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Leucemia mieloide crnica

Definicin
La leucemia mieloide crnica (LMC), llamada tambin leucemia mielgena crnica,
leucemia mieloctica crnica y leucemia granuloctica crnica, es un sndrome
mieloproliferativo clonal de las clulas madre hematopoyticas primitivas que se
caracteriza por una produccin excesiva de clulas de la serie mieloide que
determinan una importante esplenomegalia y leucocitosis. Es frecuente encontrar
basofilia y trombocitosis. Una alteracin citogentica caracterstica, el cromosoma
Philadelphia (Ph), aparece en las clulas medulares de ms del 90% de los
pacientes. La mayor parte de los enfermos (85-90%) debutan en fase crnica, pero
al final, si se controla mal, la LMC evoluciona a una fase acelerada y blstica.

Mdula sea
La mdula sea es hipercelular, con marcada hiperplasia mieloide y, en ocasiones,
aumento de reticulina o fibrosis colgena. El cociente mieloide/eritroide es de 1520:1. Un 15% de los pacientes tienen un 5% o ms de blastos en sangre perifrica o
mdula sea al diagnstico.

Citogentica
La presencia de la t(9;22)(q34;q11.2) establece el diagnstico de LMC. Si el
cromosoma Ph no se encuentra en un paciente con sospecha de LMC, se deberan
realizar estudios moleculares para determinar el gen BCR-ABLhbrido. Un 25-30%
de los pacientes con una imagen morfolgica tpica de LMC que son negativos para
Ph tienen este reordenamiento BCR-ABL . El cromosoma Ph suele aparecer en el
100% de las metafases, a menudo como nica alteracin. Entre un 10% y un 15% de
los pacientes tienen cambios cromosmicos adicionales (prdida del cromosoma Y,
trisoma 8, prdida adicional de material de 22q o Ph doble). Algunos enfermos
tienen cambios complejos a nivel cromosmico que afectan a los cromosomas 9 o
22 (variantes de Ph; translocaciones triples).

Curso clnico
Evolucin acelerada y fases blsticas
Ms del 90% de los pacientes debutan con una LMC en fase benigna o crnica, que es
asintomtica cuando se controla la enfermedad. En la fase crnica de la LMC no se suele
producir el fallecimiento del enfermo.
Cuando se controla mal, la LMC evoluciona a una fase acelerada, que se suele definir por la
presencia de un 15% o ms de blastos, un 30% o ms de blastos ms promielocitos, un 20%
o ms de basfilos, trombocitopenia por debajo de 100.000/l no relacionada con el
tratamiento o evolucin citogentica clonal. La fase acelerada se caracteriza tambin por
una anemia progresiva; aumento de la hepatomegalia o la esplenomegalia; infiltracin de
los ganglios, la piel, el hueso u otros tejidos y fiebre, malestar y adelgazamiento. En la fase
acelerada, los estudios medulares pueden mostrar cambios displsicos, aumento del
porcentaje de blastos y basfilos, mielofibrosis y alteraciones cromosmicas adicionales al
cromosoma Ph (evolucin clonal). Aproximadamente, el 5-10% de los pacientes debutan
clnicamente en la fase acelerada.
Antes de la introduccin del tratamiento con imatinib, el riesgo de desarrollar una fase
blstica o acelerada en la LMC era del 10% anual durante los 2 primeros aos tras el
diagnstico y luego el 15-20% anual, salvo que se emplearan tratamientos como el IFN-a o
el trasplante de clulas madre alognico. Tras el uso de imatinib, la incidencia anual de
progresin de la LMC de la fase crnica a la acelerada o blstica se ha reducido a un 2% en
los 10 primeros aos de seguimiento ( fig. 190-3 ). Antes de este tratamiento, la
supervivencia media de la fase acelerada de la LMC era de 18 meses o menos, pero en este
momento la supervivencia ha aumentado hasta 4 aos e incluso ms.
La fase blstica de la LMC se diagnostica cuando existen un 30% o ms de blastos
en la mdula sea, la sangre perifrica o ambas, o cuando existe enfermedad
blstica extramedular. La mayor parte de los pacientes desarrollan rasgos de la fase
acelerada antes de la fase blstica, pero un 20% de los casos evolucionan sin previo
aviso y con rapidez a esta fase blstica. La mayora de los pacientes en estas fases
acelerada o blstica tienen ms alteraciones cromosmicas (evolucin clonal),
como duplicacin del cromosoma Ph, trisoma del cromosoma 8 o desarrollo de un
isocromosoma 17. La fase blstica extramedular de la LMC puede afectar al bazo,
ganglios, piel, meninges (sobre todo la fase blstica linfoide), hueso y otras
localizaciones; la fase extramedular se suele seguir al poco tiempo de datos de
afectacin medular. La fase blstica de la LMC se asocia a una media de
supervivencia muy mala: 5 meses. Un 25% de los pacientes desarrollan una fase

blstica de tipo linfoide; la frecuencia de respuestas a quimioterapia frente a LLA e


imatinib es del 60% y la media de supervivencia oscila alrededor del ao.
La LMC negativa para Ph y BCR-ABL suele solaparse en cuanto a su
comportamiento clnico, progresin y respuesta al tratamiento con la LMMC, y se
parece ms a los sndromes mielodisplsicos ( cap. 188 ) que a la LMC positiva para
Ph. Predominan los varones y la edad avanzada; es frecuente la esplenomegalia
(60-70%). El recuento de leucocitos suele oscilar entre 25.000 y 100.000/l. Es
ms frecuente encontrar anemia, trombocitopenia y monocitosis que en la LMC
positiva para Ph, pero la eosinofilia y la basofilia son ms raras. La media de
supervivencia es de 18-24 meses, y los enfermos fallecen por infecciones,
hemorragia o evolucin a una leucemia aguda.

Tratamiento
Eleccin del tratamiento en la leucemia mieloide crnica
Las decisiones teraputicas en la LMC estn fundamentadas en la fase de la LMC,
la edad del paciente y la disponibilidad de un donante de clulas madre. En el caso
de los pacientes que debutan clnicamente en la fase crnica de la LMC (>90% de
los pacientes recin diagnosticados), el mesilato de imatinib (un inhibidor selectivo
de la tirosina cinasa BCR-ABL) es el tratamiento de primera lnea en la mayor parte
de los casos. El trasplante alognico de clulas madre es considerado un
tratamiento de segunda lnea eficaz en la fase crnica de la LMC, tras el fracaso del
imatinib. Entre los tratamientos de segunda lnea alternativos estn los inhibidores
de la tirosina cinasa de segunda generacin, ms potentes, como el dasatinib (un
inhibidor doble de la cinasa SRC-ABL) y el nilotinib (un inhibidor de la cinasa
BCR-ABL selectivo y ms potente). En los pacientes que presentan la fase acelerada
o blstica de la LMC se debe considerar el trasplante alognico de clulas madre
como tratamiento definitivo e inmediato; en esta situacin, el uso de inhibidores de
la tirosina cinasa como medida de transicin antes del trasplante de clulas madre
puede reducir significativamente la masa tumoral de la LMC y mejorar los
resultados que se consiguen con el trasplante.

Mesilato de imatinib
Desde su descubrimiento en 1999, el mesilato de imatinib se ha convertido en el
tratamiento convencional de la LMC. El imatinib es un derivado 2-fenilaminopirimidina

que se liga a la adenosina trifosfato (ATP) que reviste la hendidura entre los lbulos N y C
del dominio cinasa de ABL, de forma que bloquea la fosforilacin de los residuos tirosina
en la protena sustrato. Al bloquear la unin del ATP se inactiva la ABL cinasa porque no
puede transferir el fosfato a su sustrato. Al inhibir la fosforilacin, el imatinib evita la
activacin de las vas de transduccin de seales que inducen el proceso de transformacin
leucmica responsable de la LMC ( fig. 190-4 ). El imatinib inhibe varias tirosina cinasas,
como p210 BCR-ABL , p190 BCR-ABL , v-ABL, c-ABL, C-kit y el receptor de PDGF.
En un ensayo aleatorizado sobre 1.106 enfermos con LMC de reciente diagnstico,
la administracin de 400 mg de imatinib orales diarios consigui una frecuencia
ms elevada de respuesta citogentica mayor (87% frente a 35%) y respuestas
citogenticas completas (76% frente a 14%), adems de una frecuencia de
progresin menor (8% frente a 26%) y transformacin (3% frente a 9%) tras 12
meses de tratamiento, lo que contrasta con el tratamiento distinto del trasplante
convencional previo (una combinacin de IFN- y arabinsido de citosina) 12 . Los
resultados de seguimiento a ms largo plazo siguen demostrando unos
sobresalientes resultados del imatinib ( tabla 190-1 ; v. fig. 190-3 ); con una media de
seguimiento de 7 aos, la frecuencia de respuestas citogenticas completas (en al
menos una ocasin durante el tratamiento) fue del 87%, la tasa de respuesta
citogentica completa y duradera estimada a los 5 aos fue el 65-70%, la frecuencia
de progresin anual a la fase acelerada-blstica slo fue del 1-2% y la supervivencia
estimada a los 7 aos fue superior al 86% (el 94% si se eliminan los datos
correspondientes a procesos distintos de la LMC 3 . La combinacin de imatinib
ms peginterfern alfa-2a es ligeramente superior a la administracin de imatinib
como medicamento nico en lo que se refiere a la obtencin de una respuesta
molecular sostenida a los 12 meses 4 , pero todava no se ha definido su funcin
especfica en el tratamiento sistemtico.
La mayor parte de los clnicos y expertos en LMC consideran en la actualidad la
administracin de imatinib como tratamiento de primera lnea en todos los pacientes con
LMC Ph-positiva en fase crnica recin diagnosticada, con independencia de la edad y de
la disponibilidad de donante. La nica posible excepcin la constituyen los pocos pacientes
con LMC p190 BCR-ABL , cuyo pronstico puede ser peor si reciben imatinib.
El imatinib se asocia a una incidencia del 5% o inferior de efectos secundarios graves, entre
los que se incluyen nuseas, vmitos, diarrea, exantemas cutneos, calambres musculares,
dolores seos, edema periorbitario o en las piernas, aumento de peso y, en menos ocasiones,
disfuncin heptica, renal o cardiopulmonar; la mayor parte de estos efectos se pueden
tratar con reduccin de la dosis o interrupcin del tratamiento. En un 10-20% de los
enfermos con reciente diagnstico de LMC se observa mielosupresin secundaria al
frmaco, que se puede paliar con breves interrupciones del tratamiento, modificaciones de

la dosis o ambos, y tambin con la administracin de factores de crecimiento


(eritropoyetina para la anemia, factor estimulador de las colonias de granulocitos [G-CSF]
para la neutropenia). La hipofosfatemia asociada a las alteraciones del metabolismo seo
tambin est descrita, y se deben vigilar las concentraciones de fosfato srico. Las
alteraciones cromosmicas pueden aparecer en clulas diploides Ph-negativas en un 5-10%
de los enfermos que responden, posiblemente porque se desenmascara una clula madre
frgil con tendencia a desarrollar una LMC o una inestabilidad cromosmica; estos cambios
desaparecen de forma espontnea en el 70% de los casos y en raras ocasiones evolucionan a
un sndrome mielodisplsico o leucemia mieloide aguda, posiblemente como parte de la
evolucin natural de la LMC.

Trasplante de clulas madre alognico


El trasplante de clulas madre alognico, que puede ser curativo en algunos pacientes con
LMC seleccionados, es ms eficaz en la fase crnica, durante la cual se asocia a una
supervivencia a los 20 aos del 40-50%. La mortalidad por el trasplante oscila entre el 5%
y el 50% segn la edad del paciente, la relacin o no del donante, el grado de
compatibilidad y otros factores de menor importancia como la positividad para
citomegalovirus, los regmenes pretrasplante y postrasplante y la experiencia de la
institucin. La supervivencia libre de enfermedad para el trasplante de clulas madre
alognico relacionado oscila entre el 40-80% en la fase crnica, el 15-40% en la fase
acelerada y el 5-20% en la fase blstica. En la LMC en fase crnica, los pacientes menores
de 30-40 aos de edad tienen supervivencias libres de enfermedad del 60-80%, que
contrastan con slo el 30-40% en los enfermos de ms de 50 aos. Una limitacin
fundamental del trasplante alognico de clulas madre es la disponibilidad de donantes
relacionados. Es posible encontrar un donante no relacionado con compatibilidad para el
antgeno leucocitario humano (HLA) en un 50% de los pacientes; la media de tiempo desde
que se empieza la bsqueda del donante hasta que se consigue realizar el trasplante es de 36 meses.
Los regmenes de preparacin no mieloablativos han ampliado las indicaciones del
trasplante de clulas madre alognico a pacientes ms mayores y han reducido la
mortalidad y las complicaciones secundarias al trasplante ( cap. 181 ). Los resultados
iniciales indican un grado aceptable de prendimiento, menos mortalidad y lesiones
orgnicas, ms enfermedad residual persistente y quiz grados similares de enfermedad
injerto contra husped. Los enfermos cuya LMC recidiva tras el trasplante alognico de
mdula sea pueden responder a las infusiones de linfocitos de donantes, a imatinib o a los
inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generacin (dasatinib, nilotinib), a IFN- o a un
segundo trasplante alognico.

Las ventajas del trasplante de clulas madre son sus conocidos xitos, con una frecuencia
de curaciones del 40% a los 20 aos. Sin embargo, se vincula a una mortalidad al ao del 540%, y la patologa asociada incluye cataratas, infertilidad, segundos tumores malignos (510%), complicaciones del mecanismo inmunitario y enfermedad injerto contra husped
crnica. Retrasar el trasplante alognico de clulas madre ms all de los primeros 1-3 aos
tras el diagnstico puede asociarse a unos resultados peores y tambin a la ocasional
transformacin sbita de la LMC en una forma blstica que no se consiga recuperar. Los
resultados que se consiguen con el trasplante alognico de clulas madre pueden ser incluso
mejores tras la exposicin previa a imatinib.

Tratamiento de la LMC tras el fracaso del imatinib


El fracaso del imatinib se define como 1) la ausencia de cualquier tipo de respuesta
citogentica al cabo de 6 meses de tratamiento con imatinib, 2) la inexistencia de una
respuesta citogentica importante (Ph 35%) al cabo de 12 meses, 3) ausencia completa de
respuesta citogentica (Ph 0%) a partir del primer ao de tratamiento (generalmente, a los
18 meses o ms) o 4) la recidiva hematolgica o citogentica, o la transformacin de la
LMC en cualquier momento. En los pacientes con la fase crnica de la LMC y tratados
mediante imatinib se debe considerar el trasplante alognico de clulas madre nicamente
si fracasa el tratamiento con imatinib. Alternativamente, se puede probar un inhibidor de la
tirosina cinasa ms potente si se observa resistencia a imatinib. Entre estos medicamentos
estn el nilotinib (AMN107), que tiene una potencia 20-50 veces superior a la de imatinib,
y el dasatinib (BMS-354825), cuya potencia es 300 veces mayor que la del imatinib.
Ambos frmacos han sido aprobados para el tratamiento de la LMC tras el fracaso del
imatinib (dasatinib para su uso en todas las fases de la LMC y nilotinib para su uso en las
fases crnica y acelerada). El dasatinib y el nilotinib se han asociado a tasas de respuesta
hematolgica completa el 70-80% y a tasas de respuesta citogentica completa del 40-50%
en la fase crnica de la LMC, con tasas estimadas de supervivencia a los 2 aos del 90%
(en comparacin con la tasa de mortalidad anual del 10-20% tras el fracaso del imatinib,
antes de la disponibilidad de estos medicamentos). Adems, estos inhibidores de la tirosina
cinasa tambin han dado buenos resultados en la fase acelerada o blstica de la LMC tras el
fracaso de imatinib 56 . Una cuestin importante es la de determinar si estos inhibidores de
la tirosina cinasa de segunda generacin pueden ser utilizados como un tratamiento ms
definitivo, retrasando as la necesidad del trasplante alognico de clulas madre hasta el
fracaso del tratamiento medicamentoso. Esta posibilidad depende de la edad del paciente
(los pacientes de 70 o ms aos de edad pueden rechazar los riesgos del trasplante
alognico de clulas madre, incluso en los casos en los que puede tener un carcter
curativo), de la existencia de un donante ideal (p. ej., donantes relacionados o no desde el
punto de vista gentico, o donantes compatibles o incompatibles), de la respuesta inicial
frente a los inhibidores de la tirosina cinasa (la respuesta citogentica mayor a los 12 meses
predice un control favorable de la enfermedad a largo plazo) y de la presencia y el tipo

especfico de mutaciones (p. ej., las mutacionesT315I son resistentes a todos los inhibidores
de la tirosina cinasa aprobados en la actualidad; las mutaciones con una CI 50 in vitro
[concentracin del medicamento que suprime el 50% del crecimiento clonal] respecto a un
medicamento concreto se asocian a un control escaso de la enfermedad a largo plazo).

Tratamiento de la fase acelerada y blstica de la leucemia


mieloide crnica
Los pacientes con la fase blstica o acelerada de la LMC pueden recibir inicialmente
imatinib para reducir el volumen tumoral de la LMC, pero deben ser considerados para el
trasplante alognico de clulas madre desde el primer momento. La frecuencia de
respuestas a la quimioterapia combinada es del 20% en la fase blstica no linfoide de la
LMC y del 60% en la linfoide. Las medias de supervivencia son, respectivamente, 3-6
meses y 9-12 meses. La adicin de imatinib a la quimioterapia ha mejorado la frecuencia de
respuestas y prolongado la supervivencia media en la fase blstica de la LMC hasta 3-5
meses y 6-12 meses.
El trasplante alognico de mdula sea es en este momento el nico tratamiento curativo
para las fases blstica y acelerada de la LMC. Las frecuencias globales de curacin oscilan
entre el 5-20% y el 15-40%, respectivamente, y los pacientes con evolucin clonal
citogentica como nico criterio de aceleracin tienen una supervivencia libre de
complicaciones ms prolongadas de aproximadamente un 60%. Por otro lado, el imatinib
consigue respuestas hematolgicas en el 80% de los casos y una supervivencia estimada
libre de enfermedad a los 4 aos del 40-55% en la fase acelerada de la LMC, aunque slo
alcanza una frecuencia de respuestas del 40% y una supervivencia media de 7 meses en la
LMC en fase blstica. Los pacientes en fase acelerada o blstica deberan participar en
estrategias de investigacin para mejorar su pronstico. La combinacin de imatinib con
quimioterapia puede mejorar el pronstico en la transformacin de la LMC, algo que
tambin puede ocurrir con los nuevos inhibidores de tirosina cinasa.

Consideraciones teraputicas especiales


Los pacientes con leucocitosis importante y manifestaciones de leucostasis pueden
beneficiarse de una leucofresis inicial. La trombocitosis importante que no se controla con
las medidas anti-LMC puede responder a la anagrelida, tiotepa, IFN-, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina y plaquetofresis. La LMC durante el embarazo se puede controlar con fresis
durante el primer trimestre y despus con hidroxiurea hasta el parto. El uso de IFN-
durante el embarazo se ha descrito como seguro en algunos trabajos de forma anecdtica.
Se dispone de poca experiencia sobre el uso de imatinib en el embarazo. La esplenectoma
puede ser una medida paliativa til en pacientes con esplenomegalia masiva dolorosa,
hiperesplenismo o trombocitopenia.

Seguimiento
Monitorizacin de la respuesta al tratamiento de la LMC
Al mejorar el tratamiento, las incidencias de respuestas citogenticas completas y
enfermedad residual mnima han mejorado. Esto ha obligado al desarrollo de nuevas
tcnicas para medir estas respuestas de forma precisa (en lugar de confiar en el recuento de
20 metafases para el anlisis citogentico), con tcnicas menos tediosas y dolorosas (uso de
sangre perifrica en lugar de mdula) y con utilizacin de tcnicas que permiten medir la
enfermedad mnima (molecular) por debajo del nivel de deteccin de los estudios
citogenticos rutinarios. La hibridacin mediante fluorescencia in situ (FISH) con mejores
sondas permite medir hasta 200 clulas en metafase, se puede realizar con sangre perifrica
y la frecuencia de resultados falsos negativos es inferior al 2-3%. La reaccin en cadena de
la polimerasa cuantitativa (QPCR) suele medir el cociente entre el mensaje de BCR-ABL
patolgico y el ABL normal. Un cociente BCR-ABL/ABL del 0,1% (International
Standard) o inferior, que indica una reduccin aproximada de 3 log de la enfermedad, se ha
asociado a un riesgo muy bajo de recidiva de la LMC cuando se utiliza imatinib. Esta
respuesta se describe ahora como respuesta molecular mayor. Un anlisis de QPCR
negativo (es decir, concentraciones de BCR-ABL indetectables, en general 10 5 -10 6 )
puede depender en gran medida de la tcnica utilizada y se podra considerar una respuesta
molecular completa.
A la hora de monitorizar la respuesta al tratamiento con imatinib, los pacientes deben
realizarse un anlisis de mdula sea previo al tratamiento (para determinar el porcentaje de
blastos y basfilos y la evolucin clonal), a los 6 y 12 meses (para valorar la respuesta
citogentica y para confirmar la respuesta citogentica completa) y despus una vez cada 13 aos en los pacientes con respuestas citogenticas completas y duraderas confirmadas
(para volver a valorar las alteraciones cromosmicas en clulas Ph positivas y negativas).
La monitorizacin en los pacientes con respuestas citogenticas completas y duraderas
confirmadas se puede realizar luego mediante estudios de FISH o QPCR cada 6 meses (o
ms a menudo, como cada 3 meses, si existe la posibilidad de un incremento significativo y
constante en los niveles de la QPCR). La frecuencia de este seguimiento depende del plan
de tratamiento; la monitorizacin debe ser ms frecuente en los pacientes jvenes y menos
frecuente en los de edad avanzada.
La resistencia al tratamiento con imatinib se puede definir como una persistencia de la
positividad Ph del 100% al cabo de 6 meses de tratamiento, como la positividad Ph superior
al 35% tras 12 meses de tratamiento o como la recidiva citogentica o hematolgica. La
positividad de la QPCR en un paciente con respuesta citogentica completa no indica en el
momento presente resistencia frente a imatinib ni tampoco la necesidad de modificar el
tratamiento. La tasa de resistencia frente a imatinib en la fase crnica en la LMC es inferior
al 4% anual; en los pacientes en los que se consigue una respuesta citogentica completa, la

tasa de resistencia a partir del tercer ao de tratamiento con imatinib es del 1% o menos, lo
que sugiere la estabilidad duradera de la respuesta citogentica completa frente a imatinib y
tambin la predecibilidad de la evolucin de la LMC una vez que se alcanza esta respuesta.
Se han identificado varios mecanismos de resistencia; el ms habitual es el correspondiente
a las mutaciones en el dominio de la cinasa BCR-ABL. Se han observado ms de 50
mutaciones distintas que pueden afectar a cualquiera de los dominios importantes de la
estructura BCR-ABL, incluyendo el asa P (la zona en la que se une el ATP), el asa de
activacin y el dominio cataltico, as como los aminocidos existentes en la zona en la que
imatinib establece contacto con BCR-ABL. Las diferentes mutaciones han presentado una
variabilidad considerable con respecto a la resistencia frente a imatinib. Algunas
mutaciones pueden ser obviadas mediante los incrementos ligeros de la concentracin de
imatinib necesaria para inhibir el gen natural; otras mutaciones son completamente
insensibles al imatinib. El anlisis de las mutaciones tiene utilidad en los pacientes con
resistencia frente al imatinib, con objeto de identificar los que presentan la
mutacin T315I, que no responden al imatinib ni tampoco a los inhibidores de la tirosina
cinasa de segunda generacin (dasatinib, nilotinib, bosutinib), de manera que deben ser
considerados para el trasplante alognico de clulas madre inmediato o para el tratamiento
con inhibidores selectivos T315I . Por otra parte, el conocimiento de la sensibilidad de las
diferentes mutaciones, determinada mediante la CI50 correspondiente a cada medicamento,
puede ser til para seleccionar el inhibidor de la tirosina cinasa. Finalmente, los anlisis de
las mutaciones tambin pueden ser tiles en los pacientes que desarrollan resistencia
citogentica o hematolgica, o bien recidiva de la enfermedad, mientras estn recibiendo
imatinib.

Perspectivas futuras
Dos inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generacin, el dasatinib y el
nilotinib, han sido aprobados en la actualidad para el tratamiento de la LMC tras el
fracaso teraputico del imatinib. Hay otros inhibidores de la tirosina cinasa
(bosutinib) que estn en fase de investigacin y con los que se han obtenido
resultados prometedores. En el momento presente se estn realizando tres ensayos
clnicos con asignacin aleatoria para evaluar el efecto de los inhibidores de la
tirosina cinasa de segunda generacin ms potentes nilotinib, dasatinib y bosutinib
en comparacin con el tratamiento estndar mediante imatinib en los pacientes
con LMC recin diagnosticada. Los datos obtenidos hasta el momento sugieren que
estos medicamentos pueden mejorar significativamente las tasas de respuestas
citogentica y molecular completas, y reducir la tasa de transformacin hacia las
fases acelerada y blstica 56 . Tambin son importantes los inhibidores de la tirosina
cinasa de tercera generacin como AP24534, que muestra una actividad

adicional frente a la LMC con la mutacin T315I . Hay otros medicamentos frente a
la LMC que estn en fase de desarrollo como omacetaxina (denominada
previamente homoharringtonina), decitabina (un medicamento hipometilante) y
formulaciones pegiladas de interfern. Las estrategias inmunoteraputicas como
las vacunas pueden incrementar la erradicacin de la enfermedad residual mnima
con la posibilidad de soslayar la necesidad del tratamiento indefinido con imatinib.
Un mejor conocimiento de la fisiopatologa y de los acontecimientos distales a
BCR-ABL puede ayudar al desarrollo racional de nuevas estrategias que podran
contraponerse a estos acontecimientos. Entre ellas destacan los inhibidores de las
vas que implican a Raf, la farnesilacin de las protenas, el mTOR, el JAK/STAT,
las proteasomas, el MEK/MAPK, el PI3K/AKT y otras estrategias.

Pronstico
El tratamiento con imatinib ha revolucionado el manejo de la LMC. En los casos de
LMC recin diagnosticada, el tratamiento con imatinib se asocia a una
supervivencia estimada a los 7 aos superior del 86% (94% si no se consideran los
fallecimientos debidos a la LMC). Si esta tendencia favorable contina con
seguimientos ms prolongados, la media de supervivencia de esta enfermedad
podra llegar a superar los 25 aos. Durante los 7 primeros aos de seguimiento, la
mortalidad anual ha sido del 2%. Muchos factores de mal pronstico establecidos
para la LMC (p. ej., edad avanzada, esplenomegalia, presencia de fibrosis en la
mdula sea, delecin del derivado 9q) han perdido gran parte de su importancia
desde la introduccin del imatinib. El trasplante alognico de clulas madre
permite esperar curaciones en el 40-80% de los pacientes con LMC en fase crnica,
el 15-40% en fase acelerada y el 5-20% en fase blstica.

Epidemiologa
La LMC supone una quinta parte de todos los casos de leucemia en Estados
Unidos. Se diagnostica a 1 o 2 personas por cada 100.000 habitantes y ao, y
muestra un ligero predominio en varones. La incidencia es de 5.000-6.000 casos
anuales y no ha sufrido cambios importantes en las ltimas dcadas. La incidencia
de LMC aumenta con la edad; la media en el momento del diagnstico es de 50-55
aos. La LMC Ph-positiva es infrecuente en nios y adolescentes. No se ha descrito
asociacin familiar de la LMC; por ejemplo, no se describe aumento del riesgo en
gemelos monocigticos o en familiares de pacientes con LMC. Dada la

disponibilidad de tratamiento eficaz, la mortalidad anual se ha reducido desde el


15-20% antes de 2000 hasta el 1-2% en el momento presente. Por tanto, se predice
que la prevalencia de LMC aumente de forma gradual desde los 15.000-20.000
casos antes de 2000 hasta llegar a los 250.000 en 2040, en Estados Unidos.
A menudo no es posible implicar un agente etiolgico en la LMC. La exposicin a la
radiacin ionizante (p. ej., supervivientes de las explosiones atmicas de Japn en
1945, el tratamiento con radioterapia de la espondilitis anquilosante o el cncer
cervical) aumenta el riesgo de LMC; la incidencia mxima se produce a los 5-12
aos de la exposicin y depende de la dosis. No se ha demostrado aumento del
riesgo de LMC en personas que trabajan en la industria nuclear. Los radilogos que
trabajaron sin proteccin adecuada antes de 1940 tenan un riesgo mayor de
desarrollar una leucemia mieloide, pero esta asociacin no se ha confirmado en
estudios ms recientes. La exposicin al benceno aumenta el riesgo de leucemia
mieloide aguda (LMA), pero no de LMC. La LMC es una frecuente leucemia
secundaria tras el tratamiento de otros tumores con agentes alquilantes,
radioterapia o ambos.

Patogenia molecular
El cromosoma Ph, que aparece en ms del 90% de los casos de LMC tpica ( fig. 1901 ), se debe a una translocacin equilibrada de material gentico entre los brazos
largos de los cromosomas 9 y 22: t(9;22)(q34;q11.2). El punto de fractura de la
banda q34 del cromosoma 9 condiciona la translocacin del oncogn
celular ABL1 (denominado antes c-ABL ) a una regin del cromosoma 22 que
codifica la regin de puntos de fractura (BCR) mayor. El ABL1 es un homlogo
de v-ABL, el virus Abelson que produce leucemia en ratones. Esta translocacin
permite la yuxtaposicin de la porcin 5 de BCR con la posicin 3 de ABL; las dos
secuencias genticas producen un nuevo oncogn hbrido (BCR-ABL), que codifica
una nueva oncoprotena BCR-ABL de 210 kD de peso molecular (p210 BCR-ABL). Esta
oncoprotena p210 BCR-ABL permite una actividad incontrolada de tipo cinasa de BCRABL, que genera una proliferacin excesiva y una menor apoptosis en las clulas de
la LMC, lo que supone una ventaja de crecimiento para estas clulas sobre las
normales y as se suprime la hematopoyesis normal. Aunque en la mayor parte de
los casos el 100% de las metafases analizadas mediante citogentica muestran
BCR-ABL, algunas clulas madres normales aparecen en el cultivo medular a largo

plazo y tras el tratamiento con interfern (IFN-), imatinib, dosis altas de


quimioterapia y trasplante de clulas madre autlogas.
El cromosoma Philadelphia.
Fue descrito originalmente como un acortamiento del brazo largo del cromosoma 22, pero ms adelante se
demostr que el cromosoma Philadelphia (Ph) era el resultado de una translocacin equilibrada de material
gentico entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22: t(9;22)(q34;q11.2). Esta translocacin da lugar a
la yuxtaposicin de ABL y BCR, con un oncogn BCR-ABL hbrido. Segn el punto de fractura en BCR,
pueden aparecer tres oncoprotenas: p210 BCR-ABL , que se observa en el 98% o ms de los casos de leucemia
mieloide crnica (LMC) con positividad para Ph; p190 BCR-ABL , que se observa en el 60-80% de los casos de
leucemia linfoctica aguda con positividad para Ph (el 20-40% restante de casos presentan la protena
p210 BCR-ABL ), y p230 BCR-ABL , que se observa en algunos pocos casos de LMC con positividad para Ph. La
alteracin en la regulacin de la expresin deBCR-ABL desencadena, a travs de la fosforilacin de las
protenas sustrato, la transduccin de seal anmala correspondiente a mltiples eventos posteriores, algunos
de los cuales parecen dar lugar a proliferacin excesiva, disminucin de la apoptosis, alteracin de la
regulacin del citoesqueleto y de la citoadhesin, y otros procesos que contribuyen al crecimiento de las
clulas de la LMC.

La activacin constitutiva de BCR-ABL determina la autofosforilacin y activacin


de mltiples vas distales, que afectan a la transcripcin de genes, la apoptosis, la
organizacin del citoesqueleto, las adherencias entre las clulas y la degradacin de
las protenas inhibidoras. Las vas de transduccin de seales implicadas incluyen
RAS, las cinasas de protenas activadas por mitgenos (MAP), los transductores de
seales y los activadores de la transcripcin (STAT), la fosfatidil inositol 3-cinasa
(PI3K), MYC y otros. Muchas de las interacciones se ven medidas por la
fosforilacin de las tirosinas y necesitan de la unin de BCR-ABL a protenas
adaptadoras, como GRB-2, CRK, la protena parecida a CRK (CRKL) y las protenas
que contienen homologa con SCR (SHC). Aunque el imatinib ha conseguido un
notable xito frente al BCR-ABL, es importante comprender la fisiopatologa de los
acontecimientos distales a esta molcula BCR-ABL para el futuro desarrollo de
agentes que puedan contraponerse a los mismos.
En la leucemia linftica aguda (LLA) Ph-positiva, el punto de fractura de BCR es
proximal (BCR menor), lo que determina que un gen BCR de menor tamao quede
apuesto a ABL; el gen de fusin generado, el ARN mensajero y la oncoprotena

BCR-ABL (p190 BCR-ABL ) tienen un tamao menor. Un tercer punto de fractura menos
frecuente, mu (), del BCR distal a la regin mayor produce una oncoprotena
hbrida p230 BCR-ABLque se asocia a una evolucin de la LMC ms indolente.
No se sabe qu induce este reordenamiento molecular. Las tcnicas moleculares
que amplifican la deteccin de BCR-ABL han demostrado su presencia en las
clulas medulares en un 25-30% de voluntarios sanos y un 5% de los lactantes, pero
no en la sangre de cordn. Como la LMC clnica slo se desarrolla en 1-2 por cada
100.000 individuos (es decir, 1-2 por cada 25.000-30.000 individuos que
expresan BCR-ABL en la mdula), los procesos reguladores inmunitarios y los
acontecimientos moleculares adicionales posiblemente contribuyan al desarrollo de
la LMC.
El BCR-ABL aparece slo en las clulas hematopoyticas y tiene su origen prximo
a las clulas madre pluripotenciales. Por ejemplo, el cromosoma Ph aparece en las
clulas eritroides, mieloides, monocticas y megacariocticas; es menos frecuente en
los linfocitos B, raro en los linfocitos T y no se encuentra en absoluto en los
fibroblastos medulares. El gen de fusin BCR-ABL y la protena p210 se pueden
hallar en los casos de LMC morfolgica tpica, en la que no se encuentran
alteraciones citogenticas, o en la que existen los cambios distintos de la tpica
t(9;22)(q34;q11.2). Estos pacientes tienen una supervivencia y una respuesta al
tratamiento parecida a los pacientes con LMC Ph-positiva. Los enfermos con una
LCM atpica (en general de ms edad y que presentan con mayor frecuencia
anemia, trombocitopenia, monocitosis y displasia) que son negativos para Ph
y BCR-ABL suelen tener peor pronstico que los pacientes que tienen una LMC
positiva para Ph o positiva para BCR-ABL y negativa para Ph, parecindose ms a
los enfermos con un sndrome mielodisplsico (SMD; v. cap. 188 ). Por tanto, es
posible distinguir tres grupos de pacientes dentro de la LMC: 1) pacientes positivos
para Ph yBCR-ABL; 2) pacientes negativos para Ph y positivos para BCR-ABL, y 3)
pacientes que son negativos para ambos marcadores. El PDGFB (llamado
antes SIS ), que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)
y es el homlogo del virus del sarcoma del simio, tambin se transloca del
cromosoma 22 al 9 en la LCM, pero est alejado del punto de rotura y no se
expresa.

Manifestaciones clnicas
Un 40-50% de los pacientes diagnosticados de LMC son asintomticos hasta que se
encuentra la enfermedad en una exploracin fsica o en pruebas sanguneas rutinarias. En
estos casos, el recuento de leucocitos puede ser relativamente bajo en el momento del
diagnstico. El grado de leucocitosis se correlaciona con la carga tumoral definida segn el
tamao del bazo.
Los sntomas de la LMC, cuando existen, se deben a la anemia y la esplenomegalia, y son
los siguientes: fatiga, prdida de peso, malestar, saciedad precoz y dolor o plenitud en el
cuadrante superior izquierdo. Es raro que se produzca una hemorragia (en relacin con la
plaquetopenia o la disfuncin plaquetaria) o una trombosis (por trombocitosis o por
marcada leucocitosis). Otras presentaciones infrecuentes incluyen artritis gotosa (por
aumento del cido rico), priapismo (en general por la leucocitosis o trombocitosis
marcadas), hemorragias retinianas y hemorragias o ulceraciones digestivas altas (por
aumento de las concentraciones de histamina en el contexto de la basofilia). Las cefaleas, el
dolor seo, las artralgias, el dolor secundario al infarto esplnico y la fiebre son raros en la
fase crnica, pero son ms frecuentes cuando progresa la LMC. Los sntomas de
leucostasia, como disnea, obnubilacin, falta de coordinacin o confusin, se creen debidos
a la formacin de barro leucocitario dentro de los vasos pulmonares y cerebrales; son
infrecuentes en la fase crnica, incluso cuando los leucocitos superan los 50.000/l, pero
aparecen con frecuencia en las fases blstica y acelerada.
La esplenomegalia, el hallazgo fsico ms constante en la LMC, aparece en el 50-60% de
los enfermos. La hepatomegalia es menos frecuente (10-20%) y suele ser menor (1-3 cm
por debajo del reborde costal). Las adenopatas son raras, igual que la infiltracin de la piel
y otros tejidos. Cuando aparecen estos hallazgos, sugieren una LMC Ph-negativa o la fase
acelerada o blstica de la LMC.

Diagnstico
El diagnstico de una LMC tpica no plantea dificultades. Los enfermos con una LMC no
tratada suelen presentar una leucocitosis que oscila entre 10.000 y 500.000/l. Predominan
los neutrfilos con una desviacin izquierda que incluye blastos. Los basfilos y los
eosinfilos tambin suelen estar aumentados. Los monocitos pueden estar levemente
aumentados en algunos casos, que se solapan con la leucemia mielomonoctica crnica
(LMMC; v. comentario posterior). La trombocitosis es frecuente, pero la trombocitopenia
es rara y, cuando aparece, indica un peor pronstico. La hemoglobina es inferior a 11 g/dl
en un tercio de los pacientes. Las alteraciones bioqumicas descritas en la LMC incluyen
una reduccin de la fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL). Este valor bajo de FAL se
produce tambin en algunos enfermos con metaplasia mieloide agnognica. Las

concentraciones sricas de vitamina B 12 , lactato deshidrogenasa, cido rico y lisozima


suelen estar incrementadas. Algunos enfermos muestran una oscilacin cclica de los
recuentos leucocitarios. La presencia de una leucocitosis mieloide no explicada ( fig. 190-2 )
con esplenomegalia debe llevar a realizar un estudio medular con citogentica.

Diagnstico diferencial
La LMC se debe diferenciar de las reacciones leucemoides ( cap. 170 ), que suelen
asociarse a recuentos de leucocitos superiores a 50.000/l, vacuolizacin txica de
los granulocitos, cuerpos de Dhle en los granulocitos, ausencia de basofilia y una
concentracin de FAL normal o alta; la historia clnica y la exploracin fsica
sugieren el origen de la reaccin leucemoide. Los corticoides suelen ser una causa
rara de extrema neutrofilia con desviacin izquierda, pero se trata de un trastorno
autolimitado de corta duracin.
Resulta mucho ms difcil distinguir una LMC de otros sndromes
mieloproliferativos y mielodisplsicos ( 169 , 188 ). Los pacientes con una
metaplasia mieloide agnognica asociada o no a mielofibrosis suelen tener
esplenomegalia, neutrofilia y trombocitosis. La policitemia vera con deficiencia de
hierro asociada, que se vincula a unas concentraciones de hemoglobina y un
hematocrito normales, puede asociarse con leucocitosis y trombocitosis. Estos
pacientes suelen tener un valor de FAL normal o alto, un recuento de leucocitos
inferior a 25.000/l y no presentan cromosoma Ph.
La mxima dificultad diagnstica se plantea con enfermos que tienen
esplenomegalia y leucocitosis, pero no cromosoma Ph. En algunos de estos casos se
puede demostrar el hbrido BCR-ABL a pesar de tener un patrn citogentico
normal o atpico. Los enfermos que tienen negativos el Ph y elBCR-ABL se
clasifican como LMC Ph-negativa o LMMC (v. comentario posterior). Es menos
frecuente que los pacientes sufran una hiperplasia mieloide, que afecta de forma
casi exclusiva a las estirpes de neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Estos enfermos se
describen como leucemias neutroflicas, eosinoflicas o basoflicas y no presentan el
cromosoma Ph ni el gen BCR-ABL . La hiperplasia aislada de megacariocitos puede
observarse en la trombocitemia idioptica ( cap. 169 ), en la cual existe una
importante trombocitosis con esplenomegalia. Algunos enfermos que debutan con
clnica de trombocitemia esencial (con notable trombocitosis no asociada a
leucocitosis) sufren en realidad una LMC; los estudios moleculares y citogenticos

que demuestran la presencia del cromosoma Ph, del reordenamiento BCR-ABL o


de ambos permiten llegar al diagnstico adecuado y realizar el tratamiento.