Bases bioqumicas

de la esquizofrenia

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MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

El trastorno de la esquizofrenia resulta de una combinacin de factores genticos y ambientales.

Los heterodmeros de receptores para neurotransmisores acoplados a protenas G
abren una nueva va en el desarrollo de frmacos antipsicticos
JOSE L. MORENO, MIGUEL FRIBOURG Y JAVIER GONZALEZ MAESO

TERENCE JAMES CHARNLEY;

LAS DEMAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTICULO SON CORTESIA DE LOS AUTORES / DIGITAL MEDIA CENTER, MONTE SINAI

a esquizofrenia es una enfermedad mental

que afecta aproximadamente al 1 % de la
poblacin mundial. Afecta por igual a ricos y
pobres, cultos e iletrados, septentrionales o meridionales. Y se numera entre las enfermedades
con mayor gasto econmico, segn el Instituto
Nacional de la Salud en los Estados Unidos.
El concepto de enfermedades con sntomas
psicticos existe desde los orgenes de la humanidad. Las culturas clsicas describen comportamientos similares a algunos de los sntomas
relacionados con la esquizofrenia. Sin embargo,
no sera hasta 1908 cuando Eugen Bleuler acuara el trmino esquizofrenia.
Los primeros sntomas en un paciente esquizofrnico aparecen en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta. Se clasican en sntomas positivos, sntomas negativos y problemas
cognitivos. Los positivos abarcan alucinaciones
y delirios. Las alucinaciones hacen que la persona oiga o vea cosas que no estn presentes o
no existen. Los delirios son creencias falsas que
suelen implicar una mala interpretacin de las
percepciones o de las experiencias.
Sntomas negativos son los que cursan con
pobreza afectiva y pobreza del lenguaje o alogia, una mayor propensin al agotamiento fsico y mental o abulia. Los trastornos cognitivos
remiten a alteraciones en la concentracin y
la atencin.
El avance en el desciframiento de las causas de la esquizofrenia se vio frenado por la
heterogeneidad de la enfermedad y la ausencia de lesiones patolgicas que, en otras enfermedades neurodegenerativas (alzheimer y
parkinson) sirven de referencia. De hecho, la
mayora de los antipsicticos utilizados en
la actualidad fueron descubiertos como efec-

tos secundarios de frmacos originalmente

diseados para el tratamiento de un tipo de
enfermedades distinto.
RESUMEN

Factores genticos
de la esquizofrenia
En la esquizofrenia convergen factores genticos y ambientales. Los factores hereditarios
desempean una funcin destacada, con cifras
de heredabilidad que varan del 70 % al 90 %,
segn el tipo de estudio.
Las microduplicaciones o microdesapariciones genmicas, denominadas tambin variantes estructurales o variantes en el nmero
de copias (VNC), son la base molecular de numerosas enfermedades; entre ellas, patologas
neurolgicas y del neurodesarrollo. Existen alteraciones en los VNC implicadas en el riesgo
de padecer esquizofrenia. Los resultados han
abierto una nueva era en la investigacin de
las alteraciones genticas relacionadas con la
enfermedad. Sugieren que ciertas mutaciones
poco habituales, capaces de alterar genes relacionados con vas del desarrollo embrionario
del sistema nervioso central, contribuyen al
origen de la esquizofrenia.
Importa tambin otro tipo de factores que
operan de forma independiente de la secuencia
del genoma: la concordancia observada de la
enfermedad en hermanos gemelos homocigticos. Un gemelo univitelino de un paciente con
esquizofrenia tiene una probabilidad de alrededor del 50 % de convertirse en esquizofrnico.
Puesto que dos hermanos gemelos son genticamente idnticos, eso signica que existen
factores ambientales capaces de transformar o
no una determinada predisposicin gentica
en esquizofrenia.

Receptores acoplados a protenas G

Se ha descrito ms
de un millar de

subtipos de receptores
acoplados a protenas G,
tambin conocidos como
receptores de siete segmentos transmembrana.

Los receptores acoplados a protenas

G reconocen y se unen
de forma especca a un
gran nmero de hormonas y neurotransmisores,
dando lugar a las diferentes respuestas celulares.

La mayora de los
frmacos terapu-

ticos, as como algunas

de las drogas de abuso,
tienen como principal
diana determinados
subtipos de receptores
acoplados a protenas G.

Los heterodmeros,
unidades estruc-

turales formadas por

diferentes subtipos de
receptores acoplados a
protenas G, suponen

1. FISH SCHIZOPHRENE POR BRYAN CHARNLEY (1949-1991)

un nuevo desafo en el

La imagen representa una metfora de las alteraciones sensoriales en pacientes con esquizofrenia. Bryan

desarrollo de frmacos

Charnley, pintor ingls nacido en Stockton on Tees, fue diagnosticado con esquizofrenia en 1969. Su

para el tratamiento de

conjunto de obras y autorretratos est expuesto en el Centro de Investigacin de Enfermedades Menta-

las enfermedades neu-

les de Oxford. El autor muestra de forma grca los sntomas de la enfermedad, as como algunas de las

ropsiquitricas.

preguntas y desafos an por resolver en este campo de investigacin.

MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

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Caractersticas
de la esquizofrenia
Sntomas positivos:
Alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento.
Sntomas negativos:
Pobreza afectiva, empobrecimiento del pensamiento y la cognicin,
falta de energa, falta
de inters por las actividades consideradas normalmente placenteras.
Trastornos cognitivos:
Problemas en la concentracin y en la atencin.
Prevalencia:
0,5-1,5 % de la poblacin.
Independiente de clase
social, cultura o poder
adquisitivo.
Primeros sntomas generalmente entre los 15
y los 25 aos.
Una de las 10 principales
causas de incapacidad en

20

Distroa muscular

Diabetes dependiente
de insulina

Esclerosis mltiple

Alzheimer

Esquizofrenia

los pases desarrollados.

Factores ambientales
de la esquizofrenia
La investigacin epidemiolgica ha sacado a
la luz factores prenatales y perinatales que
aumentan el riesgo en la descendencia. Hay
elementos ambientales que ocurren durante
el proceso de desarrollo del feto; pensemos en
infecciones vricas de la madre, hambruna, exposicin de la madre a desastres ambientales
o prdida de seres queridos, y complicaciones
obsttricas o del parto.
Cul es el mecanismo por el que el ambiente prenatal y perinatal del feto aumenta
el riesgo de padecer la enfermedad? Existen
diferentes mecanismos moleculares que llevan al desarrollo de la esquizofrenia? Hay
un mediador comn responsable que sea
inducido por los diferentes tipos de factores
ambientales?
A propsito del mediador se habla de las citoquinas, un grupo de protenas producidas
fundamentalmente por linfocitos y macrfagos, as como por otras clulas del sistema inmunitario. Les compete regular el mecanismo
de inamacin en respuesta a daos del tejido
e infecciones. Los tipos de citoquinas que promueven la inamacin en el sistema inmunitario intervienen en el mecanismo de respuesta
a condiciones ambientales hostiles.
El eje hipotalmico-hipofisario-adrenal,
parte esencial del sistema neuroendocrino,
controla la digestin, el sistema inmunitario
y el metabolismo energtico. Asimismo, ese eje
responde a situaciones de estrs y condiciones
ambientales desfavorables, contribuyendo a la
liberacin y acumulacin de citoquinas. Las
citoquinas modulan tambin los procesos de
migracin y posicin nal de los diferentes
tipos neuronales durante el desarrollo embrionario.
Estudios recientes en modelos animales
sugieren que ciertos factores ambientales
adversos inducen la expresin de determinados subtipos de citoquinas que, atravesando
la barrera placentaria, alteraran el correcto
desarrollo embrionario del sistema nervioso
central del feto. Un mejor entendimiento del
mecanismo molecular por el cual factores genticos, ambientales e inmunitarios alteran
el desarrollo embrionario y predisponen a la
aparicin de la esquizofrenia u otros estados
psicticos dara lugar al desarrollo de nuevos
frmacos destinados no slo a tratar los sntomas de la enfermedad, sino dirigidos hacia
a su prevencin.

Antipsicticos
El primer frmaco antipsictico, la clorpromazina, fue descubierto en 1952 por Jean Delay
(1907-1987) en el curso de la bsqueda de frmacos antiinamatorios para el tratamiento
del choque traumtico postoperatorio. Tambin l acu el trmino neurolptico para
designar frmacos capaces de mitigar los sntomas psicticos. Dos de los frmacos antipsicticos ms utilizados, haloperidol y clozapina,
se encontraron asimismo en la bsqueda de
otro tipo de objetivos teraputicos. El haloperidol se estaba desarrollando como frmaco
analgsico; la clozapina fue descrita en 1958
como frmaco antidepresivo con propiedades
neurolpticas.
Nada de extraar, pues, que los antipsicticos presenten un perl farmacolgico similar
al de la clozapina o el haloperidol. Comparten una anidad elevada por receptores para
neurotransmisores monoaminrgicos, como
la dopamina y la serotonina. Catalogamos de
primera generacin o tpicos a los similares al
haloperidol y, de segunda generacin o atpicos, a los similares a la clozapina. Todos tienen
como objetivo el tratamiento de los sntomas
de la enfermedad, no a las causas.
El tratamiento requiere una administracin
crnica, persistente a lo largo de decenios. Muchos pacientes ni siquiera responden a la terapia. El uso de los frmacos antipsicticos se
halla, adems, limitado por efectos adversos
como parkinsonismo, distonas musculares,
ganancia de peso y disminucin de glbulos
blancos en la sangre (agranulocitosis).
En los ltimos aos, las nuevas lneas de
investigacin abiertas han proporcionado un
mejor conocimiento de las causas neuroqumicas y moleculares. Y han aportado el descubrimiento de una nueva generacin de frmacos
antipsicticos: los antipsicticos del glutamato
o glutamatrgicos. Cabe destacar, sin embargo, que tanto los antipsicticos de primera y
segunda generacin como los del glutamato
tienen como principal diana molecular a diferentes miembros de la familia de receptores
conocida como acoplados a protenas G.

Receptores acoplados a protenas G

La funcin de un organismo multicelular requiere que sus tipos celulares cumplan funciones especializadas y respondan a los diferentes estmulos para mantener la homeostasis
siolgica. Entre los mediadores extracelulares
que modulan y coordinan la actividad celuMENTE Y CEREBRO 44 / 2010

2007

1995

Aos
noventa

Aos
cincuenta

Evolucin de los frmacos para el tratamiento de la esquizofrenia

Clasicacin

Ejemplos

Mecanismo

Ecacia

Efectos secundarios

Tpicos
(primera
generacin)

Clorpromazina,
Haloperidol

Bloqueo del receptor

de dopamina D2

Sntomas positivos
Ausencia de ecacia
en la reduccin de sntomas
negativos

Sntomas
extrapiramidales
Parkinsonismo
Distonia muscular

Atpicos
(segunda
generacin)

Clozapina

Bloqueo del receptor

de serotonina 5-HT 2A
Menor bloqueo
del receptor
de dopamina D2

Sntomas positivos
Algunos sntomas negativos
Es el frmaco ms ecaz
en la esquizofrenia resistente
al tratamiento

Menos parkinsonismo
Graves efectos
secundarios en
algunos pacientes,
lo cual limita su uso

Nuevos
atpicos

Olanzapina,
Risperidona,
Quetiapina

Similar a la clozapina

Sntomas positivos
Algunos sntomas negativos
Menor ecacia en pacientes
resistentes al tratamiento

Menos efectos
secundarios

Glutamatrgicos

LY404039

Activacin del receptor

metabotrpico
de glutamato mGlu2

Sntomas positivos
Algunos sntomas negativos

Ausencia de efectos
secundarios
conocidos

lar se citan hormonas, neurotransmisores,

pptidos, protenas, iones y lpidos, as como
otros estmulos sensoriales (los fotones y los
compuestos qumicos responsables del olor y
el sabor).
Los receptores para neurotransmisores se
clasican segn su mecanismo de sealizacin
celular. Esta clasicacin funcional describe al
menos tres tipos de receptores para neurotransmisores: canales inicos, receptores asociados a
enzimas y receptores de siete segmentos transmembrana acoplados a protenas G.
Conocidos por sus siglas en ingls GPCR, los
receptores citados en ltimo lugar deben su
nombre al mecanismo de sealizacin celular
mediado a travs de la interaccin directa con
un grupo de protenas heterotrimricas que se
unen a nucletidos de guanina (protenas G).
Para percatarnos de la utilidad de ese modelo
estructural, baste advertir su conservacin a lo
largo de la evolucin de las especies. Encontramos miembros de la familia de los receptores
acoplados a protenas G en hongos mucilaginosos, levaduras, plantas vasculares, protozoos y
metazoos. En vertebrados, esta clase de receptores forma una de las familias ms diversas.
Representan alrededor del 3 % del genoma de
los mamferos, y entre el 1 % y 5 % del total de
la protena celular.
Los receptores acoplados a protenas G
constituyen la diana de ms de la mitad de los
frmacos. Presentan todos el mismo tipo de
estructura proteica. Consta de siete hlices
que atraviesan la membrana plasmtica celular. As, los receptores acoplados a protenas G
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presentan un dominio extracelular con el extremo amino, siete segmentos transmembrana

formados por hlices (los cuales forman el
ncleo transmembranal) y un dominio intracelular con el extremo carboxilo. Cada uno de
los segmentos transmembrana consta de unos
20-27 aminocidos. La longitud de los extremos amino y carboxilo, as como los bucles
que conectan los segmentos transmembrana,
varan de un subtipo de receptores a otro.
El anlisis de las propiedades hidrofbicas
e hidroflicas de la secuencia de aminocidos
en las familias de receptores acoplados a protenas G haba sugerido ya una estructura proteica integrada por siete dominios transmembrana. Sin embargo, no se resolvi la primera
estructura cristalina de un receptor acoplado
a protena G hasta el ltimo decenio.
La estructura de la rodopsina (receptor de
los fotones de luz en la retina) fue publicada
recientemente, con una resolucin de 2,8 .
Representa un punto de inexin en el estudio estructural de los receptores acoplados a
protenas G y en el conocimiento de su mecanismo molecular de activacin. Sin olvidar que
la rodopsina, un subtipo de receptor altamente
especializado para la deteccin de la luz, exhibe caractersticas funcionales y bioqumicas
que la distinguen de los receptores acoplados
a protenas G para hormonas y neurotransmisores. Fue a partir de 2007 cuando un grupo de
laboratorios determinaron las estructuras cristalinas de los receptores de adrenalina 2 y 1,
de la opsina (forma de la rodopsina en ausencia
de ligando) y del receptor de adenosina A 2A .

Haloperidol

Clozapina

Quetiapina

Olanzapina

LY404039

21

Esquizofrenia: factores genticos y ambientales

Las hiptesis ms establecidas en la actualidad describen la esquizofrenia como una enfermedad mental causada por la combinacin de
alteraciones genticas y factores ambientales. Los estudios epidemiolgicos han demostrado que la infeccin y los estados de estrs severo
de la madre durante el embarazo aumentan el riesgo de que su descendencia desarrolle esquizofrenia en la edad adulta. Las citoquinas
y quemoquinas liberadas por el sistema inmunitario de la madre en
respuesta a estos factores ambientales atraviesan la barrera placentaria
y, en combinacin con las alteraciones genticas del feto, afectan el
desarrollo embrionario con riesgo de esquizofrenia.
Infeccin de la madre
(gripe, rubeola,
poliomielitis...)

Estrs materno severo

(hambruna, desastres
ambientales...)

Citoquinas
y quemoquinas

Alteraciones
en el desarrollo
embrionario

Esquizofrenia

Genotipo vulnerable

De acuerdo con esa investigacin, los siete

segmentos transmembrana se hallan orientados en sentido horario, del dominio transmembrana uno al siete, visto desde la supercie intracelular. Se aprecia un cuarto bucle
intracelular, que forma la octava hlice del
receptor, colocada en paralelo a la cara citoplasmtica de la membrana celular.
Las estructuras de estos subtipos de receptores acoplados a protenas G representan un
avance en el conocimiento del mecanismo por
el cual un determinado subtipo de receptor reconoce, de manera especca, a su ligando y
transmite la seal a los grupos de protenas
expresadas en el citoplasma.
Mediante la unin con su ligando, los receptores acoplados a protenas G transmiten al
interior de la clula la seal que reciben. Las
protenas G operan, pues, a la manera de un
interruptor que se encuentra en dos estados
diferentes (activo e inactivo), en razn de la
conformacin estructural del receptor al que se

22

acoplan. La activacin del receptor por ligandos

endgenos (hormonas, neurotransmisores, etctera) o por frmacos teraputicos dispara el proceso de transduccin de seales celulares, que
comienza con la activacin de la protena G.
Se han descrito varios mecanismos estructurales por los cuales los receptores acoplados
a protenas G reconocen de forma especca a
estos ligandos. Cabe citar la unin del ligando
al ncleo integrado por los siete segmentos
transmembrana del receptor (receptores de
serotonina, dopamina, noradrenalina, etc.), al
dominio extracelular del receptor en el que se
encuentra el extremo amino terminal (receptores metabotrpicos de glutamato y receptores
del cido -amino butrico o GABA) e incluso
ligandos que hidrolizan y cortan el dominio
extracelular del receptor para activarlo (receptor de trombina).
La unin del ligando produce cambios conformacionales que exponen al citoplasma los
residuos y grupos de aminocidos alojados
en el segundo y tercer bucle intracelular. Los
aminocidos situados en el tercer bucle intracelular desempean la capacidad del receptor
para activar a las protenas G, encargadas de
transmitir la conguracin estructural activa
del receptor a las cadenas transduccin de seales citoplasmticas.
En cambio, la selectividad de un determinado
subtipo de receptor por las diferentes familias
de protenas G (Gi, Gs, Gq y G12) viene determinada por los residuos y aminocidos alojados
en el segundo bucle intracelular del receptor.
La estructura de las familias de protenas G
consta de tres subunidades (, y ) agrupadas
en dos dominios: G y G . Estas subunidades
participan en la especicidad del acoplamiento
con el receptor, siendo el extremo carboxilo de
G y el dominio G las regiones implicadas en
dicha especicidad.
Hasta nales de los aos noventa, el modelo estructural ms aceptado para entender
el mecanismo de interaccin entre el receptor y la protena G asuma que una molcula
de receptor era capaz de acoplarse y activar a
una molcula de protena G. Sin embargo, en
los ltimos aos, una serie de hallazgos han
obligado a revisar ese modelo de acoplamiento
entre el receptor y la protena G.
Ciertos experimentos biofsicos en los que
fueron reconstituidos determinados subtipos
de receptores en vesculas de bicapas fosfolipdicas (similares a la membrana celular)
demostraron que se requiere la interaccin
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

fsica entre receptor y subunidades G y G

de la protena G para que esta ltima adquiera
su conformacin estructural activa e inicie la
cadena de seales intracelulares. Este modelo
de activacin se ve apoyado por las estructuras
cristalinas de los receptores y las protenas G,
as como por ensayos bioqumicos y biofsicos
con quimeras, creadas con diferentes fragmentos de las subunidades G y G .

Dmeros, oligmeros
y heterocomplejos
Cmo es posible que los receptores, aceptados
durante dcadas como protenas monomricas,
se acoplen y activen una protena G dando lugar
a la seal celular de la que son responsables? La
hiptesis de que el acoplamiento a las protenas G requiere la formacin de dmeros o incluso oligmeros de receptores ha recibido reciente
respaldo experimental. Se han descrito ejemplos
como el receptor GABAB, que necesita formar un
dmero para expresarse en la membrana celular
y dar lugar a un receptor funcional. As, aunque
la subunidad GABAB-R1 reconozca al ligando
que lo activa, se requiere tambin la subunidad
GABAB-R2 para activar a la protena G. Tal hallazgo abri una nueva lnea de investigacin en
farmacologa molecular y bioqumica.
En la actualidad se han descrito una gran
variedad de receptores acoplados a protenas G,
que forman dmeros (dos subunidades) y oligmeros (ms de dos subunidades). Un paso ms
en la complejidad del mecanismo de sealizacin mediada por receptores acoplados a protenas G es la formacin de heterocomplejos.
Es decir, dmeros u oligmeros formados por
diferentes subtipos de receptor.
Algunos ejemplos de heterocomplejos con
implicaciones en ciertas enfermedades del sistema nervioso central son los formados por
los receptores opioide y adrenrgico 2A , los
receptores opioides y , los receptores de dopamina D1 y D2 , y receptores de adenosina A 1
y dopamina D1.
Los hallazgos relacionados con las interacciones funcionales entre los heterocomplejos
formados por receptores acoplados a protenas G abren una nueva lnea en farmacologa
molecular. Parece probable que la constitucin
de heterocomplejos de receptores acoplados
a protenas G afecte a la actividad funcional
y a la respuesta teraputica de ciertos frmacos utilizados en la clnica. Una hiptesis que
ha recibido apoyo a travs de la investigacin
del mecanismo de accin de los frmacos anMENTE Y CEREBRO 44 / 2010

tipsicticos en cultivos celulares in vitro y en

modelos animales de laboratorio.

Diana molecular
de los frmacos antipsicticos
La esquizofrenia es una enfermedad slo descrita en humanos. Por eso, los ensayos experimentales que se acometen para reproducir
algunos de sus sntomas sobre modelos animales resultan de entrada cuestionables. Uno de
los modelos ms aceptados es aquel que hace
una correlacin con el mecanismo por el cual
actan ciertos frmacos que inducen un estado
de psicosis similar al que sufren los pacientes
con esquizofrenia.
La psilocibina, la mescalina y la dietilamida
del cido lisrgico (LSD), frmacos alucingenos, se caracterizan por los efectos que inducen
en los procesos de percepcin, las alteraciones
de los sentidos y de la cognicin, as como de

Acoplamiento receptor-protena G
La gura muestra dos modelos computacionales del acoplamiento
receptor-protena G. A la izquierda se muestra el modelo de la conformacin activa del receptor expresado como monmero y acoplado a
la protena G. El modelo computacional del receptor est basado en la
estructura cristalina de la rodopsina. Los residuos ubicados en el segundo
y tercer bucle intracelular del receptor (naranja) son los encargados de
reconocer y activar la protena G. El receptor expresado como monmero
ha de interactuar simultneamente con las subunidades G y G de la
protena G para que esta ltima adquiera su conformacin estructural
activa e inicie las vas de sealizacin intracelular. Las subunidades G , G
y G de la protena G estn representadas en color rojo, azul y amarillo,
respectivamente. A la derecha se muestra el modelo computacional del
receptor expresado como homodmero. Un dmero es la unidad mnima
estructural del receptor necesaria para activar una protena G.

23

2. EXPERIMENTOS EN MURIDOS
Investigar el mecanismo de
accion de los frmacos alucingenos en modelos de ratn
ayuda a entender las bases
moleculares de los estados de
psicosis en pacientes con esquizofrenia y a disear nuevos
frmacos teraputicos. La imagen representa la estructura
qumica del LSD.

24

los cambios en el metabolismo cerebral. Esas

alteraciones comportamentales generadas por
los frmacos alucingenos sirven como modelo
de los estados de psicosis que padecen los pacientes con esquizofrenia.
Entender el mecanismo por el cual los frmacos alucingenos inducen estados de psicosis puede facilitar la comprensin de las bases
moleculares de la esquizofrenia y permitir el
desarrollo de nuevos y mejores frmacos para
su tratamiento.
Los receptores del neurotransmisor serotonina representan una de las familias de receptores acoplados a protenas G ms grandes y
mejor conservadas en el curso de la evolucin.
La funcin de muchos de los tipos y subtipos de
receptores de serotonina ha sido asociada con
respuestas siolgicas (modulacin de actividad
neuronal y liberacin de neurotransmisores) y
con cambios en el comportamiento animal.
El descubrimiento en 1943 de los efectos
del LSD por Albert Hofmann (1906-2008), y
la similitud entre las estructuras del LSD y la
serotonina, dio lugar a una de las primeras hiptesis que relacionaba la serotonina con ciertas enfermedades psiquitricas, esquizofrenia
incluida. Pero se hizo esperar el conocimiento
del singular mecanismo de accin de los frmacos alucingenos.
El trabajo de investigacin de varios laboratorios sobre las propiedades bioqumicas de los
frmacos alucingenos haba propuesto diferentes subtipos de receptores como candidatos
diana. Citemos, entre otros, los receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT5A, as como
receptores de dopamina D1 y D2 . Mas ni siquiera
hoy contamos con las herramientas necesarias
para activar (frmacos agonistas) o bloquear
(frmacos antagonistas) de forma selectiva los
distintos tipos de receptores de serotonina. As
se explica el estancamiento de nuestro conocimiento del receptor responsable de los efectos
del LSD y otros frmacos alucingenos.
Hallazgos recientes han demostrado que el
receptor de serotonina 5-HT2A es la principal
diana de frmacos alucingenos como el LSD,
la mescalina y la psilobicina. Estos ensayos se
realizaron en ratones transgnicos, en los cuales no se expresaban los diferentes subtipos
de receptores (ratones knock-out). Los experimentos han demostrado que el receptor de
serotonina 5-HT2A es necesario para la mayora
de los efectos neuroqumicos, electrosiolgicos y de comportamiento inducidos por los
frmacos alucingenos.

Neuronas corticales o del tlamo?

La distribucin neuroanatmica y la poblacin de neuronas responsable de los efectos
del LSD mediante la activacin del receptor de
serotonina 5-HT2A han merecido la atencin de
muchos laboratorios. En la corteza cerebral se
encuentran dos tipos principales clulas neuronales: neuronas piramidales e interneuronas.
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio de las neuronas piramidales, mientras que
GABA es el neurotransmisor inhibitorio de las
interneuronas corticales.
Las neuronas piramidales de la corteza son la
principal fuente de las vas aferentes, as como
de las vas que interconectan la corteza cerebral y los sistemas lmbicos, reas del cerebro
implicadas en la patosiologa de la esquizofrenia. De este modo, la funcin de las neuronas piramidales de corteza controla el balance
adecuado de seales entre las zonas corticales
y subcorticales del cerebro. Una de estas zonas
subcorticales es el tlamo, el cual acta como
ltro de los estmulos sensoriales, los elabora
y proyecta hacia zonas denidas de la corteza.
El procesamiento de los estmulos sensoriales
requiere conexiones recprocas entre el tlamo
y la corteza. La mayor densidad de expresin
del receptor de serotonina 5-HT2A se encuentra
en las neuronas piramidales de corteza, aunque
tambin se expresa en los botones terminales
de las neuronas provenientes del tlamo que
proyectan hacia esta ltima.
Durante varios aos existieron dos teoras
diferentes sobre la poblacin de receptores de
serotonina 5-HT2A responsables de los efectos
inducidos por los frmacos alucingenos. Una
de las hiptesis postulaba que los frmacos
alucingenos actan directamente sobre el
receptor de serotonina 5-HT2A que se expresa
en las neuronas piramidales de corteza. Otro
grupo de laboratorios armaba que los frmacos alucingenos podan activar el receptor de
serotonina 5-HT2A que se expresa en las neuronas tlamo-corticales, y de ese modo afectar a
la seal cortical de una forma indirecta.
La colaboracin entre varios laboratorios de
la facultad de medicina del Monte Sina y la
Universidad de Columbia en Nueva York llev a
generar un grupo de ratones transgnicos que
expresan el receptor de 5-HT2A nicamente y
de forma especca en la corteza cerebral. Se
encontr en ellos que la principal diana del LSD
y otros frmacos alucingenos era el receptor
de serotonina 5-HT2A alojado en las neuronas
piramidales de la corteza cerebral.
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

Heterodmeros de receptores acoplados a protenas G, nueva diana en neuropsiquiatra

Los diferentes subtipos de receptores acoplados a protenas G
se expresan como homodmeros, heterodmeros u oligmeros
en la membrana plasmtica celular. Los diferentes subtipos de

Monmeros de GPCR:
Modelo tradicional aceptado
para el descubrimiento
de nuevos frmacos

Oligmeros de GPCR:
El receptor forma complejos
que modulan la afinidad
por el ligando y amplifica la seal

receptores reconocen de forma especfica una gran variedad

de ligandos que estabilizan la conformacin activa del receptor e inducen el acoplamiento de ste con la protena G. Cada
subtipo de receptor se acopla con mayor afinidad a una de las
cuatro familias de protenas G (G s , Gi/o, G q/11, G12/13). Este mecanismo transfiere al interior de la clula la seal proveniente
del medio extracelular. El receptor de serotonina 5-HT 2A y el
receptor metabotrpico de glutamato mGlu2 forman un heterocomplejo en la membrana plasmtica celular. Los frmacos
que activan el receptor 5-HT 2A son alucingenos, y los que lo

bloquean son antipsicticos. De un modo similar, los frmacos

que activan el receptor mGlu2 son antipsicticos. El complejo
de receptores 5-HT 2A-mGlu2 abre una va para el desarrollo de
frmacos antipsicticos.

Fotones
Compuestos
qumicos
(gusto y olfato)
Iones

Lpidos
Hormonas
Neurotransmisores
Pptidos
y protenas

Gs
Adenilato
ciclasa
AMPc
Protena
quinasa A

Gi/o
Adenilato
ciclasa
AMPc
Fosfodiesterasas
Fosfolipasas

Gq/11
PLC
Ca2+
PKC
Rho

G12/13

em

Heterodmeros de GPCR:
Representan una nueva
unidad funcional con diferente
patrn de unin al ligando
y vas de sealizacin

Homodmeros de GPCR:
La mnima unidad funcional
del receptor, reemplazando al
modelo tradicional del monmero

Frmacos con potencial

antipsictico
(LY404039, LY379268)

Frmacos antipsicticos
(clozapina, olanzapina,
quetiapina)

Frmacos con potencial

psicoactivo
(LY341495)

PI3K
PLC
Canales
inicos

P115-RhoGEF
LARG
PDZ-RhoGEF
Rho

Si tenemos en cuenta que todos los frmacos antipsicticos de la familia de la clozapina presentan una alta afinidad por ese mismo
subtipo de receptor de serotonina, y que la clozapina bloquea tanto los efectos bioqumicos
como de comportamiento inducidos por los
frmacos alucingenos, los resultados obtenidos sugieren que era el receptor de serotonina
5-HT2A expresado en las neuronas piramidales
de la corteza la diana responsable de al menos parte de los efectos teraputicos de los
frmacos utilizados en el tratamiento de la
esquizofrenia.
Con todo, permanece abierta una cuestin
fundamental relacionada con el mecanismo
de accin de los frmacos antipsicticos que se
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

pl

sm

Frmacos alucingenos
(psilobicina, mescalina,
LSD)

Efectores:

n
ra

ica

la

lu

ce

Receptor
de serotonina
5-HT2A

Receptor
de glutamato
mGlu2

unen a los receptores acoplados a protenas G.

Todos los frmacos antipsicticos similares a la
clozapina tienen alta afinidad por el receptor
serotonina 5-HT2A y bloquean la mayora de
sus respuestas funcionales, pero no todos los
frmacos que bloquean el receptor de serotonina 5-HT2A son antipsicticos.
De un modo similar, todos los frmacos
alucingenos se unen y activan el receptor de
serotonina 5-HT2A , pero no todos los frmacos
que activan el receptor de serotonina 5-HT2A
son alucingenos. El lisuride o la ergotamina
activan el receptor de serotonina 5-HT2A y no
slo no inducen alucinaciones y delirios, sino
que se utilizan en el tratamiento del parkinson
o la migraa.

25

Para resolver la cuestin fundamental se ha

lanzado una nueva hiptesis: el receptor de serotonina 5-HT2A es necesario para los efectos
de frmacos como LSD o clozapina, pero esto
no signica que sea suciente. En esta lnea,
algunos resultados sugieren que el receptor
de serotonina 5-HT2A forma un heterocomplejo con otro subtipo de receptor, y que es
este heterocomplejo la diana responsable de
los efectos neuroqumicos y comportamentales inducidos por los frmacos alucingenos y
antipsicticos.

Nueva diana para el tratamiento

de la esquizofrenia
El tipo de frmacos antipsicticos al que pertenecen la clozapina, la olanzapina, la quetiapina y la risperidona es el ms utilizado para
el tratamiento de la esquizofrenia.
En septiembre de 2007 se publicaron unos
hallazgos clnicos que abran un nuevo camino para el tratamiento de la esquizofrenia.
Se descubri que el tratamiento de pacientes
esquizofrnicos con el frmaco LY404039, que
activa los receptores del glutamato mGlu 2 y
mGlu 3, mejoraba los sntomas positivos y los

3. BLOQUEO DE LA RESPUESTA NEURONAL MEDIANTE FARMACOS

Los frmacos antipsicticos del glutamato bloquean de forma especfica las respuestas neuronales inducidas por los frmacos alucingenos. Los insertos a y b
muestran cultivos primarios de neuronas corticales en ausencia (a) y en presencia
(b) del frmaco alucingeno conocido por las siglas DOI. En la imagen principal se
muestra el efecto del frmaco antipsictico de glutamato LY379268 que bloquea
la respuesta neuronal inducida por el frmaco alucingeno. La figura muestra
tambin el modelo computacional de la estructura del complejo de receptores
5-HT 2A -mGlu2 y la estructura qumica de los frmacos DOI y LY379268.

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negativos. A diferencia de los frmacos antipsicticos, no tena efectos secundarios.

Dado que todos los frmacos antipsicticos
que se utilizan en la actualidad tienen en comn una alta anidad por los receptores de
serotonina 5-HT2A y dopamina D2 , esos ensayos
clnicos con los frmacos glutamatrgicos suponen una va alternativa para el tratamiento
de la esquizofrenia.
Abunda la bibliografa sobre interacciones
en la respuesta celular, electrofisiolgica y
comportamental mediada por los receptores
de serotonina 5-HT2A y los receptores de glutamato mGlu 2 y mGlu 3 . Los receptores de
glutamato mGlu 2 y mGlu 3 se parecen en su
estructura y funcin. Todos los compuestos
qumicos disponibles activan con una anidad similar estos dos subtipos de receptores
del glutamato.
Varios laboratorios demostraron de forma
simultnea con ensayos sobre ratones transgnicos que las respuestas mediadas por los
frmacos antipsicticos del glutamato utilizan
como diana el receptor mGlu 2 , y no el receptor
mGlu 3. Y se ha comprobado que el receptor de
glutamato mGlu 2 y el receptor de serotonina
5-HT2A se expresan en el mismo grupo de neuronas piramidales de corteza, mientras que el
receptor del glutamato mGlu 3 se expresa en
diferentes tipos neuronales.
Para justicar que la activacin del receptor del glutamato mGlu 2 inhibe las respuestas mediadas por los frmacos alucingenos
activando el receptor de serotonina 5-HT2A se
postul un mecanismo de interaccin funcional a travs de conexiones sinpticas entre las
neuronas corticales y las terminales presinpticas procedentes del tlamo.
Sin embargo, la combinacin de tcnicas
computacionales, farmacolgicas, bioqumicas, biofsicas y neuroanatmicas demostr
que el receptor de serotonina 5-HT2A y el de
glutamato mGlu 2 forman un heterocomplejo
en las neuronas piramidales de corteza. La colaboracin entre varios grupos de investigacin
en Estados Unidos y Europa llev al descubrimiento de un heterocomplejo formado por los
receptores 5-HT2A y mGlu 2 .
Tal hallazgo puede ayudar a explicar las bases moleculares de algunos de los sntomas en
pacientes con esquizofrenia. Sugiere, adems,
que el heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 es la diana tanto de los frmacos antipsicticos similares a la clozapina como la de los antipsicticos
del glutamato.
MENTE Y CEREBRO 44 / 2010

4. CIRCUITOS NEURONALES EN LA ESQUIZOFRENIA

Los ncleos del tlamo reciben los estmulos

Interneurona

sensoriales y los transeren a las conexiones de

Glu
Glu
DA
5-HT
NA

neuronas piramidales en la corteza cerebral, a

travs de aferencias glutamatrgicas. Se asocian
las alteraciones en la respuesta de las neuronas

Neurona
piramidal
de corteza

piramidales de la corteza a uno de los posibles

mecanismos responsables de los estados de psicosis (Glu, glutamato; DA, dopamina; 5-HT, serotonina; NA, noradrenalina).
Tlamo
DA

Neurona
de ganglios
basales

Tegmento
ventral
Substantia
nigra

Estructura, funcin
y futuras direcciones
La formacin de ese complejo de receptores
acoplados a protenas G es especca, ya que ni
el mGlu 3 (muy similar al mGlu 2), ni el 5-HT2C
(muy similar al 5-HT2A) son capaces de formar un heterocomplejo. Esta especicidad, y
el uso de ensayos farmacolgicos, bioqumicos
y biofsicos llev a la constatacin de que los
dominios transmembrana 4 y 5 del receptor
mGlu 2 son necesarios y sucientes para formar un heterocomplejo con el receptor de
serotonina 5-HT2A .
Esos son los primeros resultados que revelan la conformacin estructural y los dominios
transmembrana de un heterocomplejo formado por dos subtipos diferentes de receptores
acoplados a protenas G.
En cuanto a sus implicaciones funcionales,
los autores demostraron que el heterocomplejo
5-HT2A-mGlu 2 , y no el receptor 5-HT2A por s
solo, era la diana de frmacos alucingenos
como el LSD. Se comprob que la activacin
del receptor mGlu 2 inhibe la respuesta celular
y comportamental inducida por los frmacos
alucingenos, lo que subraya la implicacin directa del complejo 5-HT2A-mGlu 2 en el mecanismo de accin de los frmacos antipsicticos
del glutamato.
Observaron tambin que el nivel de expresin del complejo 5-HT2A-mGlu 2 se hallaba
alterado en la corteza cerebral de sujetos con
esquizofrenia.
Todos estos hallazgos apoyan la hiptesis de
que tanto los frmacos antipsicticos similares
a la clozapina como la nueva generacin de frMENTE Y CEREBRO 44 / 2010

Rafe
dorsal

Locus
coeruleus

Estmulo sensorial

macos antipsicticos del glutamato actan sobre

el heterocomplejo de receptores 5-HT2A-mGlu2
expresado en las neuronas piramidales, y abren
una va en el desarrollo de nuevos frmacos.
El reto para el futuro cercano estriba en caracterizar la estructura y la funcin del heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 , as como su papel
en la integracin de las seales mediadas por
los neurotransmisores serotonina y glutamato en la corteza cerebral. Los hallazgos con el
heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 demuestran
que, en la nueva farmacologa molecular, los
heterocomplejos de receptores acoplados a
protenas G representan un nuevo escenario
donde disear frmacos para el tratamiento y
prevencin de enfermedades neuropsiquitricas como la esquizofrenia, la depresin mayor
y el trastorno bipolar.

Respuesta motora

BIBLIOGRAFIA
COMPLEMENTARIA
NEUROBIOLOGY OF SCHIZOPHRENIA. C. A. Ross et

al. en Neuron, vol. 52,

pgs. 139-153; 2006.
IDENTIFICATION OF A
SEROTONIN/GLUTAMATE
RECEPTOR COMPLEX IMPLICATED IN PSYCHOSIS.

Javier Gonzlez Maeso es profesor en los departamentos de psiquiatra y neurologa en la facultad

de medicina del Monte Sina, en Nueva York. Dirige
el laboratorio de farmacologa molecular en el cual
investiga la estructura y la funcin de los receptores
acoplados a protenas G, as como su implicacin en
enfermedades neuropsiquitricas como la esquizofrenia y la depresin mayor. Jos L. Moreno trabaja
en el grupo de investigacin de Gonzlez-Maeso
y realiz la tesis doctoral en el departamento de
biologa molecular y celular del Centro Nacional de
Biotecnologa (CNB-CSIC), Madrid. Miguel Fribourg,
del departamento de neurociencia del Monte Sina, es
ingeniero de telecomunicaciones por la Universidad
Politcnica de Madrid, y centra su inters en la aplicacin de tcnicas experimentales biofsicas al estudio
de sealizacin en clulas.

J. Gonzlez-Maeso et
al. en Nature, vol. 452,
pgs. 93-97; 2008.
THE STRUCTURE AND
FUNCTION OF G-PROTEINCOUPLED RECEPTORS.

D. M. Rosenbaum et
al. en Nature, vol. 459,
pgs. 356-363; 2009.
COMMON VARIANTS CONFERRING RISK OF SCHIZOPHRENIA . H. Stefansson

en Nature, vol. 460,

pgs. 744-748; 2009.

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