Investigacion Epidemiologica

Metodologia de la investigacién epidemiolégica Juan Luis Londofio Fernéndez Editorial Universidad de Antioquia _. Totroduccién E libro que oftezco ;2 los lectores interesados en la metodologia de la investigacién epidemiiglégice es el fruto de mis aflos de labor como investigador y como aie in las cdtedras de epidemiologia y metodologia de la investigacién en la Facultad Nacional de Salud Péblica de la Universi- dad de Antioquia y de varias facuitades de medicina. La obra tiene como motivacién y como objetivo principai contribuic a la formacién de investigndores para que, con una sélida fiindayiitntacién cientifica, puedan aproximarse al estudio de la realidad epidemiolégica de los paises de habla hispana. Esté dirigido en particular a profesionales del 4rea de ta salud que descen profundizar en la metodologfa basica de la investigacion epidemioidgica: no obstante, los métodos que en él se describen pueden ser utilizados productivamente por profesionales que. desarro~ an su labor investigativa en otros campos del saber.La metodologia que se presenta en el texto es, en buena parte, aque- la que ha susgido como fruto del proceso de desarrollo de Ia epidemiclo- ga como disciplina cientffica en ¢] tascurso de los afios y que todo docente o investigator en epidemiolog{a debe conoces. Sin embargo, ella no cubre todos los aspectos relacionades con Ja investigacién epidemiolé- gica; en particular, no incluye métodos propios de las ciencias sociales tales como la sociologfs, 1a antropclogfa o la comunicacién, disciplinas importantes en e] esmdio de muchas situaciones en salud piiblica. Debidc a 1a naturaleza misma de la investigacién epidemiolégica y a In clara dependencia de ésia del lenguaje estadistico, para la comprension del texto se hace imprescindible una capacitacién previa en estadistica bé- sica; la obra se desnrrolla desde un nivel general hacia uno més cepectfico que demanda ¢] dominio de algunos conceptos de mayor complejidad. Los capitulos 1 y 2 preseatan una visién general de la investigacién epidemiolégica wadicional y de Jos concepios fundamentales en los que ella se sustenta; en los capftulos 3, 4 y 5 se describen las principales estrategias o disefios que han caracterizado la investigacin epidemiolégica —estudios experimentales, de seguimiento y de casos y contrales— y para cuya cabal comprensién se requiere un nivel bésico de estadistica con énfasis en et manejo de Jas distribuciones muestrales de medias y de proporciones. Bn e] capftulo 6 se sefialan los errores més importantes que pueden afectar Ja investigacién epidemiolégica, y cn los capitulos 7, 8 y 9 sc de- tallan importantes estrategias para el control de Jos ernores debidos a factores extraiios: el ajuste de tasas, el andlisis estratificado y el equiparamiento, Estos capitulos suponen un buen conocimiento de la estadistica inferencial por parte del lector. Para Ja total comprensién de] capftulo 10, que se refiere al anélisis multivariado se requieren conocimientos previos de los fundamentos del anflisis multivariado clisico y del andlisis de Ja varianza; al igual que para Jos modelos multivariados aplicados a jos estudios de supervivencia, que se presentan en el capitulo 12, * El capfewlo 11, en el que se discuten los estudios ecolégicos, supone una buena comprensién de los conceptos de regresién y correlacién, y el ifltimo capftulo, que se refiere al problema del tamaiio muestral, supone un buen conocimiento de las principales distribuciones probabilfsticas, tema comin en los cursos bsicos de estadistica. Quiero agradecer a Jas istituciones y a las personas que contribuye- ron a mi formacién en el campo de Ja epidemiologia y a las que me ayu-daron y animaron para la publicacién de esta obra. En particular, al doctor Luis Fernando Duque Ramirez. quien inicialmente me invité a formar parte del cuerpo de profesores de la Facultad y me oftecié Ja posibilidad de realizar investigacién epidemiol6gica; a la Universidad de Antioquia y a la Organizacién Panamericana de la Salud que hicieron posibles mis estudios de posgrado en salud publica en Ja Universidad de Carolina del ‘None (Chapel Hill) y al doctor Luciano Vélez Arroyave quien desde la decana- tura de la Facultad respald tal inicintiva; a la doctora Helena Espinosa de Restrepo quien contribuy6 a mi capacitacién como asistente de investiga~ cién en la Universidad de Lousiana en New Orleans y a los dociores Her- nando Molina Saldarriaga y Francisco Yepes Lujan quienes, junto con la Organizacién Panamericana de 1a Salud, apoyaron un programa de trabajo en investigacién que realicé en la Universidad de. Cambridge, Inglaterra. De manera especial deseo agradecer al doctor Kahl Martin Colimén Por su amable y permanente estimule-y por el trabajo que se tomé al re- visar el bortador del libro, al cual hizo valiosas sugerencias. A Ja licenciada Gabriela Ospina de Arboleda por su noble y desinteresado apoyo, a la li- Senciada Marfa Eugenia Mazuera del Hierro y al profesor Alvaro Mufoz de la Universidad de Johns Hopkins quienes revisaron el borrador y tam-. bién aportaron valiosos y estimulantes comentarios. Agradezco también a los profesores y estudiantes que a través de mi Carrera hag contribuido con su labor al desarrollo de muchas de las ideas que forman parte de la obra. Deseo también agradecer a mi secretaria, se- fora Doris Cardona Arango, por la esmerada trasctipcién de algunos capitulos. Es mi mayor’ deseo que ei libro que aqui presento sea una ayuda para todos los que desde la invéstigacién epidemiclégica pretenden contsi- buir al bienestar de rivestras’ poblaciones. Medellin, diciembre de 1994 Juan Luis Landoito F.investigacion epidemiologica En el presente capttiio se describe el campo de acci¢n de 1a epidemio- {ogia y, en particular, el de 1a investigacién epidemiolégica; se propo- ne una clasificatién de los factores que son objeto de esta iiltima: se Sefialan las propiedades de ia investigacién etiol6gica y, finalmente, se resenta una tipologia de los estudios cpidemioKigicas. L. epidemiologia es una rama aplicada de la ciencia que estudia la salud y a enfermedad de la poblacién ‘humana, Su objetivo. es mejorar Ia salud de Ia poblacién, El objeto de interés de la epidemiologia es a salud colectiva, a diferencia de la medicina clinica que tiene como interés inmediato Ja salud del individuo; por 1al ruzén puede afirmarse que la poblacién es para fa primera lo que el paciente es Para Ja segunda. El interés colectivo sirda a la epidemiologia en un contexto multidimensional ¢ interdisciplinario.18s Weodolopta de la invenigactén... No resulta extraiio entonces que en el trascurso de su desarrollo la epidemiologia haya incorporade teorias, métodos y conceptos pertenecien- tes a diferentes campos del saber dentro de los cuales es importante destacar Jos aportes de las ciencias biomédicas como 1a medicina, la patclogia, Ja fisiologia, la microbiologia y la inmunologfa; de las disciplinas matems- ticas como Ja estadistica y la investigacién de operaciones y de las ciencias sociales como la psicologia, 1a sociologia, la antropologia, 1a sociodemo- grafia y las ciencias politicas. EI logro de! propésito de la epidemiologia es consecuencia de un proceso en el cual conviene distinguir tres ctapas secuenciales: 1. Descripcién de) estado de salud de Ja poblacién de interés 2, Identificaci6n de los factores relacionados con la presencia de la enfermedad. 3, Prevencién de Ja presentacién de nuevos casos mediante la disminucién en la exposicidn a tales factores, curacién de los ya existentes y prolonga- cidn de Ja vida de aquellos incurables. Factores de riesgo El propésito vltimo de Ia epidemiologia es In identificacién de los factores que contribuyen al desarrollo de Ja enfermedad con el fin de prevenir 1a aparicién de ésta; ellos se conocen como faciores de riesgo porque a mayor exposiciOn de Ja poblacién comesponde una mayor incidencia de la enfermedad, lo cual implica un mayor riesgo de enfermar. De acuerdo con esie concepto el tabaquismo es entonces un factor de riesgo para cl eiacer de pulmén, el cfincer oral, el cncer de la vejiga, la enfermedad coronaria, 1a arterioesclerosis y ¢l bajo peso al nacer (The Health Consequences af Smoking, 1984). La epidemiologta estudia, en ocasiones, aquellos factores que previe~ nen la aparicién de la enfermedad y que contribuyen de manera positiva a un mejor estado de salud de la poblacién, por ejemplo las vacunas, a los cuales se les conace como projectores. Algunos factiies de riesgo son intrinsecos propios del individuo y otros son extrinsecas © propios del ambiente. Entre los primeros sc encuentran los factores genéticos y los inmunoldgicos; por ejemplo, las personas que poscen el tipo sanguineo A terien un mayor ricsge de desarrollar cancer de est6mago, en tanta que quienes poscen el tipo O estén mas propensas ‘al desarrollo de ticera péptica (Aird y colaboradores, 1953). La personali- dad también es un factor de riesgo intrinseco importante para ciertas enfermedades; por ejemplo el patrén de conducta tipo A, caracterizado por laLa est gacton epidemtoldgtca/19 competitividad, la agresividad, la intolerancia y la urgencia del tiempo, se ha identificado como un factor de Tiesgo para la enfermedad coronaria (Ro- Senman y colaboradores, 1964; The Review Panel on Coronary-prone Be- haviour and Coronary Heart Disease, 1981), Entre los factores de riesgo extrfasecos cabe distinguir los facto- tes biolégicos tales como los virus circulantes en ef ambiente y los ani- males portadores de mictoorganismos patégenos: los factores sociales dentro de los cuales estén los econémicos, los cuiturales y los palftices y los factores fisicos como el agua, el aire, la radiacién y los agentes quimicos. Aunque esta clasificacién es util para identificar la naturaleza de los factores de riesgo, muchos de estos fesuitan a su vez de la inte- raccidn de varios de ellos; por ejemplo, las caracteristicas inmunolégi- cas son el resultado de Ja exposicién a miltiples Factores bioldgicos, sociales y fisicos; de igual forma el estilo de vida —que Ultimamente ha recibido gran: atencién en ef enfoque preventivo de la salud publica— es el resultado de le interaccién de una gran diversidad de factores intrinsecos y extrinsecos, Asociacién y causalidad ‘Una de Jas tareas fundamentales de la investigaci6n epidemiolégica consiste en esclarecer Ia funcién de los distintos factores en el desarrollo de la ‘snfermedad. Esta tarea es el objetivo de is investigacién eticlégica la cual estudia la asociacién causal que Presentan Jos factores de riesgo con la enfermedad, Aunque ef problema de la causalidad de la enfermedad se puede analizar desde una concepcién filoséfica, con lo cual se pretende identificar la causa Gltima de los efectos, por limitaciones de espacio una discusién en tal sentido se omite en el presente texto. El lector puede encontrar va- Tiosos argumentos en os escritos de Hill (1953, 1965), Corfield (1954), Yerushalmy y Palmer (1959), Sarrwell (1960), MacMahon y Pugh (1970), Susser (1973) y Buck (1975), entre otros, Para ¢] enfoque epidemiolégico y preventive es més itil identificar agnellos factores cuya modificacién trae como consecuencia una disminn- cién en fa morbimortalidad de Ja poblacién: un factor de riesgo es causal Sn el desarrollo de una enfermedad si una variacién cn a frecuencia o en Ja intensidad con que éste se presenta produce un cambio en la frecuencia de dicha enfermedad. Buena parte de la investigacion epidemiolégica estd dirigida a la detecciéa de asociaciones causales,207 stesodologia de ta tavestigacitn... Para identificar asociaciones causales ¢] epidemidlogo debe conside- rat que un mismo factor de riesgo puede actuar como tal para varias enfermedades y que una de ¢stas puede ser causada por miiltiples de ellos; asi, el consumo excesivo de alcohol se ha identificado como factor de riesgo para el céncer de la laringe, la cinrosis hepatica y el delirium tremens (US. Department of Health and Human Service, 1990) y la enfermedad coronaria se ba asociado causalmente con la hipertensién arterial, el tabs- quismo y la hipercolesterolemia, entre ottos (Kannel y Gordon, 1974; American Heart Association, 1980), En las relaciones causales conviene distinguir las causas suficientes, cuys presencia garantiza la aparicién de la enfermedad, de aquéilas sin las cuales no os posible que ésta se presente, o causas necesarias. As{ el plasmodium es un factor causal necesatio para la malaria pero su sola presencia no gerantiza la aparicién de la enfermedad, o sea, no es una causa suficiente (Covell, 1961). Desde una posicién més realista es mejor habler de complejos causales conformados por varios factores cuya concurrencia los convierte en suficientes (Rothman, 1976); asi, en el ejemplo propuesto anteriormente ¢] plasmodium serfa un factor que, jumo con condiciones inmunitarins defi- Cientes y quizés con otras condiciones conformarfa un complejo causal suficiente. Es posible también que para una enfermedad existan varios complejos causales suficientes; la malaria, por ¢jemplo, puede presentarse siempre que se dé la concurrencia de tos factores a, b y c, pero puede hacerlo también cuando se presente el complejo a, d ye; en este caso el plasmodium como factor causal necesario serfa Ja causa a. No todas Jas asociaciones que logra establecer el epirlemiélogo sefialan Ja existencia de factores caussles; algunos de estos dltimos estén relacionados con determinadas enfermedades en las que la modificacién de la exposicién no implica una variacidn cn le frecuencia con que ac presenta, lo cual se conoce como asociacién meramente estadfstica en contraposicién a aquélla que es causal. Asi, la asociacién observada entre el consumo de café y el cancer de pulm6n ¢s meramente estadistica, porque si se suprime el consumo Gel primero no disminnye la incidencia del segundo; por el contrario, la as0- ciacién enme Ja concentracién sangufnea de colesterol y Ja enfermedad coronaria es causal porque el descenso en las concentraciones de éste dismiauye el aimero dc casos de diche enfermedad, \ Por otra parte, conviene distinguir las asociaciones directas y las. indirectas, Bs claro que entre a variable independiente almra sobre el nivelLainvvestigucién epidemialdgica 2] - del mar y la dependiente, frecuencia de casos de malaria, existe una aso- Ciacién claramente definida; ésta es consecuencia de Ja relaciéa que presenta con el clima la presencia del vector que trasmite Ja enfermedad, el cual s6lo se encuentra en climas célidos; se dice entonces que tal asocia- cién es indirecta y que Ia asociacién con la presencia del mosquito ¢s ci- recta, Aunque el hecho de que una asociacién se clasifique de esta manera @s una cuestién de grado, para la epidemiologia la identificacién de las directas es mAs importante para la prevencién de la enfermedad que [a identificacin de las indirectas. Existen también las denominadas azocia- clones espurias que se obtiencn o bien debido al azar o a la presencia de S€8g0s. . Una situacién para considerar os que el establecimiento de una pre- Sunta asociaciOn entre un factor de riesgo y una enfermedad suele hacerse sobre los resultados obtenidos en muestras seleccionadas aleatoriamente, Por tanto es posible que en algunos casos se obtenga, por simple azar, una asociacién que en realidad no existe:' ésta también se puede presentar por errores en la informacién, en ia selecci6n de las unidades observadas 0 por falta de control en owas variables extrafias al fenémeno que se estudia pero que de alguna manera se relacionan con 61.2 Como resultado de la biisqueda de factores de Tiesgo se han identificado muchos cuya modificacién es virtualmente imposible denominados no modificables y su conocimieato sdlo oftece posibilidades limitadas para la prevenciGn, por ejemplo los genéticos; por su parte. la identificacién de factores niodificables, tales como el tabaquismo, la obesidad y la hiperten- sién en cl caso de la enfermedad coronaria, ha aportado los mayores beneficios sociales. Es importante notar que et establecimiento definitive de una asociacién como causal exige la realizacién de estudios experimentales, que dificilmente se pueden bacer en seres humanos debido a consideracio. nes éticas. Por tal motive, la mayorfa de las investigaciones epidemiokigicas se realizan en eondiciones que. distan mucho de ser las Gptimnas del laborato- | En Fifos caios se conchye equivocadamente a favor de lx exisieocia de la asagincidn, 1a ews se sonoce en estadistica coma error tipo L La frecvencia con que ocurren estos reanlisdos ap In conespondienie al nivel de sigificaciin fiiado por el investigacor para la peueba de hipévesis. 2 Néate lo relaclommdo con sesgos ex cl capitulo 6 Fuentes de error en [a investigocién pidemiolégica, y con la determinacién del bmaao ‘™uestral en 10s eavxdios amalfticos en ef ‘saptulo 13, Tamafio de Ia mauesica,22 sMetadologia de la bevestigacién.. rio, por lo cual s¢ hace dificil establecer clarameme 1g naturaleza causal de muchas de las asociaciones asf detectadas. No obstante, el cumpli- miento de algunos requisites por estas fihimas es un argumento & favor de la naturaleza causal de dicha asociacion (Hill, 1965; Breslow y Day, 1980); tales requisitos estén relacionados con los conceptos que ‘se ana- lizan a continuacién. Secuencia temporal causa antecedente-efecto consecuente. Segin ei principio de que la causa antecede al efecto, para que un factor sea consi- derado como causa de una enfermedad la exposicién a este debe darse _ Decesariamente antes del inicio de ella. El aumento innsitado en la inciden- sia de anomalias congénitas observado en los descendicntes de quienes re- sidfan en Hiroshima y Nagasaki con posterioridad a Jas explosiones atémicas de 1945 ha fortalecido la naturaleza causal de Ja asociacién encontrada entre la exposicién a radiaciones in utero y Ja incidencia de estas anomalfas. . Consistencia de la asociacién, EI establecimiento de una misma aso- ciaci6n en diferentes lugares, consistencia espacial, y en diferentes momen- tos, consistencia temporal, tiende a fortalecer ia naruraleza causal de ésta. En este sentido, la observacién de un aumento o una disminucién consis- tente del riesgo de enfermar a medida que varia Ja desis de exposici6n 4 un factor —o efecto dosis respussta— tiende a fortalecer la naturaleza cav- sal de la asociacién observada, o sea ja consistencia interna. Fuerza de la asociacion. Aquellas asociaciones fuertes, en Jas cnales se observan grandes diferencias en la frecuencia con que se presenta una enfermedad entre los expuestos y los no expuestos a un factor de riesgo, tienen un mayor sustento causal que aquéllas numéricamente débiles. Especificidad de ta asociacién. Las asociaciones entre factores de riesgo especificos y enfermedades espectficas tienen un mayor peso causal que aquélias entre factores genéricos y gnipos de enfermedades. La naturaleza causal de la asociacién establecida entre hipercolesterolemia e incidencia de enfermedad coronaria es mAs firme que la asaciaciéa observada entre consumo per capita de grasas samradas y mortalidad por enfermedades cardiovasculares. A este respecto es importante recordar que la especificidad de muchos factores de riesgo no es absoluta debido a que muchos de estos lo son para multiples enfermedades, por ejemplo, el tabaquisme como factor de riesgo para el céncer de pulmdn, el céncer de la vejige, la enfermedad coronaria y el bajo peso el nacer; al ticmpo que una misma enfermedadwoe La investigacitn spidemioldgica f23 puede ser causada por diferentes de ellos, tal como se observa en la enfermedad coronaria como consecuencia de la hipercolesterolemia, Ia hiperten- sida y el tabaquismo, entre otros. Coherencia de Jos hallazgos. La coherencia de ios resultados obtenidos ea la biisqueda de una asociacién con el eonocimiento existents es otro argumento a favor de la naturaleza causal de ésta. La asociacién observada entre el consumo de estrégenos en la posmenopausia y la aparicién de céncer de endometrio est4 acorde con los conccimientos ya existentes sobre la fisiologia y la patologfa relacionados con dicho evento; esta con- condancia permite presumir que la asociacién cs: causal. En la busqueda del conocimiento epidemiolégico se pueden identificar dos objetos de atencién complementarios: 1. El conccimiento de aquellos factores relacionados con el estado de salud de la poblacién, o sea el conocimiento etiokigico. 2. La intervencién dirigida a ia modificacién de la exposicién a tales factores por medio del disefio y la ejecucién de programas para modificar los conocimientos, las actitudes y las practices de la poblacién. En el conocimiento ctiolégico se sinian todas Aqueilas investigacio- es realizadas para. conocer 1a historia natural y social de la enfermedad, mientras que en la intervencién se agrupan todas las realizadas para evaluar el impacto poblacional togrado por la disminucién de la exposicién a di- versos factores 0 por 1a ejécucidn de programas preventivos, Tipologia de la investigacién epidemiolégica De acuerdo con las diferentes esirategias metodoldgicas empleadas en la bitsqueda-del conocimiento, los estudios epidemiolégicos pueden agruparse en dos grandes tipos: fos experimentales y los observacionales. Los estudios experimentales son aquellos en los cuales es posible maniputar la variable independiente exposicién y asignar aleatoriamente los participantes a los grapos definidos por ella, categorfa a la cual pertenecen la mayorfa de los. ‘nsayos de laboratorio en fos cuales Jas unidades de observaci6n se asignan aleatoriamente a tratamientos definidos o manipu- lados por ei investigador de acuerdo con el interés del estudio. Por ejemplo, un investigador purde asignar al azar ratones a dos Brupos de tratamiento con el fin do probar ci poder oncogénico de un virus, hipdtesis que podré demostrar si la incidencia de tumores resulta ser significativa- mente mayor enel grupo que recibe el virus cuando se compara con la observada en el grupo que no lo recibe,24 /Merodologia de iainvesigacito. Los ensayos clinicos son también estudios experimentales realizados en pacientes con el fin de evaluar la respuesta de los mismos a diferentes exposiciones; por ejemplo, en una unidad de salud mental un investigador puede asignar aleatoriamente los pacientes esquizofrénicos a dos grupos de tratamiento, hospitalario y ambulatorio, con el fin de conocer cdl de los dos beneficia mis a tales pacientes. ‘Uns derivacién de los estudios experimentales son ‘os estudios cua- siexperimentales en los que la atignacién no es aleatoria aunque-el factor de exposicién es manipulado por e! investigador, a este tipo perisnecen as investigaciones que se hacen en ciertas comunidades para evaluar !a dismi- mucin de la incidencia de detcrminada enfermedad después ‘de realizar programas educativos, Las condiciones naturales de algunas localidades pueden proporciouar cierta ventaja lo cual permite preseindir de la asigna- cién aleatoria, tal como sucede en el estudio de] efecto preventivo que confiere el consumo de aguas naturalmente fluoradas sobre Ya caries dental, ‘Los estudios observacionales son aquellos en los cuales no existe msnipulacién del factor de exposicién por el investigador, ellos costituyen una buena parte dc la investigacién epidemiolégica. Aunque los subtipos principales de los estudios observacionales son presentados con detalle en capftulos posteriores es importante indicar aquf una clasificacién de ellos de acuerdo con su objetivo y con la estrategia metodoligica empleada para su ejecucién; de esta forma, segin el propdsito se pueden clasificar como descriptives 0 como analiticos. ‘Los estudios descriptivos se realizan cuando el conocimiento existente acerca de Ia etivlogia o de las caracteristicas de una enfermedad eg escaso, por tanto, son la primera aproximecién al conocimiento de sta; en muchas ocasiones son diagnésticos de morbimortalidad, encuestas de frecuencia o series de tempo que muestran la evolucién croncl6- gica de la morbimortalidad. Estos estudios suelen generat hipotesis ctiolégicas que deben ser probadas mediante estudios analiticos, como Jo es la prevencién ofrecida por e! agua fiuorada la cual fue formulada ante ¢ hallazgo de una baja frecuencia de caries dental en un estudio descriptive de Ja' morbilidad oral que presentaban varias comunidades que se abastecfan con aguas ricas en fitior, en este caso, se trata de un estudio descriptive ecoldgico, cuyo tratamiento se expone de manera de- tallada en el capitulo 11. Un estudio analftico so realiza para probar hipétesis espectficas re- Jecionadas con los factores que presumiblemente estén asociados cansal-La iavestigacin epidemialigica /25 mente con ia presencia de una enfermedad, caso en el cual s6lo un conocimiento ya existente con respecto al probleme estadiado permite formular dichas hipétesis. La hipétesis sobre 1a asociacién existente entre tabaquismo y céncer pulmonar se formulé a partir de los hallazgos informados por varios estadics descriptivos que seflalaban 1x alta frecuencia de fumadores entre los pacientes con cancer palmonsr, lo cual, junto con los conocimientos referentes a la pa- tologia y a la fisiologis del sistema reapiratorio, permitié forruular Ia hipotesis mencionada, confirmada més tarde por mulltiples estudios analfticos (U.S. Pu- blic Service, 1964). Los subtipos mas importantes de estos estudios son los de seguimiento 0 de cohorie y los de casos y controler, con estrategias que se tevisan detalladamente en capftulos posteriores. Aunque las estrategias de los estudios descriptives y analiticos son diferentes, con frecuencia se combinan ambes en una misma investigacién Jo cual subraya Ja continuidad’ y 1a dindmica del conocimiento cientifico. Los estudios epidemiolégicos también se suclen clasificar como retrospectivos, prospectivos o de corte, de acuerdo con la presentacién de los eventos en el tiempo. Un estudio retrospective se basa en eventos ya acae- sidos relacionados con 1a enfermedad o con la exposici6n: con frecuencia estos toman Ja informacién necesaria de registros rutinarios de mortalidad 0 de morbilidad o retinen informacion por medio de encuestas, tal como curtis con los estudios realizados sobre el sida com los primeros pacientes que presentaron la cnfcrmedad. Los estudios prospectivos, en cambio, observan la presentacidn de eventos futuros, como es el estudio del impacto que tiene en la poblacién un programa de inmunizacién que se inicia en el momento. : Los estudios retrospectivos y tos prospectivos reciber 1a denomina- cién comin de ongitudinates debido a que los eventos de interés se observan en el tascurso del tiempo. En contraposicién 2 estos existen los estudios de corte 0 irasversales que miran eventos presentes como son las encuesias dé prevalencia que muestran la frecuencia y las caracteristicas con las que se presenta una enfermedad en el momento. Referencias bibliograficas 1. Aird L, Bentall HH, ef al. Relationship berween cancer of stomach and ABO blood groups. British Journal of Medicine. 1953; (1): 799. 2, American Heart Associttion, Risk factors and coronary heart disease. Circulation, 1980; (62): dD A-d55A,26 1 hsedoiogta da ivestigatica. 3. Breslow NE. Day NE. Statistical Methods in Cancer Reacarch, Val. I: The Analysis of Case-Control Study. Lyon, International Agcncy for Research on Cancer, 1980. 4. Buck C. Popper's philosophy for epidemiologists. international Jeurnal of Epidemiology. 1975; (4): 159-168. s& Combed 1 Suaiticl selationships and proof in medicine. American Statistician. 1954; (8): 19-28, 6. Covel G. 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Ja tarea de conocer ta realidad pera trasformarla de una manera efi- Giente el cientffico observa los fenémenos que se presenten, identifica sus Componentes principales y las relaciones entre estos ¥ formula, finaimente, uma explicacién de la misma. La observacién de ella debe hacerse de acuerdo con criterios claramente definidos, de tal modo que la interpreta- cién de los hallazgos sea inequivoca y universal; por tal raz6n el\investi~287 Metodaloyla de ta investigacion.. gador, obligado a medir de una manera sistemética squellas propiedades o variables que son objeto de.su estudio, debe acercarse en algdin momento al pmblema de la medicién, tema del presente capitulo. Variable La epidemiologia estudia el comportamiento de aquellas propiedades relacionadas con Ja salud y con ja enfermedad tales como el diagnéstico, la edad, el sexo, la procedencia, las condiciones socioeconémicas y cl nivel educativo, entre otras; éstas se conocen con el nombre de variables porque cambian de un individuo a otro o en el mismo individuo de acuerdo con el momento. El estudio cientifico del comportamiento de una variable exige su observacién, su medicién y el anélisis de la infor- macidn recopilada. Las variables que estudia el epidemidiogo presentan diferentes estados o valores; por ejemplo, et sexo presenta dos valores, masculino y femenino, mientras que la presién arterial se expresa en milimetros de mercurio; €¢ evidente que la naturaleza de los valores masculine y femenino es diferente de Ia de aquellos que indican la cantidad de mil{metros de mercurio. Esta diferencia en la naturaleza de la informacién obtenida permite identificar cuatro niveles basicos de medicién: nominal, ordinal, intervale y de raz6n (Stevens, 1946; Kerlinger, 1973; Loether y McTavish, 1974). . Niveles de medicién de las variables Nivel nominal Cuando los valores con los cuales se mide una variable son cédigos de identificacién que denotan Ja presencia o ausencia de una cualidad, la me- dicién se efectiia a nivel nominal; entonces se dice que dicha variable es de tipo categérico. Si para estudiar el comportamiento de la variable sexo. en una poblacién se adoptan los cSdigos masculino y femeltino, ésta se mide a nivel nominal, o sea que cada individuo se clasifica de acuerdo con Ja presencia de un atributo; a este nivel pertenecen todas las mediciones de tipo cualitativo tales como la cansa diagnéstica, e} estado civil, la procedencia, la ocupacién y el grupo sanguinco. Para facilitar el manejo de la informacién obtenida es posible asignar valores numeéricos @ codigos nominales, tal como sucede cuando e¢] investigador identifica al sexo masculino con el mimero } y al femenino con elHoos La medicién en epidemiologia! 29 2; no obstante, dichos valores no representan cantidades sino que determi- nan Ja presencia de un atributo; por tal motivo se comete un error ldgico Cuando se trata de obtener un promedio de tos valores que identifican el Sexo en un grupo de personas: en este caso 2 no es mayor que I ni 2 cs el doble de 1. Con valores nominaies sélo se puede observar ta frecuencia absoluta o retativa con la cual se presenta cada o6digo y afirmar, por ejemplo, que el 30% de la personas afectadas por un brote son de sexo masculino 0 que ef 20% de las mujeres afectadas son solteras. Asi, el tratamiento numérico propio de las mediciones nominales es el de contar bien sea por medio de frecuencies absotutas, o niimero de casos, 0 por frecuencias relativas, o porcentajes. En epidemiologia es frecuente tratar la enfermedad como una variable nominal que séio presenta dos valores: su-ausencia G su presencia; tam- bién es comin medir la exposicién a factores de tiesgo en dos categorias exeluyentes, sf 0 no, tal como sucede con la exposiciéa a un medicamento en on, determinado periodo. A este tipo de variables se les conoce como dicotémicas, o también, de respuesta todo o nada. Nivel ordinal Cuando los valores que presenta una variable informan acerca de un onten © jerarquia, la medicidn se realiza a nivel ordinal, ejemplos de esto son los valores 1, 2 y 3 para determinar el grado de una quemadura, Jos afimeros 1, 2, 3, 4, $ que informan el resultado de una citologta y los del I al 10 del indice de Apgar con el cual’ se evaltia el estado del recién nacido. La informacin suministrada por una medici6n ordinal es més completa que la de una nominal porque en Ja primera el 3 es mayor que el 2 y el 2 es mayor que él 1, lo cual no sucede en la segunda; por este motivo, con tmediciones ordinaley no sélo es posible conocer Ja frecuencia absoluta o relativa que presentan los diferentes valores de Ia variable, tal como se hace con las mediciones de un nivel nominal, sino que, ademis, se pucden analizar aspectos relacionados con la secuencia o jerarquia de los valores ‘observados. 3. . Las medidas estad{sticas conocidas como coeficientes de correlacién de rango utilizan la posicién relativa de las observaciones Pera establecer asociaciones entre variables medidas ordinalmente; un ejemplo de esta si- twacién ce encuentra on un estudio qus tata de establecer Ja relaci6n existente enme ¢l nivel educative de la madre —bajo, medio y alto— yel estado del recién nacido valorado mediante el indice de Apgar.307 Merodologta de la invesiigacion... Nivel de intervalo A este nivel pertenecen todas las mediciones de natoraleza cuantitativa que s¢ hacen con escalas que tienen como base un valor cero, cl cual no es ‘absoluto sino arbitrario. Por ejemplo, las mediciones que se hacen con base en Ja escala cent(grada de temperatura son mediciones de nivel de intervalo porque 0 °C-no indica la ausencia total de ésta ya que un cuerpo que se eneuentra en estas condiciones tienc una temperatura absoluta de 273 °K; por este motivo un cuerpo que tiene 40 °C no tiene ¢] doble de temperatura que wa0 que se encuentra a 20 °C, aunqué la cantidad que hay ‘entre 0 y 20 °C es la misma que existe entre 20 y 40. Es cata ditima posibilidad de establecer relaciones entre intervalos de la escala es Ja que le da el nombre a este nivel de medicién. Nivel de raz6n Las mediciones de nivel de razén son aquellas que se realizan con base una escala que tiene como punto de partida un cero absolute; un ejemplo de éstas es la medicién de variables tales como la Jongitud,.e] tiempo, ‘el ‘peso y la presion. Dado que en éstas Jos valores observadas tienen como referencia un cero absoluto es posible establecer comparaciones en térmi- nos de razones: 10 horas es el doble de 5 horas y 60 mmHg indican una presién que es Ja tercera parte de 180 mmHg. Con respecio a los niveles de medicién conviene considerar Jas siguientes observaciones: 1. A medida que Ja medicién de una variable se hace a un nivel mds alto —+s decir desde el nominal, més imperfecto, hasta el de raz6n, més per- fecto— la informacién acerca de la variable es m4s completa y permite enriquecer e] andlisis; por ejemplo, si la hipertensién arterial se mide sola- mente a nivel nominal como s{ 0 no s6lo se puede establecer el ntimero de hipertensos, pero si dicha variable se mide en milimetros de mercurio, o sea a nivel de razén, es posible conocér también el promedio, la mediana, los valores méximos y mfnimos.y la desviacién esténdar, medidas que mnuestran de una manera més completa su comportamiento, Es importante noiar que hay variables que por su naturaleza s6lo admiten mediciones de nivel nominal como el sexo, la ocupacién y el estado civil. 2. La agrupaci6n de valores en intervalos més 0 menos amplios con el peopésito de resumir la informacién no esté relacionada con ¢l nivel de qnedicién de la variable, Asi, la decisién de establecer intervalos para agru-. a mediciin en epiemiotagia (31 Par mediciones relativas a 1a edad en categorias de 0, 1 a4 y 3 a 14 afios esti relactonada con el problema de la categorizaci6n, pero no modifica ta naturaleza o ef nivel de medicién de los valores; en cualquier caso la va- Hable est4 medida a nivel de caz6n y no de intervalo, Categorizacién de las variables od Con el fin de estudiar el comportamiento de una variable el epidemidlogo debe definir las categarfas 0 intervalos que ha de utilizar pare agrupar Ia informacién obtenida (Kerlinger, 1973; Kleinbaum y Kupper, 1978). Este Problema no se presenta usualmente en variables discretas! que presentan pocos valores, como el sexo y el grupo sanguineo, porque las categorias Para st tratamicnio ya estin definidas por los valores individuales de la variable: masculino y femenino; A, B, AB y 0. Por el contrario, con variables como la edad en aiios o Ja presién arterial medida en milfmetros de mercurio, el investigador debe definir 10s intervalos en los cuales ha de agrupar la informacién obtenida. . Aunque para tomar tal decisién no hay reglas definidas se deben Considerar las siguientes normas generales: 1, La categorizacién debe incluir todos los valores que puede presemtar la variable, lo cual corresponde a una clasificacién exhaustive; en tal caso, si para tratar la informacién relacionada con el grupo sanguineo no se incluye como posible valor el grupo AB, la categorizecién n0 ¢s de este tipo. 2, La categorizacién debe posibilitar la clasificacién de cada uno de los valores abservados en uno y s6lo uno de los grupos establecides con el fin de conformar categorias mumamente excluyentes. Si para clasificar la edad - se establecen intervalos de Oa 4,5 a 10 y 10a 14 afios, la categorizacién que se hace no ¢s extiuyenre por cuanto no se sabe a qué intervalo perte- nece un individuo con diez afios. 3. La categorizacién debe permitir la identificacién de diferencias importantes en cl anflisis segén el fenémeno que se estudia, 10 cual se conoce como clasificaci6n discriminante. Por ejemplo, si se estudia un fenémeno relacionado con'el tempo de lactancia matema y se establece una primera categoria entre cero:y mes meses, la informacién correspondiente a madres que no han amamantado a aus hijos, o sex un valor cera, se confunde con + Umm variable diserem eo aquetls qus slo prescnia valorcs arieros, a diferevcla de una continua (que adrnite valores fraccionsrios.32 /Metedalogia de ia tavestigacion... aquellas que lo han hecho por un periods entre cero y tes meses, hecho que imposibilita Ja identificacién dc diferencias impoctantes con respecto a esta variable. Funciones de las variables En un estudio de la relacién existente entre wna causa y un efecto la va- tiable que ‘supuestamente acta como cauisa cumple la funcién de variable independiente-y el efecto producido, la de variable dependiente. Por cjem- plo, en un estudio de la relaci6n existente entre la coacentraciOn sanguines de colesterol y Ja enfermedad coronaria Ja primera se comporta como la variable independiente y la segunda como dependiente. El que una variable se considere como una u olya se relaciona con ¢l probicma particular que se estudia: el colesterol, que en el ejemplo anterior se desempefia como variable independiente, en un estudio de la relacién entre su concentracién como producto de la dieta achia core una variable dependiente. Medicion de la morbimortalidad La epidemiologia, come disciplina cientffica, observa los fenémenos relacionados con la morbimortalidad que se presenta en grupos humanos y los describe por medio de medidas, tas cuales denen diferentes connotaciones y adoptan formas particulares de acuerdo com el propésito de cada situacién. En ‘una primera aproximaciGn al problema de la medicién de los fendmenos epi- demiolégicos se perciben dos maneras distintas y complementarias que imvesiran su magnitud desde dos dimensiones temporales diferentes: la prevalencia y Ja incideacia; la primera de ellas estudia 1a frecuencia con que determinados eventos se presentan o prevalecen en un cierto momento y la segunda, la frecuencia con que estos se presentan o inciden en un periodo de tiempo. Prevalencia ‘Una medida de prevalencia de un evento de salud o enfermedad intenta mostrar la frecuencia con que ésie existe en ef momento, independientemente de codndo se haya originado. Por ejemplo, si la prevalencia de mberculosis en una cicrta poblacién ¢s del 0,3% se entiende que de cada mil personas tres padecen actualmente le enfermedad; sin embargo la medida no informa sobre cufindo sc hizo el diagnéstico ni sobre el mimero de casos nuevos que se han presentado en Ja poblacién durante ese alio, pero sf lo hace con respecto a la cantidad de casos existentes o prevalentesLawedicién on epidenioleglas 33 de tuberculosis en el momento actual, raz6n por la cual a esta medida se le conoce como prevalencia de punio. Otra medida utilizada es la prevalencia de Periodo o ldpsica, la cual mMuestra el ntimero de casos existentes durante un periodo determinado; por tanto, incluye a las personas enfermas al Principio de éste y a las que se enferman en su trascurso (Coliméa, 1990). Sin embargo debido a los factores que pueden modificar 1a morbitidad a io largo de un periodo, esta medida es menos utilizada en 1a investigacién epidemiolégica que la pre~ valencia de punto, La informacion suministrada por la prevalencia acerca de la frecuen- Cia con 1a cual existen ciertas enfermedades o, también, ciertos factores de riesgo es itil para ¢l establecimienta de Programas preventivos, asistencia- jes y de control y es en muchas ocasiones un Punto de partida para la ‘investigaci6n causal en epidemiologta; por ejemplo, una alta prevalencia de tuberculosis en una poblacién puede alertar a las autoridades sanitarias acerca de un deficiente funcionamicnto de los programas establecidos para el control y el taiamiento de esta enfermedad. Del mismo modo, el conocimiento de una alta Prevalencia de hipertensidn arterial en grupos especfficos de poblacion puede ser un argumento importante para el establecimiento de un programa de prevenci6n y de control de dicha enfermedad dirigido a tales grupos de la pobiacitn y una alta Prevalencia del habito de fumar en los adolescentes puede ser el punto de partida para el establecimiento de un programa preventivo dirigido a la poblacién escolar de la localidad, Para medir la prevalencia de cierto evento hay que determinar el numero de sujetos en quienes se presenta el evento estudiado y telacionar dicho nimero con el total de individuos que forman el grupo observado; Por tal motivo, la pievalencia se suele expresar por medio de Proporciones 9 poreentajes. Asi, si'én una clerta poblacién de 10.000 habitantes 1500 Personas sufren de hipertensién arterial, se dice que fa prevalencia de tal enfermedad es del 15%, Incidencia La segunda dimensign desde la cual Se pueden estudiar fos fenémenos epi- demiolégicos es la relacionada con Ia frecuencia con que se presentan 0 inciden Jos eventos cn cl tiempo, la cual corresponde a una medida de incidencia. Sup6ngase, a manera de ejemplo, que en un grupo de 300 mu- Jeres inicialmente con presién arterial normal que utilizan anticonceptivos34 / Metodotogia de to investigacién.. orales con alto contenido de estrSgenos se diagnostican 60 casos de hiper- tensién arterial en el trascurso de un aio; la frecuencia con Ja cual incidié Ja enfermedad durante ‘ese aiio fue de 60/300, 0 sea del 20%, cifra que moestra la incidencia anual de la hipertensién en tal grupo. Como se puede observar, 1a medicién de Ja incidencia de un evento en un cierto periodo sé logra por medio de una proporcién en Ja cual et numerador.es ¢) némero de eventos observados durante ese tiempo y el denominador es el atimero total de sujetos estudiados. Cuando se utiliza una proporcién para medir la‘iacidencia de un evento en un cicrto periode se quiere indicar con ella la incidencia acumulada, a partir de] denominador inicial en el trascurso de ese tiempo, lo cual corresponde a una medida de incidencia acumulada. Por ejemplo, si se estudia un grupo de 200 gestantes para conocer la.incidencia de hipertensién inducida por e] embarazo y si durante el pe- tiodo de la gestacién se diagnostican 30 casos de esta enfermedad, su incidencia se obtiene por medio de Ja proporcién 30/200 y se dice finalmente que el 15% de las gestantes presentaron la enfermedad. Nétese que el denominador est4 costituide por un grupo estable cuyas unidades se observan por un periodo de nueve meses. A diferencia de Ja situacion anterior, cuando el prupo observado es inestable en €] tiempo Ja incidencia se mide por medio de una fase de incidencia, cuyo denominador es el tiempo durante e! cual Jos individoos han estado expuestos In ocurrencia:del evento observado. Por ejemplo, supéngase que un epidemidlogo estd interesado en estudiar Ja incidencia de uma enfermedad en ios trabajadores de’ una empresa los cuales se comportan como un grupo mévil que cambia durante el periodo de observacién debido al ingreso y egreso de individuos; entonces, la contribucién que cada uno hace al denominsdor es diferente porque la que aporta un empleado que permanece en la empresa por un periodo de seis meses es diferente a la de otro que permanece durante dos aiios; por tal razdn tales contribuciones no deben contabilizarse como si fueran iguales ene) denominador. Por tal circustancia, cuando se mide ta incidencia de un evento en an grupo o cohorte mévil se debe observar el niimero de casos que se presentan en el periodo estudiado y el tiempo durante el cual han estado expuestos los sujetos observados; el primer dato correspande al numerador y el segundo a] denominador, con base en ellos se calewa wna tasa de incidencia en vex de una proporcién (Elant-Johnson, 1975; Kleinbaum y colaboradores, 1982; Rothman, 1986). Asi, si en un tempo-exposicién de‘La mediciOn en epidemiologia / 35 trescientos afios se presentan treinta casos se dice que la tasa de incidencia es de diez casos por cada cien aflos-persone-exposicién. Incidencta, prevolencia y duracién La incidencia cuantifica eventos que se presentan o suceden por primera vez durante un determinado periodo, a diferencia de la prevalencia que ignora ¢1 momento inicial de la ocurrencia del evento y sélo se ocupa del numero de eventos existentes en un determinado momento. La incidencis es una medida dinfmica de la ocurrencia de los hechos, en tanto que la prevalencia es una medida estética de los mismos, Aunque son medidas de naturaleza distinta, existe una relaci6n importante entre ellas determinada por la duracion del evento que se mide, Por ejemplo, si se trata de una enfermedad que tiene a Ja vez una elevada incidencia y una larga duracién, la prevalencia de ella on un determinado momento serd elevada por el efecto acumulative de la frecuencia de casos en el tiempo; por el contrario, si se trata de otra enfermedad que tiene Ja misma incidencia que la primera pero que es de muy corta duracién, su prevalencia en un determinado momento ser4 mds baja que la de la primera. Cuando se interpretan medidas de prévalencia se deben considerar los factores que afectan no sélo ia incidencia sino también Ia duracién de Ja enfermedad; asf, la prevalencia de una enfermedad puede ser elevada, bien porque la incidencia es alta o porque los snjetos permanecen enfermos durante mucho tiempo por falta de atencién médica, porque se evita la mortatidad o por otras causas. Por ejempio, la prevalencia de sida en una Poblacién puede aumentar por el descubrimiento de un buen tratamiento que prolonga la vida; de igual manera, la prevalencia de malaria en una regién puede aumentar porque los enfermos no son tratados oportunamente 9, también, por un aumerito ex la incidencia. Naturaleza de las medidas epidemiolégicas El propésito iiltimo de la epidemiologia es el de aportar conocimientos cientificos que permitan la prevencién de la morbimortalidad y el logro de un mejor estado de salud para Ja poblacida, De este modo, 1 epidemioiogia observa y mide tanto ia frecnencia como las caracterfsticas de la enfermedad, ademés de los factores relacionados con su prescutacién, La medicién que se hace con este propésito se expresa casi siempre por medio de tres'formas bésicas: razones, proporciones y tasas.36 /Merodotogta ds ta invertigacifn.. Rawnes En un sentido amplio, toda razén es una medida que compara una cantidad con ota por medio de una divisién y en un sentido restringido, es una operacién mediante la cual se comparan por medio de una divisién dos cantidades de maturaleza difcrente con cl propSsito de expresar una relacion existemie entre ellas, Sila raz6n por sexo, hombre/mujer, de personas in- fectadas por cl vinus de inomnodeficiencia humana en une determinada po- blacién es de 10/1 en tanto que en una segunda poblacién es de 10/5 se dispone de una informacién que puede reflejar la existencia de distintas conductas sexuales en las poblaciones comparadas y, por este motivo, diferentes vias de trasmisi6n de! virus del sida; de esta forma pueden propo- nesse diferentes ‘estrategias de atencién y de prevenciin para ambas comunidades. - Proporciones Una proporeién es una medida que expresa la frecuencia con la cual se Bresenta cierto hecho o evento con respecto al total de unidades observadas; en otras palabras es una medida que expresa Ja relacién de wna parte con el todo. Per ejemplo, si en una poblacién de 500 tabajadores de una fébrica se presentan en el mascurso de un mes 25 casos de intoxicacién por inhalacién de un gas, la proporcién de incidencia durante el tiempo observado es de 25/500, o sea de.0,05. Del mismo modo, si en 200 mujeres obesas se encuentran en el momento 40 hipestensas, la prevalencia de la hipertensién en este grupo se puede expresar claramente. por la proporcién 40/200, o sea 0,20. Una proporcién es, con toda propiedad, una medida de frecuencia porque para hallar su valor es necesario contur, a diferencia de otras medidas como el. promedio que se utiliza para describir cl comportamiento de variables continuas tales como e] peso, la presién y la temperatura, entre otras; por otra parte, convienc advertir que siempre toma valores compren- didos entre 0 y 1. Es wsval y conveniente expresar el resultado de una proporcién como un porcentaje, o sea el resultado que se obtendria si el ndmero total de observaciones hubiera sido cien, para la cual basta mul- tiplicar el resultado obtenido por este niimero; asf, si de un grupo de-80 adolescentes observados durante un periodo 20 desarrollan adiccién a jas drogas en un afio, la incidencia anual de ésta es del 25%, © sea, (20/80)x100.. La weedicitn en epidemiologigs 37 Los porcentajes son medidas muy tities para el andlisis de la infor: maci6n epidemiologica porque tienen como base comin el mémero cica, Io cual permite hacer com jones de la frecuencia con que se presenta un sicrte hecho ex grupos 0 poblaciones de diferente tamaiio; por ejemplo, si on una poblacién de 400 personas se encuentran 40 hipertensas y otra de 600 se encuentran 60 sc puede afirmar que Ja prevalencia de hipertensi6n €8 igual en ambos grupos, 10%, o lo que es igual, que en ambos grupos 10 de cada 100 personas sufren hipertensidn, De modo similar, si la incidencia de linfomas en un ‘grupo. de 200 personas expucstas durante cierto tiempo a las radiaciones ionizantes es de 10 casos y cn un grupo de 300 Personas no expussias es de 9 casos, ia incidencia habré sido mayor en el grupo expuesto que en el grupo no expuesto La cual cormesponde al 5% y al 3%, respectivamente, Las proporciones 0 los Porcentajes son medidas que se utilizan fre- Cuentemente en epidemiologfa porque permiten expresar la frecuencia de Ja enfermedad en sérminos de incidencis 0 Prevalencia; también mostrar en qué medida una poblacién esté expuesta a un determinado factor de riesgo Y comparar los riesgos dc enfermar o de morir de diferentes grupos, entre omos usos, La proporcién de incidencia de una enfermedad en un cierto. Periodo mide el riesgo de enfermar, nocién supremamente dtil en Ja inves. tigacién epidemioldgica; supéngase que en un grupo de 300 profesionales * expuestos durante un periodo de 10 afos a las tadiaciones ionizames se. observa una incidencia de 15 caéos de linfoma, se dice entonces que en tal poblacicn ei riesgo de desarrollar un tumor de esta naturaleza, en un pe- tiodo de 10 afios, es de 15/300, 0 sea del 5%, La comparacién de los riesgos de enfermar que tienen las personas expuestas y Jas no expuestas a un factor de riesgo tiene especial importan- ¢ia ex: los estudios epidemiolégicos de tipo etioldgico, tal como se presenta més adelante, . Tazas Aunque el término tasa se he utilizado frecucmtemente en el area de la salud para deaominar a cualquier medida relativa, incluso las proporciones, en la terminologfa modema se reserva Para una medida que expresa Ia frecuencia con la cual se presenta determinado evento en el tiempo. BI numerador de una tasa es él ntimero de eventos y el denominador es ¢l tiempo hfbil duranie el cual estos han ocurride; por ejemplo, en una em- Presa en Ia cual se utiliza tn colorante que causa lesiones en la piel se-387 Mesodotogia de lo lnvestigaciérs. ‘desea extimar 1a incidencia anual de casas por medio de una tase, entonces, el numerador de ésta serd el mimero de obreros afectados en un afio y et denominador el tiempo total durante el cual se presentaron las lesiones o tiempo total de exposicion, el cual resulta de la suma de los tiempos en que los obreros pudieron saftir las lesiones. Asi, si un obrero no present 1s enfermedad durante todo ¢] afio su contribucién al denominador de Ja tasa ser de un afio, $} otro se enferma alos seis moses y permanece como tal comtribuye con medio alio-exposi- cién y-si uno se retira de la empresa sl tercer mes a partir de su ingreso contribuye con un cuarto de avio-exposicién al denominador de la tasa de ineidencia; de modo similar se calcula Ja contribucién que cada persona expuesta hace al tiempo total de exposicién para determinar finalmente ¢1 denominador de ella en términos del nimero de afios durante los cuales las personas pemanecieron expuestas o simplemente e] mimero de. afios-persona- exposicién, Por tanto, una tasa expresa el mimero de casos que ocurren por unidad de tiempo y, de modo similar.a como lo hace una proporcién, también ‘expresa el riesgo que tenen les personas de enfermar o de mori. Cuando se trata de grupos numerosos, por ejemplo una ciudad, es précticamente imposible medir con exactitud el tiempo total de exposicién de 1as personas al evento estudiado; no obstante el niimero de personas vivas, si se trata de mortalidad, o sanas, si se trata de morbilidad, que se encuentran a mitad del periodo estudiado es «itil como una aproximaci6n __ al tiempo total doramte el cual ellas ban estado expuestas al riesgo de merir o de enfermar; por esta raz6n, con el fin de estimar e] tiempo de exposicin se usa con frecuencia como denominador de las tasas a Ja poblacién existente a mitad de periodo. Muchas veces el valor de una tasa es una cifta muy pequefia compuesta por un niimero fraccionario que tiene varias cifras decimales debido a que la incidencia de ciertos eventos es relativamente baja y los grupos en los que sc preseatan son numerosos; asi, si en diez mil afios-exposicién se presentan 20 casos de una enfermedad, 1a tasa anual de incidencia es de 0,0020. Con el fin de facilitar la interpretacin se suele expresar el valor de las tasas en multipios de diez de acuerdo con ¢l evento por ellas refe- Fido; por ejemplo, las tasas de natalided y de mortalidad convencionalmen- te se expresan por mil, en tanto que las tazas de incidencia de cfncer se expresan por cien mil. Se debe notar ademés que una tasa, a diferencia de una proporcién, puede tomar valores superiores a 1,0 ei se utilizan unidades amplias de tiempo en el denominador.“ Lamedicién en epldemotogta 739. Presto que ta ides que expresa una proporcion es diferente de la que Gomusion una tasacl valor de ésta casi siempre difter del de aquélla ssf tes ligeramente, raz6n por Ja cual ef investigador debe clegir la medida que ex- frecuencia en el primer caso es Mayor que en e] segundo, se concluye que tal factor estd’ asociado Positivamente con la enfermedad Y por tanto, se una diferencia tal como se €xXpone 2 continuacidn, Riesgo relativo Le comparacién de Ja incidencia de la enfermedad del grupo expuesto con la del grupo no Expuesto s¢ hace, a menudo, por medio de una razon en Ja cual ef numerador es Ia Proporcién o Ja tasa de incidencia Pl o TI que Se observa en el grapo Expuesto y ¢l denominador es Ja proporcién o tasa tos al factor de tiesgo por medio de una divisién, por tanto se denomina viesgo relative o simplemente razén de riesgos y se‘expresa asi:40 rhiesadolegia de ta tventigocion.. R, Pi, R, Ti, Rea tee Ph también: | RR = ai = = Ro Phy’ ° Ry To Por ejemplo, si sc comoce que el riesgo Ry que tienen las mujeres no expuestas a los anticonceptivos crales con alto contenido de estrégencs de sufir hipertensién durante su periodo reproductive es de 0,15 y que et riesgo K, que tienen las expuestas a dicho factor es de 0,23, la asociacién entre el uso de anticonceptivos orales e hipertensién se puede expresar por medio de la relaci6n Ry/Ry 0 icsgo relative RR: R,_ 023 as Tal resultado expresa ja idea de que por cada caso de hipertension que ocurre contre las mujeres no expuestas'a Jos anticonceptivos orales se presentan 1,53 casos entre las expuestas. En general, si el riesgo de enfermar de los expuestos es mayor que el de lor no expuestos, es decir si ef Tiesgo relative es mayor que 1,0, s¢ puede afirmar que existe una asocia~ ci6n positiva entre fa exposicién al factor y la incidencia de la enfermedad... Por su parte, un resultado de tal divisién igual a 1,0 indicarfa inexistencia de asociacién y un resultado menor de 1,0 que la exposicion al factor estudiado confiere un efecto protector, EI riesgo relative expresa e! grado de asociacién cxistente entre la exposicién a un factor de riesgo y la incidencia de la enfermedad, razén por la cual es una medida muy iraportante paré los esmudios epidemiolégi- cos que pretenden identificar factores causales o etiolégicos. Sin embargo, es una medida que no considera la frecuencia con la cual la poblacién est expuesia a un factor de riesgo y, por tanto, no es itil para la cuantificacién del impacto que la exposicién ‘a un determinado factor tiene sobre 1a morbimortalidad de una poblecién; para tal propésito Ja cpidemiclogia recumre a la medicisn del riesgo atribuible, concepto que se expone a continuacién (Walicr, 1978). ‘La comparacin de Ja incidencia de la enfermedad que se presenta en los expucstos & un determinado factor de riesgo con la que se presanta en los no expuesios a dicho factor se puede esiablecer mediante Ja diferencia de las proporciones de incidencia o entre las tasas de incidencia. En el primer RR=La medicién en epidemologia 47 caso, si denotamos como PI, a la proporci6n de incidencia observada en jos expuestos al factor de Tiesgo y como Pl, ala observada cn cl Btupo de los no expuestos, al calcular Pl; < Ply se tended una medida de Ja diferencia en la incidencia entre expuestos y no expuestos al factor de riesgo, es decir, de Ja incidencia que se debe a la exposicién al factor —ton el su- puesto de que los grupos somparados se encuentran en igualdad de condiciones con tespecto a los demis factores causales—; a esta medida se Je conoce como riesgo atribuible en expuesios RAE, Por ejemplo, si se conoce que Ia proporcién de incidencia de hiperten- arterial observaca durante un aio entre quiencs utilizan anticonceptivos orales con alto contenido de estrdgenos es del 20% y entre quienes no los utilizan del 12%, entonces, la diferencia absoluta 0,20 - 0,12 = 0.08 muestra que la incidencia de hipertensin entre las primeres es mayor en un 8% que la incidencia de la enfermedad entre las segundas. Tal diferencia sefiala a tales anticonceptives como un factor de Tiesgo para la hipertensi6n ¢ indica que quisnes estfn expucsias tienen un riesgo de desarrollar la enfermedad que es 8% més elevado que quienes no Jos utilizan; el exceso de riesgo se debe 8 la exposicién al factor o sca es atribuible a éstc, De modo similar, la diferencia en la incidencia entre expuestos yao expuesios se puede medir por medio de una SustracciGn entre las respecti- ‘vas tasas cuando se utilizan éstas como medidas de incidencia; en tal caso, 1a diferencia absoluta cntre las tasas adopta Ia forma TH, - Tig, la cual es atribuible a la exposicién al factor de riesgo. No obstante Ja claridad y simplicidad de estas diferencias absolutas, ellas ofrecen alguna dificuitad en su interpretacida por cuanto no se refie- ren a la misma base de comparacin; por ejemplo, una diferencia entre las Proporciones de incidencia de expuestos y de no expuestos con un valor tes 2 0,15 - 0,35 y 0.05 - 6,25: por tal motivo ex preferible establecer estas Giferencias en términos relatives a una cierta base de comparacién, Jo cual Permite expresarlas con Tespecto a Ja incidencia propia del STLPO no ex- PUESTO © con respecto a Ia incidencia Propia del grupo expuesto. Exceso del riesgo relative Para tal fin se tiene entonces Ia medida relativa: Pl, ~ PI, Ph,42 ( Matndotoysa deta treenigacitn. 0 tambiéa, cuando se ulilizan tases como medida de frecuencia: Th, - Ty Ty Al efectuar ja divisién de cada uno de los téminos del numerador por ei denominador se obtienen, respectivamente, las medidas: Pl, Tl, mm! que se conocen como medidas del exceso del riesgo relativo porque indican Ja diferencia que existe en dicha medida entre los expuestos y los ho expuestos quienes por definicién presentan un riesgo relativo igual a 1,0. Si en un estmdio de la asociaci6n emtre un factor de riesgo y una cnfermedad se obtiene una estimacién del riesgo retativo igual 2 3,0 se puede conocer que la estimacién del exceso del riesgo comespondiente al factor es de 2,0; o sea, los expuestos tienen un riesgo que excede en 2 unidades al que tienen de enfermar quienes no lo estén. Riesge atribuible en el grapo expuesto Esta expresion st obtiene al dividir el resultado de la diferencia enwe las proporciones o tasas de incidencia de expuestos y no expuestos entre Ia. incidencia propia del grupo expucsio, medida a Ja cual se le conoce como ‘proporcién. del riesgo atribuible en expuestos PRAE 0 fraccién etiolégica del grupo expuesto. A manera de ejemplo, sup6ngase que la proporcién de incidencia anual de bronguitis en personas expuestas al tabaquismo es de 0,30 y que dicho valor en no expuestos es de 0,10; si se quiere conocer Ia Proporcién de la incidencia de bronquitis debida al mabaquismo entre los fumadores se divide la diferencia Plj ~ Pio entre la proporcién de incidencia del grupo expvesto: ® 0,30 - 0,10 0,30 9.67 lo cual muestra que el 67% de ta incidencia de bronquitis que se presente entre quienes estén expuesios al tabaquismo se debe a dicho factor y que el 33% se debe a otros.‘Le medicin en epidemtologla 43 En algunas situaciones particulares conviene cxpresar la proporcién del riesgo atribuible mediante ta Siguiente trasformaci6n, la cual se obtiene al dividir cada uno de sus términos entre Ja incidencia relotiva del grupo Ro expuesto sin que se altcre el valor de la relacion: pRag = Ph- Plo. Ply (Ply - Ply Pla _ RR-1 RAE = Fr PPh, RR Si se estudia, en cambio, el efecto de la exposici6n a un factor protector, por ejempio una vacuna, la magnitud relativa de éste se expresa como la diferencia entre la proporcién de la incidencia que ocurre en los no expuestos al factor Ply y la proporcién de incidencia propia de los ex- Puestos al factor PJ, con respecto a la incidencia propia de los no expucstos, Esta medida recibe cl nombre de fraccion prevenible FP, la cual refleja fa magnitud de la disminucién en la incidencia te ia enfermedad que se lograria‘en los sujetos no expuestos al factor Protector si-tal grupo recibiera el beneficio de la exposicién: PI, - PI, Fp woth Poe, Riesgo atribuible en ia pobiacion Ademas de las diferencias antes mencionadas, exisie una importante en epidemiologfa que muestra la parte de Ia incidencia de una enfermedad que en la poblacién total ocurre como consecuencia de ta exposicién a un factor de riesgo, la ual se denomina riesgo atribwible poblacional RAP que en términos absoldtos es siraplemente la diferencia Pl, - Ply, en donde PI, 6s la proporcidn de incidencia de la enfermedad en Ja poblacién total, expuestos y no expuestos, y Pi, es la proporcién de incidencia entre los nO expuestos, . ; En términos relativos, el riesgo atribuibie poblacional se expresa como la proporeién de la incidencia toial que se atribuye al factor de riesgo © proporcién del riesgo atribuible poblacional PRAP. medida que se co- Roce también como la fraccién etiolégica poblacional: PI, - Ply PRAP =44 sMetodologia de ta trresrigacion.. Asi, si Ja proporcién de incidencia anux] de infarto del miocardio en Ja poblacién adulta'de cierta localidad es de 0,06 y en los no fumadores adiuitos es de 0,03 1a proporcién de la -incidencia total de tal evento atri- Dbuible al tabaquismo es: 0.06 - 0.03 _ PRAP = 006 6,50 lo cual muestra que e] 50% de la incidencia de infarto de} miccardio que se presenta en Ja poblacién adulta se debe al tabaquismo o, lo que es igual, que si se euprimiera este factor en dicha poblaci6n se reduciria Ja incidencia de la enfermedad en un 50%. Nétese que cl 50% restante de la incidencia se debe a otros factores. En algunas situaciones conviene expresar a proporeién del riesgo atribuible poblacional en funcién de 1a proporcién dela poblacién que se encuentra expuesta al factor de riesgo p, y del riesgo relativo que caracte- tiza a asociacién mediante Js siguiente expresidn, en Ja cual se advierte que el impacto preventive que se lograrfa en la poblacion al suprimir la exposicién a ua determinado factor de riesgo depende tanto de la magnitud del riesgo relative como de Ja exposicion a dicho facor:? _ Pr (RR- J) PRAP = "RR - 1) +7 Como se puede advertir, el conjunto de las diferencias que muestran el riesgo atribuible miden el impacto que tendria le prevenciGn de 1a expo- sickén & los factores de riesgo y son, por tanto, medidas de gran importan- 2 Latresformacién se logra mediante les siguientes sustiraciones: Ph~ Plo fps Phi (1+ pe) Plo} - Plo PRAP = —_ Ph, pEPl + (1 - pe) Plo Pa (Plo RR) + (t + ps} Plo» Plo pe (Plo RR) + {1 - pa Plo PEARR- 1) PECRR- HedLamedicion m epidemioiogia/ 45 sia como criterios oriemadares en la toma de decisiones en el sistema de la salud publica, Ademfs de las medidas que se discuten en las paginas precedentes, en el capitulo 12 se prescata la medicion de Ja mottalidad en términos de afios de vida potencialmente perdidos y la de la pérdida de aiios de vida saludable por mortalidad prematura ¥ por discapacidad, conceptos que de algén modo estén relacionados con la supervivencis. Referencias bibliogrdficas 1. Coliméa KM, Fumdamentos de epidemiologia. Madtid, Diaz de Sanios, 1990, 2. Blandt Johnson R. Definition of ras: some remarks on their use and misuse. American Journal of Epicemioiogy. 1975; (102); 267-271. 4. Kerlinges FN. Foundations of Rehavioral Research, Now York, Holt, Rinehart and Winston, 1973. 4. Wdsinbaum DG, Kupper LL. Applied Regression Analysis and other Muliveriable Methods, Belmont, California, Wadsworth Publishing Co.. 1978 5. Keinbaum DG, Kupper LL, Morgensiem H. Epidemiologic Research, Belmont, Califor- nia, Lifetime Learaing Publications, 1982, & Lociher HL, McTavish DG. Descrpsive Siatistice for Sociologists. Boston, Allyn and Bacon Inc., 1974, 7. Rothman KJ, Modern Epidemiology. Boston, Linle, Brown, und Co’, 1986. 8. Stevens $8. On the theory of scaes.of measurement, Science, 1946; (103): 677-680, 9. Waltec'SD. Calculation of attributable tisk ftom epidemiological data. Inlersationdl Jour- nal of Epidemiology. 1978: (7): 157-182.3 E. udios experimentales En este capitulo se presentan los principios de la investigacién expe- Timental. ios cuales son a su vez el punto de partida de la investigacion ‘observacional cn cpidemiologta; se precisan sus posibilidades y sus limiuctones ¥ se exponen algunas consideraciones éticas importantes. L. adopcién de la estrategia propia de los estudios experimentales por la investigacién epidemiolégica y su progresivo perfeccionamiento se ban dado en forma paralela con ef desarrollo de la metodologia cientifica que caracteriza a los dltimos cuatro siglos. A este respecto es importante mencioner, entre otros, los trabajos comparativos de Graunt en Inglaterra con basc cn los registros de mortalidad (Grauat, 1662); los de Lind en el siglo XVII sobre la ingesta de ci- (icos como tratamiento para el escorbuto (Lind, 1753); los de Joseph Lister en el siglo XIX sobre el efecto de los antisépticos en la mortalidad48/ Mevodologia de la investigacién.— debida a Jas amputaciones (Lister, 1870), los aportes metodologicos de Claude Bernard y de John Stuart Mill.a finales del siglo XIX @ernard, 1865: Boring, 1954); los de Goldberger y colaboradores a principios del siglo XX acerca de ia prevencién de Ja pelagra y los importantes trabajos de Ronald Fisher que en el decenio de Jos veinte fijaron definitive. mente las bases metodolégicas de la investigacién experimental (Fisher, 1926). Estrategia La estrategia que curacteriza ala investigacién experimental consiste en la asignacién aleatoria de unidades de observacién como semillas, personas o comunidades a diferentes grupos o tratamientos definidos por el investigador con el propésito de evaluar diferencias en un efecto de in- terés. Un investigador, por ejemplo, puede repartir aleatoriamente un grupo de pacientes con diagnéstico de hipertensién moderada en dos © més grupos definidos por diferentes esquemas de tratamiento, con el fin de comparar la disminucién on Ja presién arterial producida por estos después de un tiempo prudencial. De este modo, la estrategie fundamen: tal de los estudios experimentales se puede esquematizar como se muestra en la figura 3.1. Asignaciin slestoria Participantes B —-~-— Y2 Figura 3.1 Estrategia bésica de los estudios experimentales Los dos elementos fundamentales de la estrategia de los estudios experimentales son:Estudios experimeniates/49 1, La asignacién aleatoria de las unidades de observacién a los tra~ tamiestos, con lo cual se busca conformar grupos que estén en igualdad de condiciones con respecto a las dems variables relacionadas con el efecto. * En el ejemplo citado, la asignacién aleatoria —de acuerdo con el comportamiento usual del azar— deberia formar grupos de pacientes hipertensos similares con respecto a la edad, al sexo, a la obesidad y 4 las demis variables asociadas con la enfermedad. Al conjumto de variables asociadas con el efecto estudiado se les denomina caractertsticas de base, los valores que ellas toman al momento de conformar los grupos se suelen presentar como Parte importante de la jecuciGn y del informe de cada trabajo experimental. 2. La definicién de los grupos o tratamientos por parte def investi- gedor, lo cual Je permite ejercer un control sobre la variable independiente, En el ejemplo. citado, el investigador puede definir los tratamientos que han de ser evaluados y aplicarlos a los grupos observados, Por ejemplo dieta sola y ésta mAs actividad fisica. En muchos estudios experimentales de caricter epidemioldgico los grupos o tratamientos estén definidos por ia exposicién de interés; mientras que en los estudios observacionales, tal como se verd mds adelante, el investigador est4 limitado a observar la exposici6n o. ei tratamiento en e] Cual, por uno u otro motivo, se coloca a cada snjeto pacticipante. Ademds en los primeros la comparacién del efecto estudiado se hace usualmente. Saire dos grupos: ¢] que recibe un tratamiento de interés, el cual se denomina grupo experimental, y el que recibe un tratamiento diferente o un placebo, con el fin de tener un punto de comparacion o de referencia, el cual se conace como grupo control. Debido a'las consideraciones éticas que se imponen 2 la experi- meniacién con seres humanos —que exigen el consentimiento de las personas y ciertas condiciones favorables para su participacién en determinado estudio— la poblacién de Sujetos en la cual se realize el expe- nimento suele reducirse como consecuencia del-rechazo voluntario de algunos y a la exclusin de otvos a criterio del investigador; por ejemplo, debide a la inconveniencia de someterios a tratamientos que pueden producir los efectos negatives o porque ya no son susceptibles de recibir el beneficio buscado. El conjunto de sujetos que finalmente participan en el estudia, vo- iuntsrios y elegibles, conforman Ja poblacidn de estudio. La figura 3.2 ilustra el proceso de seleccién de los Participantes desde fa identifica-50/ Metodalogta de ia ivvestigaciin— cién de la poblacién de referencia, aquélla a ja cual se pueden genera- lizar los resultados del experimento, hasta la conformacién de jos gru- ‘pos © tratamientos. . Poblacién de referencia Informacion relaconada con el }+-—_———_ propiisito, los procedimientos, _—____ Exclusion voluntaria, ‘No particpantas exclusion de personas ro aptas Poblacién de estudio: voluntarios y elegibles Akeatorizacién Tratamiento t Tratamiento 2 Figura 3.2 Proceso secuencial para la seleccién de los participantes y defini én de los grupos comparacios en ia investigacién experimental Conviene advertir que no siempre es f4cil definir con precision ia poblaciém de referencia ya que eh proceso do generulizacién de resultados implica la abstraccién de caracteristicas y condiciones que son propias dese Estustios experimentates ¢ 51 la poblacion experimental. Los resultados de un estudio experimental rea- lizade con personas de raza blanca con miras a establecer la superioridad de un esquema de tratamiento para Ja hipertensi6n moderada posiblemente RO pueden ser aplicados a personas de otras razas; sin embargo, los resultados de un estudio experimental realizado en persones de un cierto grupo racial para demostrar La efectividad de una vacuna como medio para prevenir una enfermedad, posiblemente puede generalizarse a personas de diferentes grupos étnicos, En el estudio experimental conocido como Programa para la de- teccién y el seguimiento de la hipertensidn realizado en Estados Unidos (Hipertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group, 1979), se identificaron 14 comunidades de diversas caracteristicas con una poblacién de 178.009 personas de ambos sexos, con edadex com- Prendidas entre las 30 y- los 69 afios, que fueron consideradas como poblacién experimental. Mediante un proceso secuencial de tamizacién se detectaron finalmente 10,940 hipertensos. con un promedio_de pre- sién arterial diastélica igual o superior a 90 mmHg, los cuales confor- maron la poblacién de estudio y fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: el grupo experimental, terapia antihipertensiva escalonada, y el grupo control, terapia antihipertensiva tradicional. La abservacién de estos durante un periodo de cinco aiios mostré una me- nor mortalidad en el grupo sometide o una terapia.escalonada que aquél que recibié la terapia usual. A manera de ilustracién, en Ja tabla 3.1 se presentan los valores ini- ciales de-las caracterfsticas de base de los Participates en el estudio men- cionado, los cuales -permiten apreciar la similitud de los dos grupos comparados. wu Como resultado de} proceso de seleccién de tos sujetos que deciden cooperar asi como de aquellos que son elegibies para participar en el estudio, es posible que la poblacién de estudio difiera notablemente de la po- blacién experimental con lo cual se dificillta la aplicacién de los resultados a esta tiltima (Wilhelsmem y colaboradores, 1976), En un estudio de imervencién de caricter preventive para fa enfermedad coronaria realizado en Suecia se demostré que los participantes en 1 grupo experimental n = 7455 diferfan en factores Pronésticos asociados a la enfermedad con regpecto a quienes fueron seleccionadas inicialmente Para participar en ét pero que por diferentes motivos se negaron a huceclo n = 2501. En condiciones como ésta la generalizacién de los resultados‘52 s:desodologta de la iorestigacion.. Tabla 3.1 Caracteristicas de los participantes en el Programa pare la detec+ cién y el seguimiento de fe hipertensién, Estados Unidos, 1979 Carecteristicas de base ‘Grupo experimental Grupo placebo Nimero 588s $455 Promedic de edad en afios 508 * 50,8 Hombres blancos 345% 341% Mujeres blancas 21,6% 21,2% ‘Hombres negros 194% 19,9% » Mujeres negras 245% 24.8% ‘Promedio de presién sistblica 159.0 mmby 158.5 mmHg Promedio de presién diastblica 401.1 mmHg 101,1 mmHg Pulo. 81,7 pu/min 82.2 pul/min Promedio de colestero! 235.0 mg/dl 235,4 mg/dl Fumadores > 10 cigarrilles diarios 256% 26.2% Promedio de peso desaable 1244 125,0!b Promedio de creatinina sérica 1,1 mg/dl 1A mgt Promedio de giueosa plasmética 1785 mg/dl 1789 mg/d Hipertiofia ventricular izquierda por ECG 8% 5.1% Historia de accidente cerebrovascular 2.5% 2.5% Hisioria de infarto del miocardio 51% 5.2% Historia de diabetes 6.6% 7.5% Medicacion antihipertensiva 26.3% 25.7% fuente; Hipertensién Detection and Foltow-up Program Cooperative Group. Five-year findings of the hipertension detection and follow-up program: |. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including rilld hipertersion. JAMA, 1979; (242): 2564, obtenidos a Ia poblacién experimental es cuestionable, no obstante si se comprueba que las caracteristicas de base de los sujetos que se niegan a participar y de aquellos que no son elegibies son similares a tas de la po- blaci6n de estudio, ¢s posible la aplicacién de los resultados obtenidos a la poblaci6n experimental. Clasificacion Los estudios experimentales en epidemiologfa pueden clasificarse segin su propésito en dos grandes grupos: terapéuticos y preventivos, Los estudios terapéuticos tienen como finalidad evaluar tratamientos para enfermedades ya diagnosticadas y recibsn cominmente el nombre de ensayos clinices, aunque estos no pretenden aporar.un conocimiento que$4 /tdmodetogla de la evventigacisa... a 1 2 3 4 5 Ano No. en & 2,565 484 308 184 104 62 Riesgo @: 586 496 340 24 134 76 Figura 3.3. Andlisis de lp table de supervivencia que muestra el porcentaje de pacientes libre de un tumor de mama con posterioridad a la mastectomia parcial MP, 0 a la mastectomia parcial con irradia- cidn MP + RX Fuente: Fisher et al. Five-years results of a randomized dinical tial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. Mew Englend Journal of Medicine. 1985; (312); 669. con la adopeién formal de esta vacuna por el sistema de salud publica de Estados Unidos (Francis y colaboradores, 1955}. En el estudio conocido como Programa de clinicas de investigacién en lipidos (Lipid Research Clinica Program, 1984), con el fin de contar con un niimero de eventos que permitiera establecer resultados conclayentes, se asignaron aleatoriamente 3806 personas consideradas como de alto riesgo, Jas cuales eran hombres de mediana edad con hipercolesterolemia, a doz grupos que fueron observados durante 7.4 aiios; el grapo experimental re- Cibié un tratamiento con colestiramina con el fin de redurir los niveles56 /Meodologta de ta tevestigacion.. Tamaiio muestral ‘Uno de jos aspectos metodolégicos de mayor importancia en Ia realizacién de un estudio experimental ¢2 el relacionado con el tamaito muestral. Mu- chos estudios experimentales no logran demostrar las hip6tesis que preten- don debido el insuficiente tamailo de la poblacién de estudio, a este respecto es de suma importancia advertir que los estndios realizados con im tamefio muestral insuficient: implican, ademis de los inconvenientes causados a los participantes, un despilfarre inti] y casi.siempre cuantioso de tiempo y de recursos materiales y humanos (Freiman, 1978, Altman, 1980). El tamafio muestral depende de Ia frecuencia con que ocurre el even- to observado —por ejemplo el infarto del miocardio en un ‘estudio pare prevenir la enfermedad coronaria—- y de la magnitd de Is diferencia an- ficipads en el efecto entre los grupos de tratamiento, es claro, que ta de~ teccién de diferencias pequefias exige muestras numerosas. Asi, un estudio experimental realizado pars anslizar cl efecto del consumo diario de aspirina en Ja prevencién del infarto del miccardio realizado en sujetos con edades comprendidas cote los veinte y los cuarenta afios requiere un 12- ‘mafio muestral mayor que si se realiza en sujetos con cdades entre los cuarenta y los sesenta sites, debido a que tal evento ocmrre Con mei05 frecuencia en.el grupo de snjetos mis jévenes, Este hecho es un argumento a favor de los extudios de campo que se realizan en poblaciones de alto riesgo. ‘La imposibilidad de contar con un mdmero suficiente de participantes en una sola localidad sugiere a conveniencia de realizar el estudio con Ia panicipacién de varias poblaciones, estrategia que da lugar a Jos denominados estudios mulsicentro (Lilienfeld, 1981). En el estudio conocido como Ensayo de intervencién sobre milktiples factores de riesgo para la morta- Hdad por enfermedad coronaria patticiparon 22 centros clfnicos para el seguimiento durante 7 afios de 12.866 hombres entre 45 y 57 aftos de edad considerados como de alto riesgo por tener hipertensidn, niveles altos de colesterol y ser fumadiores, quienes se asignaron aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: atencién médica usual y medidas preventivas para el control de los factores de riesgo (Multiple Risk Factor Intervention, Trial Research Group, 1982). Los condicionantes del tamaiio mucstral sc reflejan en 1a formule que guia la estimaciéa del tamaiic requerido para !a realizecién de la ma-on Esuiosexpermensaies/ 57 yorla de los estudios experimentales, on los que sc pretende probar la hi- Pétesis de la existencia de una diferencia entre dos proparciones o hipétesis alternativa contra la hip6tesis de la inexistencia de dicha diferencia o hipstesis nule (Donner, 1984); (2, IOP (1 ~ PY + VEPs (1 - Pp) + Pel - Poll F en donde: nes el tamaiio de cada grupo 2a ¥ Z, son los valores de la variable normal estandar correspondientes a las probabilidades de errores tipo I y tipo I], respectivamente, y que son definidas por el investigador (Véase el capitulo 13 para una defi- nicién de los errores tipo I y 1) Pe ¢5 la proporcién anticipada en el grupo control de acuerdo con conocimientos previos P, es la proporcién anticipada en el grupo experimental Pes igual a (P; + Poy2 5 es igual a Pg - Po, Ja diferencia minima en las Proporciones que se considera importante detectar desde una mirada clfnica o cientéfica y que también es definida por el investigador. Fara la correcta aplicacién de tal formula es importante considerar las siguientes observaciones: 1. En Ia prastica sdlo se conoce el valor de P- con él cual se puede estimar P= Pe + 6, esta iiltima definida por el investigador. 2, La expresiéa permite obtener el tamaflo muestral n de manera aprozi- 3. Si el disefio del experimento contempla Ja asignacién de los sujetos a Jos grupos de tatumiento de manera equiparada, la f6rmula anterior produce un tamafio muestral algo mayor que el requerido.? Ante las dificulta- des prdcticas que surgen para cstimar por anticipado el efecto del 48 desea incorporar Je sorreccign de continuidad las pruebas astadsicns conreapondientes ‘poods iacromestar el valor obteaide mediante Iz aplicaciin de dicho férmala cn et valor resuhame de ‘2Pe - Pol 2 Véate 22 al capitulo 9 to relacionde con el equiparamiente,58 /Meindoiopinde Ia invemigacion. equiparamiento sobre ¢] tamafio muestral, algunos autores recomicndan ig- norar este efecto y calcularlo mediante Ja formula citada (Schlesselman, 1974), ‘La sigionte situaciGn ilustea Ia aplicacién de la determinacién del temaiio muestral en un ensayo clinico en el cual se trataba de probar la hipétesis de la superioridad de un tratamiento alternativo pars los pacientes con diagnéatico de sida frente a una terapin ya conocida que producia una mejoria de los afntomas en el 40% de los tratados. Los investigadores con- sideraron que el estudio sc justificaba si el tratamiento alternative incre- ‘mentaba la mejoria de los paciemes en un 20% o més; ademds, aceptaron exponerse #1 riesgo de eqnivocarse en las conclusiones del estudio segin mn error de tipo I del 5% y de tipo Ti, del 20% De acuerdo con la frecuencia de In mejoria observade en Jos pacien- les watados con la terapia ya conocida y con los criterios fijados por los investigadores, se tiene que: 0,40 + 0,60 2,2 1,04; Z, = 0,84; Pe = 050; 8 = 0,20 __ {1,64 N12(0,30P} + 0,84 F0,60{0.40) + 0,4040,60))F n= (0,207 = 75,83 sujetos en cada grupo Con respecto a otros aspectos relacionados con ¢} célculo del tamafio mesial en los estudios experimentales el lector puede consultar obras més especializadas sobte el tema (Feinstein, 1977; Fleiss, 1981; Friedman y colaboradores, 1981; Donner, 1984; Meinert, 1986). Agrupamiento a Ep situaciones en. tas cuales sc desea ascgurar qué Ja distribucién de los grupos de tratamiento sea homogénea con respecio a un factor 0 grupo de factores —en vez de suponer que Ja aleatorizacién produzca tal efecto— 0 cuando se quiere aumentar la eficiencia de la jnformacién —lo cual per- 5 Véape en e) capil 13 lo elacinado con la detenmiacia dol umaato meer en lor estaioeEstudios experimeniales /S9 mitiria reducir ¢] tamaiio muestral requeride bajo otras modalidades de! diseho— es posible equiparar los sujetos asignados a los grupos de tratamiento de acuerdo con los valores observados en tales factores, Ast, si se Guiere asegurar que la composicién por scxo de dos grupos comparados sea homogénea se puede aleatorizar un Brupo de hombres y otro de muje- Tes con una asignacidn altema de los participantes a los tratamientos, ¢s- trategia 2 la cual se conoce como agrupamiento. Estratificacién de los resultados En algunas ocasiones es aconsejable realizar el andlisis de los resultados Por estratos de uno o mas factores, tal como ocurre con los estudios mul- ticentro en los cuales el andlisis debe Tealizarse de acuerdo con los estratos, correspondientes a los centros participantes: con este Pprocedimiento no sélo 8¢ pueden detectar diferencias en los resultados obtenidos entre estos iilti- mos, sino que puede conttibuirse a ia explicacién de tales diferencias en términos del problema analizado con io cual se porta un mayor conocimiento al respecto. Suspensiin del estudio Cuando en un periodo menor que ¢l inicialmente previsto para la duracién del estudio experimental un tratamiento demuesire ser notablemente ‘supe- Tior a los demés, o cuando la administraci6n de un tratamiento resulte ser claramente lesiva para los que lo seciben, éste debe terminarse. Un gjemplo de esto es el estudio denominado Ensayo del betabloqueador para el atu. que cardiaco €1 cual se observaba el efecto del Propanolol sobre Ia mortalidad subsecuente a on primer infarto del miocardio que fue suspen- dido nueve meses antes de la fecha prevista debido a ios claros beneficios de su administracién (DeMets y colaboradores, 1984). Adherencia Otro aspecio metodolégico de Primordial interés es el referente a Ia adhe- vencia de 16s pacientes al tratamiento, Es previsible que por diversas 1270. nes algunos de los participantes no se adhieran al régimen del grupo al cual han sido asignados como el yechazo a los medicamentos 0 a 1a aparicign de efectos secundarios. La falta de adherencia de un Participante al tratamiento que le co- ‘mreeponde tiende a dismainuir las diferencias observadas entre los grupos y Por ello, disminuye la capacidad del experimento para detectar las diferen-60 aesodologia de ta brvettigacisn.— cias existentes, circustancia que inrplica una disminucién del poder de las tectar una diferencia significativa ea la mortalidad por esta enfermedad entre al grupo tratado —19,3/1000— y al gmopo no tratado —17,9/1000— se atri- toys a la modificacion de la exposicién a los factores de rieego como €l colesterol, el rabaquiamo y Ia hipertensiGa durante ci periodo de estudio. 'Si a pesar de las medidas tomadas por los investigadores para #86- gmat ln adherencia de los parieipantes al régimen de tatamiento prescrito 65 inevitable que. algunos gxjetos se aparten de 41, en el momento de! and- isis tales individuos deben incluirse en su respectivo grupo de tratamiento; de otra manera se asumiia el riesgo de introducir un sesgo en los resulta” dios por cuanto la no adbereacie al tratamiento pusde estar asociada con ¢] efecto evaluado; en estos casos convient cbrar segin el principio de una Ver aleatorizado, siempre analizado, el cual se conooe como Ja intencién de tratar. ‘Pérdides Durante e) periodo de realizacién del experimento es posible que on algin momento se doje de recibir informacién de slgunos participantes, por efemplo pore emigran a oira cidad, hecho qne se conace como pértida al segu mento de todos los participantes hasta la finalizacién del experimento. Para lograr este propésito no sélo es indispensable contar con bue- nos mecanismos para la Jocalizacién y evaluacién de los participantes, sino ademés establecer incentives que mantcngan en estos una buena motive- cidn, De lo dicho anterjormente con respecto & Jas péndidas al seguimiento y ala no adherencia al régimen del tratamiento prescrito se deduce que s¢ eben reducir ambas al minimo so pena de incurrir on sesgos apreciables que puedan invalidar las conclusiones del estudio. 4 poder do von praca esta eb su capacidad pant etetat me ena difeencin Oe co propos enmparaor: diche capeidad se conch por medie de ls. probatlind que dene in prosba para proccir resulaados etadisticamcate siguiicasivos,* Estidios experimentales/61 Exclusiones En casi todos los estudios experimentales que sc realizan con seres humanos se deben excluir aquellos sujetos que por sus caracterfsticas personales otras Tazones NO garanticen una continuidad o una buena adherencia a los tratamientos considerados, Motives tales como connaindicaciones médias, la presen- ‘uciéa previa de eventos que pueden invalidar las conclusiones o la necesidad de recibir determinado tratamiento son argumentos a favor de Ja exclusion de determinados sujetos de Participar en un estudio experimental. Con respecto a tales exclusiones es importante advertic que si bien deben ser hechas con base en criterios claramente expresados en el protocolo que gufa al estudio y con anterioridad a le asignacidn de los pacientes a los grupos de tratamiento, no amenazan la validez de la investigacién aunque pucden limiter la generalizacién de sus resultados, por ejemplo si las exclusiones son numerosas y differen apreciablemente cn sus caracteristicas de base de‘las de Ja poblacién de estudio, Estudios doble ciego Con el fin de evitar los posibles sesgos que puede originar el conocimiento det grupo al cual pertenecen los Patticipantes se debe buscar, en lo posible, que tanto estos como quienes evalian el efecto desconozcan el tratamicnto recibido, estrategia a la cual se denomina doble ciego. Es posible que el conocimiento por parte de! investigador dei grupo de tratamiento al cual ha sido asignado un participante induzca conductas, concientes 9 inconcientes, cuyo efecto final se refleje en Sesgos que afecten los resitltados del estudio, lo cual se observa cuando un investigador que pretende demostrar el beneficio de un tratamienta hipotensor puede inadvertidamente favorecer el resultado deseado al recomendar medidas terapéuticas adicionales a quienes Perterecen al grupo experimental. Aunque en muchos estudios no es posible asegurar el desconoci- ‘Miento por parte de los investigadores —debido, entre otras razones, a consideraciones de cardcter ético— ovasiones ¢s posible delegar el seguimiemto de los participantes —y Particularmente la evaluacién del cfecto— 2 personas que ignoren ef tratamiento al cual estin sometidos. Placebos conocimiento del tratamiento Por los participantes puede aiterar las res- Puestas de estos, lo cual introduce sesgos en los resultados obtenidos de-62 /Metodologia de ta invesrigaciin... bido a mecanismos psicolégicos, de resistencia Bl tratamiento o.dc otra fodole. Para solucionar esta dificultad se recurre 2 Ja administracién de ratamientns con una apariencit idéntica de tal modo que los participantes no pucdan identificar lo que reciben, conducta que es comin en los ensayos clinicos. Es importante advertir que Ja utilizacin de un placebo tiende a climinar lo que se conece COMO éfecio placebo 1 cual con siste en la respuesta favorable debida al conocimients real o supucs- to de que se recibe cierto fratamiento, independientemente de los efectos de éste. ‘En -el estudio denominado Aspirina ¢ infarto del miocardio e) 14,9% de quienes recibfan placebo presentaron sintomas. relacionados con erosion de la mucosa géstrica, gastritis 0 Glcera péptica lo cual representa un efecto placebo. La comperacion de tal porcentaje con el correspondiente a} abservado en el grupo control del 23.7% permitio estimar Ja frecuencia de efectos colaterales gasticos atribuibles a la dro- ga cn el 8.8% (Aspirin Myocardial Infarction Study Research Group, 4980). Consideraciones éticas Aunque no es la intencién detallar aqui los aspectos éticos relacionados con la investigacion experimental en Ja que participan seres humanos, sf se pueden destacar algunos principios fundamentales que deben orientar todo trabajo experimental. La asignacién aleatoria de un posible participante a uno de los grupos de tratamiento no es ética si entre quiencs se proponen realizar el estudio existe cl convencimiento de que uno de ellos es mejor que otro; en este caso al sujeto se le debe ofrecer el tratamiento que se considere mejor. Por otra parte, si quienes se proponen realizar un experimento con seres humanes creen conocer de antemano la respuesta al estiidio deben abstenerse de realizarlo, de igual forma los investigadores que dirigen 1a realizacién de un estudio experimental deben suspender su ejecucién en e] momento en et que un ratamicnto se evidencie como superior a otro. ‘No. obstante, es importante advertir que cuando existe la duda con respecto al beneficio que puede aportar determinado tratamiento, no es ét- co suspender el estudio experimental porque si éste produce resultados favorables el no realizarlo implicarfa el que muchas personas S© priven de sus beneficios y si, por el contrario, no produce resultados favorables 0” Estudios experimentales/63 catos son nocivos, quienes se someten a él seguirén recibiendo sus efectos negativos; casos en los cuales existe la obligacién ética de aclarar Ja duda existente, Las consideraciones éticas que deben orientar la realizacién de un estudio experimental est4n relacionadas con la naturaleza del problema es- tudiedo, con Jos riesgos inherentes al tratamiento evaluado y con Tas cir- custancias en las cuales se realiza. Es claro, por ejemplo, que las implicaciones éticas de un experimenio que wata de evaluar las ventajas relativas de Ja irradiacién frente a la quimioterepia para el tratamiento de Ja leucemia son mayores que as relacionadas con Ja. comparacién de dos ‘tratamientos para cl resfriado comin, . Otras consideraciones exigen Ja exelusiGn de ciertos estudios experimentales de personas cuyas condiciones puedan implicar un riesgo para su salud, por ejemplo, pacientes con determinados antecedentes, extremada- mente fragiles, ancianos o mujeres embarazadas. Por Tazones metodelégi- eas ya mencionadas dichas exclusiones se deben hacer antes de la asignaciéa de los sujetos a los grupos de tratamiento. Con el fin de resolver estas situaciones es tecomendable le forma- cin de un comité de 6tica con personas de reconocido preatigio, Algunas istituciones en las que se suelen realizar estudios experimentales han defi- nido y adoptado un conjunto de normas éticas que gufan la ejecucién de estos.’ Para Ia definicién -de tales cédigos estas organizaciones pueden guiarse, entre otras, por las recomendaciones adoptadas por Ja Asociacién Médica Mundial en su Declaracién de Helsinki en 1964 y revisadas pos- teriormente en 1975 y en .1983, Consideraciones finales De lo expuesto anteriormente se pude dedueir que la correcta realizacién Ge un estudio experimental exige 1a adhesién « rigurosos principios que guian la investigacién cientffica ¥ que implican, usualmente, una inversion de cuantiosos recursos, No obstante tales exigencias, la historia de ta in- Vestigacion epidemiolégica es rica en situaciones en Jas que la investiga- cién experimental ha aportado conocimientos de inmenso valor cientifico, tal como se puede entrever en Jos ejemplos citados en cl texto, De otro lado, ¢s importante considerar que ol paradigma de la ‘investigacin experimental es la bese fundamental sobre la cual se han desarro- Itado los demés disefios que son comunes eq epidemiologia; por cate motivo, el intento de abordar tedrica 0 Prdcticamente estos diseiios sin una64 /Melodologia de ia inrentgacién.» cabal comprensiGn de los principios subyacentes en Ia eatrategia de la in- ‘yestigacién experimental ¢s una tarca inttit y engaiiosa. 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Wilhelsmen L, Liungberg S, Wedel H etal: A comparison between participants and non participants in a primary prevention tial, Journal of Chronic Disease. 1976; (29); 331- 339,4 Estudios de seguimiento o de cohorte En el presente capitulo se exponen los principios metodolégicos que caracterizan a las estudios de seguimiento, ia mancra como se cstiman las medidas de atociacidn, los métodos que permiten evaluar el efecto del azar en las estimsciones obtenidas y, por dltimo, se muestran las veniajas y las limitaciones de ellos. L.. eatudios de seguimiento o de coborte son una estrategia importante utilizada por la epidemiologia para el andlisis de asociactones atioldgicas. Aunque su realizacién suele demandar cuantiosos recursos, la comprensién de la estrategia que los caracteriza Y de las exigencias metodoldgicas que les son propias son requisitos importantes para ¢l investigador en. cpidemiologia, no s6lo porque es la pcién indicada en algunas situaciones, sino68 sMatodologia de la inwestigncion... porque es el punto de partida para las demas estraicgias de ta investigacion ‘no experimental cn cpidemiologia. Estrategia Bésicamente, un estudio de seguimicato se yealiza mediante la observa- cidn en el tiempo de dos o més grupos de personas inicialmente sanas y expuestas de una mancra diferente a un factor etioldgico, con el] fin de estimar las diferencias en la jncidencia de la cnfermedad entre tales pmupos, 0 sea para estinat la asociacién existente entre la enfermedad, y el factor etiolégica. Beta estratcgia dificre del tipico madelo de la inves- tigacién experimental —en el cual los participantes se asigoan aleatoria- qmente a los grupos de estudio o ‘tratamientos— porque e] investigador ae limita a observar los sujetos; por este motivo, a loa estudios de seguimiento, a Jos de casos ¥ controles y a los descriptivas se Jes kama estudios observacionales. En los csmdios de sepuimiento se. observa la exposicién a la que estén sometidos 108 paricipantes y ol efecto resultente después de un tiempos Por Templo, ) consumo de alcobo! y la aparicion posterior de cneer de la Lai ge. La comparscién de as medidas del efecto que se manifests en Jos apt for han esiado expuestos de manera diferente permite conctuir soerea de la asociacin existente entre 1a exposicién y el efecto; ast, la Observacién de que en los recién nacidos hijos de mujcres expuestas a los pesticidas utilizados en . faz (a+ biim HA) R= Tae By (rm, AA) (Mg 2) (B= (117) (395077 _ 19 67 = TFA (3950/7240) (3290/7240) valor que referido a la distribucién de chi cuadrado de un grado de libertad revela resultados estadisticamente significativos, P < 0,001, prueba de una cola.. Esmudior de seguiniento o de cohorte/75 Un intezvalo del.90% de confianza se obtione, de manera aproximada, de Ja siguiente manera: Rp ttaNe) 293i = 146; 2,82 Ademis, la evaluacién del impacto que en la poblacién trabajado- ra produce cl ruido sobre el dafia actistica se estima por medio de las diferencias observadas en la incidencia en términos de las proporciones. del riesgo atribuible en expuestas y del riesgo atribuible poblacional: PRak = Hi-Z. 902101 - 001033 = 0,508 Tt, 0.02107 Paap a Tex Ty . 001616 - 001033 _ 4 55, Th 001616 Esios resultados indican que cerca del 50.8% de la incidencia de dafio acdstico que ocurre en la poblacién expuesta al ruido se debe a la exposicion a éste, al igual que cerce del 36.1% de. Ia incidencia en la po- blacién total. Consideraciones metodolégicas La estrategia propia de los estudios de seguimiento —la cual refleja la estrategia propia ide log estudios experimentales— ofrece poca dificultad metodoldgica; no abstante, es preciso considerar algunas exigencias particulares. oy La definicién de las cohortes y del tiempo de observacién de ésts debe hacerse de acuerdo con el conocimiento existente acerca del Proceso. biolégico subyacente 0, en su defecto, con supuestos razonabies acerca de éste. Sobre tal respecto es importante considerar que el periodo minimo de seguimiento debe ser igual a la suma del periodo minimo de induccidn mis el periodo de latencia, el primer de ios cuales corresponde al tiempo requerido para que la exposicién inicie el Proceso causal y e! segundo, cl que tascurre entre ef comicnzo de la enfermedad y el momento en que se ma- nifiesta clinicamente (Rothman, 1981),76 / Mewodologia de 1a invesiigecién.. ‘TeGricamente, un estndio de seguimiento en e] cual el periado de observacién es menor que la suma de Jos periodos de induccién y de latencia tiende a producir estimacianes iguales de la incidencia en expuestos y cn no expuestos debido a que los casos que se deben a Ja exposicién no alcanzan a manifestarse, nO obstame, en algunos catudios de seguimiento —particularmente en aquellos relacionados con factores ocupacionales— es comin la prdctica de considerar el periodo de induc- ciéa a partir del momento en que s¢ inicia la exposicién, De acuerdo con ese principio, si para cierta enfermedad ce considera un decenio como el periodo minimo de inducci6n del tabaquismo, el tiempo do seguimiento de los fumadores que no han completado diez afios de obser- vacion en e] momento’ de] andlisis no debe considerarse como tiempo de exposicién. Una vez los sujetos sc clasifican como expuestos 0 no expuestos debe mantenerse dicha clasificacién,-lo cual tiene como objetivo evitar que sc introduzcan sesgos puesto que es frecuente que los individuos modifiquen !a exposicién por motivos relacionados con el efecto estudiado, Asf, una persona puede abandonar la utilizacién de un medicamento nocivo cuando sospecha que éste se relsciona con sintomas recientemente percibidos y que, efectivamente, corresponden a Ta enfermedad cstudiada: en o! momento del andlisis, st clasificacién en el grupo de Jos no esxpuestos tiende a disminnir equivocadamente la estimaci6n de la asociarién existente. Las pérdidas durante el seguimiento por muerte, desercién 6 migra cién pueden ocasionar sesgos en la estimacion de la asociacidn en la medida en que estén relacionadas con el efecto estudiado, por ejemplo, & posible que durante el seguimiento de una cohorte-expuesta a una alta con- taminacién atmosférica para evaluar el efecto de ésta sobre la bronquitis crénica, algunas personas afectadas emigren a lugares mas saludables; la omisién de tal informaciGn produce un sesgo que tiende a disminuir Ja asociaci6n sj realmente existe. En los estudios de seguimiento es posible utilizar como grupo de comparacién para la cohorte expuesta un grupo interno 0 uno extermno. El primer caso se presenta cuando se selecciona una muestra de la poblacién cuyos sujetos se clasifican en expuesias y NO expuestos; en estas condiciones es posible comparar la incidencia observada entre ambos grupos 0 la incidencia entre si de aguellos expuestos en grado difereatc, tal como se hizo en el. estudio de Framingham en el cual se compararon lus tasas de78/ Metodoiogia de la ievestigacida... Con el fin de controlar los posibles sesgos de, confusién en cl momento del andlisis se. debe registrar durante el seguimiento ei valor observado en les potenciales variables de confusién puesto que la obtencién de esta informacién, una vez sealizads la obscrvacién, es casi siempre una tarea imposible. El equiparamiento realizado en el momento en que sv seleccionan los participantes rara vez se utiliza como estrategia para controlar los sesgos de confusién en estos estudios pursto que Ia obtencién de ta informaci6n necesaria con respecto alas variables que sc quieren controlar, —en grupos que son usualmente numerosos— hacen que ésta sea une al- temativa costoss ¢ ineficiente.'La estratificacién en el andlisis y el anélisis multivariado, estrategizs que se exponcn en capitulos individuales de esta obre, son las mejores alternativas para coprolar Ja confusi6n de variables y para estudiar Ja interaccién de los factores en este tipo de estudios. Ventajas y limitaciones ‘Los estudios de seguimiento demandan, por lo general, una cuantiosa in- versién de recursos. Por wna parte, la mayorfa de las enfermedades presentan una baja incidencia relativa y por tanto la deteccién de algunos casos durante un seguimiento en el tiempo cxige que inicialments se disponga de gropos muy numerosos; por ejemplo, si Ia tasa de incidencia de una determinada enfermedad es de diez. casos por diez mil personas-aiio-exposicién, para contar en el andlisis con 50 casos después de un periodo de seguimiento de 5 afios es neceserio empezar Ia observacién con una cohorte compuesta aproximadamente por 10.000 personas, motivo por el cual a medida que la incidencia se hace mas baja la factibilidad de realizar on estudio de seguimiento es menor. Por otra parte, si los periodos de induccién y de Jatencia de la enfermedad estadiada son prolongados, la observacién de las cohortes debe comprender un periodo suficientemente largo para permitir tanto la inicia- cién como la manifestacién ulterior de la enfermedad (Rothman, 1986). A las anteriores exigencias se suman Jas derivadas de la necesidad de establecer un sistema de monitorizacién casi permanente para recolectar y registrar la informacién pertinente a las diferentes variables observadas y, en particular, para detectar la incidencia del efecto por medio de exé- menes clfnicos, dé laboratorio o con la ayuda de otros procedimientos diagnésticos. Sin embargo, ¢s posible disminuir el costo de un estudio cuando se utiliza informacion ya existemte en registros de buena calidad, tal como la que suelen tener los registros poblacionales de cAncer, no obstante, se debe(80 ./ Mesoalologia de ia trvestipacion... que mantienen una informacién sacualizada de mus afiliados facilita la tarea de In recolecci6n y registro de la informacin pertinente; los estudios realizados por Doll y colaboradores en Inglaterra con respecto al tabaguis- mo son un buen ejemplo de esta cstrategia (Doll y Hill, 1964; Doll y colaboradores, 1980). También debe considerarse que con la estrategia propia de los est dios de cohorte, a partir de la exposicién hacia el efecto, s¢ puede obtencr ‘una informacién bastante completa acerca del fenémeno estudiado pues es ble observar durante ¢] seguimiento las vartaciones en ia exposicién, en Jes variables que confunden y en otras de interés: ademés, ellos ofrecen i idad de estudiar milhipics efectos relacionados con una soln ex- posicién, incluso los efectos benéfices, sin que ello implique un aumento significativo de los costos. Aderés, cuando s¢ observan grupos numerosos de la pobjacién es posible estadiar e] efecte de la exposicién a multiples factores como sico- hal, tabaco y colesterol tal come se realiz6 en los estudios de Framingham (Dawber y colaboradores, 1951) y de Tecumseh (Epstein y colabersdores, 1970). En estos casos, sin embargo, Ya nainraleza de los factores estudiados exige usualmente Ia entrevista personal como la Gnica fuente de Ta infor- macién requerida. Por wltimo, es importante mencicnar la allernativa que ofrecen los estudios colaboratives en los que ka participecién de multiples istituciones para el desarrollo de un proyecto costoso hace factible su realiza- cién mediante aportes parciales; un ejemplo de ello se encuentra en el Collaborative Perinatal Project en ¢] cual se estudié Ja relacién de muilti- ples exposiciones perinatales con diferentes resultados observados en elre- cién nacido en catorce hospitales universitarios (Heinonen y colaboradores, 1977). En estos casos, se debe considerar cuidadosamente Ta estrecha adherencia a un protocolo comin de todas Jas entidades participantes con énfasis en Ja estandarizacion de las condiciones en as cuales s¢ miden las diferentes variables y de los criterios y procedimientos diagndsticos em- pleados. Referencias bibliograficas 1. Dawber TR, Meadors GF, Moore FE. Epidemiological uproaches ta heart disease: The Framingham Study. 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World Heaith ‘Organization, Copenhagen, 1986,tudios de casos y controles En el presente capitulo se expone 1a estratgia utilizada por los estudios de casos y.controles, se describe la manera de estimar las medidas de riesgo que con éllos se obtienen y, por iltimo, se exponen las consideraciones metodolégicas que son importantes para su adecuada eje- cucion, S bien et modelo propuesto por los estudios de seguimicnto para la bis- queda de asociaciones causales replica el método experimental, al estimar én un contexto observacional Ia incidencia de los eventos de morbilidad o de mortalidad a partir de grupos caracterizados por una cierta exposicién, también es posible estudiar la existencia de estas asociaciones a partir de grupos definidos por tales eventos para relacionar dicho fenémeno con una exposicion previa, estudios alos cuales se les conoce como de casos y controles; su desarrollo en el decenio del cincuenta a partir de los trabajos84 /Metodologta de la tnvestigacin.. de Comfield (1951), Dom (1955, 1959), Mantel y Haenszel (1959) y su progresiva adopci6n como estrategia formal para el estudio de asociaciones cansales se consideran como un logro importante de la epidemiologia (Co- le, 1979; Breslow y Day, 1980). Estrategia La estrategia de los estudios de casos y controles consiste en comparar la exposicién de un grupo de personas que presenta cl evento de interés, usualmente la enfermedad o la muerte, con la exposici6n de otro grupo comparable que no presenta tal evento: si Ja exposici6n propia de} primer grupo, los casas, es diferente de la del segundo grupo, los contoles, 8¢ tiene un indicio de la existencia de la asociacién buscada. A diferencia de los estudios de seguimiento en los cuales se mide la presentecién del evento de interés ea grupos definidos por la exposicion previa, en los estudios de casos y cantroles se imide la exposicién de gropos definidos por la presentaci6n del evento. Asf, la observacién de que un grupo de paciemes con diagnéstico de cirrosis hepitica ha estado mas expuesto al consumo de alcohol que quienes no sufren de tal enfermedad sustenta la bipétesis de que él consumo de alcohol es un factor de riesgo para el desarrollo de ella; la estrategia de estos estudios se muestra en Ja figura 5.1. Casos Controles ‘entermos: sanos Expuestos = $j Expuestos j-—J Tiempo No expuestos |“— No expuestas [“— Figura 5.1 Esquema simplificade de la estrategia de los estudios de casos y controlesfF Esnadior de cmos y controtas/ 85 ‘Si bien este esquema presenta la estrategia de los estudios de casos y controies de una manera simple y atayente, la debida comprensién del contexto espacial y temporal en el cual se genera la informacién Propia de. tales estudios es un requisito indispensable para su correcta ejecucién & interpretacién, Si se supone que se desea estudiar Ia asociacién que caractcriza la exposicién a un cierto factor de tiesgo y ia incidencia de una enfermedad en una poblacién definida en la que en un periodo ¢, +f; 8@ presentan A + B casos y el resto de la poblacién, C + D personas, permanece sana y si para cstimar la asociacién se tomara una fraceién fy de todos los casos que se Dresentan en la poblacién durante el periodo ty - 2 independientemente de la exposicién, se tendrian f(A + B) casos, 0 sea, un total de 2 + 5 casos. De manera similar, si independientemente de la exposicién se tomara una fraceién f, de todas las Personas que sc encucmtran sanas al terminar el periodo, se tendrian fC + D) personas sanas; o sea un total de c + d Personas sanas. De esta manera, el total de personas incluidas en el estudio se clasifican de acuerdo con Ja enfermedad y con la exposicién como se muestra en La tabla 5.1. Tabla 5.1 Clasificacién de una poblacién de acuerde con la enfermedad y con la expesicién Eniermedad! a c tne HA) x) Exposicién: b d fue) 2D) ™ no Con la informacién obtenida, al final del periode 7, - t, puede esta- blecerse la relacign: .86 / Metodolagte de ia investigae!ée.. SHAVEEAA) + F40)] _ aha +) FABVEEAB) + FAD) bb + a) Ja cual permite estimar o riesgo relative como la relacién de dos proporciones de incidencia en individuos expvestas y no expucsios, o sa _ AAA + C} ~ BAB + Dj)" inicameme si fy y fy tienen igual-valor, caso en el cual estas fracciones se cancelarfan en el mumerador y en el denominador. No obstante, cualquiera que sean Jas fracciones f, yf) —y con la consideracion de que 4a incidencia de la enfermedad sucle ser relativamente pequefia cuando se compsra con la poblacién sana Jo cual implica que en los denominadores se pueden omitir los términos f(A) y j,{B) sin que se altere sensiblemente el valor de la relacién— la expresion amietior se aproxima a: FAM | (a/c) ad jaayegD) °°" Gad)” be relacién conaciva como 1a razén de disparidades RD, 1a cual estima de manera aproximada el valor del riesgo relativo.' Este razonamiento refieja la estrategia implicita en los estudios de casos y controles en los cuales se selecciona, independientemente de la exposicién, una fraccion f, usualmente desconocida, de todos los casos presentados durante el periodo ¢; - 4, y una fracci6n fp, usualmente desconocida, de todas las personas que se encuentran sanas al terminar este. periodo con Jo cual sé cuenta con un grupo de n, casos y un grupo de ng controles, La clasificacién de los n, casos y de los 2, comtroles asf seleccionados con respecte a una exposicién dicotémica da lugar a ona tabla de 2 x 2 (Véase tabla 5.2). Ba general, in cispordad —en ings, odds en Tn pesertacn de um fenémeso que to nee Goa racy posibes, © sen sf 0 no, xe define coma La relacin entre lz probabiixtad de éxito py i protabiidad de fracaso g. Ast, im dispar de enfermar entre bos expwesins es dads Por qi eiseion favta + c}V/icda + ¢)) = ave y la diyparided de enfermat entre lor no expUesios, Por a Toncion pono + div{and + o)] = bid La razén de dnpardades también oe oosoce can el nombre: de desigualdad refutia.. Estudios de casos y controles +87 Tabla 5.2 Clasificacion de los casos y Jos controles con fespecto a una exposicion dicotémica Enfermedad + - + a ¢ m Exposicion - b a mo mt na a Estimacién de la asociacién ‘Una vez seleccionados los 2; casas y los 4g controies se puede estimar la . Taz6n de disparidades con respecto a la exposicin que caracteriza a ambos _ grupos mediante la férraula: iy = (ale Mibln,) _ (alo) _ ad - (cha Adin) {cld) ~ be relaciOn que, segiin se mencioné antes, estima de manera aproximada el valor del riesgo relativo.2 Esta estrategia no suministra por s{ misma estimaciones de Fiesgos absolutos como tasas o proporciones de incidencia en eXpuesios y no ex- Puestos; no obstante, ella provee una estimacion de la Presentaci6n relativa del fendmeno —riesgs relativo de los expuestos con Tespecto a los no ex- Puestos— por medio de In razén de disparidades. Para obrener un intervalo de J00(7 - 0)% de confianza para ta razén de disparidades —y por tanto de manera aproximada para cl riesgo relativo— se puede utilizar la expresién propuesta por Miettinen (Miettinen, 1976) que permite obtener los limites del intervalo de manera aproximada, Tos cuales son satisfactorios en la mayoria de las situaciones: Rp ade) ‘2 Nétene que Ja mada de disparidades con reapocio a la ‘cxposiciéa (a/c¢bré) es igual a 1a ‘observada con respects a la enfermedad (a/bfe/d}; en ambos casos cl resultado es aff88/Meradalogta de te inversigaciée.. expresién en la que RD corresponde a ia estimacion puntual de la raz6n de disparidades obtenida en ¢l estudio, Z)qy2 al percentil T-ov2 de la distibucin normal estindar y y? al valor de la variable aleatoria chi cuadrado obtenido a partir de los resultados observados, la cual se utiliza con frecuencia para realizar una prueba de significacién estadistica. Por ejemplo, si se supone que en un estudio sobre la asociacién entre ia obesidad y el infarto del miocardio se encuentra que 32 de los 80 casos y 20 de los 80 controles scleccionados han estado expuestos, 1a informa- ci6n obtenida se presenta en una tabla de 2x 2 (Véase tabla 5,3). Tabla 5.3 Resultados de un estudio de casos y controles sobre la obesidad como factor de riesgo’ para el infarto del miacardio infarto del miocardio + - + 32 20 Obesidad - 48 6 80 30 Con esta informacién se puede estimar la asociacién existente entre Ja obesidad y el infarto del miocardio en términos del riesgo relativo por medio de ia raz6n de disparidades: : “ eS ad 32x 60 RR~ RD = To Bx 00 = 200 Con e! fin de calcular un intervalo de} 90% de confianza para la raz6n de disparidades s¢ obtiene primero el valor de a variable chi cuadrado por medio de Ja siguiente expresion: 2» {ad = beP (n= 1) ei My My My MyEetudion de bases y comroles | 89 = G2 x 60 - 48x 207 (160-1), BOX 80 x 52 x 108 = 408 y nego se calculan los limites del intervalo: Rp 102! ¥y oftthort 4,08) = =444; 351 Con base en estos resultados se afirma con un 90% de confianza que el riesgo relative que caracteriza la asociscion existente entre ta obestdad Y el infarto del miocardio en Ja poblacién se encuentra aproximadamente entre 1,14 y 3,51. Adomés, a partir det valor obtenido en la variable chi suadrado de 4,08 se puede afirmar el hallazgo de una asociacién —con un nivel de significacién del 5%, prucba de una cola— entre la obesidad y el infarto del miocardia puesto que P < 0,05. Una estimacién de la misma asociacién por medio de la proporcidn dei riesgo atribuible en expuesios* se calcula de manera aproximada por medio de Ja expresién: PRAE = FR-1_ RD: 1 RR RD 2,00 - 7 = = 0, 209 7 250 De modo similar, se puede estimar la asociacién en t&rminos de la pro- Poreién del riesgo-caribulble poblacional por medio de 1a siguiente expresiGn: prap 2 —2ARR-1) pnt) BARR-1)+1 (RD 147 (20/80)(2,00 - 1) * eomoy2.00 - 4 7 = 97° 3 Voge 1 cupinilo 2, La mediviin en epidemiotogia90 [Atetodologia de ia tavertigaciéa... en Ja cual pz es la proporcién de expuesios ea la poblacién y que en un estudio de casos y controles se estima por la proporcién de expuestos observada en el gropo de controles, la cual refleja aproximadamente la ex- posicién propia de toda la poblacién puesto que esté compuesta, en su gran mayorfa, por personas sanas (Breslow, 1980; Schiesselman, 1982). Seleccién de los casos y de los controles Como principio general es importante considerar que Ins muestras de casos y de conttoles deben ser representativas de la exposici6n de las personas enfermas y de las sanas de la poblacién definida por el interés del estudio, de acuerdo con ef esquema descrité anteriormente. La violacién de este ptincipio introduce sesgos de geleccién en la informacin obtenida que afectan la validez de las conchusiones del estudio; por ejemplo, si cl diag- néstico de la enfermedad ha sido favorecido por e} conocimiento previo de la expesiciOn se introduce un Seago que tiende a sobrestimar el valor de la asociacidn estudiada, e] cual se conoce como sesgo de deteccidn y se presenta, por ejemplo, cuando se hace una supervision médica muy estricta de las personas expuestas por los posibles efectos secundarios relacionados con la exposicién o por el conncimiento previo de Ia existencia de la aso- ciacién por quienes realizan et diagnéstica. A este respecto, vale 1s pena citar la polémica suscitada por estudios que han informado 1a existencia de una fuerte asociaciGn positiva entre la utilizacién de estrégenos después de Ja menopausia y 1a incidencia de cincer de codometrio (Smith y colaboradores, 1975; Ziel y Finkle, 1975; An- tunes y colaboradores, 1979). Algunos epidemidlogos han cuestionado tales resultados:con el argumento de que el sangrido que se presenta en algunas Thujeres expuestas a los estrégenos induce a una mayor supervision médica que, a su vez, favorece el diagnéstico del CAncer en las expuestas frente a Jas no expuestas, por lo cual sc cxagera Ja asociacién observada (Horwitz y Feinstein, 1978). Para controlar la posibilidad de este sesgo se tecomien- da seleccionar tanto los casos como los controles del grupo de pacientes que han sido sometidas a cilatacién, curetaje o histerectomic. De manera similar, cuando para evaluar el efecto de la exposicién a Jos rayos X sobre la incidencia de c4ncer se selecciona un grupo dc casos que se diagnostiean en Ja poblacién de afiliados a um sistema de seguridad social y un grupo de controles elegidas entre la poblacién general, sc pucde introducir un sesgo que tiende a sobrestimar la asociacidn por cuanto losExtudios de casos yconsrates/ OE casos, mis expuestos a los rayos X como consecuencia de una mayor su- pervisi6n médica, tienen una mayor probabilidad de ser diagnosticados. Si el investigador anticipa un sesgo de este tipo puede controlarlo al seleccionar los controles entre la misma pobiacién de. afiliades. Por ta facilidad de identificacién y obtencién de la informacién, los casos se suelen seleccionar en istituciones de atencién médica, casos hospitalarios, y rara vez se seleccionan entre toda la poblaci6n, casas poblacionales, como puede hacerse si se cuenta con un registro poblacional de. la incidencia de 1a enfermedad. Los controles, a su vez, se seleccionan con frecuencia entre los pacientes que consulian en las mismas istituciones, controles hospitalarios, y sdio algunas veces entre toda Ja poblacién de sujetos sanos, controles poblacionales. En ocasiones, la seleccién de estos iilumos se hace mediante la eleccién de personas residentes en el mismo barrio con et fin de igualar la informacién de los casos y de los controles Por factores tales como el estado socioecondmico. También, es comun'la estrategia de comparar el grupo de casos con dos o mis series de controles seleccionadas de manera diferente, por ejemplo, una serie de controles hospitalarios y otra de controles poblacionales. La obtencién de diferentes re- saltados en la asociacién observada con uas y otra serie puede suministrar claves. importantes para la deteccidn de posibles sesgos y para ia identifi- caci6n de factores relacionados con Ja incidencia de la enfermedad. Si existen patrones de referencia de pacientes a las istituciones de atencién médica que impliquen que los casos hospitalarios diagnosticadas en determinada istitucidn no representen la exposicién de la poblacién de casos, los resultados asi obtenidos estarin afectados por un sesgo de selec- cin conocido como sesgo de referencia. Por ejemplo, es posible que en uun estudio sobre Ja enfermedad eclusiva periférica se seleccionen tos casos entre el conjunto de paciéntes que acuden a una clinica altamente especia- lizada y que sélo admite a determinados pacientes que han sido cxpuestos de una manera particular, no representativa, al factor estudiade. De manera similar, es posible que los centros de atencién médica s6lo acudan los pacientes mis graves como sucle suceder en los paises menos desarollados, caso en el cual la seleccién de controles hospitatarios puede introducir sesgos de seleccién, Cuando se seleccionan controles hospitalarios se debe tener especial cuidado en hacerlo entre pacientes cuya enfermedad no esté ssocinda con In exposicién que se estudia; as(, si para esmadiar la asociacién existente entre el infarto del miocardio y el consumo de cigarrillos se eligen los92 sMeredologta de la investigacién... controles entre aquellos pacientes que sufren oclusin periférica vascular, la asociacién observada en el estudio tiende a ser menor que la que realmente existe debido a la asociacién que se presenta entre Ia oclusi6n vascular y el consumo de cigamillos. Con el fin de evitar los sesgos de seleccién se recomienda excluir como posibles controles a aquellos pacientes que presentan enfermedades cuya asociacién con el factor estudiado se sospecha o se conoce y, ademés, ampliar la diversidad diagnéstica al elegir a Jos controles hospitalarios. . Con respecto a la seleccién de los casos y de tos controles en el tiempo se debe distinguir entre aquellos estudios realizados con casos incidentes y con casos prevalentes, Los primeros son los diagnosticados desde e} momento de iniciacién del estudio con controles elegidos a medida que esto ocurre, los segundos son los que se diagnostican con anterioridad a la investigacién y los cuales pueden gencrar sesgos de scleccién cuando no son representativos de la exposici6n analizada debido a factores selec- tivos, como la muerte de los casos que han sufrido una mayor. exposicién, Por ejemplo, si se realiza un estudio de casos y-controles con el fin de estimar 1a asociacién existente entre el uso de cierto medicamento durante el primer tiimestre del embarazo y la incidencia de anomalias congénitas y se seleccionan los casos a partir de las anomlfas diagnosticadas en ¢l momento de] parto es posible que, al existir la asociacidn, algunos casos expuestos hallan terminado en abortos los cuales finalmente no forman parte-del estudio; si estos se hubieran ineluido como casos la asociacién de- tectada habrfa sido atin mas fuerte que la observada. Cuando se seleccionan casos incidentes se debe considerar que la informacién obtenida con respecto a Ja exposicién previa sucle ser més fidedigna que la de Jos casos cuyo diagnéstico se ha producido en una fecha anterior, con lo cual se demuestra la veataja de aquellos para disminuir los sesgos de memoria. Ventajas y limitaciones La estrategia de los estudios de casos y controles tiene algunas ventajas importantes con respecto a los de seguimicnto: La primera de ellas es su aplicacién més répida pueste que, en principio,'ne hay que esperer a que Ja enfermedad se manifieste después de periodos de exposici6n que pueden ser més 0 menos prolongados porque en estos estudics Jos casos gon personas que o bien ya han presentado laExtadios de casos ycontrotes /93 enfermedad de interés 0 ésta se diagnostica en periados cortos de: tiempo ¥ en Jos cuales se determina la exposicién al factor de riesgo en forma fetrospectiva. La segunda, es que e] estudio de una determinada asnciacién exige un nimero relativamente menor de Participantes, o sea requiere-un menor tamaiio mucstral. Un estudio de cohorte propuesto para evaluar una asociacion entre una exposicién y la incidencia de determinada enfermedad con una presentaci6n relativamente infrecuente, categoria a la cual pertenecen la mayorfa de las enfermedades crénicas, exige el seguimiento de numero 0s sujetos con el fin de detectar durante el periodo de observacién la in- sidencia de wn néimero suficiente de casos que permita estimar adecuadamente la asociacién de interés; en estas situaciones los estudios de casos y controles son especialmente ‘ventajosos para el estudio de enferme- dudes de baja frecuencia. La tercera se refiere a la considerable economia de reeursos, determinada por Jas dos ventajas anteriores, Porque estos estudios tienen una:menor duracién y uo menor mimero de participantes con el consecuente ahorro de tiempo, eximenes cifnicos y recursos administrativos, entre otros, Por ditimo, los estudios de casos ¥ controles permiten analizar gi- muliéneamente el efecto de varios factores, a diferencia de los de seguimiento que s6lo permiten estudiar el efecto de una determinada exposicién. A este respecto cabe sefialar la importancia de los estudios exploratorios. en los cuales se estudia la asociacién de miiltiples factores con una determinada enfermedad, Aunque la relativa simplicidad de le estrategia de Jos estudios de cess y controles hace de ellos un eficiente método de investigaci6n, estos tienen a su vez limitacidnes que se deben considerar en todo momento algunas de las cuales s¢ mencionan a continuacién, La medicién correcta de la exposicién se hace dificil cuando depende de la memoria de los participantes en el estudia; por tal razon, 12 exposicién informada por un participante sobre el consiime de tabaco o determinado tipo de alimentos en Periodos remotos puede ser poco con- fiable. En general, el control de los errores sisteméticos o Sesgos cs mas dificil en un estudia de casos y controles que en un estudio de seguimiento. En particular, se dificulta ef contral de los. sesgos de seleccién que pueden originarse durante la elecciéa de los casos y de los controles; ademis es dificil garantizar la calidad de 1a informacién telacionada con posibles va-94 / Metadologta de ka tsveatigacié... riables de confusién que han caracterizado el fenémeno en el pasado, lo cual hace dificil el control de estos seagos. El conocimiente de los’ participantes con respecto a la presencia o ausencia de Ia enfermedad puede originar sesgos en Ja informacién con respecto a la exposicién: un caso con infarto del miocerdio bien puede exagerar su exposicién a Ja dieta rica en gratas como resultado de un mecanismo culpe- Dilizamte, en tanto que un control pucde informar una exposicién menor que Ja que realmente ha tenido debido a un mecanismo opuesto. Un estudio de casos y controles sdlo permite analizar asociaciones relacionadas con wna determinada enfermedad, a diferencia de los eswdics de seguimiento que permiten estdiar la asociacin de la exposicién de interés con Ja presencia de miiliples enfermedades. Los estudios de casos y controles usualmente no son recomendables para analizar asociaciones de enfermedades con exposiciones que se presentan raramente porque la informaci6n reunida es ineficiente; no obstante, el estudio es itil si 1s exposicin es infrecuente pero es responsable de una fraccién apreciable de la incidencia, como sucede con la exposicién in ure- ro a dietilestilbestrol y le incidencia de céncer vaginal. ‘Ademés estos estudios no aportan informacién con respecto a los riesgos absolutos, esto es sobre tasas © proporciones de incidencia, a diferencia de los estadios de seguimiento. Aunque no es una desventaja de estos estudios per se es importante sefialar que la aparente simplicidad de su estrategia junto con la relativa Tapidez de su ejecucién son un atractive que tae como consecuencia la rea- Yizacién de numerosos estudios de este tipo por personas que no comprenden adecuadamente la estrategin y cuya calidad cientifica es cuestionabie. Referencias bibliograficas 1, Antunes CM, Stolley PD, Rosenstein NE et al. Endometrial cancer and esirogen use, ‘Report of a large case-control study. New England Journal of Medicine. 1979; 900- 913. iS 2. Breslow NE, Day NE. Statistical Methods in Cancer Research. Vol L: The Analysis of ‘Case-Control Study, Lyon, International Agency for Research on Cancer, 1980. 3. Cole P. The evolving case-control study. Journal of Chronic Diseases. 1979; (32): 15-21. 4, Comficld J. A method of estimating comparative rates from clinical data. Application t0 cancer of the Tung, breaat and cervix. 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Association of exogenous estrogen and endometrial car cinoma, New England Joumal of Medicine. 1975; (293); (164-1167. 12. Ziel HIK, Finkle WD, Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. New England Journal of Medicine, 1973; (293): 1167-1170,6 Fuentes de error en la investigacién epidemiolégica En este capitulo se inencionan Ins fuentes principstes de los errores ue afectan los resultados de la investigacién epidemiciégica: los errores alealorios y los sesgos, se muestran formas que permifen expresar ot efecto de la variabilidad aleatoria para diferentes estudio — pruebas Ge significacién ¢ intervalos de confianza— y se define ct sesgo, se inditan alguna: freates potenciales de este tipo de error y, por altimo, se enuncian las altenativas exiscentes para su control, L. correcta estimacidn de las medidas de interés en todo estudio de ca- técter cientffico es, sin duda, una condicién esencial de Ja labor investigativa, Por este motivo, el conocimiento de las principales fuentes de error de los estudios epidemiolégicos es un requisite fundamental para el inves-98 / Metodologin de la investigacién.. tigador que se desempefia en esta dea, ya que e0 Ja medida en que éste conozca con anticipscién los errores que pueden presentarse en un determinado estudio estaré en capacidad de controlar su efecto y de garantizar Ja calidad de sus resultados. [Los exrores que se pueden presenter ext 1a investigaciGn epidemiolé- giea se clasifican en dos grupos de acuerdo con su origen (Kleinbaum y colaboradores, 1982): 1. Aguellos que se originan en la variabilidad aleatoria fluctuante y capri- choca propia de los rexultados obtenidos en muestras elegidas al azar. os cuales afectan la precisién de los resultados. 2. Aquellos que se producen de manera sistemdtica, en el mismo sentido y con la misma magnitud y que no se deben ala variabilidad aleatoria; éstos afectan 1a validez de los resultados. En los pérrafos siguientes se precisa la naturaleza de estos errores y se indica la manera general de tratar los problemas que ellos presentan al investigador. Error aleatorio La variabilidad que presentan los resultados obtenidos en mruestras tomadas aleatoriamente es la expresién del comportamiento impredecible y caprichoso de] azar. Los resultados de wna investigaci6n son mds o menos precisos de acuerdo con la mayor o menor variabilidad aleatoria que presenten, la cual est4 condicionada fundamemalmente por dos factores: 1. El tamafio mueswal: las muestras numcrosas producen resultados bastante precisos porque el error estindar de ta disiribuciOn de estimaciones mwuestrales, ¢l cual mide la dispersién de tales estimaciones, es inversamen- te proporcional al tamafio mucstral. 2, La variabilidad de las variables observadas: el error estandar de la dis- wibuci6n de resultados muestrales es directamente proporcional a dicha variabilidad, la cus} se mide por medio de Ja varianza? 1 El error ealdndar de | dittebuciée de ettimaciones miuestrales de los promedion o de las ‘dc una cieria variable ¥ cuando éajaa se extiman con base en ravedtvas reladvamente Frundes en igual 2 oA, an donde 0 es ledesvincién estindar de X y n es of tao mucual. 2 Ene principio cmplemente afirmma que ta dlspertiOn dt los cesultades sxuestrales os mayor ‘esdida que la variable que $e mide presenta und mayor variacién.Faemtes de error en ig investizacidn_ }99 La participacién eventual del azar en los resultados que se obtienen a partir de muestras aleatorias se expresa cunntitativamente por medio de has pruebas de significacién estadisica y de los intervalos de confianza, Aunque no ¢s pertinent presentar detalladamente en esta obra lo relacio, nado con tales procedimientos estadfsticos (Véase, Por ejemplo, Daniel, 1983), sf ¢s importante dirigir la atenci6n hacia algonos aspectos que tienen un interés particular para quien realiza una investigaciGa en epidemiologia. Pruebas de significacién estedistica Tencia, por ejemplo, entre Ia incidencia de expuestos y no expuestos a un factor de riesgo, y que la obtenciGn de esta diferencia entre los grupos comparados puede, en principio, ser el resultado del simple azar —por la contingencia de éste y no como la expresién de una diferencia real existente entre los grupos comparados. Si se conoce la frecuencia con que se presentan por simple azar los revaltados posibles en.una determinada situaciOn se tiene una idea precisa acerca de si el resultado observado en el estudio, por ejemplo una diferencia Sotre Jos grapos comparadas, con alta probabilided es producto del azar o si Por el contrario, se est en presencia de un Fesultado que con muy baja probabilided puede ser atribuido a éste, Jo cual confimma la existencia de una diferencia enue los grupos comparados sospechada de antemano, Por este mo- vo itteresa conocer ta probabilidad con la cual Se presenta por simple azar un resultado como el vbservado en el estudio o uno aim ms extremo; esta Probabilidad sc presenta en Ja literatura cieatifica como el valor de P. Si la probabilidad de que el resultado observado o uno mds extremo se obtenga por simple azar es considerable, 0 sea sie) valor de P es alto, Se debe aceptar que la diferencia observads pudo ser producto del azar, caso en ef cual no se confirma la existencia de ésta entre los grupos com- Parados; en esta situacién el investigador debe informar Ia obtenci6n de resultados que no son estad{sticamente significativos. Por el contrario, si ia Probabilidad de que ei resultado observado uno més extremo se obicnga por simple azar es muy pequefla, esto es si el valor de P es bajo, se puede ponsar que la diferencia de interés entre gmipos Comparados existe real-100 sMetodologta de le investigecion. mente, caso en ei cual el investigador esté en presencia de resultados que son estadisticamente significativos. El razonamiento anterior implica ta Sjacion de'un limite por fuera del cual se considera la presentaci6n de cierto resultado come improbable; con esta intencién el investigador, de acnerdo con su etiterio de exigencia, fija entonces lo que se denomina como ¢l nivel de significacion estad{stica de Ia prueba que va a realizar, el cual se denota por Ja leta priega a y no suele exoeder cl 10%. Por ejeraplo, si para verificar la hipétesis de que Jn exposici6n a un determinado factor esté agociada cori la incidencia de una enfermedad cl investigador fija como criteria de decisién para realizar ka prueba de significacién un nivel o igual 0,05, la obtercién de cualquier diferencia en Ja incidencia emre expuesios y no expuestos cuyo valor de P sea menor de 0,05 sugiere la existencia de ln asociacién estudiadla; en este caso ef inves tigador informari la cbtencién de resultados estadfaticarmente significativos. El conocimiento de la probabilidad P de que .se presente por azar un determinado resultado 0 uno és exmemo se obtiene al consultar la distribu- cién de probabilidades que comesponde a Ya situaciGn analizada. Ast, sl se comparn las proporciones de incidencia de una enfermedad observada en grupos nimerosos con exposiciGn diferente awn factor de riesgo, dicha probabilidad se conoce a} consulter la distribucién normal; no obstante si tal com- paracién se hace entre los promedios observades en una variable continua =por ejemplo nivel de glucemis— entre grupos de moderado tamaite, tl probabilidad se conoce al consular la distribucién de probabilidades conocida como ¢ de Student. Por ihimo, la comparaci6n de las frecuencias observadas con aquellas que se esperan por azar en ausencia de asociacién, en grupos telativamente grandes, se tealiza por medio de Ja distribucion de chi cuadrado, Par. ejemplo, sup6ngase que un investigador desea probar Ja hipotesis de que un cierto medicamento ofrecido como terapia para e} sida es mejor que otro ya conocido que s6lo ‘produce una mejorfa en una propor- ciGn reducida de Jos pacientes; para tal propésito fija un nivel de signifi- cacién o de) 5% y distribuye aleatoriamente tos participantes cn Jos dos grupos comparados. Al mimr los resultados observa que, efectivamente, la mayor proporcién de pacientes que han mejorado corresponde al grupo tratado con el nuevo medicamento; sin embargo piensa que la diferencia obtenida puede ser fruto del azer y, para salir de esta duda, realiza una procba de significacién estadistica, Al consultar la distribucién’ de probabilidades correspondiente advierte que la presentacién por simple azar de une diferencia igual o mayor que la observada s6lo se presenta ‘con una probabili-++ Bnantes de error en ia investigacion.../10L dad igual al 2%, esto es P = 0,02. Ante este hallazgo el investigador informa Ja obtencién de resultados estadfsticamente significativos P < 0,05 ¥ concluye a favor de la aueva tcrapia. Con Jo dicho anteriormente se Plantea que la verificacién de una hipstesis por medio de una prueba de significacién estadfstica se apoya sobre el conocimiento de lo que suele suceder por azar y, por tanto, la Conclusién a que de este modo se llegn no es infalible. Por ejemplo, ante la presencia de un resultado estad{sticamente significative el investigador se inclina a favor de la hipétesis que pretende confirmar porque el resultado cbservado no suele ocurrir por azar; no obstante el resultado puede haber ocurrido por simple azar —eventualidad que ocutre rara vez pero no hay manera de descartarla totalmente— situacién en la cual ta conclusi6n indicada por la prueba de significacién es equivocada. De estas consideraciones se deduce que el resultado de wna prueba de significacién ha de tomarse como criteria ortentador en et proceso de prueba de hipdtesis que se realiza con base en Ja informacion obtenida en muestras aleatorias; ademas debe considerarse que Jos resultados de-estas Pruebas cstén condicionados por ef tamaiia muestral de los grupos comparados, Por lo anterior, no es dificil advertir que cualquier diferencia, por minima que sea, se puede mosirar f4cilmente como significativa si se incrementa ¢l tamafio muestral; pero un resultado significativo en estas condiciones s6lo indica Ja’ existencia de una diferencia que no tiene importancia desde una mirada clinica, cientifica 0 estratégica. . Quizds mas importante atin es la considerncién relacionada con la insuficiencia de la mueswa utilizada Pata demosirar como significativa una cierta diferencia existente. En estas situaciones frecuentes cuando se tra~ ta de economizar recursos escasos— los resultados obtenidos en la prueba de significacién tienden a producir diferencias que no son estadisticamente significativas debido al reducido tamaiio muestral; en este caso se habrin desperdiciado los escasos recursos existentes y 8¢ habré negado equivocadamente la existencia de una asociacién, A pesar de la préctica difundida en 1a literatura cientifica de mostrar Ja posible participacion del azar en los resultados de investigaciones reali- 2adas con muestras aleatorias por medio de! valor de P, se ha hecho notar que _un resultado referido uinicamente en términos de éste no muestra el rango de variacién o precision de la medida que se estima, el cual se ori gina en Ja variabilidad propia de las estimaciones que se obtienen por azar; Por este motivo €s convenient acompafiar' las medidas que se obticnen102 /Mesodologia de la ivestigocién. mediante procesos de seleccién aleatarios © estimaciones con los intervalos de confianza correspondientes (Rothman, 1986). Intervalos de confionza ‘Una aticrnativa para la expresiOn de Jos resultados obtenidos en mauestras aleatorias consiste oa presontar las estimaciones obtenidas —na proporcién de prevelencia, una proporcién de incidencia o una medida de asociaciGn— en términos de un intervalo de J00(1 - 003% de confianza, con ua amplind que refleja la precisiOn de la esimaciin tograda. La divulgnci6n de resultados por medio de estos intervalos se suele hacer, de manera aproximada, mediante cl supuesio de que las estimaciones mucctrales obtenidas a partir de mucstras grandes se comportan como una distribucién normal. En una encuesta de prevalencia realizada con una muestra aleatoria de x sujetos en Je cual se obtiene una estimacién puntual p de la propor- cin de prevalencia de interés 7, I variabilidad propia de los resultados obtenidos se expresa en un intervalo de 1007 - &)% de confianza con uncs Lmites que se obtienen mediante la expresiOn: BEZ 55, en Ja que Zin denota el valor que toma la variable normal estindar Z en el percentil } - 2 y 6 al valor del exror estfindar de la distribuci6n de las estimaciones muestrales de 1, valor que se estima como V{p(] - pn}. Asf, si en una encuesta de prevalencia sobre desnutrici6n realizada en cierta poblaciGn con una muestra aleatoria de 300 personas sc obtiene una estimacién puntusl de le proporcién de personas desnutridas p = 0,14, se puede afirmar con un 95% de confianza que la previlencia de desnotri- cién en tal poblacién 2 se encuentra entre el 10 y el 18%, limites que se obtienen al reemplazar en la expresién anterior: BA Zpap 6 = O14 + 190,14 10,8630] De modo similar, si en un estudio relizado para estimar la asociacién entre Ja exposicién al polvo de algodén y 1a bisinosis se encuentra un intervalo de 95% de confianza con unos Iimites de 1,5 y 3,2 parn ol riesgo relativo, st afirmar con tal confianza que este tltimo no os inferior a 1,5 ni superior 8 3,2, informacién més completa que la que pudiera suministrar e] simple valor de P obtenido en lz prueba de significacién correspondiente.Fuentes de erroren la investigaci¢n.../ 103 Cuando se pretende expresar la asuciacién buscada por medio de la estimacién de una diferencia de proporciones, ei intervalo de 100(1 - 2)% de conftanza para la diferencia buscada 1; - Mp toma Ja forma usual: Et Zap = (b, - Pot ZyanNipat ln, + Wn) en donde , y 2g son las estimaciones obtenidas de las proporciones de interés en los dos grupos de comparacién, Zi. €8 el valor que toma Ja variable normal estindar Zen el percentil / - a/2, ny y My son los tama- fos muestrales de los grupos comparados, p = {nzb, + myigin, + no yd =1-p Cuando se pretends estimar la asociacién de interés por medio de una 1az6n R —riesgo relativo o razén de disparidades— se puede considerar como altemnativa ala expresién ya citada en los dos capftulos precedentes —que permite caleular de una manera aproximada un intervalo de confianza para R con base en la prueba de significacién— que la variable X que se distribuye normalmente es su fogaritmo, de tal modo que sé puede obtener un intervalo de 200(2 - 0)% de confianza para In R mediante ta expresién (Rothman, 1986): XZ. = in R4Z,,, Warlin R) en donde X comesponde a la estimacién lograda en el estudio y Ia varianza estimada de su logaritmo adopta wna forma de acuerdo con cl tipo. de estudio-asi: 1. Estudios de seguimiento com base en tasis de incidencia: “Ed @ 6b Var(tn: R) en donde @ y & son les casos observados en los Brupos de expuestos y de no expuestos, respectivamente, 2. Estudios de seguimiento con base en Proporciones acumuladas: a ~ ¢ Var{in R} = —— + —_ ‘ar(In RY am, * in, en donde a y > corresponden al niimero de casos observades en los grupos de n, expuestos y de ny no expuestos, respectivamente, y cy d104 1Matodologia de ta wvemtigacion.. al niimero de personas sanas observado-en cada uno de los grupos comparados. 3, Estudios de casos y controles o esiudios con base en datos de preva- Tencia: s i i id Varia R)= + tt G en donde a y ¢ corresponden al mimero de expuestos observados en os grupos de sanos y de enfermos y b y da sus respectives complementos. na vez se ban caiculado los Iimites del intervalo de confianza para el Jogaritmo natural de 1a raz6n R es posible encontrar Jos limites para Ja * yaz6n de interés al calcular los correspondicates antilogaritmos. Por ejemplo, en tn estudio realizado en Ia ciudad de Medellin sobre factores relacionados con el consumo de cigarrillos en escolares adolescentes (Londaiia, 1992) se encontraron los siguientes resultados con relacién a} consumo del adolesconte y al consumo en el grupo preferido de amigos (Wéase tabla 6.1). Tabla 6.1 Consumo de cigarrillos en escolares adolescentes y en el grupo de amigas, Medellin 1992 Grupo de amigos Total + - + 58 90 148 Consumo - 44 295 339 Total 102 385 487 Fuente: Londofo JL. Factores relacionadas con el consumo de cigarrllos en escolares adolescentes de la ciudad de Medellin. Boletin de tx Oficina Sanitarls Paname- rieana, 1982; (1125: 131-137,eentes de error en taimvessigacién:./ 105 ip = od _ (58.2 295) MO daaway 702 Un intervalo aproximado del 95% de confianza para el logaritmo de Ja raz6n de disparidades se obtiene asi: bn RD £ Ziq VWartin RD) = In RD + Zag7s Ni( a) + (Ib) + (He) + (1A)] = In 4,32 £ 1,96 NII58) + (Idd) + (IMO) + (17295)]} = 401; 1,92 resultado que permite obtener los limites del intervalo para la razén de disparidades al calcular sus corespondientes antilogaritmos: 2,75 y 6,82. Sesgos A diferencia de los ‘exrores que se introducen en los resultados de Ja investigacién debido ai comportamiento fluctuante det azar ¥ que afectan la precision de Jos mismos existen Otros que, de manera sistemdtica, Se producen con la misma Magnitud y en el mismo sentido y afectan la validez de los resultados, Jos cuales reciben cl nombre de sesgos. Aun- que se han identificado numerosos tipos (Sackett. 1979), se clasifican de modo general en tres grandes Srupos de acuerdo con su origen (Klein- baum y colaboradores, 1982); los Sesgos de informacién, los de selec- cién y Tos de confusién, Sesgos de informacién Los sesgos de informacién se originan en las mediciones o datos individuales cuando tienden a informar sistematicamente valores erréneos de las Por ejemplo, si en un estudio de Seguimiento realizado para evaluar cl-efecto preventive de la aspirina en la aparicién del infarte de miocardio Se ignoran varios episodios de la enfermedad ocurridos en el grupo expues- to, como infartos eves, Pero se incluyen todos los episcdios Presentadas en el grupo no expuesto, la medida de asociaci6n obtenida tendri un valor mayor que el de la realmente existente debido a un sesgo de informacién: el error asf introducido tiende a invalidar Jas conclusiones del estudio. En este caso se incurre en un Seago diferencia! puesto que él error se ha co metido en In medicién del efecto que ocurre en uno de los grupos compa-aoe Fuanes de ervor en ta investigacion../ 107 una disminucién en Ia estimacién de la medida de la asociacién; si a Pesar de esto la asociacién hallada es significativa, la existencia de un Sesgo de tal naturaleza no invalida la conclusién del estudio. No obstan- ‘© puede ser que Ia disminucién introducida por el sesgo en la medida de esociacién hallada sea tan apreciable que obliguc a negar equivocadamente la existencia de ésta (Barron, 1977; Copeland ¥ colaboradores, 1977). : Sesgos de seleccién Los sesgos de seleccién ocurren como consccucacia de procedimientos de seleceién de los participantes que generan muestras no representativas de las poblaciones estdiadas, de tal forma que las estimaciones asi obtenidas difieren de aquéllas que el investigador pretende obtener, Por ejemplo, es posible que cn un estudio sobre la dicta como factor coadyuvante en cl en los resultados obtenides fi . : Los sesgos de sclecci6n se presentan siempre que una variable co- rrclacionada con el efecto estudiado afecta la inclusién o exclusién de Jos Palticipantes en algino de Jos Smpos comparados; por ejemplo, varios estudios relacionados con la Ocupacién como factor de exposicién han incu- ido en sesgos de seleccién debido a que los grupos comparados han sido conformados por trabajadores activos, © sea, personas que s6lo son admi- tidas a ta empresa si tienen buenas condiciones de salud, caso en ef cual él fenémeno de seleccién ha ‘operado con anterioridad a la iniciacién del estudio. . : En {os estudios de casos y controles, la seleccién de casos haspita- Terios puede originar scsgos de seleccién debido a las Précticas diagnésti- cas o de acmisién de pacientes Propiss de Ja istitucién. Varios de ellos Tealizados con el fin de establecer In asociaciGn existente entre Ja adminis- tracién de estrégenos durante la posmenopausia y la incidencia de ofincer de endometrio han‘sido cuestionados con el argumento de que Ja identifi- cacién de los casos, pacientes hospitalizados, fia sido hecha a partir de un examen ordenado por un sangrado intensivo, causa de la hospitatizacion. Debido al sangrade que en ocasiones 8 presenta como efecto del consumo de estrégenos, una mayor proporcidn de Ios casos asf detectados, pacicntes con cancer de endometrio, results estar expuesta a ja hormona cuando se compara con Ta proporcidn de controles a quienes, por no haber sangradoFasntes de ervor en ta invextigacitn...¢ 109 Asocacén xX Ty de interés Exposiciin Enfermedad 7 Variable de confusion Figura 6.1“ Representacion esquemiatica de la situacién en la que se produce un’'sesgo potencial de confusién , Esta condicién permite descartar como factores de confusién a aquellas variables Z gue son un eslabén intermedio en la secuencia causal ¥ + Z ~ Y. La arterioesclerosis, relacionada causalmente con Ja hipertensién y con Ia enfermedad coronaria, no debe considerarse como una potencial variable de confusién cuando se estudia la asociacién existente entre la hipertensién X ¥ la enfermedad coronaria ¥, En cambio, en el estudio de-la misma asociacién, Ja obesidad si debe conside- Tarse como una. potencial variable. de confusién puesto que esid telacionada independientemente con ja hipertensién y con la enfermedad coronaria. De fo dicho anteriormente se eoncluye que el contral de la confu- Sién que una variable Z asociada con Ja exposicidn X puede introducir en la estimacién de una medida de asociacién cute X y Y se logra mediante el aislamiento de tos efectos que la exposicién X tiene sobre ¥ y sobre Z. 2 La identificacién de una variable como potencial de confusién la ha- Ge cl investigador de acuerdo con el conocimiento que tenga de su com. Portamiento; en ocasiones, el javestigador séle alcanza a sOspechar que una variable puede introducir un Sesgo de confusién en sus resultados y debe snionces controlarla, En cualquier caso, la apreciacién del efecto de con- fusién que ejerce una variable se logra al comparar fa medida de asociacién que se obtiene cuando se controla si efecto con A medida encontrada cuando no se controla, esto es, la comparacién de la medida ajustada con la medida bruta; Ia magnitud de esta diferencia Tefleja el sesgo que introduce la variable de confusién si su efecto no se controla.‘Fuenses de error en ta investigacién.:'7 E11 7. Lande IL. Factores relsaionsdes con ¢] consumo de cigarillos en escolares actolescentes de la ciudad de Modellfa, Boletia de la Oficina Sanitaria Panamericana, 1992; (112) 131-137, 8. Mictinen OS, Cook EF. Confounding: essence Epidemiology, 1981; (104): 609-620. 9. Rothman KJ. Modern Zpidemiology. Baston, Litue, Brown, and Co., 1986. 10, Sacket DL. Bias in analytic research. Journal of Chromic Diseases. 1979, (32): 51-63. N. Schlerselman II. Asseting effosts of confounding variables, American Journal uf Epidemiology. 1978; (108): 3-8, and detection, American Jounal of7 Ajuste de tasas En este capftulo se presenta la estrategia utilizada en la investigaciGn epidemiolégica para ajustar indices, usualmenie tasas o proporciones, Son e] fin dé comparar las medidas observadas en varios grupos.en igualdad de condiciones con respecto # variables ajenas al interés det estudio. En particular, se presentan ef métode directo y ef indirecto con sus ventajas y limitaciones, E, muchas ocasionés, el epidemidlogo debe comparar Ios indices que reflejan la mortalidad o la morbilidad de diversas poblaciones; las diferen- Clas que se presentan en tales medidas son, con frecuencia, el Punto de partida para la bésqueda de los factores de riesgo asociados con las distintas cnfcrmedades y para la adopcién de medidas preventivas, No obstante, sucede con frecuencia: que las poblaciones comperadas no se encuentran en igualdad de condicioncs con respecto a determinados factores que, aunque114 Ataodotogia de la investigenci6n— no son de interés en las comparaciones realizadas, estén relacionados con tina mayor o menor morbimortalided; entre cllos estén ta edad y el sexo. Por ejemplo, un epidemidlogo puede estar interesado en comparar Ja incidencia de cAncer géstrico en dos poblaciones que muestran Un consumo notablemente diferente de cierto alimento, con el objeto de conocer si éste es un factor de riesgo para Ja enfermedad; sin embargo, dicho investigador advierte que una de las poblaciones sth conformada, en su mayorfa, por personas j6venes en tanto que 1a otra est4 costimida principalmente por personas de edad avanzada. Ante este hecho percibe qué, para su propésito, no serfa adecuado realizar la comparacién sobre Jas tases brutas de incidencia de céncer géstrico, o sea Jas tasas reales de las dos poblaciones, y que tal comparacién debe realizarse con el supuesio de que las dos poblaciones tienen igual estructura etérea, ¢s decir, con base en tasas ajustadzs por edad o sea en igualdad de condiciones respecto a esta sltima! En esencia, el problema se resuelve si la morbilidad observada en ambas poblaciones sc refiere una poblacién finica o poblacién estindar de tel modo que Ja estructura ctérea tinica de ella permita calcular la mor- pilidad que se presenta en las poblaciones comparadas. Tradicionaimente, para resolver estas sitmaciones te ‘han propuesto dos estrategias metodolé- gicas conocidas como el método directo y el método indirecto, las cuales se exponen detalladamente 2 continuacién. Método de ajuste directo Quiz4s la manera més practice para cornprender este método sea Ta solu- cién de une situacién concrete como Ja que se muestra en el siguiente ejemplo. ‘Un investigador, en busca de factores de riesgo para el cincer de cuello uterino, desea comparar jas tasas de incidencia de las ciudades de Cali, Colombia y Sio Paulo, Brasil Jas cuales tienen una poblacién y unas tagas especificas por edad que se muestran en la tabla 7.1. 1 eedio que exine un miciocn eure Io edad y 4 incidenca G ednoer phstin, In poblacion vigja oe encuentra en. desveniaja con reapocto « It joven.. Ajaste de tazas / 115 * Tabla 7.1 Poblacion, niimero de casos y tasas anuales de incidenca de c4n- cer de cuello uterine en Cali, Colombia 1977-1981 y Sao Pauto, Brasil 1978 CH ‘Seo Paulo Fact Poblacion Node Tasa Pobladén = Node = Tase enafias a case x 10° a casosc x 10° Osta 217.645 Q 09 992.534 ° a0 Waza 145.409 2 14 786.750 14 19 2Saz4 666g 15 18,5 639.214 76 9 35044 63.454 34 53,6 423.847 195 46,0 4525400 41.180 4a 10858 328.074 266 811 Ssa66 24551351488. 208.108 228 109.6 GSymis = 19.042 371943 173.968 161089 Torat 597.925 169 2B 3,512,495 965 275 Fuente: hnternationat Agency for Research on Cancer, Cancer incidence in fWve Conti: nents. Lyon, 1987, Vol. 5. La informaciin original se grupo en categovias ate reas mis ampilas Con esta informacién se calculan las tasas brutas de ambas ciudades Toy Tp, ast: No. total de casos wm Stee + Osaae + + Cas y mite Oo Poblacion tral ~ Poblacicn total we LEX Mota FEE Mysagy Home + EX Tes y mis Pobtacion total = 042+16+34446436+37 169 597.525 © S9792S = 28,26 casos por 100,000 Dersonas-afia De mode similar se procede para obtener Ia tasa bruta de la pobia- cién de Sao Paulo: = Ne tatad de casos. Cyaig + Ci3an4 + me + Co8 y mas °° "Poblacion total ~ Poblacién total116s stesodologta de ta invessigactén.. EX Mage * (TX Miseae + + (EX Mes y mate - Poblacién. tori _ O+ 144-764 195426642284 186 _ 965 ~ 3.512.495 © 3512495 = 27,47 casos por 100.000 personas-aho No obstante, ef investigador observa que existen algunas diferencias en la estructurn ctfrea de las dos poblaciones y por tal motivo, no serfa adecuado para su propésito realizar la comparacién de las tasas brutas asi obtenidas. En la tabla 7.2 se aprecia que ta poblacién de Cali es més joven que a de SGo Panto. Tabla 7.2 Distribudén por edad de la poblacién de Cali y de 580 Paulo Feed — ‘So Pais enaios Poblacion % Poblacion % ou 217.645 364 902.534 28,2 15824 745.409 243 746.750 213 25.034 36.544 145 639.214 182 35344 63.454 106 423.847 12.1 4554 41.180 6 328.074 93 55064 24.551 41 208.108 59 65 ymas 19.042 3,2 173.968 5,0 Total 597.925 100.0 3.512.495, 00,0 Fuente: international Agency for Research on Cancer. Cancer incidence in Five Conti nents, Lyon, 1987, vol. §. La mformacién original se agrupé en categorias eta. reas mas amplias. Con el fin de solucionar cl problema plantsado, «} investigador decide adoptar wna poblaciéa nica o estindar $ con la cual se puedan calcular las tasas ajustadas de ambes poblaciones. Para este propésito adopta como tal a la poblacién femenina de América Latina (Celade, 1991) y con ésta calcula el mimero esperado E de casos que se presentarfan en ambas pabla- ciones bajo las propias teas especificas de incidencie (Véase tabla 7.3).© Ajaite de mses 117 Tabla 7.3 Tasas espectficas de incidencia anual de cincer de quello utetina en Cali Cy So Paulo P y poblacén esténdar (en miles) Edad x10 Poblacion esténdar tox 10° en aos s Oal4 0,0 77.500 ao Sala 1,4 43.291 4g 25 a34 18,5 34.589, 119 3Sada 53.6 24,275, 46,0 asa 106.8 46.355 B11 55a 64 146.6 13.693 109,65 65 y mas 1943 11.220 106.9 Tore! 28,3 218.923 25 Fuente: Tasas: International Agency for Research on Cancer. Cancer incidence in Five Continents. Lyon, 1987, vol S. La informacién original se agrupé en categorias ‘téceas més amplias. Poblaciin esténdar: Celade, América Latina, proyecriones de poblacién afos calendarios 1950-2000. Boletin Demogrdfice. 1991; (48) 31 Asi, el nimero esperado de casos:‘en Cali Ec se obtiene de la si- Buiente forma: Em (tx Moar, + (tx Ms)rsang + one + Xess = 00x 10% x 77.500 + 14x 10? 5 43.291 +. 4 194,3 x 10° x 11.220 = 76,43 casos esperados De modo similar-ée obtiene ef nimero esperacio de casos en Sio Paulo Ep: : Epa (tx Moats, + (1X MS)isare + oe OX MDs iy = 0.0 x 10% x 77.500 + 195 10" x 43.291 + .. + 106.9 x 10° x 11.220 = 54,18 casos esperados Finalmente, los tasas ajustadas TA de ambas poblaciones —esto es, aquellas que se presentartan si ellas tavieran 1a estructura etérea de la po-118 ¢ Meodalogia de ta investigecion. blscién estindar— se obticnen al dividir e! miimero experado de casos en una y otra por el total de Ja poblacién estandar N,. E, __ 7643 = =——— = 100.000 fe TAc 7 378.033 9] casos por personas-aiio Ep _ 5418 Thy = SE > ages 7 275 caro por 100.000 personas-afio De acuerdo con los resultados obtenidos se puode afirmar que si Cali y Sto Paulo tuvieran poblaciones en igueldad de condiciones de edad le tasa de incidencia de c&ncer de cuello uterino en Ja primera ciudad serfa notablemente superior a la que se presentaria en la segunda —34,91 x 10% y 24,75 x 10°, respectivamente— resultado bastante diferente al que se obtiene mediante la comparacién de tas tases brutas —28,26 x 105 y 27,47 x 10°, respectivamente. Otra manera.ce interpretar ¢1 resultado asi obtenido es afirmar que otros factores diferentes a la edad estén relacionados con la diferencia existente en la incidencia de céncer de cuello uterine enme Cali y Sao Paulo, puesto que después de ajustar las tasas por edad persiste una diferencia, Pruebas de significacion estadistica La comparacién de 1a tasas ajustadas por el método directo de dos poblaciones suele hacerse en términos de Ia diferencia TA, - TA2. Una prueba de significaciéa para tal diferencia se realiza con el su- puesto de que las estimaciones muestrales de las-tasas se distribuyen normalmente; de este modo, para prober la hipétesis nula de que no existen diferencias entre Jas tasas ajustadas se puede recurtir a la variable normal estindar de la siguiente maneza:? Xp _ (TA - TA 0 Z= = ©, WarfTA, - TA,] 2 Niuese que las tssas ajustas son medidas hipolétlcas que se dasfsi en lav condiciones de la poblaciée esténdar y que sirven para realizar comperacionss em igualdad dx condiciones, 3 Estricummeme. se voi dc una price de siprifiraci6a para te diferencia de dos proportione: pondemdas, Ne obstane, dado gpe c valor numérieo de las tasas y las proparciones suele ser Sat, se asume que las tasas 1; sé pueden irwear comp proparciones 7.— « Ajuste de sasas #119 En donde: VarfTA, - TA,] = & w, tf - tX Uy + dng) ee Ey + tg X ty Con: ny + Re Asi, para el ejempio propuesia acerca de la comparacién de las tasas de incidencia de céncer de cuello uterino de Cali C y SBo Paulo P, se tiene que: z= (Tac - Thy) - 0 WarlTA, - TA,} 34,91 x 105 - 24,75 x 10% = Wi,040.58+4 15010 Fano Bia a oe ST = A £(0,0+0,58+4, 15+-10,45412, 834 14,954 17,49) x10") 4 resultado que indica la existencia de una diferencia altamente significativa entre las tasas ajustadas de ambas poblaciones. Con respecto al método de ajuste directo conviene considerar Jo siguiente: 1, En principio, la mejor comparacién os 1a de las tasas espectficas, por ejemplo dentro det mismo grupo etéreo; sin embargo con frecuencia el ndmero de observaciones en cada categoria es reducido, por tanto es necesario recurrir a comparaciones globales con el fin de sstabilizar las Aluctuaciones de las tasas especificas debidas al azar. Ademds, Ia comparacién de Ins tasas especfficas de un numero apreciable de regiones se presenta a menudo como una tarea inaleanza- ble, condiciones en las cuales es necesario camparar tases globales ajustadas. En la figura 7.1 se presentan las tasas anuales brutas y ajustadas de incidencia de céncer de estémago en hombres de diferentes zonas geogriticas. 2. La eleccién de Ja pablacién estandar es, en cierto modo, una decisién arbitraria porque le esencia del método radica en la escogencia de una po- blacién tniea; no obstante con el fin de evicar distorsiones en los resultados (ue raramente se presentan— conviene elegir tma poblacién similar a las confrontadas. Cuando la comparaci6n se hace entre das poblaciones es co- man elegir como estindar a la combinaci6n o suma de jas dos, \120 (Mesodatogta de ta iewastigacién.. segiin Pride = TR OTA asa bruta Tass ai 11 x 108 zi? os 0 8 wD Chin, Shangsi = 7BE2— G43 5B — terae,judlos Frey 184 162 Jep6n, Hiroshima = 7880. 74,0 79,9 ‘Alemania, Hamburgo 7879 40,0 23,7 Finlandia 781 32 8 Wanda. AOWZ 158 2A Halla, Lombard = 7BS1 47,7 38,0 702 7181 782 «BO 15,0 Teaz 42,7 31,8 ee wT 1S InghterayGaks 7982 -28.2 18.5. Bratll, S50 Paulo 7 (340 536 Colombia, Col 7781 232 496 ‘Costa Rica aoa2 341 BB Pusrto Rico maz Ba 178 Canad 782.150 (1az Estados Unkios, NY. 7882 17.9 124 Francia, Doubs, 7882 179 152 Figura 7.1 Tasas brutas TB y ajsstadas TA de incidencia de cémcer de esté- mago an hombres de regiones selectas Fuente: International Agency for Research on Cancer, Cancer incidence in Five Conté nents, Lyon, 1987, vol. 5. Las tasas han sido gjustadas con respecto a la pobla: d6n mundial, 3. Si la obtencién de una tasa ajustada TA por el método directo se logra al dividir e] niimero esperado E por e} mimero totsl de Ja poblecién estindar Ns se tiene que: TA --. t, Ty, tty X My ton HEIN N, a HAM, | EM 1X Mh ets ts tet N, N, N, De este modo, si se denota por w,, a la proporci6n de personas de la poblacién estaéndar que se encuentra en cada categoria i, estoAjuste de sasas/ 12} es wi, = m, /N,, la tasa ajustada se obtiene, segiin la expresién anterior, como TA = 5 t,x Wy. En esta expresign se advierte que una tasa ajustada por el método directo se obtiene al ponderar las tasas especfficas de la poblacién de inte- 3s 1, por factores w; que estfin dados por la distribucién proporcional de la poblacién estindar de acuerdo con 1a variable por la cual se realiza el ajuste. Por este motivo, para obtener una tasa ajustada por este método basta conocer la distribucién proporcional de la poblacién est4ndar, por ejemplo con respecto a cien mil personas, con lo cual se tienen los valores wp. . Para una comparaciéa de pafses de diferentes continentes es conveniente elegir como esifindar a la poblaciéa del mundo con base en 100.000 Propuesta por Segi la cual se presenta en la tabla 7.4 junto con la poblacién de América Latina proyectada para 1990, Tabla 7.4 Distribucién de la poblacion mundial y de América Latina proyec tada para 1990 por grupos etdreas con base en 100.000 ‘Edad Pableciin Pablecién de en aflos emandiat América Latina Oad 42.000 12.830 Said 19.000 23.124 15224 17.000 19.964 25434 14.000 15.811 35aag 12.000 14.014 45254 11.000 7.368 55364 8.000 * 5.174 65a 76 5.000 B13 7Sy mis. "2,000 1.606 Total 100.000 100.000 Fuente: Poblacién: mundial: Segi M. Ageadjusted Death Rates for Selected Sites in 57 Countries in 1974, Nagoya, Japan, Segi institute of Cancer Epidemiology, 1973; Poblacién de América Latina: Celade, América Latina, proyecciones de poblacion afios calendarios 1950-2000. foletin Demogrético, 1991; (48): 31. 4, Hay que considerar que ona tasa ajustada es una medida global, o sea ¢l resumen de lo que sucede en una citrta poblacién, y puede a su vez122 /Metodologta de ta trvestigacion.. encubrir aspectos importantes relacionados con Ja variabilidad y la magnitud de las taeas especffices. Por ejemplo puede ocarir que aunque existan diferencias entre las tasas especfficas de dos poblaciones —para unas ca- tegorfas en un sentido y para otras en sentido inverso— se obtuvieran.tasas ajustadas de igual valor porque se anulan los diferencias positives con las negativas. En cualquier caso, la correcta aplicacién del método exige una clara comprensién de la estrategia subyacente. Método de ajuste indirecto E! método de ajusie indirecto ¢s una estrategia que logra ¢] mismo propésito del métado direcin, el de hacer comparaciones en igualdad de condiciones, en Ja cusl Ia comparacién de una poblacién expuesta a un factor de riesgo con otra tomada como estindar o de referencia se realiza mediante una raz6n cuyo numerador €s él mimero observado O de casos que se presentan en la poblacidn expuesta y el denominador es c] mfimero de casos osperados E en tal poblacién si tuviera las wsas especfficas de la estinder. La confrontaci6n anteriormente propuesta de Ja incidencia de cincer de cuello uterino entre las cindades de Cali y Slo Paulo sirve para iluswar €] méiodo. ‘De acuerdo con los datos presentados el nfimero de casos ohservados en Cali, la’ poblaci6a expuesta, se obtienc al sumar los casos observados en las distintas edades: On LOH rn tem tw tM (Fx Mary + (tX Mysaag Foe HEX Mes y mt = (0,0 x 10°)(217.645) + (1,4 x 10°)(145.409) + + (194,3 x 105)(19.042} = 169 casos Si la cindad de Cali tuviera las tasas especfficas por edad de in- cidencin de céncer de cuello uterino propias de Sao Paulo, Ia poblacién estindar, el ntimero de casos esperados en ella E se obtione al aplicar Jas tasas eapecificas de Sao Paulo a las poblaciones especfficas de Cali, ash EaLVEah, rn + hrm tt hamAjuste de tases (123 = Cg x arate + by x Masago FEE Mas 5 mig = (0.0 x 10°Y 217.645) + (1,9 x 10°5)145.409) +. + (106,9 x 1054 19.042) = 122,87 casos La comparacién del namero de casos observados en Cali O con el ‘trimero de casos que allf se presentarfan si tuviera las tasas de incidencia espectficas de Sao Paulo-£ por medio de una di ién, da origen a lo que S€ Conoce coms razén estandarizada de morbilidad o de mortalidad REM, o también razén nonmalizada, Réw = 2 . £69.00 E 122,87 = 138 Puesto que dicha razén es, en este caso, mayor que 1,0 se concluye que en igualdad de condiciones de edad la incidencia observada de cdncer de cucilo uterino en Cali supera a la que se presentarfa en Sio Paulo, De una manera mds general la re26n estandarizada se obtiene segun la expresion: x o Baan, REM = — = E kien, Né6tese que el valor de la raz6n estandarizada estd alrededor de 1,0 Segtin el mimero de casos observados sea mayor, igual, o menor que io esperado. La realizaci6n de una prueba de significacién para demostrar la hi- Pétesis de que la rizén estandarizada difiere de 1,0 —o su equivaiente, 1 cfleulo de un imervalo de confianzs— presenta alguna, dificultad por cuanto la distribucién de las estimaciones muestrates de dicha azn no es normal, 4 Con frevencia la resin estandacsada ae sucle prseotar en tdcnings de 100 al muiliplicare? cociente OFF por 100. 1124 /Mewdologia de 1a invenigecién_ De una manera exacta, tales pruebas pueden realizarse mediante la disiribucién de Poisson que permite calcular el némero minimo y el méximo de casos que con determinada confianza se pueden prescntar dado el ngimere observado de casos> Al dividir tales valores por el numero esperado de casos Z se encucntran los limites respectivos para la REM. Cuando cl néimero eaperado E de casos es relativamente alto, o sea mayor de treinta, se putde recurrir a la distribucién normal aproxdmada que las estimaciones de la REM, Ja\cual tiene un error esténdar esti- mado igual a V{REM/E]. Asi, Jos limites aproximados de un intervalo de 100(J - 0:)% de confianza se obtienen mediante la expresién: Rt Zag = REM + Z,_.NIREM/] En el ejemplo propuesto puede utilizarse tal aproximacién porque al nimero esperado de casos es bastante alto, con lo cual se obtiene un intes- ‘yvalo del 95% de confianza del modo siguieate: REM £ Zya;N[REM/E] = 1,38 + 1,96[1,38/122,80] = 117; 159 Altemativamente, una manera aproximada de obtener Jos limites del + 95% de confianza —o prueba de significacién de una cola con un nivel & de 0,025— se puede realizar por medio de 1a figura 7.2 en la cual Ja in- terseceién de las ineas correpondientes al valor de la estimacién obtenida para la REM x 100, que corresponde at eje horizontal, y el ndmero de casos observados, eje vertical, permite concluir si la estimacién difiere sig- nificativamente de 1,0. De acuerdo con la figura la raz6n estandarizada comespondiente al ejemplo citado, REM = 1.38 con 169 casos observados, es significativaments superior a 1,0. Bates valores extremes purdeo eacontiarse en tablas estadficas; véase por ejempia: Cibe-Geigy. ‘Documenua Geigy: soblas clendificas, Tu. ed. Basiica Suizs, 1975, p. 107.Nomero de casos observadas —escala log— Afuste tle toxas / 125 Q 20 40 60 &@ 100 120140 160 180 200 220 240 260 280 300 Razén significative fH} Razin significativa diferente de 100 ge No. de lim.sup casos dela azin i 3.953 2 826 FSO 3 485 4 5 2B 8B 367 309 10 w S & 20 40 60 8d 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 REM x 100 Figura 7.2 Estimacién de ta razon estandarizada: limites del 95% de confianza alrededor de 100 con respecto al numero de casos observados Fuerte; Ollie of Popuation Censuses and Surveys: Occupational Mortality, Series DS No. 1, 4andon, 1970, p. 15. Consideraciones finales Aunque tradicionalmente se han distinguido Jos dos -métodos como diferentes, ambos utilizan la misma estrategia bésica, La comparacién O/E segtin el métods indirecto en el cual se adopta como estindar la poblacién nO expuesta, es idéntica a la comparacién E//Ez resultante de comparar los valores esperados que se obtendrfan segin el método directo en las dos poblaciones comparadas si se cligiera como estdndar a la poblacién expuesta. Numero de casas auservados ~escala log—126 (Mteodologta de la irvrestigacién,.. Asif, la diferencia existente entre los dos métodos consiste més en Ja forma de realizar ta comparaciéa de interés: mientras en el método directo Ja comparacién se sucle plantear como una diferencia, en el indirecto tal comparacién adopta la forma de una raz6n. Sin embargo ambos se apoyan en valores esperados que se obtienen con la misma estrategia. La eleccién de 1s poblaciGn estdndar, salvo casos extemos, es un asunto relativamente arbitrario puesto que ia erencia de! método de ajuste sadica cn que permite hacer comparaciones sobre ch mismo modelo, independientemente de cudl sea; no obstante, ¢s una buena prictica elegir como poblaci6n estindar a una combinacin de las poblaciones comparadas. En cualquies caso es preferible elegir como esténdar a una poblacién relacionada de alguna manera con Jas comperadas. La decisién de realizar un ajuste por uno 0 otro método se basa, como primera istancia, en la disponibilidad de la informacién. Por ejemplo, es frecuente que en estudios de epidemiolog{a ocupacionsl se conozca el namero de casos de cierta enfermedad ocurridos en una poblacién wabaja- dora expuesta a determinado factor de riesgo, pero que se ignoren las tasas espeoificas por edad; en este caso no se pucde obtener ta tasa de esta po- blacién ajustada por edad septin ¢l método directo, el cual requiere el co- necimiento de las tases especificas de la poblacién. En casos como éste es bastante. comtn realizar ¢! ajuste por e) método indirecto al tomar como estindar a Ja poblacién general o no expuesta cnyas tasas especificas se suelen conocer. En principio, los métodos descritos anteriormente pueden ser utilizados para obtener una tasa ajustada simultincamente para miliples varia- bies lo cual permitirfa realizar comparaciones en igualdad de condiciones con respecto a miltiples factores; sin embargo, a medida que se incrementa ei numero de aquellos por los cuales se desea realizar ¢] ajusie no sdio se increment la informacién necesaria, por ejemplo tasas especfficas por edad y sexo, sino que, existe e} peligro de utilizar tasas poco confiables debido a Ja reduccién que as{ Se opera en los denomiriadores de elas. Por este motivo raramente se recurre a estos métodos para producir tasas ajustadas por més de dos variables. Referencias bibliograficas 1. Breslow NE, Day NE. Stotitical Methods in Cancer Research, Vol. It: The Design and Analysis of Cohort Studies. Lyon, Internationat Agancy for Research on Cancer, 1987.

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