carhono son producidas por cada molécula de acetibCoA. {quc entra al ciclo y en el proceso hay transferencia de electrones. El aceptor inmedia- to de electrones en todos las casos, con excepeidn de tno, es el NAD, que se reduce a NADH. En el caso en el que haya otro aceptor intermediario de electrones, el FAD 192. Lavia general del ciclo del acide ctrioo Mitocondria _—_Reticulo endoplismico e Matiz Membrana externa Crests © imagen color bent con mini cto (que muestra ly esrctra interna de una mitocondria (en verde, com ampliicacin 19,200%), © Didyjoimerpresaivo dela imagen escanend, @ Dibujo en perspectiva de una mitocandria, @ interna Membrana Membrana Membrana_— Membrana = FIGURA 19.2 Estructura de la mitocondeia, (Para una microfotograia electric, ease Ia figura 1.13) (flavin adenin dinuctedtido), derivado de la riboflavina (vitamina By) capta dos elec- tones y dos iones hidrégeno para producir FADHs, Los electrones son transferidos del NADH y el FADHs a través de varias etapas de Ia cadena de transporte elected co, con una reaccidn redox distinta en cada paso, El aceptor final del electrén es ef ‘oxigeno y el producto es agua. Observe que al empezar con el piruvato, un comptes: to de tres itomos de carbono, se pierden tres dtomos de carbone como COs por la produccién de acetilCoA en cada wuelta del ciclo. Dieho eielo produce energia en forma de equivalentes electrénicos reducidos (e] NADH y el FADHe que entran a la ‘cadena de transporte de electrones), pero Ios esqueletos de earbono en realidad se pietden. El ciclo también produce un compuesto de alta energéa, el GTP (guanosin trifosfato). En la primera reaceién del ciclo, el grupo acetilo de dos étomos de carbono se condensa con el in oxaloacetato de cuatro sitomos de carbono para producit el én Citrato de seis itomos de carbono. En los siguientes pasos, el citrato se isomeriza y después pierde didxido de carbono y se oxida, Este proceso, llamado descarboxita- cién oxidativa, produce un compuesto de cinco stomos de carbono, el c-cetoglutar ato, que de nuevo tiene una descarboxilacién oxidativa para producir un compuesto de cuatro carbones, el succinato, El ciclo se completa con una regenera cidn, en varios pasos, de oxaloacetato a partir de succinato. Se vohera a ver estos imtermediarios en otras vias, en particular al c-cetoglutarato, que es muy importante cen el metabolismo de aminoscidos y proteinas. El ciclo de! dcido citrico se realiza en ocho pasos y cada uno es catalizado por una enzima distinta. Cuatro de los ocho pasos (8, 4, 6 y 8) son reacciones de oxida cid (véase la figura 19,3). El agente oxidante es NAD* en todos los casos excepto en el paso 6, en el cual el FAD desempetia el mismo papel. En el paso 5 una molécula 847 ? Feta? Wi asa aT 548 Capitulo 19. EI ciclo dol dcico eitrico De laglicdis——e 0-— CENGAGENOW ed = FIGURA ACTIVA 19.3 Vista sgencral del ciclo del dei eivico. Observe Pinwato {os nombres de las ensimas. Se sien, pérdida de 00, como enl fosorilacin, de GDP 0 GTP. También se indica la pro- way at ‘wvrm.cengage.con/login pare explora’ une reer aon +) SD NADH + a Gitrato Fumarae ff @ ‘ e HO coo- NH t CICLO DE ACIDOS vn ‘TRICARBOXILICOS -o0c” “H (ciclo del acido citrico, Fumarato ciclo de Krebs, sais ciclo TCA) Succinate destidrogensee LO Na’ aout +B DH + ae Hy¢— c00- Nabe —coo- J oe eCetogitarato o-Cetoglutarato Aeshidrogenasa coo" (= coo ne coo bu Ieoctato eshidrogenasa 19.3 Cémo se convierte el piruvato a aceti-CoA 549, de GDP (guanosin difostaco) es fosforilada para producir GTP. Esta reaccién equiva ea la producciin de ATP, porque el grupo fosfato se transfiere con facilidad al ADP y produce GDP y ATP. sumen de la seccion 19.2 = Todo el ciclo del deido eftrico tiene Togar en la matriz de la mitoconddria, con la excepcién de una enzima que esti ubicada en la membrana mitocondrial interna, El proceso intimamente relacionado de la fosforilacién oxidativa tiene lugar en la membrana mitocondial interna, 19.3 Como se convierte el piruvato a acetil-CoA EI piruvato puede provenir de diversas fuentes, incluida la gluccisis,y se desplaza del itosol a la mitocondiria a wavés de un transportador especifico. Ahf un sistema enzitn- tica llamado complejo piruvato deshidrogenasa es el responsable de la conversion de pirwvato a didsido de carbono y la porcion acetilo de la CoA. Hay un grupo SH en lun extremo de la molécula CoA, que es el punto donde se une el grupo acetilo. Por lo que, con frecuencia, la CoA se muestra en las ecuaciones como CoASH. Como la CoA. es un tiol (el andlogo sulfuroso [tio] de un alcohol), la acetilOod es un tiogster que tiene un tomo de azufre que sustinye a un oxigeno del éster carboxilico usual. La diferencia es importante, ya que los tiésteres son compuestos de alta enengia (capi Jo 15). En otras palabras, la hidrdlisis de tioésteres libera suficiente enengia como para impulsar otras reacciones. Una reaceion de oxidacion precede a la transferencia del _gnipo acetilo a la CoA. En el proceso completo partieipan varias enzimas y todas ellas Torman parte del complejo piruvato deshidrogenasa, La reaccién general Piruvato + CoA-SH + NAD" — AcetiLGoA + CO, + H+ NADH. ces exergénica (AG =-38.4 kJ mol! =-80 kcal mol”), y el NADH puede utilizarse posteriormente para generar ATP a través de la cadena de transporte de electrones (capitulo 20) [Reaccion general del complejo ‘irwrato deshidrogenara comple depimin 205 ° etiepenn 7 Tipoieo éCuantas enzimas se necesitan para convertir piruvato a acetil-CoA? En los mamiferos cinco enzimas constituyen el complejo piruvato deshidrogenasa: la pirwcato deshidrogenasa (PDH), la dihidrolipoil ransacetilasa, 1a dihidrolipoit deshidrogena a, la pirwvato deshidragenasa cinasayy la piruvao deshidrogenasa fosfatasa. Las tres prime ras participan en la conversidn de piruvato a acetilCoA. La cinasa y la fosfatasa son cenzimas que se emplean en el control de PDH (seccisn 19.5) yestin presemtes en un solo polipéptido. La reaccién se realiza en cinco pasos. Dos enzimas catalizan las re= acciones del deco lipéico, compuesto que tiene un grupo disulfuro en su forma oxida day dos grupos sulfhidzilo en su forma reducida, El 4cido lipéico difiere en un aspecto de otras coenzimas, es una vitamina en ver de ser un metabolito de uns sitamina, como ocurre en el caso de muchas otras coen- zias (tabla 7.3). (La elasificacion del ido lipoico como vitamina ha sido cuestionada 550 Capitulo 19 El ciclo del acido cftrico por varios investigadores, No se tiene evidencia de que se requiera en la dieta humana, pero es necesario para el desarrollo de varias bacterias y protists.) El dcido lipdico puede actsar como agente oxidante; en la reaccién hay transferencia de hidrégeno, la ‘cual con frecuencia acompaiia a las reacciones biolégicas de oxido-reducci6n (secci6n 155). Otra reaccién del fcido lip6ico es la formacién de un enlace tioéster con el grupo acetilo antes de que se transfiera a la acetlCoA. El Acido lipdico puede actuar simplemente como agente oxidante o participar de manera simultinea en dos reaccio- nes redox y el desplazamiento de un grupo acetilo por transesterificacion. El primer paso en la secuencia de la reacci6n que convierte al piruyato en didxido de carbono y acctil-CoA, es catalizado por la pirwvato deshidrogenasa, como se mues- tra en la figura 19.4, Esta enzima requiiere tiamin pirofosfato (TPP, un metabolito de vitamina By, o damina) como una coenzima. La coenzima no esta unida covalente- mente a fa enzima, sino que se encuentran unidas por interaeciones no covalentes. ‘También se requiere Mg". La accién de TPP como coenzima en la conversion de piruvato a acetaldehido catalizada por la piruvato descarboxilasa ya se explic6 (seccién 174). En la reaccién de la piruvato deshidrogenasa, un arcetodcido, el pirwvato pierde C04; la unidad restante de dos dtomos de carbono se une covalentemente con TPP. El segundo paso de la reaccién es catalizado por la dihidrolipoil transacetilasa. Esta enzima requiere acido lipéico como coenzima. El cide lipsico se une en forma covalente con la enzima y forma un enlace amida con el grupo tamino de la cadena lateral de la lisina, La unidad de dos carbonos que originalmente procedia del piru- vato es transferida del tiamin pirofosfato al acido lipdico y en el proceso un grupo hidroxilo se oxida, de modo que se produce un grupo acetilo, El grupo disulfuro del {cdo lipéico es el agente oxidante, que a su ver se reduce y el producto de la reac cid es un tioéater. En otras palabras, el grupo acetilo queda unido de manera cova lente con el dcido lipdico por un enlace toéster (véase la figura 19.4) © Birremopenicco, Q 8 iofoto - Piruvato, de tiamina aa a va) rrotina— Napite a a i ie ios 19° io pica (HETPP) = ‘iirapo Daa etree cco dhogtnee = FIGURA 19.4 Mecanismo dels reaccién dela pituvato deshdrogenasa. La descasboxil- Gn de pirusato ocuise con formacion de higroMeU-TPP (paso 1)-La uansferencia de ta unidad {dedos dtomos de carbone a Sido ipso en el paso 2 xa seguida de i formacion de acei-Co8 en 1 pato 3 El feeo ipdico se reoxida en el pas 4 de la race 193 Cémo se convierte l piruvato 8 acetl:CoA 551 El tercer paso de la reaccidn es catalizado por una dihidrolipoil transacetilasa Una molécula de CoA-SH ataca el enlace tioéster y el grupo acetilo es transferido a ella. El grupo acetilo queda unido en un enlace tioéster y esta vex aparece como acetiLCaA, en vez de esterificado con el écido lipsico. La forma reducida del écido lipéico queda unida de manera eovalente con la dihidrolipolil uansacetilasa (véase Ta figura 19.4). La reacci6n de piruvato y CoA-SH ha llegado a la etapa de los produc tos, didxido de carbono yacetil CoA, pero la coenzima del écido lipoico se encuentra ‘en una forma reducida. Los pasos restantes sirven para regenerar al cid lipaico, de modo que las reacciones posteriores pueden ser catalizadas por la transacetilasa, En el cuarto paso de la reaccion general, la enzima de dihidrolipoil deshidroge- hnasa reoxida al dcido lipsico reducido del sulihidrilo a la forma disulfuro. El cido lipdico atin permanece unido covalentamente a Ja enzima transacetilasa, La deshi- drogenasa también tiene una coenzima, el FAD (seccidn 15.5), es decir, que esta unido con la enzima por interacciones no covalentes, Como resultado, el FAD se reduce a FADH,, el cual a su vez es reoxidado. El agente oxidante es el NAD" y el producto es el NADH junto con FAD reoxidado. Las enzimas del tipo de la piruvato deshidrogenasa se Tlaman flavoproteinas porque llevan unide FAD, La teduccién de NAD" a NADH acompayia a la oxidacién de piruvato al grupo acetilo y la ecuacién final muestra que hay una transferencia de dos electrones del piruvato al NAD* (ecuaci6n 19.1). Los electrones que gana el NAD*, al generar NADH en este paso, son tansferidos a la cadena de transporte de electrones (el siguiente paso cel metabolismo aerébico). En el capstulo 20, vera que la transferen- cia de electrones del NADH al oxigeno, da lugar en ltimo término a 2.5 ATP. Se reducen dos moléculas de pirwwato por cada molécula de glucosa, de modo que eventualmente se producen cinco ATP por cada ghicosa, sélo en este paso, La reaccion que conduce del piruvato a la acetibGoA es compleja requiere de tres enzimas, cada una con su propia coenzima, ademés del NAD*. La orientacién spacial de las moléculas enzimaticasindlividuales, una respecto de la otra, es bastan- te compleja. En la enrima aislada de £. co, el ordenamiento es bastante compacto, de modo que los diversos pasos de Ia reaccién se coordinan perfectamente, Hay un niicleo de 24 moléculas de dihidrolipoil transacetilasa. Las 24 cadenas de polipépt do estin ordenadas en ocho trimeros y cada uno ocupa el vértice de un enbo. Hay 12 dimeros aB de la piruvato deshidrogenasa, y ocupan las orillas del cubo. Final- mente, seis dimeros de la dihidrolipoil deshidrogenasa que se encuentran sobre las seis caras del cubo (figura 19.5). Observe que muchos niveles de estructuras se com- binan para producir un entorno adecuado para la conversin de piruvato a acetil CoA. Cada una de las moléculas enzimiticas de este arreglo en sf tiene la estructura cbica recién deserita. Dimero DLD MoléculaEy = FIGURA 19.5 Estructura del complejo de phuvato deshidrogenasa 2) 21 subunidades de ‘ikideoipoltransceitaa (TA), b) 24 dimeros oe pirmneto deshidrogenssa se suman al cul (cos por ais), c) La adicibn de 12subunidades de eihidroipol deshidrogenasa (DLD) (dos por cara) completa el complejo, 552 Capitulo 19 Ei ciclo del ido citrico Un arreglo compacto como el del complejo multiencimatico de piruvato deshi- drogenasa, presenta dos ventajas considerables respecto de un arreglo en el que los, diversos componentes estén mucho mas dispersos. Primero, las etapas de la reaccin tienen lugar con mayor eficiencia porque los reactives y las enzimas se encuentran mis cercanos entre sf. El papel del dcido lip6ieo es muy importante en este caso. Recuerde que el icido lipéico se une en forma covalente con la enim transacetilae ‘si, que ocupa tina posicién central en el complejo. Elcido lipsico via cadena lateral de lisina, con la eval esti unido, son suficientemente largos para actuar como "brazo ‘oscilatorio” que puede desplazarse hasta el sitio donde se efeetia cada uno de los pasos de la reaceién (figura 19.4). Como resultado de la accién de este brazo oscilax torio, el dcido lipsico puede dlesplavarse hasta el sitio de la piruvato deshidrogenasa para aceptar Ia unidad de dos carbonos y después transferirla al sitio activo de la transacetilasa, El grupo acetilo puede ser transesterificado después a CoASH a partir del acido lipdico, Por iitimo, el deido lipéieo puede regresar al sitio activo de la deshidrogenasa para que los grupos sulfhidrilo se reoxiden a un disulfro, ‘Una segunda ventaja del complejo multienzimatico es que responde a controles regulatorios de manera mis eficaz que las moléculas enzimaticas tinicas. En el caso del ‘complejo de la piruvato deshidrogenasa los factores de control estan asociaddos fntima- mente con el propio complejo multiensimtico, como se verd en la seccidn 19.5 Resumen de la seccién 19.3 = La unidad de dos earbonos necesaria al inicio del cielo del dcido cftrico se obtiene al convertir ef piruvato a aceti-CoA. ‘© Esta conversidn requiere de las tres enzimas primarias del complejo piruvato deshidrogenasa, asi como de los cofactores TPP, FAD, NAD* y icido lipdico. La reaccion general de pirwvato deshidrogenasa es la conversidn de piruvato, NAD’ y CoASH u aceitGoA, NADH +H’ y CO, 19.4 Las reacciones individuales del ciclo del acido citrico snes que forman parte del ciclo del dcido eftrico y las enzimas ‘én se expliea cada una Las principales reace {que las catalizan se mencionan en fa tabla 19.1. A continu de ellas por separado, Paso 1. Formacién de citrato El primer paso en el ciclo del dcido cittico es ta reaccidn de acctiGoA y oxaloacetato para formar citrato y CoA-SH. Esta reacciGn se ama de condensacién porque un nuevo enlace carbono-carbono es formado. La reaccién de condensacidn de acetil-CoA y oxaloacetato para formar citriLCoA tiene ugar en la primer etapa de la reaccibn. La condensacién es seguida por la hidrolisis de citri-CoA para obtener citrato y CoASH. Reaecion general ° lal CH, + CoA— Gondenscidn de aclll aA y oxaloacetato ‘per Formar citrate B00; ° CH, I rato sincasa —0cH, + 1,0, —Se AcetibCa, 19.4 Las reacciones individuales del ciclo del acido citrico iocekess 553 8 Isocitrato + NAD’ > oCetogiutarato + NADH + GOs +H 4 a-Cetoglutarato + NAD" + CoA-SH — Succinib-OoA + NADH + CO. +H 5 SucciniLCoa + GDP +P, Succinato + GTP + CoASH. 6 Secinato + FAD —> Fumarato + FADHy 7 5 Fumarato + HO —1-Malato |-Malato + NAD* — Oxaloacetato + NADH + H La reaccién es catalizada por la enzima citrate sintasa, Iimada originalmente “envi- ‘ma de condensacién”. Una sintasa ¢s una enzima que forma un nuevo enlace cova lente durante la reaccién, pero no requiere de la alimentacion directa de ATP. Es una reaceién exergonica (AG" = -82.8 kJ mol”! = ~7.8 keal mot!) porque la hidrélisis del tioésterlibera energia. Los compuestos del tipo de los tivésteres se consideran de alta enengia. Paso 2. Isomerizacién del citrato a isocitrato La segunda reaccién del ciclo det fieido citrco catalizda por ke aconitasa, es la isomerizacién de citrato a isocitrato. La ceozima requiere Fe. Una de las caracteristicas més importantes de la reaccidn es {que el citrato, un compuesto simétrico (aquiral) se transforma en isocitrato, un com puesto quiral, es decir una molécula que no puede superponesse sobre su imagen en el espejo ‘A menudo un compuesto quital presenta varios isomeros. El isocitrato tiene cuatro isomeros posibles, pero sdlo uno de ellos es provducido en esta reaccién. (De Iomento no se discute la nomenctatura de los sGmeros del iocitrato, Véase el ee Cielo 28al final de este capitulo sobre los otros sémeros del socitrato,) La aconitasa, ta envima que cataliza la conversion del citato aisoctrato, eige un extremo de la molgcula de citrato de manera preferencial al otro Formacion de isoitrato (Compuesto quiral) ‘parti de etrato (compuesto aquiral) cit, —co0 eco" Ho— cH bbo- Este tipo de comportamicnto implica que la enzima puede unirse con un sustrato si étrico en un sitio de enlace asimétrico. En la seccidn 7.6 se mencion6 que existia ‘esa postbilidad, yaqui hay un ejemplo de ello. La enzima forma una unidn asimétrica ide 1res puntos con la motéeula de eitrato (Figura 19.6). La reacci6n procede por el tminacion de una motécula de agua del citrato para producir csaconitato y después elagua se agrega al raconitato para dar isoctrato, Paso React Emima 1 AceCoA + Oxaloacetato + HO — Citrato + CoASH Citrato sintasa 2 Gitrato + Isocitrato Aconitasa Tocitrato deshidrogenasa aCetogltarato deshidrogenas SuccinibGoA sintetasa Succinato deshidrogenasa Fomnarasa at eeshidrogenasa CENGAGENOW Tf Ineribete en wivw-cengage-com/og Y expla un tutorial de Boquimica Interactive sobre la reaccion del citrato sintasa © coo @ FIGURA 19.6 Unidnen tres [Puntos dela ensima aconitasn que nei {fut lox dos extremon CH COO” del ‘Strato no sean equivalents desde ol punto Ud vinta estereoguimico. 554 Capitulo 19 El cicio del acid citico cisAcontato come itermediario cote se ciates ectrte 00 cH,—coo- cH,c00 -H,0 a +H,0 I Ho G—Coo- ¢ H¢—coo- IN 1 ae H—C coo" —c—H te Pa 2, it E H “coo es Giro diobconiis beoiio Elintermediario cirsconitato permanece enlazado con Ia enzima durante el curso de ta reaccién, Existe alguna evideneia de que elcitrawo forma un complejo con Fe(I}) encel sitio ntivo de la enzima, de manera que el citrato se xepliega sobre mismo en ‘ona conformaciGn casi circular Varios autores no han podido resistir la tentacion de llamar esto la “rueda ferrosa Paso 3. Formacién de un a-cetoglutarato y CO», primera oxidacién Fl tercer paso del ciclo del scido eftrico es la descarboxilacién oxidativa del isocitrato a eceto- sglutarato y didxido de carbono. Esta reaccién es a primera de dos descarboxilaciones Dxidativas del ciclo del dcido eitrico y la enzima que la cataliza es la isocitrato deshi- rogenasa. La reaccién se realiza en dos pasos (Figura 19,7). Primero, el sustrato se oxida a oxalosuecinato, que permanece ligado a la enzima. Después el oxalosuccina- to se descarboxila y bera diGxido de carbono y a-cetoglutarato. Isochrsto deshidrogenssa CENGAGENOW = FIGURA ANIMADA 19.7 Inserete on worw.congaye. ‘explorer una vrsion inoractiva de esta figura, 194 La reacciones incividuales del ciclo del acide ettrico Conexiones bioquimicas CIENCIA VEGETAL Los venenos de las plantas y el ciclo del acido citrico Oto posible sstrato de a cia satan es Ia fuoroaeti-Ca, tug fuente eel Bvoroacetto, lel e encuenira cn las hojas de dversos pos de plantas yerenoxs, includ el astro. Los animales que ngieren eas plantas forman fuoroacet-Co8 que Shyer ee tranaformado en florocitato por la ctrato sintasa EL ‘uoroctat es Un potente Inbibidor dela aca, envi que cataliza In siguiente reaccién del ciclo del ido citrco. Exas plantas son venenosan porque prodicen un fuer ilidor de los proceso itales lveneno lamnado 1080, "Compuesto diez ochenta flora acetato de sie, Lor rancheros que desean protger a la ovis del ataque de lor coyocs,colocn exe weneno {vert Ge acerca de su rancho, Cuando los covots lo ingeren, mucren, El mecani- to de itoxicaciom del “aier ochenta” es el mismo que ede los ‘een dels plantas Oxaloacetato fsa sla primera dela reacciones en que se produce NADFL. Se produce una smoléculs de NADH a partir de NAD’ en exa etapa pr la péca de dos electrones fen a oxidacin, Como se indi al discus el complejo de a piruvato deshidrogena: £3, cada NADH producide conduce ala producciOn de 2.5 ATP en etapas posteriores del metabolism aerdbico, Recuerde que también habri dos NADH que equivalen a cinco ATP por eada molécula original de glucosa, Paso 4. Formacién de la succinil-CoA y COz, segunda oxidacién La segunds descarboxilacién oxidativa tiene lugar en el paso 4 del ciclo del aida citrico, donde se forma CO. y succini-CoA a partir de o-cetoglutarato y CoA. i te oi Hot GH,COO- © —coo- CHF —Coo- FluornacetitCoa Fworoctrato Conversén de ecetoglutarato a succinilCoA 00" 00" I ct, mgr CH, i um | GH, + NAD™ + GoA—SH Gh, + NADH + He + 6 Tampa c=o aD c=0 tue meni cr 556 Capitulo 19. Fl ciclo del acide citvico Esta reacciin es similara aquella en la que se forma aceti-CoA a partir de piruvato, produciendose NADH a partir de NAD". De nuevo, producira posteriormente ATP,y se obtendran cinco ATP a partir de cada moléeula de ghacosa original Ta reaecién ocurre en varias etapas y es catalizada por us sistema ensimn llamado complejo o-cetoglutarato deshidrogenasa, cl cual ex muy semcjante al com- plejo de la piruvato deshidrogenesa, Cada uno de estos sistemas multienzimaticos consta de tres enzimas que eatalizan Ia reaccién general, Ja cual se leva a abo en ‘arias pasos y de nuevo se requiere tiamin pirofoxfato (TPP), FAD, acco lipdico y Mg’. Esta reacciéin es altamente exergéniea (AG = ~98.4 Kf mol” = -80 keal mol), igual que la reaccion catlizada por la pirwato deshidvogenasa En este punto se han producido dos moléculas de ©0, por la descarboxilacién coxidativa en el cielo del cdo cftrieo. La eliminacién del CO, ocasiona que el ciclo {el deido citric sea irreversible n x0, aunque in wtro cada reaceion por separado es reversible. Se podria sospechar que las dos moléeulas de CO» se derivan de los dos Stomos de carbono del aceti-Cod. Sin embargo, ls estudios de mareaje han demoe trado que éste no es el caso, aunque tna dscusin mis amplia al respecto se eneuen+ ‘ams alli cel aleance del presente texto. Los dos CO, se derivan de los étomos de earbono que formaban parte del oxae Joacetato con el cual se condensé el grupo acetilo. Los earbonos de este grupo ace- tilo se incorporan al oxaloacetato, que se regenerara para la siguiente ronda del Ciclo, La liberacion de CO, ejerce profunda influencia sobre la Fisiologia de los :mamiferos, como se explica posteriormente en este capinilo, También se menciona: i que Ia reaccién del complejo de a-cetoglucarato deshidrogenasa es Ta tercera en donde se ha encontrado una enzima que requiere NAD‘ Paso 5. Formacién de succinato En el siguiente paso del ciclo el enlace tioéster de la succinil-CoA se hidroliza para produit succinato y CoA-SH; una reaccién acompa- ante es la fosforilacién de GDP a GTP. Toda la reacciGn es catalizada por la enzima succinil-CoA sintetasa. Una sintetasa es na enzima que forma tin nuevo enlace covet Jente que requiere el suministro directo de un fostato de alta energia. Recuerde que ya se describio una sintasa (la citrato sintasa). La diferencia entre una sintasa y a sintetasa es que la primera no requiere de Ia energia obtenida por hidrlisis de un enlace fosfato, mientras que la sintetasa si. En el mecanismo de reaccién, un grupo fosfato unido de manera covalente con la enzima es transferido directamente al GDP. a foxforilacidn de GDP a GTP es encergénica y también la reaccién correspondien- te de ADP-ATP (AG” = 30.5 KJ mol”! = 7.3 keal mol”) ‘Conversion de seini-CoA a ussite 600 x, sector COO™ Gi, GDP kre + PG Coke dn, boo- a is La energia necesaria para la fosforlacién cle GDP GTP es suinistrada por la hideé- Isis de la succiniLCoA para product siccinato y CoA. La energia ibre de bidrolisis (AG) de la succinil-CoA es ~33.4 k] mol! (-8.0 keal mol‘). La reaecién general es ligeramente exergéniea (AG =-8.3kJ mol ?=-0.8 keal mol} y como resiltado 20 contvibuye de manera considerable a la produceién general de energia en la mito- condtia, Observe que el nombre de la ensima describe la resccidn inversa. La succi- 19.4. Las reacciones individuales del ciclo del dcido citrica nikCoA sincetasa producirfa succini-CoA lo que daria un ATP y otro fostato de alta cenergia, Esta reaccién es la opuesta de aquella. La enzima aucledsido difosfato cinasa cataliza la transferencia de un grupo fos- ato de GIP a ADP para dar GDP y ATP. GIP +ADP > GDP +ATP Este paso de reaceidn se llama fosforilactin a nivel sustrato para diferenciatlo del tipo de reaccién para producit ATP que se acopla con la cadena de transporte de electro~ nes. La produceidn de ATP en esta reaccion es el inico sitio en el ciclo del acido trico donde se genera energia libre en forma de ATP disponible para la célula, Con excepcidn de esta reaccién, la generacidn de ATP earacteristica lel metabotismo ac- robico se asocia con la cadena de transporte electrénieo que sera tema del eapitulo 20, Se pueden obtener de 30 x 32 moléculas de ATP por la oxidacidn de una sola ‘molécula de glucosa mediante la combinacidn de oxidacidn aerdbica y anaerdbies, en ccomparacién con sdlo dos moléculas de ATP producidas por la gluc6lisis anaersbiea solamente, (Esta variucién en la estequiometria del ATP producido, ¢s el resultado de las diferencias del estado metahélico y los mecanismos de transporte en diferentes, tejidos, como se explica en el capitulo 20.) Las reacciones combinadas que ocurren ‘en la mitocondria son de gran importancia para los organismos aerdbicos. En los siguientes tres pasos en el ciclo del Acido citrico (cel paso 6 al paso 8) el cuarto carbono del ién succinato es convertida a ion oxaloacetato para completar el ciclo. apa finals dl cele del sei citico Snecinato Ho: Oraloacetato Paso 6. Formacién de fumarato, ligada a la oxidacién de FAD El succinato se ‘oxida a fumarato, reaccifn catalizada por la enzima suecinato deshidrogenasa. Esa enzima es una protefna integral de ki membrana mitocondrial interna. Acerca de las enzimas asociadas con la membrana mitoconetial interna se trata mas en el cape 1o 20, Las demas enzimas inivicales del ciclo del dcido citrico se encuentran en la matri mitocondlial. El aceptor de electrones, que es FAD en ver del NAD* esti unido covalentemente con esta encima: la succinato deshidrogenasa es una favoproteina por la presencia del FAD con su porcidn de flasina. En la reaccin de la succinate eshidrogenasa, el FAD se reduce @ FADH, y el suceinato se oxida a Ramarao. 557 558 Capitulo 19. El ciclo del Acido ctrico CConversién de mccinto a fumarata coo ~00c es, TEA ~e + FADH, cH, G. | H™ “coo- coo: — Femara La reaccién general es Succinato + EFAD — Fumarato + EFADH, Las expresiones FAD y E-FADH, en la ecuacién indican que el aceptor de electrones estd unido covalentemente con Ia enzima. Fl grupo FADHe transfiere elec ones a la cadena de transporte electr6nico y posteriormente al oxigeno y da lugar 1.5 ATP en ver de 2.5, como en el caso del NADH. La succinato deshidrogenasa contiene dtomos de hierro pero no un grupo hemo; por tanto, se llama proteina de hierro no hemo o frana de hiero-aaupie Este liktimo nombre hace referencia al hecho de que la proteina contiene varios grupos que constan de cuatro étomos de hierra y de azufre, Paso 7. Formacion de L-malato En el paso 7, catalizado por la enzima fumarasa, se agrega agua al doble enlace de fumarato en una reaveidn de hidratacién para dar malato. De nuevo, la reaeci6n es estereoespeeifica. El malato tiene dos enantismeros, elL-y el bmalato, pero s6lo se produce t-malato, Paso 8. Regeneracién de oxaloacetato, paso final de la oxidacién El malato se oxida a oxaloacctato y otra molécula de NAD" se reduce a NADH. Esta reaccién es catalizada por la enzima malato deshidrogenasa. Después el oxaloacetato puede reac: cionar con otra molécula de acetilCaA, e inieiar otra ronda del ciclo. ‘Conversién de wmalato a oxaloacetate coo coo HO—C—H + NADY ——~ cG=0 + NADH + HY I | CH, ot, coo coo- Oxaloacetato La oxidaci6n del piruvato por el complejo de piruvato deshidrogenasa y el ciclo del dcido cftrico dan Iugar a la produccién ce tres moléculas de CO,. Como results: 19.4 Las reecciones individuales del ciclo del acide citrico 559 do de estas reacciones de oxidacidn, una molécula de GDP se fosforila a GTP, una ‘molécula de FAD se reduce a FADH,, y enatro moléculas de NAD" se reducen NADH. De las cuatro moléculas de NADH produeidas, res provienen del cielo del {icido citrico y una de la reacei6n del complejo de piruvato deshidrogenasa. La este= quiomemia general de las reacciones de oxidaci6n es la suma de la reaceién de la pirwato deshidrogenasa y el ciclo del dcido citrico. Observe que sélo se produce un fosfato de alta energia, el GTP, divectamente a partir del ciclo del dcido eitrico, pero surgen muchos ATP adicionales por reoxidacion de NADH y FADH,. Complejo de presto deshidrogenasa: Pirwvato + CoA-SH + NAD" ~> acetilGoA + NADH + 00, + H* Cito det cic civic AcetiLCoA + 3NAD" + FAD + GDP +P, + 2H,0 > 200; + CoASH + SNADH + SH” + FADH, + GTP Reaccin genera: Pirwiato + 4NAD*+ FAD + GDP + P,+ 2F0 > 300,+ 4NADH + FADH, + GTP + 411° j Proecin posterior de ATP por pinevat: 4NADH — 10A7P (2.5A7P por eada NADH) IFADH — 1.5ATP (1.5ATP por ead FADES) 1Grp + 1ATP ‘otal 12.5 ATP por piruvato 0 25 ATP por gucosa ‘También se producen dos ATP por glucosa en la glucélisis y dos NADH, lo que da lugara otros cinco ATP (siete ATP mis en total). En el préximo capitulo se examina, iis de cerca el tema de la produccién de ATP a partir de la oxidacién compleja de laglucosa, Ahora es conveniente recapitular sobre lo dicho acerca del ciclo del scido citri- co (véase la figura 19.8). Al estudiar una via de este tipo se aprenden muchos deta lies, pero es necesario conservar el concepto original. Se muestra toda la via con los nombres de las enzimas cerca del centro, Las reacciones mis importantes pueden identiticarse porque tienen cofactores también importantes que estin sombreados (NADH, FADH,, GTP). También son relevantes los pasos donde se desprence COs, Estas reacciones importantes desemperian un papel ms amplio en las contribu iones del ciclo al metabolismo humano. Un objetivo det ciclo es producir energia Para ello se produce GIP directamente y se producen portadores de electrones reducidos (NADH y FADH). Las tres descarboxilaciones significan que por eada tres ‘étomos de carbono que entran a manera de piruvato, se pierden tres carbonos ef ‘cazmente durante el ciclo, este hecho tiene muchas implicaciones en el metabolismo, humano, como ver més adelante en este capitulo, Soto) = Enel ciclo del dcido cittico y en la reaccidn de piruvato deshidrogenasa, una molécula de piruyato es oxidada a tres moléculas de COy como un resultado de la descarboxilacién oxidativa = Las oxidaciones estan acompaiiadas por reducciones. Cuatro NAD" se redueen a NADH, yun FAD a FADH,: ademas, un GDP es fosforilado a GTP. 560 Capitulo 19 EI ciclo del écido citrico = FIGURA 19.8 Puntoe de contrat cents conversion del pirwato aaceti-CoA, yensl dale dl deido ctieo. 19.5 Energética y control del ciclo del Acido citrico La reacci6n del piruvato para formar acetiMoA es exergénica, como ha visto (4G 88.4 kJ mol”! = -80 kcal mol”. BI cielo del dcido citrico también es exergénico (AG = 44.8 kJ mol'=—10,6 keal mol”) y en el ejercicio 38 le pediran que confir- ec este punto. Los cambios de energia libre estindar para las reaceiones individvales se incluyen en la tabla 19.2. De las reacciones individuales del ciclo, sdlo una es fuer» temente endergénica, la oxidacién de malato a oxaloacetato (AG” = +29.2 kj mol 7.0 keal mol"), Sin embargo, eta reaccidn enklergGnica esta acoplada con una de las reacciones mis exergonicas del cilo, a conclensacidn de acetiLCaA y oxaloac to para producir citrato y la coenzima A (AG" =~32.2 kJ mol” eal mol), (Recuerde que estos valores de los cambios de energia libre estandar se refieren a las condiciones estindar: El efecto de las concentraciones de metabolites in vivo puede cambiar eas istic.) Ademds de la enengia liberada en las reaccio- nes de oxidacién. se libera avin més energia a wavés de la cadena de transporte de ‘lectrones, Cuando los cuatro NADH y el tinieo FADH, producidos por el complejo de pirwvato deshidrogenasa y el cielo del acido citrico son reoxidados en Ia cade- na de transporte de electrones, se produicen cantidades considerables ce ATP. El con: trol det cic del dio ctrico se gjerce en tes runos; es decir, tres envimas del iclo del Zeid irico desempefian funciones reguladoras (figura 19.8). También hay control de acceso al Acido a través de Ia picuvato deshidrogenasa en forma {Cémo controla la reaccién de piruvato deshidrogenasa al ciclo del cido citrico? La reaccién general forma parte de una via que libera energia. No resulta sorpren- dlente que Ta encima que la inicia sea inhibida por ATP y NADH porque ambos com puestosabundlan cuando la célula cuenta con suficiente energtaficilmente accesible Los productos finales de una serie de reaccfones inbiben a la primera reacci6n de la serie, ls reacciones intermedias no se llevan a cabo cuando sus productos no se necentan, De manera consistente con este cuadro, el complejo de piruvato deshidro- Pirwato ALL 4g ninico por arr, oop * ActitCat, Inhibide por ATR, siccigihCoA, cittata Oatinsena Pair ‘\ Binnie por ATP, NADIE - YX tssimatco Funarata BEDE NAD , et ATE, NADI yrsucciniCad 19.5 Energética y control de! ciclo del écido citrico 561 fone Pao Resecién Pinwato | GoASH + NAD" > Aseui-GoA + NADI COs 1 AcctlloA + Oxaloacetato + H,O ~» Civvato + CoASH + 1 2 Gitrato — Focitrato é Isocitrato + NAD’ ~ e-Cetoglutarato + NADH + C0, +H 4 eCetoglutarato + NAD" + GoASH > SuceinilGoA + NADH + OO, + H 5 Succinil. aA + GDP + Py Succinata + GTP + Coat 6 Succinato + FAD > Fumarato + BADE, 7 Fumarato + #0 >1Malato 8 [:Malato + NAD! — Oxaloacetato + NADH 4H? sag 70 General: Piruvato + 4NAD" + FAD + GDP +P, + H,0 — CO, + 4NADH + FADH,+ GTP +41” 7 -186 sgenasa (PDH) es activado por ADP, el cual abunda cuando la célula necesita energia En los mamiferos, el mecanismo real por el cual se eva a cabo esta inhibicidn es la fosforilacién de la piruvato deshidrogenasa, Un grupo fosfato se une covalentemente con la encima en una reaeciGn catalizada por la enzima pinwoato drskidrmgenasa cinasa ‘Cuando es necesario que se active la piruvato deshidrogenasa, la hidrélisis del enlace estérico de fosfato (dlesfosforilacion) es catalizada por otra enzima, la fosfoprotcina Josfatosa. Esta itima es activada a su vez por Ca®*. Ambas enzimas se asocian con el complejo de la piruvato deshidrogenasa en los mamiferos, lo que permite un contsol cficaz de la reaccin general cle piruvato a aceti-CoA. La PDH cinasa y la PDH fost lentran sobre la misma cadena polipeptidica. La cinasa es activada por nivelesaltos de ATP, la piruvato deshidrogenasa también es inhibida por niveles altos de acetil-CoA; esto tiene mucho sentido desde el punto de vista metabdtico. Cuando ls grasas abundan y se degracian para la obtencién de energia, su producto es acetih CoA (capitulo 21). De modo que cuando la acctil-CoA abunda no hay motivo para carbohidratos al ciclo del acido citrico. La pirwvato deshidrogenasa se inhibe ylaacetiCoA para el ciclo TCA proviene de otras fuentes, 4Cémo se ejerce el control dentro del ciclo del Acido citrico? Dentro del ciclo del dcido citrico los tres puntos de control son las reacciones catali= zadas por la citrato sintasa, fa isocitrato deshidrogenasa y el complejo de lx ecetogh- larato deshidrogenasa. Ya se ha mencionado que en la primera reaccién del ciclo aparece un control regulatorio, como debe esperarse de la primera reaecién de cual- quier via La citrato sintasa es una enzima alostérica inbibida por ATP, NADH y suc- ciniL-GoA y su propio producto, el citrato. El segundo sitio regulatorio es Ia reaecién de la Isocitrato deshidrogenssa, Es este caso, ADP y NAD‘ son activadores alostéricos de la enzima. Ya se ha mencionado el patron recurrente por el cual el ATP y el NADH son enzimas inhibidoras de la ruta, el ADP y el NAD? activan estas enzimas. El o-Cetoglutarato deshidrogenasa, es el tercer sitio regulatorio. Como antes, el ATP y el NADH son inhibidores, La succinil-CoA también es inhibidora de esta reac- (een el metabolismo reflefa la manera por la enal la cébuka se ajusta para pasar de estado activo a estado de reposo, ‘Cuandlo una célula se encuentra metabslicamente activa, emplea ATP y NADH «4 mayor velocidad, lo gue produce grandes cantidades de ADP y NAD" (tabla 19.3) En otras palabras, cuando la proporcién de ATP/ADP es baja, la célula esta utilizan- j6n, Este tema recur 562 Capitulo 19. El ciclo del dcido ctrico CCetulas en estado metabstico de repos Comparativamente necesita usar poca energia Nivelesaltos de ATP y bajos de ADP implican (ATP/ADP) altos Niveles als de NADH y bajos de NAD" implican (NADH/NAD') altos Células en un estado metabstico sumamente activa Necesita usar més energia que las células en estado de reposo Niveles hajos de ATP y altos ce ADP implican (ATTP/ADP) tujos [ieles bajos de NADH yaltos le NAD* implican (NADH/NAD*) bajos do energia y necesita liberar mas energia de los nutrientes almacenados. La propor- cidn baja de NADH/NAD” también es caracteristica de un estado metabilico activo, Por otra parte, una céhula en reposo tiene niveles bastante altos de ATP y NADH. Las proporciones de ATP/ADP y NADIT/NAD* son alias en las células en reposo, por que no necesitan mantener un alto nivel de oxidacién para producir energi Cuando las eélulas tienen bajos requerimientos de energfa (tienen una “carga ‘energética” alta) con proporciones altas de ATP/ADP y NADH/NAD la presencia, tanto de ATP como de NADH sirve como sefial para que las enzimas responsables de las reacciones oxidativas “dejen de funcionar”. Cuando las eélulas tienen una carga ccnergética baja, que se caracteriza por proporciones bajas de ATP/ADP y NADH/ NAD’, la nevesidac de liberar mas energia y generar més ATP sirve de sefial para que Jas enzimas oxidativas“funcionen”. Esta relacién entre los requerimientos de energia ¥ la actividad enzimatica, constituye la base del mecanismo regulatorio ejercido en algunos puntos clave de control en las vias metabslicas. Etc eee = El ciclo del acido citrico es exergGnico en términos de los cambios generals de energfa libre. Ademas, produce cuatro NADH y un FADH por eada piruva- to que entra al cielo. La reoxidacién de estos acarreadores electrénicos produ- ce 25 ATP. Existen cuatro puntos de control para el ciclo del dcido eftrieo. Uno es la reac: i6n de piruvato deshidrogenasa y reside al exterior del ciclo, La formacién de citratoy las dos descarbonilasas oxidativas son los otros puntes de control, ATP. y NADH son inhibidores del ciclo y ADP y NAD* son setivadores 19.6 El ciclo del glioxilato: una via relacionada En las plantas y en algunas bacterias, pero no en los animales, la acetil-CoA puede servi como material inicial para la biosintesis de carbohidratos. Los animales ptie- den tansformar a los carbohidratos en grasas, pero no las grasas en carbohidratos, (La acetiLCoA es producida en el catabolismo de los deidos grasos.) Dos envzimas dan ugar a la capacidad de las plantas y bacterias para producir glucosa a partir de los ‘icidos grasos: la isoeitrato liasa actiia sobre cl isocitrato y prochuce glioxilato y succi= nnato; la malato sintasa cataliza la reaccién del glioxilato con aceti-CoA para producir malate. 18 Elciclo del gloxiato: una wa relacioneda 863 ° Rae Reacions partir al colo del onto coo” I coo" cH, | ° I CH, i He —coo- | + GH i Tsociratolasa CH, | Ho—cH | coo | coo" coo” Aaocato Succinate Glilato La conversién de isocitrato a glioxilato y succinate coo” g coast + CH,C—s—coa —2—+ Mala Gtx Acel\GaA La reaccidn de gliosilato con aceti-CoA para producir malato Estas dos reacciones sucesivas pasan por alto les dos pasos de descarboxilacion, oxidativa del ciclo del icido citric y el resultado neto es una via alterna, el ciclo det glioxilato (figura 19.9). Dos moléculas de acetil-CoA entran al ciclo del ioxilato y dan lugar a tna moléeula de malato y eventualmente a una molécula de oxaloaceta to, Las dos unidades de dos carbonos (los grupos acetilo de la acetiFGoA) dan lugar ‘una unidad de euatro carbonos (el malato) que después se converte en oxaloace- tato (que también es un compuesto de cuatro carbonos). Ast se produce glucosa a partir de oxaloacctato por gluconeogenesis Esta es una diferen sutil, pero muy importante entre el ciclo del glioxilato y el ciclo del dcido citrico. Los esqueletos de carbono que entran al ciclo del dcido citrico en forma de acetiLCoA se pierden efi- icon Nace N Gira ™ \ Cire ‘oratbacete, odio Acotiho osiato . ‘iss, salto E Goslaw> + Succinate Malato romano & @ FIGURA 19.9 Elcicto del gost ato. Esa va da lugar ala conversion neta de ddosacel.Co8 a oxaloacetto. Toras las reacesones se muestra en color pt pura, Las reacciones singulares del ciclo Sel glowiato se muestran en un color ‘wre lao, y las principales caractersicas del ciclo del eid ctrieo en el centro del ‘eu 564 Capitulo 19 | ciclo del acid citrico ‘cazmente en los pasos de descarboxilacidn. Esto significa que cuando el oxaloacetate (AA) se emplea para fabricar glucosa, no queda OAA para que el cielo continti. Por este motivo, las grasas no pueden conducir a una produceidn natede ghicos cl ciclo del glioxilato, las reacciones de derivacién evitan las descarboxilaciones y erean un compuesto adicional, de cuatro casbonos que puede emplearse para fabti= ‘car glucosa sin agotar el compuesto inicial del ciclo del acido citrico, Los ongunelos especializados de las plantas, Ilamados glioxisomas, son Ios sitios donde se efectia e! ciclo del glioxilato, Esta via es particularmente importante para la xgerminacién de las semillas. Los cidos grasos almacenados en las semillas se descom= ponen para obtener cnergia durance la germinacién. Primero los scidos grasos dan lugar a la acetiLGoA, la cual puede entrar al ciclo del deido citrico y conducir la liber Gin de energia de las maneras descris con anterioridad, El ciclo del ciclo citrica y 1 ciclo del glioxilato pueden funcionar de manera simultanea, La aceti-CoA también sive como punto inicial para Ia sintesis de ghucosa y cualquier otro compuesto neces 1io para la semilla en crecimiento, (Recuerde que los carbohidratos desempem papel estructural importante en las plantas, ademis de ser prochictores de encrgia.) El ciclo de! glioxilato también ocurre en las bacterias. Esto es poco sorprenden- te porque muchos tipos de bacterias pueden vivie con fuentes de carbono muy limi- ‘adas. Cuentan con vias metabélieas que les permiten producir todas las biomolécu- las necesariasa partir de las moléculas sencillas restantes, El ciclo del glioxilato es un ejemplo de cémo llevan a cabo estos procesos las bacterias. Resumen de la seccion 19.6 ‘= En las plantas y bacterias, el cielo del glioxilato es una via que omite las dos. descarboxilaciones oxidativas del ciclo del dcido cftrieo. Como resultado de cesta via, las plantas pueden convertir la acetilCoA a carbohiidratos, pero los animales no, 19.7 El ciclo del acido citrico en el catabolismo Los nutrientes que el organismo consume pueden incluir moléculas de gran tamaio, Esta observacidn es particularmente cierta en el caso de los animales, que ingieren polisacéridos y proteinas que son polimeros adems de lipides. Los fcidos nucleicos constituyen un porcentaje nnd bajo de los nutrientes presenites en los alimentos y no se considera aqui sn catabolismo, EI primer paso en la degradaci6n de los nutrientes es la descomposicion de grandes moléculas para obtener otras mis pequefias. Los polisacaridos son hidroli- zados por enzimas especificas para produeir monémeros de azticar. Un ejemplo es la descomposicin del almidén por las amilasas. Las ipasas hidrolizan los wriacilgli- ceroles para dar dcidlos grasos y glicerol. Las proteinas son digeridas por proteasas y los productos finales son amiinodcidos. Posteriormente, los azticares, los ficidos gra soy los aminosicidos entran en vias metabslicas especificas. En el capitulo 17 se explic6 la via glucolitca por la cual fos azticares se transfor ‘man en piruvato, el cual posteriormente entra al ciclo del dcido citrieo, En el eapitur lo 21 yerd cOmo se transforman los acidos grasos en aceti-CoA; se describié el destino de la acetiCoA en el cielo del cido citrica con anterioridad en este eapita Jo, Los aminoacids entran al ciclo por diversas vias. En el capftuo 23 s¢ abordan las reaceiones catabélicas de los aminosicidos. La figura 19.10 es un esquema de las diversas vias eatabdlicas que alimentan al ‘ciclo del icido citrico. Las reacciones catabélicas ocurren en el citoxol, y el ciclo del ficida citrico se lleva a cabo en la mitocondria. Muchos de los productos finales del catabolismo ataviesan la membrana mitocondrial y después participan en. cl ciclo del dcido citrico. Esta figura también muestra una descripeidin de la vias por las ‘cuales los amino‘cidos se transforman en componentes del ciclo del deido cftrico, Asegiinese de observar que losanicares, os icidos grasos y los aminodeidos se encuen- tran todos incluicos en este esquuema catablico general, Del mismo modo que “todos Jos caminos levan a Roma’, todas las vias conducen al cielo del acide citrico, 198 Elciclo del cdo cftrico en ol anabolismo $65 Lipids Carbotirats en iia see i tuotucina Tosa, tins, ae ety 4 ir “ee ara a > Hirao 1 ae ve Aceon, Asparagina Membrana mitocondtal eee! Mitocoudria ah. NADHYFADH, ——\ feel eten nono! produccin ociua s see - — a — ‘ Rvccinican k eee Fumarauo * A ‘Tieosina y feria Protinaargnina, 4 tlotamina¢ hist “Treonina, vlna, ‘soleucina ymetionina = FIGURA 19.10 Resumen del catabotnmo, donde se muestra cl papel central del ciclo del dcido eiuteo. Otnere que los productos finales se etabolisme de caries pox y minoicidosaparocen todos. (PEP es fostoenolpiruvato; rk es un C-cetoghitaratoy TA es wast tminacidn; > una via de pasos ples) Got eee ‘Todas las vias metabolieas estan relacionadas y funcionan simultineamente. = En las vias catabolicas, los nutrientes, muchos de los cuales son macromolécus las, se descomponen en moléculas mas pequefias, como los azticares, dcidos igrasos y aminodcidos. ‘= Las moléculas pequefias son procesadas posteriormente, y los productos finales del catabolismo frecuentemente entran al cielo del acide citrico, que desempe- ‘ha un papel clave en el metabolism, 19.8 El ciclo del Acido citrico en el anabolismo El ciclo del écido cftrico constiuye una fuente de materia prima para la biosintesis de muchas moléculas importantes, pero el suministro de la materia prima que sea com ponente del ciclo debe ser renovado para que el ciclo continue funcionando; vea el Tecuadro de Conexiones bioquimicas de la pagina 569. En particular, el oxaloacetato debe mantenerse a un nivel suficiente en el organismo para permitir que la acetil- CoA entre al cielo. Las reacciones que reponen un intermediario del cielo del Acido citrico se Ilaman reacciones anapleréticas. En algunos organismos, la acetiMCo pe de-convertirse a oxaloacetato y otros intermediarios del ciclo del sido eitrica por el 566 Capitulo 19. El cicio del dcido citrico = FIGURA 19.11 Manera en ‘qve los mamiferos mantienen wn aporte {ideciado de intermediarios metabicos. Une reaccin anabalica emples un inter mediario del ciclo del Sido citiea (el ‘cetogiutrsta xe taneamina § ghaeamato ‘en este gjemplo}, cimpliendo asi con el Cod/aumentay constite una seal para fx acivacion alostriea de Ia pruvato carbon tna para produc mss onaloncetato. FReaccion anaplerdten ‘*Parte dela via giucalica ciclo del glioxilato (seccidn 19.6), pero no en Ios mamiferos. En éstos, ¢] oxaloaceta to es producido a partir de piruvato por ka enzima pirsvato carboilasa (figura 19.11) Se describio esta enzima y su reacci6n dentro del contexto de la gluconeogenesis (seccién 18.2) yahora se describe otro importante papel que desemperia esta enzima ylareacci6n que cataliza. El suministro de oxaloacetato se agotaria muy pronto si no hubiera un método para producirlo a partir de un precursor facilmente disponible. Esta reaccidn que produce oxaloacetato a partir de piruvato, constituye una co- nexiGn entre el ciclo anfibotico del dcido eitzico y el anabolismo de los azticares, por gluconeogenesis. En este mismo tema del anabolismo de carbohidratos, se observa, de nuevo que ent los mamiferos no es posible producir piruvato a partir de la acetil- CoA. Como la acetil-GoA es el punto final del eatabolismo de las scidos grasos, se ve que los mamiferos no podrian existir si tavieran como fuente tiniea de carbone las igrasas.o el acetato; los intermediarios del metabolismo de carbohidratos se agotaréan :muy pronto. Los carbohidratos constituyen la principal fuente de energia y carbono en los animales (figura 19.11) yla glucosa es particularmente vital para los humanos, porque cs el combustible preferencial de las células cerebrales. Las plantas efectian la conversi6n del aceti-CoA a piruvato y oxaloacetato, de modo que pueden existir “inicamente con carbohidlratos como fuente de carbono. La conversion de piruvato a acetiLOoA sf se puede realizar tanto en las plantas como en Tos animales (véase la seccién 19.8) Las reacciones anabélicas de la gluconeogénesis se llevan a cabo en el citosol. EL ‘oxaloacetato no es transportado a través de la membrana mitocondtial. Hay dos ‘mecanismos para la transferencia de las moléculas necesarias para la gluconeogéne- sis de la mitocondria al citosol. Un mecanismo aprovecha el hecho de que se puede formar fosfoenolpiruvato a partir del oxaloacetato en la matriz mitocondtial (esta reaccidn es el siguiente paso de la gluconeogénesis); después el fosfoenolpiruvaca es transferido al citosol, donde se realizan las reacciones restantes (figura 19.12). El ‘otro mecanismo se basa en el hecho de que el malato, otro intermediario del ciclo, del Acido citrico, puede ser transferido al citosol, La enzima malato deshidragenasa est cen el citosol y tambien en la mitocondtia, y el malato puede ser transformado a oxae loacerato en el citosol: Malato + NAD* — Oxaloacetato + NADH + H* Pirwata +0, ‘caonilasa are Oxaloacenss Gro ¥ Gidodel ——_roctrato Malate geida etico Fumarsto eCetogistarato 4 Ghutamaca 19.8 Elciclo del écido citico on el anabolisma 867 Carbohiratos ee Metra toconaia Gitesat Ghee rneogness : ‘Oxaloaceraro t Malaco Posteriormente el oxaloacetato se transforma en fosfoenolpiruvato, y conduce al res: to de los pasos de la gluconeogénesis (figura 19.12) La gluconeogenesis tiene muchos pasos en comtin con la produccién de glacosa cn la fotosintesis, pero esta tltima tiene mas reacciones en comin con la via de pentosas fosfato. De este modo, la naturaleza ha evolucionado y dado lugar a estra {eqias comunes para watar al metabolismo de carbohidratos en todos sus aspectos. jidos ¢Como se relaciona el anabolismo de con el ciclo del acido citrico? El punto inicial del anabolismo de lipidos es la acetil-CoA. Las reacciones anabélicas del mecabotismo de Iipidos, al igual que el metabotismo de carbohidratos, tienen Ii gar en el citosol, Estas reacciones son catalizadas por enzimas solubles que no estin asociadas con las membranas. La acetiL-CoA es producica principalmente en la mito: condria, ya sea que provengn del piruvato 0 de la degradacién de los acidos grasos, Hay un mecanismo indirecto de transferencia de la aceti-CoA, en el cual el citrato es twansferido al citosol (figura 19.13), El citrato reacciona con CoASH para producir ciui-Coa, el cual es escindido para dar oxaloacetato y acetil-CaA. La enzima que cata liza esta reaccién requiere de ATP y se llama ATP-citrato liasa, La reaccién general es Ciurato + CoA-SH + ATP — AcetibCoA + Oxaloacetato + ADP +P, La acetil CoA es el punto inicial para el anaholismo de Kipidos on plantas y animales. Una fuente importante de acetiLCo8 es el extabotismo de carbohidratos. Recign se vio que los animales no pueden convertir los lipidos en earbobidratos, pero si con vierten carbohidratosa lipidos, La efciencia de la conversin de carbohidratos a lip- dos en animales, constiuye una fuente de problemas para muchas personas (véase el reenndro de Conexiones Bioquimicas de la pagina 572). = FIGURA 19.12 Transferencia de snltocondeia al etosol de lon materiales iciales de glaconeogenesi. Observe que elfonfoenolpinieat (PEP) puede tans fse dela mitocondria lctovo, gual que fl malato. El oxaloacetato no es transpor lad través de kr membran mitocondria (es PEP earboxlas en la mitocondia 2 ‘esDEP carhonlasa en il cto lox dems Smbolos son guales ales de In fgura 19:10). 568 Capitulo 19. El ciclo del écido eirico a FIGURA 19.13 Transferencia ‘de materials iniciales del anabollsina de lipids de a mitocondsia al tosol. (1 cs ATPectato las on dems stb so gules los de la figura 19.10). Nose ha Omprobudo de manera definiva sh ace- LIMGaA es ransportada de ha nitocondrs alow Cito Membrana ‘mitocondal intern Finwato, Minocondeia oe app Mala Acidon grasos AcotikGoA, fine consti Onatoscerao Fem 7g a El oxaloacetato puede ser reducida a malato por el inverso de la reaccién vista cn la tiltima secci6n, dentro del contexto del anaholismo de carbohidratos. Oxaloacetato + NADPH + H* > Malato + NAD" EI malato puede desplazarse hacia el interior o el exterior de la mitocondria mediante procesos de transporte activo vel malato producido en esa reaecién puede ser usaco de nuevo en el ciclo del scido cftrico, Sin embargo, na es necesatio que el malato sea transportado de nuevo a la mitocondria y puede experimentar descarboxilacién oxida- tiva a piruvato por la ensima mitica que vequiere de NADP. Malato + NADP* > Piruvato + 00, + NADPH + H Estas dos ilkimas reacciones son una reaccién de reduccién seguida por una reaccisn de oxidacién: no lay axidacién neta Sin embargo, hay una sustitueiin de NADPH por NADH. Este Gtimo punto es importante porque muchas de las enzimas para la sintesis de Acidos grasos requieren de NADPH. La via de la pentosa fosfato (seccién 18.4) cconstituye la principal fuente de NADPH en la mayor parte de los organismos, pero cen este caso hay otra fuente (figura 19.14) ° Malate on 4 I _Aeshidrogenien, t > + NDT ‘000 —cn,—E—co0" + NADH FH ‘000 —c1i,—Ci1—Coo™ + Nan’ Oralecetnte Male on nina ° ii smalica i] 000 — en. — 6 cr, C—coo" + 0, + NADPH +H Mato Pirwate 1 FIGURA 19.14 Reacciones que involucran intermediaras del ciclo del ido citico que produces NADPH para el snabolisme de cides grivos, Note que eta eacciones se Hevan a cabo fenel ctoso 19.8. Elciclo dol dcido citico on ol anabolismo $69 Las dos maneras de producir NADPH indican con claridad que todas las vias metabslicas estin interrelacionadas. Las reacciones de intereambio que incluyen malato y eitiL-CoA, constituyen tun mecanismo de control en el anabolismo de lipi- dos, mientras que la via de la pentosa fosfato forma parte del metabolismo de earbo- hidratos. Tanto éstos como los lipidos constituyen fuentes de energia para muchos organismos, en particular los animales. éCémo se relaciona el metabolismo de aminoacidos con el ciclo del acido citrico? Las reacciones anabslicas que producen los aminosicidos tienen como punto inicial 4 los intermediarios del ciclo del dcido citrico que pueden atravesar la membrana que usan las plantas y las bacterias? I So al ida chico x ingame po plaspers con fae te de energin durante el meubalamo acrbice, sno umbien conto tia via cla en fa sven ce tnermedarion meabion import tes En capes ubsecucntes verd gue es una fuemi de materia sro pet i odnecin arsoneceslde,exbolucinoe trata, fcleddos yhemogiobina, Sin embargo, s esos intermedarioe 5 van paral snip de ors melecuiss cotones deben reponcie: for mantener in uanaiom extlica de ene ce. El ieemivo ane Blerbtco significa “de ellens™ylasreacciones que reponen ol celo Exiaiao cco ec mun anaplrgtion: La foes de boo los com puttor necesaros para todos fos organiamos eve gra de arial Sos que pueden sar intermedinrbe del cc da Sedo ico on Sinn ela reece: nn retin sgl ponte para eon Jon epelanin eo agrega! dag: enttons al ren 7 fetpeagl Piruvato generado por el metablismo de los areare, Ota frente Export cr bacterin y plants coe Glo del plone, que se cuplicn en i aceon 1.6 Ean fucate es ial en We capaidad Sea plats para agregar CO, ls carboiraton, ‘algunos orgarismos aaerdbces han desarrolldo slo algunas pies del ciclo del sido ctico, que emplean exchuwamente part Eicar precursors importante Estas reacciones simple, peri optus ails i caer eteceoncuade por poo aoe ‘nud se voparan, para ann, en “ar Tambicn susan com vergencia def cvlucon hacia algunas mokeulsy pasos metablr concer {0rd mléal, nena dsc, eal intrmedinio metbslco mnisimporante? Guas ln acer ah cla moléoula cent del mete Dati, Cando se preparn una gia ts ie metals ‘concn h tench Code ebica leon de eu rec anrabuerso basomne ene as inportti orspueno ene za wt con otis elmetaboimo de res dels cscs nas importants de'nueenten. Tod lon anicarc, tds lon icon grason,y muchon se en agua y COs, De igual importancia es el empleo clave de este Inrermediano ena sntss de ls omoleeuls principales. Algunos cyano, pero no tas, pueden leva cabo tas tas comer nek Las bacteras son un ejemplo de Tos organimoe que pueden ecrlecines os vanes Hears ne me sepia len a poste. Macias bcmsis pueden wdnewrcon si dldo sce oon inc fuente de eat pero primero lo conierten a aceukCoA TaaceitCok es conver a sidan grams crpenen enero ES suis import ls conversion de dos nolceuas de acta a mala tn ls play bcteras po inedio def ia dl gx. Ese com pesto lave el punto de ni de ase de en anincidony chateau interne eer: ono mr menciond on hice 1918, queens reacson dave del gosto no oeuse en los animales ¢Por qué los animales no pueden usar todas las fuentes energéticas 570 Capitulo 19. £ ciclo de! dcido citrico Lisi aie icin erin, Pa re Alanina ae So ta A Gluconeogénests wed has i Youre Leucina bad ylisina Fenialanina, tiptsiano Oratowcetan Asparato 7A Aspararo Manto \ ’ ’ Pirimidinas, sina, seonina, metionina, soleucina, yasparagina = FIGURA 19.15 Resumen det Ssholsmo que muetrn el pepel central Gel cele del Seid ctrico. Observe qu hay ‘as paralabosintsis de carbohidrates, Hipidosyaininadeidos (OAs oxaloace- {ato YALA es deido Saminolevalinco, Los lems nbolon son iguales que en la igor 19:10) a He 4 4 Aceti-con (poder teductot Malan PAF protuccn serobieade ATP) » args ecetogluarato ak Y ¥ ¥ Protna,arginina "rglutarmina et Gross ala \ ‘ Memtana mitocondial Mitocondria Porficinas ‘mitocondtrial para pasar al citosol. Ya sabe que e] malato puede atravesar la membra- ‘na mitocondrial y dar paso al oxaloacetato en el itosol. El oxaloacetato puede expe- vimentar una reaccién de transaminacién para producir aspartato, y éste, a su vez, puede experimentar otras reacciones para formar no solamente aminoscidos, sino también otros metabolitos que contienen nitrdgeno, como las pirimidinas, De mane ra similar, el glacaraco en. isocitrato puede atravesar la membrana mitocondtal y producir c-ceto- el eitosol. El glucamato se deriva del excetoghutarato como resultado de ora reaccién de transaminacién y el glutamato experimenta reacciones adicionales para formar aun mas aminodcidos. La suecini-CoA no da lugar a aminoscidos, sino alanillo de porfirina del grupo hemo. Orra diferencia es que la primera reaccién de biosintesis del hemo, la condensaeién de suecinil-CoA y glicina para formar cide 5- aminolevulinico (véase el material suplementario sobre e! metabolismo del nitroge- no en el website), tiene lugar en la matriz mitocondrial, mientras que el resto de la fa ocurre en el citosol La descripcién general de las eacciones anabélicas se muestra en la figura 19.15, sigue el mismo tipo de diagrama que la figura 19.10 para mostrar la descripeion gene- ral del catabolismo. La simi 1d de los dos diagramas esquemticos indica que el catabolismo y el anabolismo, aunque no son exactamente iguales, estan intimamente Resumen del capitulo $71 relacionados. La operacién de cualquier via metabélica, anabdlica 0 catabélica, puede “acelerarse” 0 “desacelerarse” en respuesta a las necesidades de un organismo mediante mecanismos de control, como el de la retroalimentacién. La regulacién del metabolismo se lleva a cabo de manera similar por muchas vas distinta. Goto ce) = Elciclo del deido citrico desempena un papel central en las vias anabolicas, as como en el catabolismo. = La vias que dan lugar a los azticares, icidos grasos y aminoscidos todas cllas se riginan con componentes del ciclo del acido citrico. 19.9 El acoplamiento con el oxigeno El cielo del deido citrico se considera como parte del metabolisime acrsbico, pero hrasta ahora no se ha encontrado ninguna reaccidn en la que participe el oxigeno, Las reacciones del ciclo del cio cfurico se relacionan intimamente con las del trans- porte de electrones y la fosforilacidn oxidativa, que eventualmente se relacionan con eloxigeno. El ciclo del écido citrico constituye un enlace vital entre la energia quimi- cade los nutrientes y la energia quimica del ATP. Muchas moléculas de ATP se gene ran como resultado de los acoplamientos con el oxigeno y se ver que el niimero de- pende del NADH y del FADH, generados en el ciclo del cide citrico, Recuerde la ecuacién clisica de oxidacisn aerébica de la glucosa: Glucosa + 60, 6H,O + 6CO, Ya conoce el metabolismo de la glucosa a través de la gluciliss, ahora veri de dénde proviene el COs, es decir, las tres reacciones de descarboxilacidn que se asocian con el ciclo del écido citrico. En el siguiente capitulo veri de dénde proviene el agua y el, oxigeno, Geta eee = Elciclo del écido citrico es considerado como parte del metabolismo aersbico debido a su enlace con Ia cadena transportadlora de electrones y la fosforila- in oxidativa. El NADH y el FADH generados por el ciclo del deido cittico finalmente pasan sus electrones al oxigen, Resumen del capitulo CENGAGENOW 4 Inseribto on woww.cengage.comflogin pars sutoevaluar la comprension de los conceptas de este capitulo con acertjos, preguntas ytutoriales adicionalas. El papel central del ciclo del écido eftrico on el me- drial. Lasuccinato deshidrogenasa, la nica excepeicn, est ubicada tabolismo ciclo det écido chrico desempena un papel central en la membrana mitocondal interna cen el metabolism, Es la primera parte del metabolisino aerdbico; ‘ambign es anfibslico (nto catabético como anahstico) ApOaiae Ae tee, eereatanetions) jays bal Stois ciclo eitrico? Ll pinsato producio por gluediis es transor= 2Dénde tione lugar el ciclo del decide eitrico on Ia mado por la descarbosilaciin oridati en acetiLCoA en presencia ‘colula? A diferencia de la glues, que tiene lugar en el citosol, dela coenvima A. La acei-Ca8 entonces entra al ciclo del seido €l ciclo del cid citrco ocurre en la mitocondeia. La mayor parte etica al reacconar com oxaloacetato para producirGrao. Las reac Ge las envimas de! cio det cio cto esti en la maiz mitocon- cones del cco del cido cio incluyen otras dos descarboxlacon 572 Capitulo 18. El ciclo de! acide etrico Conexiones bioquimicas — nurricion 3CO, + 4NADH + FADH, + GTP + 4H" NAD! y FAD son los acepiores de electrones en las reacciones de ‘oxidacion, El ciclo es fuertemente exergénico. Ja persona se ejercta de manera corres, puede entrenar su cuer= po de manera que utlice Las grasas para simministrar acetit CoA, para el ciclo del dcido eftico. Silleva na dicta normal conservard ‘Sw mivel de glucosa en sangre sin eegradae proteinas pata cll: los ‘earbohidratosingeritosseran suficientes para mantener i glucona sanguinea y las reservas de carbohidratos. Cuando ve llega & ua cequilibri correcto entre el eerciio la ingesta de alimentos, y se Ingiete el upo adecuado de nutrientes, es posible anmentar la de composicin de las grasa sn strificar las reervas de carbohidra- tos 0 las proteinas. En esencia, cx mis saludable bajar de. peso haciendo jercicio que siguiendo ima dieta. Esto se sabe desde ha ‘ce mucho tlempo, pero ahora conoce la ravén desde punto de vista bioguimico. 2Cuantas enzimas se necesitan para convertir piru- vato a acetil-CoA? El pirwato se produce por glicdlsis en el sol celular. EY ciclo del acido eftrco tiene lugar en la mattiz itocondral, ast que el pirusato debe pasar primera através de un twansportador hacia el interior de! anganelo, Ahi el pituvato se ‘encuenira con la pirusato deshidrogenasa, una proteina grande de miltiples subunidades compuesta por tres enzimas que parteipan ema produecién de acesi-Co mas dos actividades enzimaticas par 1 control de las enzimas. La reaecion reaquiere varios cofactores, incluido el FAD, el eido lipsica y el TPP. Las reacciones individuales det ciclo del écido cit £0 La Acetl-GaA se condensa con el oxloacctato pata da citato, un compuesto de eis carbonos. El ett se omerza a aoctato, {que entonces experimenta una dexcarboricion oxidativ a Octo. sluarato, un compuenio de cinco carbonon Este entonces exper nena otra descarboxilcon oxidatina y produce succinilCak. un Compuesto de cuatro carbons. Los dos pasos de deserbonlaion tambien producen NADH. La sucini-CoA exconvertida auecinato on la produccion concomitante de GTP. Fl succnato se oxila 2 famarato,y se produce FADH, El fumarto se convert a ialaoy lena entonces es oxidado'a oxaloacetto sents se produce otro NADH 1a via general tiene un AG" de -77.7 Kf mol". Durante el curso del elo, comensando eon pirate, te prodacen cuatio moléeulas de NADHy una de FADHe Entre el GI? formado dire tamente§ 1a oxidacion de los portdores de electrones reducidos porla cadena wansportadora de electrones, ecco del sido cinco produce 25 ATP. El contro dl cco dl sco circa se eva scab {tes puion zCéme controla la reaccién de piruvato deshidroge- hhasa al ciclo del dcido citriea? Hay un punto de control fuera del cel, la reaccién en la eual el pinsato produce acetiLCoA, zCOmo se ejerce el control dentro del ciclo del acido itrico? Dentro del ciclo del dcido citsco lo tres puntos de con tol son as reacciones catalzadas por la citrate sinasa, la soctrato ‘deshidrogenasa y por el complejo a-cetoglutarata deshidrogenasa En general, el ATP y ef NADH son inhibidres, y ef ADP y el \NAD® son aetivadores de ls enzimas en los puntos de control En las plantas y en ls bacteria, hay una va relaciomata con el ciclo del cio citrco: el ciclo del glioslato, Las dos descarboxllae ones oxidatiras del cielo del scidoeitrica som pasadas por alto, Esta via desemperia un papel en Ia eapacidad de ls plantas para conver tir acetFCoA a carbobidratos, un proceso que to acre en los ani- ‘males. El ciclo del scido citrico, un gigantesco circulo vital con treo Jntenso, cuenta con muchas rutas de entrada, Muchos miembros de Josire pos basicos de nutrientes protenas, grassy earbohidratos, son meiabolizades a moléculas mas pequenias que pueden atravesar Ja membrana mitocondrial y entrar en el ciclo del deido lirica ‘como una de las moléculas intermediatias. De esta forma, el ciclo permite obtener energia del alimenio ingerido, Los carbohirats y ‘muchos aminodeidos entran al cielo ya sea como piruvato 0 como Resumen del capitulo 673 acetiLCoA. Los ipdos ensran como acetiLCoA. Debido a la teaeeidn, de transaninacion posible con glitamato y deetoglatarato, cast ‘cualquier aminoicide puede ser transaminadlo a glutamato, produc endo orcetoglutarato que pueile entrar nel ciclo, Varias otras vias onducen 2 fos aminodcides a entar en Ja vin como sccinato, Fumarato, ¢ mala, “Mientras que el cilo del acido citrico tiene Ingar en ani tocondria, muchas reacciones anabélicas ocurten en el tose. EL ‘oxaloacetato, el material de inicio para la gluconeogenesis, es un componente del ciclo del ido cittico, El mialato, pero no el oxi loacetato, puede ser wansportado a teas de a membrana mitocon- Arial. Después de que et malato de la mitacondtia es llevado al citosol, puede ser convertido a oxaloacetato por el malato desht trogenasa, una enzima que requiere de NAD". El malato, el cual atraviess la membrana mitocondrial, deserspeiia un papel et el Anabolismo de lpidos, en una reaceién en la que el malato es de ‘earboxilade oxidativamente a pirusato por una enzima que requlere dde NADP’, produciendio NADPH. Cémo se relaciona el anabolismo de Hpidos con ol Siclo del dcido citrico? La reaccién de malato es una fuente importante de NADPH para el anaholissno de lipidos, con la via de las pentosa fosito como otra fuente solamente, 2€omo se relaciona el metabolismo de aminodcidos con el ciclo dot acide citrico? Ademés, la mayor parte de Jos intermediaviostlenen vias anabalieas que conducen alos ami nnofcidos ¥ a los icidos grasos, asf como algunas que conducen a portrinas 0 primidinas ‘La glucolissy cl ciclo del dcido etrco explican en parte fa ecuacién general para la exidacin de fa glucose: Gql204 + Oy + 6002 4 61,0 La ghicosa correspond a a parte de la glues Los pasos de des: carboxllacién del ciclo del aco citi responden por Ia parte del C0q, Sin embargo, el oxigeno no aparece en In ecuacion, sino hasta fimo paso de la cadena wransportadora de electrones. i 0 hay suficiente oxigeno disponible, la cadena transportadara de electro nes no ser eapaz de procesar los acarreadores de electrones redur ‘dos det ciclo del TCA, y tambien tendra que disminuir la veloc dad. La actividad continua bajo esas cireunstancias enusani que el piruvato produce por gluediss sea procesad a lactato le manera sAnaerdbiea 574 Capitulo 19. El ciclo del dcido citico Ejercicios de repaso CENGAGENOW Inscrfbete en www.cengage.convlogin para autoavaluar la comprensin de los Conceptos de este capitulo con acerijos, proguntas ytutoriles adicionales. 19.1 El papel central del ciclo del Acide cits en el metabolismo |, Memoria :Caéles vias partcipan en el metaholismo anaerébico de la ghucosa? -Cules vias paricipan en el metahaliamo aex6b- ode la ghucosa? 2. Memoria :Cudntos ATP pueden producirye a partir de una molgeula de ghucosa de manera anaerdbica? ;De manera net ies? 3. Memoria ;Cusles son los diferentes nombres empleados para describ la via discutida en este expital? 4, Memoria -Qué se quiere decir con la ascveracigin de que una via es antbstica? 19.2 La via general del ciclo del acide eftrico 5. Memoria 2En qué parce dela célula tiene hugar el ciclo del acid cirico? Esco difiere de la parte de la cékwia donde ocutre la alucotisis 6. Memoria :C5mo tlega el pirwata de la glucdliss al complejo pirwato deshidrogenasa? 7. Memoria Cuties aceptores de electrones desempefian un papel cen el ciclo del cio efrica? 8. Memoria :Cuiles res moléeulas producidas durante el clo del fcido cfrico son una fuente directa o inditecta de compuestos Ae alta energia? 19.3 Cémo se convierte el piruvato a acetil-CoA 9, Memoria ;Cuntas enzimas paripan en el piuyato deshidro- sgenasa de mamiferos? :Cusles son sus Fanciones? 10, Memoria Describa brevemente el doble papel del dcido lipéico en el comple pinata deshidrogenasa 11, Memoria 2Cual es la ventaja de fa organizacién del complejo POH? 12, Memoria En la reaccién PDH soa, es posible ver cofsctores que provienen de diferentes vitaminas. Cies ton? 13, Reflexion y aplicacin Dibuje las estructuras de los grupos de ‘earb6n activados unidos al pirofostato de tiamina en tres enzi= mus que contienen esta coenzima Ficlz el taomerssina del eto-enol podria ener partiipacidn. Reflexién yaplicaclon Prepare wn eshoro que muestre como las reacciones individuates de las ues enzimnas del complejo de Japiruvato deshidrogenasa dan surgimiento a la reatviGn general 19.4 Las reacciones individuales del ciclo del Acido cftrico 15. Memoria :Por que Ta reaccidn cataizada por Ia citrato sintasa es considerada como una reaccion de condensacin? 16. Memoria Que significa cuando una entima tiene el nombre de 17, Conexiones bioguimicas :Que es el fuoroacetate? :Para qué se IS, Memoria Respecto de la estereoquimica, gqué hace vinica ala reaeci6n catalizida por la aconitasa? 19, Memoria 2En qué pasos del proceso aerdbico del pirasato se produce CO,? 20, Memoria cE qué pasos del proceso aerahico del pirmvato se proclucen los acarreadoresreducidos de electrones? 21, Memoria

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