CAPITULOL FARMACOCINETICA Dindmica de la absorcién, distribucién y eliminacién de los farmacos Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis B. Sheiner Para producir sus efectos caracteristicos, un frmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde actia, Las concentraciones logradas, a pesar de que estan en funcién de la dosis del producto administrado, también dependen de la magnitud y la tasa de absorcién, distribu- cidn, unién 0 localizacién en tejidos, biotransformacién y exorecién, Los factores mencionados se ilustran en la fi- gura 1-1 FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS La absorei6n, distribucién, biotransformacién y elimina- cién de un frmaco requieren su paso por membranas ce- lulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos por los cuales estas sustancias eruzan las membranas y tam- biéir las propiedades fisicoquimicas de las moléculas y membranas que influyen en dicho desplazamiento, Entre las caracteristicas importantes de un férmaco destacan st tamaiio y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de absoreién, su grado de ionizacién, y la liposolubilidad re- lativa de sus formas ionizada y no ionizada. SITIO DE ACCION “RECEPTORES” Nigado == libre DEPOSITOS| TISULARES. libre == ligado PRS Pig. 1, Esquema de las relaciones entre absorcién, distribucisin, lunidn, biotransformacién y eliminacion de un frmaco, y su concen- train en el sido de accién, 1No se muestra la posible distribucién y unién de los metabolites. Para penetrar en una célula, es evidente que un medi- camento debe atravesar su. membrana plasmitica; otras barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferen- cias estructurales, la difusién y el transporte de medica- mentos a través de dichas barreras tienen muchas caracte~ risticas en comin, porque estas sustancias, en términos generales, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas. Asi pues, la membrana plasmatica constitu- ye la barrera comin. Membranas celulares. La membrana plasmatica esta forma- dda por una doble capa (bicapa) de lipides anfipaticos, eon sus cadenas de carbohideatos orientadas hacia el interior para formar una fase hidréfoba continua, y sus abezas” hidrofilas orientadas al exterior. Las moléculas lipidicas individuales de la doble capa se pueden “mover” en sentido lateral, y asi dar a la membrana propiedades como Muidez, flexibilidad, gran resis- tencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuer mente polares. Las proteinas de 1a membrana gue estin dentro de la bicopa sirven como ceceptores para estimular “vias de se- ales" eléctricas o quimicas, y constituir “blancos" w objetivos selectivos para la accién de medicamentos Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos pasivos © por mecanismos en los que intervienen de manera activa fos componentes de ella. En el pri- mer easo, la mokécula medicamentosa por lo comin penetra por difusién pasiva contra un gradiente de concentracién, gracias a su solubilidad en la bicapa de lipido. Dicha transferen tamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentra cin a uno y otro lados de la membrana, y también al cocticiente dle partieién (reparto) lipido: agua, propio del frmaco. Cunnto ‘mayor sea el coeficiente mencionado, tanto mais grande seri fa concentracién del medicamento en ta membrana, ¥ mis répida su difusién, Una vez que se alcanza un estado de equilibrio di- nico, 0 estado estable, la concentracién del medicamento li- bre es igual en uno y otro lados de la membrana, si no se trata de um electrdlito, En el caso de compuestos ionizados, las concen= traciones en equilibrio ,dinimico dependerin de diferencias de pl¥ entre uno y otro lados cle la membrana, to eval puede in!uir cen el estado de ionizacion de la molécula a eada lado de dicha estructura, y también en el gradiente clectroquimico correspon- dliente al ion. Casi todas las membranas biolégicas son relativa- ‘mente permeables al agua, sea por difusién o por intercambio 3 es diree:4 Seocidn 1 Principios generates (paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferen- clas hidrostiticas u osméticas entre ambos lados de la estructura meneionada. El intercambio hidrico (paso por microporos), “arrastra” con el agua sustancias de pequetio peso que son hi- drosolubles, La mayor parte de las membranas celulares sélo permiten el paso de agua, urea y otras moléeulas hidrosolubles de peso pequetio, por ef mecanismo mencionado. Por lo comin, estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa molecular excede de 100 a 200 daltones (Da), Al parecer, casi todos los iones inorgénieos son lo bastante pequefios para penetrar la membrana, pero su radio iénico hidratado es bastante grande, Fl gradiente de concentracién de muchos iones inorgénicos depende en gran medida det transporte activo (p. ¢j., Na” y K°). Bl potencial transmem- brana a menudo rige Ta distribucién de otros jones a través de dicha estructura (como el cloruso). A menudo, los canales (conductos) con seleetividad por iones determinados estin controlados para permitir la regulacién de flujos iénicos especificos. Resulta evidente la importancia de estos mecanismos en la generacién de potenciales de accién en norvios y meisculos (cap. 6) y en los fendmenos de emisién de sefiales transmembrana (cap. 2). Electrélitos débiles e influencia del pH. Casi todos los Rirmacos son dcidos o bases débiles que estin en solucién, en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléeulas. no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana liptdica, por st escasa liposolubilidad. Por consiguiente, fa distribucién transmembrana de un clectrolito débil suele depender de su pX, y del gradiente de pH enire uno y otro tados de la membrana, Para ilustrar cl efecto det pH en la distribucién de los firmacos, en la figura 1-2 se muestra la particién o “reparto” de un dcido débil (pK, = 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gés- trico (pH = 1.4), Se supone que la mucosa géstrica se com- porta como una barrera fipidiea simple, que es permeable 1005 Total (HAD Acido debil HA SS AFH pk,= ae no ionieado ‘onizado Fig, 1-2, Influencia del pH en la distribucién de un deido debil entre el plasiney of jugo géstrico separados por una barrera de lipides s6lo a la forma liposoluble no ionizada de ta sustancia dei- da. La razén aritmética entre tas formas no ionizada y io- nizada en cada valor de pH se calcula facilmente por me- Gio de fa ecuacién de Henderson-Hasselbaich. De esa ‘manera, en el plasma, la razén de firmaco no ionizado a farmaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gastrico, de 1:0.001; estos valores se sefialan entre corchetes en la fi gura 1-2. Calculada det mismo modo, la razin de la con- centracién total entre el plasma y el jugo gastrico seria de 1 000:1 si dicho sistema aleanzara un estado de equilibrio dinimico. En el caso de una base débil con pK, de 4.4 (BH? == B +H?) la razén se invertiria, al igual que las flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que sefialan {a especie predominante con cada valor de pH. Tales con: sideraciones tienen injerencia en la absoreidn y la excrecién Ge Rirmacos, como se mostrar de manera mas especifica en parrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concentracién de electrdlitos débiles a través de mem- bbranas con un gradiente de pH, es un proceso meramen- te fisico y no necesita sistema de transporte activo, Todo lo que se requiere es una membrana con permeabili- Gad preferencial por una forma de un electrétito dil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embar- go, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo. El intercambio de agua a través de poros intercelutares es el principal mecanismo del paso de firmacos a través de casi todas las membranas del endotelio capilar, eon la excepcién importante del sistema nervioso central (véase mas adelante). Estas brechas comunicantes intercelulares son tan grandes que Ia difusién por muchos de los eapila- res esta limitada por el flujo de sangre y no por la liposohi- bilidad de los farmacos 0 por los gradientes de pH. Este factor es importante en la filtracién por las membranas glomerulares del rifién (véase mas adelante). Las uniones ocluyentes son catacteristicas de capilares del sistema nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limi- tacién de la difusion intercelular. Se afirma que en la ab- sorei6n de firmacos interviene también la pinocitosis, que es la formacién y el desplazamiento de vesiculas por las imembranas celulares, Sin embargo, la importancia cuanti- tativa de dicho fenémeno quiz sea insignificante. Transporte transmembrana mediado por portador. Le di- {usién pasiva por la bicapa predorina en la absorcidn y la distr- bucidn de muchos firmacos, pero mecanismos mis actives y selectivos pueden intervenir de manera importante, El (ranspor te activo de algunos medicamentos se hace a través de membra- nas de neuronas, el plexo eoroideo, eélulas de los ttbulos rene Jes y hepatocitos. Las caracterisicas del transporte activo, como son selectividad, inhibicidn compettiva por congéneres, acce- sidad de energia, saturabilidad y desplazamiento contra un gra- dieate electtoguimico, pueden ser sraportantes en el mecanismo de accién de firmacos que necesitan transporte activo o que en- corpecen el de metabolitos naturales 0 neurottansmisores. Se ll 1a difusin facilitada al procese de transporte mediado por portadores en que no hay incorporacién o utilizacién de energia, y cl desplazamiento de la sustancia en cuestién no se produce con- tra un gradiente electroquimico. Los mecanismos mencionados, que también pueden ser altamente selectivos para estructuras conformacionales especificas de firmacos, son necesarios para el transporte de compuestos endégenos cuyo desplazamiento por difusién simple a través de las membranas biol6gicas seria de- masiado lento en otras circunstancias, BIODISPONIBILIDAD DN ABSORCION Y VIAS DE ADMINISTRA DE FARMACOS. El término absorcién denota la rapidez con que un firma- co sale de su sitio de administracién, y el grado en que lo hace. Sin embargo, més que la absorcién, al clinico le in- teresa un pardmetro denominado biodisponibilidad. Lié- ‘mase asi al grado en que un firmaco llega a su sitio de acci6n, o un liquido biologico desde el cual tiene acceso @ dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe en el estémago y el intestino debe pasar en primer término por el higado, antes de Ilegar a la circulacién sistémica. Si un agente es metabolizado en el higado o exeretado en la bilis, parte del farmaco activo seré inactivado 0 desviado antes de que llegue a la circulacién general y se distribuya a sus sitios de accién. Si es grande la capacidad metabéli- cca o excretora del higado en relacién con el agente en cucs- tidn, disminuiré sustancialmente su biodisponibilidad (el Namado “efecto de primer paso” por e! higado). Esta dis- minucién de la disponibilidad esta en funcién del sitio ana- témico donde ocurre la absorcién; otros factores anatomi- 0s, fisiolégicos y patologicos influyen en dicho parametro (véase mas adelante) y Ia seleccién de la via de adminis- tracién debe basarse en el conocimiento de tales situacio- nes. Atin més, los factores que modifican la absorcién de un medicamento cambian su biodisponibilidad. Factores que modifican la absorcién, En la absor- cién de los medicamentos influyen muchas variables ade- mas de los factores fisicoquimicos que modifican el trans- porte transmembrana. Este fendmeno, independientemen- te del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del producto medicamentoso, Los farmacos en solucién acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sélida, porque se mezelan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorcién. En el caso de productos en forma sélida, Ja tasa o velocidad de disolucién pudiera constituir el factor limitante de su absorcién. Las citcunstancias que privan en el propio sitio de absorcién modifican la solubi- lidad de la sustancia, en particular en las vias gastrointes- tinales. Un ejemplo comiin de este tipo de férmacos es la aspirina, relativamente insoluble en el contenido écido es- tomacal, La concentracién de un medicamento influye en su velocidad de absorcién. Los productos que se introdu- Capitulo | Farmacocinetiea § cen en el sitio de administracién en soluciones fuertemen- te concentradas se absorben con mayor rapidez que los que estan en baja concentracién. La circulacién en el sitio de absorcién también es un factor que influye en el proce~ so. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicacién local de calor, acelera la absorcién del farma- co; en cambio, la disminucién del flujo, como la causada or vasoconstrictores, el choque u otros factores patolégi- cos, retarda la absorcién. Otro factor determinante de Ia velocidad de absorcién de una sustancia es el area de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los productos medicamentosos se absorben con gran rapidez en areas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la ‘mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplica- ccién extensa, en la piel. El rea de la superficie de absor- cién depende en gran medida de la via de administracion. Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combi- nacién, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia clinica y en la toxicidad de un medicamento determinado. Comparacién entre la administracién enteral (oral) y Ia parenteral. A menudo, el médico debe escoger Ia via de administracién de un agente terapéutico, y es en tales circunstancias cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferen- tes vias que se utilicen para ese fin, En el cuadro 1-1 se comparan las caracteristicas de las principales vias em- pleadas para lograr el efecto sistémico de un producto medicamentoso, La via oral, es decir, ta ingestion, constituye ef medio ‘més comiin para administrar medicamentos, pues es la més, innocua y la més cémoda y econémica. Entre sus desve tajas estin la incapacidad de que se absorban algunos fat ‘macos por sus caracteristicas fisicas (como polaridad), ‘vémito por irritacién de la mucosa gastrointestinal, even- tual destruccién por enzimas digestivas o pH géstrico muy Acido, irregularidades en la absorcién o propulsion en presencia de alimentos u otros férmacos, y la necesidad de contar con la colaboracién del paciente. Ademas, en las vias gastrointestinales, los medicamentos pueden ser ‘metabolizados por enzimas de ta mucosa, por la flora in- testinal o el higado, antes que Heguen a la circulacién ge- neral. La inyeccién parenteral offece algunas ventajas netas sobre la administracién oral. En algunos casos el uso de la via parenteral resulta indispensable para que las sustan- cias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele ser mas répida y mas predecible que después de Ia inges- tidn, de modo que puede escogerse con mayor precisién la dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente ‘itil 1a via parenteral. Si el sujeto esté inconsciente, no co- labora o es incapaz de retener sustancia alguna adminis- trada por la via oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyeccién de farmacos también conlleva algunas desv tajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyectaCundro 1-1. Algunas caracteris Via Patrin de absorcién Intravenose Se evita la absorcién enteral Posibles efectos inmediatos Subeuténea Raépida, i se usa solucion Lenta y sostenida en preparados de liberacién lenta Intramuscular Rapida si se usa soluci6n Lenta y sostenida en preparados Utilidad especial Uxil en urgencias extremas Permite el ajuste de las dosis Suele necesitase en caso de firmacos proteinicos y péptidos de alto peso molecular Util para volimenes grandes o sustan- cas irrtantes (previa dilueién) ‘Adecuada para algunas suspensiones in- solubles y la implantacién de grinulos sélidos (pellets) ‘Util para frmacos en volimenes mode- rados, vehiculos oleosos y algunas sustancias iritantes jeas de las vias mas usuales para la administracién de firmacos* Limitaciones y precauciones ‘Mayor peligro de efectos adversos Por lo general es indispensable inyectar lentamente las soluciones No ¢s itil en caso de soluciones oleosas © ‘sustancias insolubles No es itil para administrar volimenes grandes de firmacos Posible dolor o necrosis, por sustancias irvitantes [No puede utilizarse esta via durante el uso de anticoagutantes Puede complicar Ia interpretacién de algu- ‘de “depésito” (Oral (ingestién) Variable; depende de muchos factores (véase texto) Es la via mis cOmoda y econémica, y ‘por Io comin la ms innocus nos estudios diagnésticos (como el de ‘reatincinasa) Requiere colaboraci6n del paciente La disponibilidad puede ser irregular ¢ in- ‘completa en el caso de férmacos poco solubles, de absorcién lent, inestables © que son metabolizados extensamente por el higado, el intestino o ambos ér- gangs * Bn el texto se anaizan con més detalle y se citan otras vias. advertidamente Ia sustancia dentro de un vaso; asimismo, la inyeccién puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien se las aplique cuando se necesita automedicacién. Otro aspecto importante es el mayor gasto que conlleva este método. Via oral (ingesti6n). La absorcién por las vias gastro testinales esti regida por factores que suelen estar prede- terminados, como el area de superficie para absorcién; el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado fisico del medicamento y su concentracién en dicho sitio. La absor- cién de casi todos los férmacos en las vias gastrointesti- nales se hace mediante procesos pasivos, por lo cual se facilita la absorcién cuando el medicamento est4 en su for- ma no ionizada y més lip6fila. Por tanto, cabria esperar que la absorcién de dcidos débiles fuera optima en el me- dio dcido del est6mago, en tanto que la de los dlcalis fuera ‘més intensa en el medio relativamente alcalino que priva en el intestino delgado. Sin embargo, es una simplifica- ci6n excesiva extrapolar el concepto de reparto con arre- glo al pH que se sefiala en la figura 1-2, para comparar entre si dos membranas biolégicas tan distintas como son los epitelios del estomago y del intestino, El primero esté revestido de una membrana gruesa cubierta de moco, de rea superficial pequetia y gran resistencia eléctrica. La funcién principal del estémago es digestiva. Por su parte, el epitelio intestinal posee una superficie extraordinaria- mente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y su funci6n principal es facilitar la absorcién de nutrimentos. Asi pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del ‘estémago, muy probablemente acelerard la absorcion de medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer el efecto contrario, sean cuales sean las caracteristicas del ffrmaco. Los datos ex- perimentales provenientes de la investigacién clisica de Brodie (1964) y de estudios mas modermos son con- gruentes con la conclusién siguiente: en cualquier sitio de las vias gastrointestinales, el firmaco se absorberd ‘con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ioni- zada, No obstante, la velocidad de absorcién de un medi- camento en el intestino sera mayor que la observada en el estémago, aun cuando el producto esté predominantemente ionizado en el primero y no lo esté (en su mayor parte) en el segundo. ‘A veces, los medicamentos que son destruidos por el jugo gastrico o que irritan el estémago se administran en presentaciones con un recubrimiento (capa entérica) que evita su disolucién en el contenido gastrico dcido. Sin embargo, algunos preparados con capa entérica llegan a resistir la disolucién incluso en el intestino, de modo que al final se absorbe muy poco del farmaco.Preparados de liberacién controlada. La velocidad de absor- cién de un producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentacion sdlida para ingestién, depende en parte de su velocidad de disolucién en los liquidos gastrointesti- rales; el factor mencionado constituye la base para preparar los farmacos llamados de liberacién controlada, extendida, sosteni- {da 0 de accién prolongada, que puedan ser absorbidos en forma Jenta y uniforme durante ocho horas o mis. Entre las posibles vventajas de dichos preparados destacan: menor frecuencia de administracién que las formas corrientes (lo cual tiende a facili- tar el cumplimiento de las érdenes médicas); conservacién del efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor inciden- cia o intensidad de efectos no deseados, por eliminacién de los “picos” o puntos maximos de la concentracién del medicemen- to que suelen surgir después de utilizar las formas de liberacién inmediata. Muchos preparados de liberaci6n controlada cumplen con es- tos supuestos teéricos. Sin embargo, el clinico debe conocer algunos de los inconvenientes de estas formulaciones. En ge neral, 1a variabilidad entre pacientes, en terminos de la concen tracién sistémica del frmaco que se logra, ¢s mayor con los productos de liberacién controlada que con los de liberacién in- ‘mediata. Durante la administracion repetida, las concentracio- nes minimas que resultan de Ia absorcién del producto de libera- ccién controlada quizé sean similares a las observadas con los preparados de liberacién inmediata, pero el lapso que media centre una y otra concentraciones minimas es mayor con un pro- ducto de liberacién controlada perfectamente diseiado o pla- nado. Existe tambien el riesgo de que falle el sistema de dosifi- cacién, y se produzca una liberacién excesiva y demasiado rapida del farmaco, con la consecuente intoxicacién, dado que la dosis total recibida en una sola toma puede ser varias veces mayor que la cantidad que posce un preparado corriente, Las formas de liberacién controlada son mas adecuadas para administrar fir- macos de vida media corta (menos de cuatro horas). A veces se utiliza la liberacién controlada en firmacos de vida media larga (mis de 12 horas). Por lo comiin, son presentaciones caras que no conviene utilizar si no se tiene plena certeza de sus ventajas especificas. Administracién sublingual. La absorcién en la mucosa bu- cal tiene importancia especial para la administracién de ciertos medicamentos, no obstante ser pequefia su area de absorcién. Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por via sublingual por- ‘que no esté ionizada y es de gran liposolubilidad; por consi- guiente, se absorbe con gran rapidez, Asimismo, este férmaco ee:an potente que basta con que se absorban de él unas cuantas moléculas para que produzca su efecto terapéutico. Puesto que {as venas de la boca drenan en la cava superior, el farmaco tam- poco se ve sometido al metabolismo répido de primer paso por el higado; este proceso seria suficiente para evitar que aparecie- ra nitroglicerina activa en la circulacién general si se deglutiera la tableta corriente, ‘Administracién rectal. La via rectal suele ser itil cuando 1a ingestion del medicamento resulta imposible a causa de vomito © inconsciencia del enfermo. Cerca de 50% del firmaco que se absorbe por el recto “esquivaré” el higado; de este modo, la po- sibilidad de metabolismo de primer paso por dicha glindula es menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la absorcién Capitulo 1 Farmacocinética 7 por el recto suele ser irregular ¢ incompleta, y muchos firmacos irvitan la mucosa de dicho érgano. Inyeccién parenteral. Las formas principales de apli- cacién parenteral son intravenosa, subcuténea e intramus- cular. En el caso de las vias subcutinea ¢ intramuscular, la absorcién se hace por difusién sencilla, siguiendo el gra- diente que media entre el depésito del frmaco y el plas- ma, La velocidad depende del rea de las membranas ca- pilares que absorben el producto y de !a solubilidad de la sustancia en el liquido intersticial, Los canales acuosos. relativamente grandes de la membrana endotelial permi- ten una difusion indiscriminada de moléculas, independien- te de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las de las proteinas, penetran con lentitud en la circulacién a través de los conductos linfaticos. Los fiirmacos que se administran por cualquier via (ex- cepto la intraarterial) en la circulacién general, estén su- Jjetos,a una eventual eliminacién de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pul- ‘mones son sitio temporal de eliminacién de diversos fér- ‘macos, en particular los que son bases débiles y estin pre dominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al parecer por su particién en lipidos. El pulmén también sir- ve como filtro de particulas que pueden introducirse por via intravenosa y, por supuesto, es un medio para la elimi- nacién de sustancias volatiles. Via intravenosa, La inyecci6n intravenosa de firmacos en solucién acuosa permite “esquivar” los factores que intervienen en la absorcién por las vias digestivas, y obte- ner la concentracién deseada del medicamento en la san- gre, con una exactitud y celeridad que no son posibles por otras vias. En algunos casos, como en la induccién de anes- tesia quirirgica por medio de barbitiricos, la dosis del fér- maco no se determina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del enfermo. Asimismo, sélo por via intra- venosa pueden administrarse algunas soluciones irritan- tes, porque el interior de las paredes de los vasos es relati- vamente insensible y porque el firmaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre. Pese a sus ventajas, la via intravenosa tiene también al- gunos inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas del producto en el plasma y los tej dos. Una vez inyectado el farmaco es imposible revertir su accién. La capacidad de aplicar inyecciones intraveno- sas repetidas depende de la posibilidad de contar siempre con una vena permeable. Los firmacos en vehiculo oleoso © los que precipitan los constituyentes de la sangre 0 cau- san hemélisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por esta via. La inyeccién intravenosa debe hacerse con lenti- tud, manteniendo una vigilancia constante de las reaccio- nes del enfermo. Via subcuténea. A menudo se inyectan firmacos por via subcuténea; ésta debe reservarse sélo para productos que8 Seceiin J Principias generates no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparicién eventual de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La velocidad de ab- Sorcién después de inyeccién subcuténea suele ser lo bas- tante baja y constante como para lograr un efecto sosteni- do. Ain més, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, Ia absorcién de una suspension de insulina insoluble es lenta en comparacién con la de un preparado soluble de la mis- ‘ma hormona. La incorporacién de un agente vasocons- trictor en la solucién de un producto para inyeccién sub- cuténea también retarda su absorcién. La absorcién de ‘medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un grénulo sélido (pellet) ocurre lentamente durante un periodo de semanas o meses; este recurso permite la ad- ministracién eficaz de algunas hormonas. Via intramuscular. Los férmacos en solucién acuosa se absorben con gran rapidez después de inyeccién intramus- cular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio de la inyeccién, Por ejemplo, cuando se inyec- ta insulina en el musto, una persona aficionada a trotar 0 correr puede presentar una disminucién repentina de la ‘glucemia que no se observa después de inyectar dicha hor- ‘mona en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera notablemente el flujo de sangre a la extremidad inferior. En términos generales, la absorcién consecutiva a la inyeccién de un preparado acuoso en el deltoides 0 el vasto externo es mas ripida que cuando el producto se inyecta en el ghiteo mayor. Después de inyec- cién en el gliteo, la velocidad es particularmente menor en mujeres, lo cual se ha atribuido a la distribucién dife- rente de la grasa subcutinea entre varones y mujeres, por- que este tejido tiene una irrigacién relativamente escasa. ‘Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pue- den mostrar patrones irregulares de absorcién después de Ja aplicacién intramuscular 0 subcuténea de un farmaco. Se produce una absorcién constante y muy lenta por la via intramuscular cuando el flrmaco est en solucién oleosa 0 suspendido en otros vehiculos de “depésito”. A menudo, Ja penicilina se administra en estas presentaciones. En caso de sustancias demasiado irritantes para ser inyectadas por via subeuténea, se aplican por via intramuscular. Via intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un ‘medicamento en una arteria, para “localizar” o limitar su efecto a un tejido u érgano particular; sin embargo, este método no tiene un valor terapéutico probado. A veces se administran por esta via agentes que sirven para estudio diagnéstico. La inyec- cién dentro de una arteria exige enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los férmacos se proporcionan por via intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones. Via intrarraquidea. La barrera hematoencefilica, y la que se- para a sangre y liquido cefalorraquideo, impiden o retardan la ppenetracién de flrmacos en el sistema nervioso central. Por tan- to, si se pretende obtener efectos locales y répidos en las menin- Bes 0 el eje cefalorraquideo (cerebrospinal), como ocurre en la raquianestesia en infecciones agudas del sistema nervioso cen- tral, a veces se inyectan de manera directa en el espacio sub- aracnoideo raquideo, Via intraperitoneal. La cavidad peritoneal posee una gran su- perficie absorbente a través de la cual el firmaco penetra con rapidez en la circulacién, aunque lo hace mas bien por la vena porta; en esta via puede haber pérdidas por el metabolismo de primer paso en el higedo. La inyeccién intraperitoneal es una técnica de uso frecuente en el laboratorio, pero que rara vez se utiliza en seres humanos. Los peligros de ocasionar infeccién y crear adherencias intraabdominales son demasiado grandes como para permitir el empleo corriente y sistemético de esta via en el hombre, Absorcién por pulmones. Los férmacos gaseosos y volétiles pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vias respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la circulacién, dado que el area de superficie es ‘grande. En los capftulos 13, 14 y 16 se enuncian los principios ‘que rigen la absorcién y la excrecién de anestésicos y otros ga- ses terapéuticos. ‘Ademés, 3 posible atomizar las soluciones de medicamen- tos, y asi inhalar las gotitas finisimas en el aire (aerosol). Entre las ventajas de esta forma de administracién destacan Ia absor- ci6n casi instanténea del farmaco en la sangre, la eliminacién de las pérdidas de primer paso por el higado y, en el caso de ‘neumopatias, Ia aplicacién local del producto en el sitio de ac- cién buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden administrar- se firmacos para el tratamiento del asma bronquial (cap. 28). Entre las desventajas de este método estin la poca capacidad de regular la dosis, la dificultad que entrafian estas formas de admi- nistracién, y el hecho de que muchos férmacos gaseosos y volé- tiles irritan el epitelio pulmonar. La absorcién por pulmones constituye también un mecanis- ‘mo importante de penetracién de algunas drogasilicitas y t6xi- cos ambientales de composicién y estado fisico diversos (sec- cién XVI). Después de la inhalacién, surgen a veces reacciones . locales y sistémicas a sustancias alergenas. Aplicacién local (t6pica). Mucosas. Se aplican farmacos tam- bién en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos loca- les. En ocasiones, como ocurre con la aplicacién de la hormona antidiurética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorcién anivel sistémico. La absorcién por mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para obtener algin efecto en el propio sitio de aplicacién a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos t6xicos a nivel sis- témico. Piel. Pocos medicamentos penetran fécitmente por la piel in- tacta; su absorcién es proporcional al rea de superficie en que se aplican, y también a su liposolubilidad, porque Ia epidermis se comporta como una barreraa os lipidos (cap. 64). Sin embar- 0, la dermis es muy permeable a muchos solutos; en conse- cuencia, la absorcién sistémica de férmacos se produce con mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras 0 zonas cruentas de la piel. La inflamacién y otros cuadros que intensi can el flujo de sangre por la piel también incrementan la absor- ci6n, La absorcién cuténea de sustancias fuertemente liposolu- bles a veces genera efectos téxicos (como seria un insecticida liposoluble en un solvente orgénico). Dicha absorcién se inten-sifica también al suspender el firmaco en un vehiculo oleoso y frotar en la piel el preparado resultante; este método se conoce también como inuncién, La piel hidratada es més permeable que la seca, y por ello se puede modificar una presentacién medica- meutosa 0 utilizer un apésito oclusivo para faclitar la absor- cidn, Los parches de liberacién controlada para aplicacin local son una innovacién reciente. El parche con escopolamina colo- cado en el drea retroauricular, donde la temperatura cuténea y el flujo de sangre intensifican la absorcién, libera suficiente fér- maco en la circulacién general como para proteger de cinetosis a quien lo usa. La reposicién transdérmica de estrgeno genera ‘concentraciones de sostén bajas de estradiol, al tiempo que lleva al minimo el alto titulo de metabolites de estrona que se observa ‘con la ingestion de estos productos. jo. Los farmacos oftélmicos de aplicacién local se wtilizan més bien por sus efectos en el sitio de aplicacién (cap. 65). Por lo comiin, es indeseable la absorcién sistémica que resulta del ANH + CHO. Imipramina, azepam,codeina, eiemicina ‘orfing, monte, teofina O-Desalquilacién ROCH, > ~—-ROH + CHO Codeina, indometacina, dextrometorfén Hidrorilacin aiica ca Tolbtemida, buprofeno, pentobarbital, me- tee ‘robamato ielosprin, midazolam Hidrxiacién aomstica Fenilidantoin,fenobabital, propranolol, f- ailbutzona, etinilstadiol N-Oxidaci6n PNK, => ANHOH Cloresraica, dapsone Re Ry, See NOH Guanetitina,quniina, aectaminoféa Ry Re S-Onidacion a a s > eo Cimetidine, clorromazing ord Re Re Desaminciga om ee Nay Nip TL. REACCIONES DE HIDROLISIS 2 \COR,—>A,COOH + ROH Procaina, aspirin, clofbrto aie RCO +A, tea pani noe Il REACCIONES DE CONTUGACION Gtucurnidacia 00H 00%, ° QPF ) er-o8-ofon Jur AstamintEn, mri darn wre oH UDP OH UDP-icido glucurénico Sulfacion vos FS fosfosulfato (PAPS) pas BEE d tne» ft Pt RN, > 7 cx el 3/-fosfoadenosina- S"fosfato + CoASH ‘Acetaminofén, esteroides, metildopa Sulfonamida, isoniazida, dapsona, clonazepamCYP1A2 CYP2E1 Fig. 1-4. Proporcién de farmacos metabolizados por las principales enzimas del citocromo P450. Los calculos se basan en una revisién de las publicaciones sobre el tema. En muchos casos se incluye un solo farmaco en mas'de dos categorias. La amplitud del metabolismo:de:-CYP2C refleja el-co- rrespondiente a CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18 y. CYP2C19. chos farmacos ingeridos es el extenso metabolismo por parte de CYP3A4 en las vias gastrointestinales. Enzimas hidroliticas. En el cuadto 1-2 se resumen las reac- ciones de las principales enzimas hidroliticas. Se han identifica- do diversas esterasas y amidasas inespecificas en el reticulo en- doplasmico de higado, intestino y otros tejidos del organismo humano. Los grupos alcohol y amina que quedan libres después de la hidrélisis de ésteres de amidas constituyen sustratos id6- neos para reacciones de conjugacién. En eLreticnlo endoplasmi- co-de casi todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epoxidg microsémica, muy cerca de las enzimas del citocromo P45V. Esta suele constderarse como enzima de desintoxicacion, porque hidroliza arendxidos fuertemente reactivos generados de las re- acciones de oxidacién del citocromo P450, hasta metabolitos inactivos hidrosolubles del tipo del transdihidrodiol. Las enzi- mas proteasas y peptidasas estan diseminadas extensamente en dichos tejidos e intervienen en la biotransformacion de farma- cos polipéptidos. Con el interés creciente por la aplicacién tera- péutica de proteinas y péptidos, estas reacciones énzimaticas han adquirido gran importancia. La penetracién de las membranas biolgicas por los farmacos obliga a inhibir dichas énzimas o disimular sus sustratos. Reacciones de conjugacién. La caracteristica distintiva de las reacciones de conjugacion de fase II es la necesidad que éstas tienen de energia. Desde el punto de vista cuantitativo, la glucu- ronidacién es la reaccién de conjugacion mas importante. Las glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina (UDP-glucurono- siltransferasas) catalizan la transferencia de una molécula de acido glucurénico activado, para unirse con alcoholes aromati- cos y alifaticos, Acidos carboxilicos, aminas y los grupos sulfhi- drilo libres de compuestos exégenos y endégenos, y asi formar conjugados de glucurénido con oxigeno, nitrégeno y azufre. La mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucurénido esti- Capitulo | Farmacocinética 15 mula y facilita su eliminacién por la orina o la bilis. A diferencia de la mayor parte de las reacciones de fase II, que son de indole citosdlica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas micro- somicas. Su ubicacién en la membrana microsémica facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las'reacciones de fase I. Ademas de los grandes niveles de excrecién en el higado, también se identifican UDP-glucuronosiltransferasas en riflon, intestinos, encéfalo y piel. Otra reaccién de conjugacion impor- tante de los grupos hidroxilo es la sulfaciéa. Las sulfotransferasas citosélicas catalizan la transferencia del azufre inorganico pro- veniente de la molécula donante activada 3'-fosfoadenosina- 5'fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifaticos. La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas y las sulfotransferasas culminan en la formacion de conjugados de sulfato fendlico, con el uso de dosis pequefias, pero facilita la aparicion de conjugados de glucurdénidos, con altas dosis. Una familia de las N-acetiltransferasas es la que se encarga de la acetilacion de aminas, hidrazinas y sulfonamidas. A diferencia de casi todos los conjugados con farmacos, los metabolitos acetilados suelen ser menos hidrosolubles que el farmaco origi- nal, propiedad que prolonga su eliminacion hacia el exterior. La conjugacién de metabolitos electréfilos de xenobidticos con el glutation (tripéptido) representa una via de desintoxicacién im- portante para farmacos y carcindgenos (Commandeur y col., 1995). Las enzimas glutatin S-transferasas que catalizan dichas reacciones son parte de una familia multigénica y se expresan en casi todos los tejidos.. Los conjugados de glutation se degra- dan en derivados cisteinicos y mas tarde son acetilados por un grupo de enzimas presentes principalmente en el rifidn, hasta formar conjugados de N-acetilcisteina que en conjunto se deno- minan acidos mercaptiricos. Los derivados de dichos acidos constituyen los ultimos metabolitos que se excretan por la orina. La metilacién y la conjugacién con los aminoacidos glicina, glutamina y taurina son reacciones menos frecuentes a los far- macos, pero representan respuestas importantes en el caso de compuestos enddgenos. Factores que modifican la biotransformacién de los far- macos. En la regulacién de las reacciones de biotrans- formacion de los farmacos intervienen tactores genéticos,. ambientales v_fisiologicos. Los mas importantes son los polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamen- tosos; el empleo concomitante de otros farmacos; la expo- sicién a contaminantes ambientales y sustancias quimicas industriales, enfermedades, estado general y edad; al pa- recer, estos factores son los que explican la menor efica- cia, la mayor duracién de los efectos farmacoldgicos y la intensificacién de la toxicidad de los farmacos. Induccién. La mayor sintesis de novo de proteina del citocromo P450 se produce por el contacto con algunos farmacos y contaminantes ambientales; la inducci6n de la enzima hace que aumente la tasa de-biotransformaci6n y disminuya correspondientemente 1a disponibilidad 0 acti- vidad del farmaco original. En el caso de productos que se metabolizan hasta una especie reactiva, la induccion pue- de generar mayor toxicidad. En ocasiones, un compuesto particular induce la biotransformacién de otros, y también16 Seccién 1 Principios generates su propio metabolismo. Un ejemplo bien demostrado de la Uamada autoinduccién lo offece el anticonvulsivo carba- mazepina, Los inductores por lo comin muestran especificidad por una familia particular de citocromo P450, a pesar de que, dentro de ella, sustancias con estructuras quimicas dife- rentes pueden tener efectos similares. Por ejemplo, la ex- posicién a hidrocarburos aromiticos policiclicos en con- taminantes industriales, humo de cigarrllos y canes asadas al carb6n induce en forma extraordinaria la actividad de la familia CPY1A en el higado y fuera de él. Los inductores prototipicos de otras enzimas de citocromo P450 incluyen los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isonia- ida, acetona y el consumo erénico de etanol (CYP2E1), ‘Muchos inductores de los citocromos P450 también indu- cen Ia actividad de enzimas que intervienen en biotrans- formaciones de fase II, como las glucuronosiltransferasas y las transferasas de glutatin, Inhibicién. La inhibicién de las enzimas de biotransfor- macién ocasiona mayores niveles del farmaco original, prolongacién de los efectos intrinsecos y una mayor inci- dencia de intoxicacién medicamentosa. La competencia centre dos 0 mas flérmacos por la unién al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos agentes, con base en las concentraciones relativas de cada sustrato y sus afinidades por Ia enzima. La inhibi- cién de la familia CYP2D6 por le quinidina, es un ejemplo clinicamente importante de inhibicién competitiva. La ci- ‘metidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidati- vo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro del hem del citocromo P450. En el caso de antibidticos ‘macrélidos, como la eritromicina y la troleandomicina, un metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga a hem. Los inactivadores “suicidas” de las enzimas del citocromo mencionado culminan en la destruccién del hem. Ejemplos de inactivadores suicidas son el secobarbital y esteroides sintéticos como la noretindrona y el etiniles- tradiol. Un mecanismo de inhibicién frecuente de algunas de las enzimas de fase Il es el agotamiento de los cofacto- res necesarios. Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que me- jor explican las enormes diferencias en biotransformacién que se ubservan entre individuos de una poblacién deter- minada son las diferencias genéticas en cuanto a la capa- cidad de cada persona para metabolizar un férmaco por una via particular. Las diferencias fenotipicas en la canti- dad de medicamento que se excreta por una via controlada ‘mediante mecanismos polimérficos ha hecho que se clasi fique a las personas en metabolizadores extensos (ré dos) o limitados (lentos). En muchos casos el metabolis- mo deficiente de un firmaco por una vie polimérfica ha generado una mayor incidencia de efectos adversos entre la pobiacién de metabolizadores lentos, Todas las deficien- cias importantes en la actividad metabolizante de los fér- macos se heredan con cardcter recesivo autosémico. EI primer polimorfismo genético de esa indole relacionado con la biotransformacién medicamentosa se describié hace més ‘de 30 afios en el caso de la N-acetilacién de Ia isoniazida. Otros férmacos con metabolismo notable que utilizan la via de N-ace- tilacion polimérfica son procainamida, hidralazina, dapsona y cafeina. Se cuenta con pruebas bioguimicas y moleculares de que hay ménoresconcentraciones de proteina funcional en el higado de tos aceti lentos, como resultado de cambios traduccionales, La incidencia @proximada del fenotipo de aceti dor lento es de 50% en estadounidenses de razas blanca y negra, de 60 a 70% en los provenientes del norte de Europa y de sélo 3 10% en los de ascendencia asidtica. Los primeros estudios epidemiolégicos sugirieron relacién entre el fenotipo de acc- tilador lento y la incidencia de cdncer vesical, y entre el fenotipo de acetilador rapido y Ia incidencia de céncer colorrectal. Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vin- cculan con el metabolismo oxidativo de los firmacos son los co- ‘respondientes a debrisoquina y mefenitoina. La deficiencia en la actividad de ta hidsoxilasa de debrisoquina en un subgrupo de ta pobiacién refleja una o més mutaciones en el gen CYP2D6, lo ‘cual puede ocasionar que las proteinas que éste genera queden truncas muestren menor actividad enzimética. Los sujetos pue- den ser sometidos a estudio de fenotipo del estado del metabo- lismo de CYP2D6 mediante administracién de una sola dosis de debrisoquina y medicién en la orina de ta proporcién entre el ‘armaco intacto y la 4-hidroxidebrisoquina. Estudios a gran es- cala de la deteccién del fenotipo de CYP2D6 indican una inci dencia de 5 a 10% del fenotipo de metabolizador lento en suje- tos de raga blanca, y de 1% en asidticos. En 95% de la poblacién, el fenotipo comentado puede conocerse con precision de mane- ‘a anticipada, mediante el estudio de una muestra de sangre y la aplicacion de métodos de genotipo. En la actualidad se ba iden- tificado como sustratos de la proteina CYP2D6 un niimero ere- Cente de agentes de accion cardiovascular, farmacos psicoactivos y derivados de la morfina, El trastomo en el metabolismo de tencainida, flecainida, metoprolol y perfenazina en los metabo- lizadores lentos de debrisoquina conlleva una mayor incidenci de efectos adversos. No se han dilucidado los vinculos entre el fenotipo de metabolizador extenso de CYP2D6 y Ia incidencia de cénceres de pulmén y de vejiga. También se ha descrito un polimorfismo genético de la hidroxilacién estereoselectiva de ‘S-mefentoina en la posicién 4’; los sujetos que metabolizan en forma deficiente la 4’hidroxilacién de S-mefentoina compren- den 3 a 5% de la poblacién estadounidense de raza blanca y 20% de la asiatica. El omeprazol y otros inhibidores de ta bom: ba de protones constituyen sustratos para esta enzima del cito- ‘cromo P450, El defecto que mejor explica el fenotipo del meta- bolizador deficiente de S-mefentoina es ta mutacién de un solo par de bases en el gen CYP2C19, que crea un sitio de “separa- cién” aberrante y permite la introduccién de un codén prematu ro de cesacién, lo que da lugar a la traduccién de una proteina CYP2C19 tnuncada e inactiva Enfermedades. La funcién hepatica deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopatia alcohdlica, higado adiposo, cirrosis yy hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en Ia bi ‘ransformacién de férmacos por dicha viscera. El grado de dis- minucién de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450 y de Ia eliminacién por el higado es proporcional a la gravedad del datio hepatico. En individuos con disfuncién de esta viscera, la disminucién de la biotransformacion hepética de tolbutami-a, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificacién de las respuestas farmacol6gicas. La disminucién del flujo de san- ‘ge por el hfgado, caracteristica de la insuficiencia cardiaca o el dloqueo f-adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez de biotransformacién hepatica. El metabolismo de férmacos con tuna razén alta de extraccién por parte det higado esté limitado por el sporte sanguinco a dicha glindula. En esos casos, la dis- minucién del flujo de sangre por el higado hace que se reduzcan la biotransformacién y la eliminacién del férmaco original, y en consecuencia, prolonga su efecto. Ejemplos de firmacos con razones altas de extraccién que muestran alteracién en su climi- nacién por cambios en el flujo sanguineo hepético son: lidocai- 1a, propranolol, verapamil y amitriptilina, Edad y sexo, Las enzimas funcionales del citocromo P450 son detectables en una fase relativamente temprana del desarrollo fetal, si bien los indices del metabolismo oxidativo en esa etapa ‘son menores que los que se observan después del nacimiento. No se ha definido con exactitud la importancia de las enzimas individuales de citocromo P450 en las reacciones de biotrans- formacién fetales. Sin embargo, la presencia de una peculiar pro- teina CYP3A7 del citocromo P450 refuerza la pasticipacién de le familia de CYP3A en las biotransformaciones que se expre- san exclusivamente en el feto, En éste hay también actividad pequefia de fenémenos como glucuronidacién, sulfacién, conju- gacion con glutation e hidrolisis de epéxido. Los neonatos tie- nen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las reacciones de biotransformacién de fase I, si bien lo hacen con ‘mayor lentitud que los adultos. En recién nacidos, una disminu- cién notable de la glucuronidacion de bilitrubina contribuye a la hiperbilirrubinemia que a veces se observa. Los sistemas enzi- méticos de fases 1 y II comienzan a madurar poco a poco des- pués de las primeras dos semanas de vida, aunque el perfil de ‘evolucién varia segin el tipo de enzima. En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la actividad enzimética y el riego sanguineo del higado que trae consigo el envejecimiento, Ia capacidad metabélica global de este Srgano es menor en el anciano, Las reducciones en la bio- transformacién (hepatica) de farmacos con razones importantes de extraccién hepética en el anciano, es un fendmeno previsible on base en la disminucin de la cantidad de sangre que el higa- do recibe, si bien es dificil hacer generalizaciones validas, debi- do @ la enorme variacién interindividual en cuanto a cambios determinados por la edad y alteraciones en {a funcién de los ér- ganos. Sin embargo, es importante el que las disminuciones propias de la senilidad en la biotransformacién hepética guar- dan relacién con el sistema de monooxigenass de citocromo 7430, en tanto que otras vias metabélicas, al parecer, no se alte- ran en grado extraordinario por la edad. Los sefialamientos cli nicos de que la oxidacion de estrégenos y benzodiazepinas es menor en mujeres que en varones, sugiere que las variaciones propias de cada sexo en las biotransformaciones medicamento- sas pudieran ser importantes en la respuesta farmacolégica y toxica de algunos productos medicamentosos. Seria atin prema turo hacer generalizaciones respecto a las diferencias propias de ‘ada género en el metabolismo de férmacos. Interacciones metabélicas de los farmacos. La admi- nistracién simulténea de dos o més medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminacién de uno de ellos. Aun- Capitulo 1 Farmacocinétiea AT que las interacciones medicamentosas pueden alterar pro- cesos como la absorcién, la unién a proteinas y Ia excre- cién por orina, el efecto en la biotransformacién es, en términos generales, el més intenso. Las interacciones me- dicamentosas originadas en el metabolismo dependen en gran medida del metabolismo de fase 1, por intervencién del sistema de enzimas del citocromo P450. Los medica- ‘mentos metabolizados por una misma enzima interactuardn en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo del farmaco menos afin, Si la via afectada constituye el mecanismo principal de eliminacién del medicamento, pueden aumentar las con- centraciones plasméticas del férmaco original, y asi pro- longarse o intensificarse sus efectos intrinsecos. En mu- chos casos, la inhibicién competitiva del metabolismo en cierta via se ve disimulada por un incremento compensa- torio en la biotransformacién por vias altemas. Los anti- bidticos macrélidos y los antimicéticos de tipo azol inhi- ben la eliminacién de diversos farmacos a través de la competencia por el uso de CYP3A4. La inhibicién del metabolismo de warfarina, carbamazepina, ciclosporina y ‘midazolam (mediada por dicha proteina) por parte de ia critromicina, se ha relacionado con niveles toxicos del far- ‘maco original. La inhibicién de la biotransformacién de fenilhidantoina por parte del dicumarol a menudo se ma- nifiesta por ataxia y somnolencia. Conforme se amplian os conocimientos acerca de las distintas enzimas del cito- eromo P450 encargadas de vias metabélicas especificas, es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que derivan del uso de maltiples férmacos. Las interacciones clinicamente importantes también se han relacionado con otras enzimas de fase I, como epéxido hidroxilasa y xanti- nooxidasa, La administracién conjunta de dcido valproico y carba- mazepina genera incremento de las concentraciones plas- miticas del metabolito farmacolégicamente activo de esta Ultima, carbamazepina-10,11-epdxido, y en correspon- dencia, surgen también signos de neurotexicosis. La inte- raccién carbamazepina-dcido valproico se explica por el potente efecto inhibidor de dicho acido en la epéxido hidrolasa microsémica, que disminuye la eliminacién de carbamazepina-10,11-epéxido. Las interacciones intermedicamentosas también surgen cuando un férmaco induce e! metabolismo de otro. En este caso la eliminacién del medicamento aumentara y dismi nuiré el efecto farmacolégico. Se reconoce a los barbitiri cos como inductores del metabolismo de diversos produc- tos medicamentosos, como clorpromazina, doxorrubicina, estradiol y fenilhidantoina. La rifampicina es un inductor potente de CYP3A4 de intestinos e higado, y ha ocasiona- do incrementos notables en la eliminacién de corticoste- roides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina, din- zepam, warfarina y digoxina. En muchos casos, hay que aumentar la dosis del férmaco “disminuido” durante la administracién de rifampicina, a fin de conservar sus efec-18 Seccion I Principios generates tos terapéuticos. Asimismo, durante el tratamiento con ri- fampicina, se recomienda a las mujeres utilizar algin mé- todo anticonceptivo que no sean las pildoras. EXCRECION (ELIMINACION) DE FARMACOS Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de metabolitos. Los érganos de excrecién, excluidos los pulmones, eliminan con mayor eficiencia compuestos polares que sustancias de gran li- posolubilidad. De ese modo, los farmacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en com- puestos més polares. Los rifiones son los érganos més importantes para la eli- minacién de férmacos y sus metabolites, Las sustancias excretadas en heces son principalmente farmacos que no se absorbieron por la via oral 0 metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vias gastrointestina- les. La excrecién de medicamentos a través de la leche matema es importante, no por las cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuente potencial de efectos farmacolégicos indeseables en el lactante que se alimenta al seno mateo. La excrecién pulmonar es importante por la eliminacién de gases y vapores anestési- cos (caps. 13, 14 y 16). A veces se excretan por dicha via cantidades pequeiias de otros farmacos 0 metabolitos. Excrecién renal. La excrecién de férmacos y sus meta- bolitos por la orina comprende tres procesos: filtracién glo- merular, secrecién tubular activa, y resorcién tubular pa- siva, La cantidad del farmaco que llega al interior del tibulo por filtracién depende de su unién fraccionaria a protefnas plasméticas y de su filtracién glomerular. En el tubulo re- nal proximal se agregan al filtrado glomerular algunos aniones y cationes orgénicos, por medio de secrecién tu- bular activa mediada por portador. Muchos acidos orgéni- cos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glueu- ronidos) son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales, como el dcido trrico; las bases orgi- nicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos en- dégenos. Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por el transporte de iones organicos con carga semejante, Ambos sistemas son también bidireccionales, y cuando menos algunos medi- ‘camentos se secretan y resorben de manera activa, No obs- tante, el transporte de casi todos los iones exégenos es pre- dominantemente secretor, El ejemplo més notable del transporte bidireccional de un acido organico endégeno por los tibulos, se encuentra en el Acido tirico. En las porciones proximal y distal de los tibulos, las formas no ionizadas de dcidos y bases débiles experimen- tan resorcién pasiva neta. El gradiente de concentracién para la difusién retrégrada es generado por la resorcién del agua con ion sodio y otros iones inorgénicos. Las célu- Jas de tos tabulos son menos permeables a las formas ionizadas de electrélitos débiles, de modo que la resorcién pasiva de tales sustancias depende del pH. Si la orina tu- bular se torna més alcalina, se excretan con mayor rapidez los acidos débiles, sobre todo porque estén més ionizados y disminuye la resorcion pasiva. Cuando la orina tubular se vuelve mas dcida, disminuye la excrecién de los acidos débiles. La alcalinizacion y la acidificacion de la orina ejer- cen efectos contrarios en ia excrecién de bases débiles, En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la ex- crecién de algunos farmacos puede acelerarse mediante la alcalinizacién 0 acidificacién apropiadas de la orina. La alteracién del pH urinario que ocasiona un cambio notable en a eliminacion depende del grado y persistencia del cam- bio de pH y la contribucién de la resorcién pasiva de- pendiente de! pH a la eliminacién total del firmaco. El efecto alcanza su méxima expresién en el caso de acidos y bases débiles, con cifras de pK, dentro de los limites el pH urinario (5 a 8). Sin embargo, la alcalinizacién de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos en la excrecién de un acido relativamente fuerte, como el salicilico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0. La fraccién del farmaco no ionizado disminuiria asi de 1 20.04%, Excrecién por bilis y heces. Muchos metabolitos medi- camentosos que se forman en el higado son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eli- minarse por las heces, pero con mayor frecuencia se resorben en la sangre para ser excretadas al final por la rina. Los aniones orgénicos, como glucurdnidos y cationes orgénicos, son transportados de manera activa por la bilis, mediante sistemas portadores semejantes a los que des- plazan dichas sustancias a través del tabulo renal. Ningu- no de ambos sistemas es selectivo, de modo que los iones de carga similar pueden establecer competencia por el transporte. Los esteroides y sustancias similares son lleva- dos a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia del higado como érgano de excrecién de conjugados de ¢glucurénido se ve limitada enormemente por la hidrélisis cenzimatica que éstos experimentan después que la bilis se ‘mezcla con el contenido del yeyuno-ileon, y que el firma- co original se resorbe en el intestino. De esta manera, cchos compuestos pueden someterse a un “ciclaje” bili ‘extenso, para ser excretados al final por los rifiones. Excrecién por otras vias. La excreci6n de férmacos por el sudor, la saliva y las lagrimas es poco importante en términos cuantitativos. Depende mas bien de la difusién de la forma no ionizada liposoluble de los f’rmacos por las células epiteliales de las glindulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado que la concentracién en este liquido corresponde a la del plas-sma, la saliva puede ser un liquido biol6gico stil para medir las concentraciones de medicamentos cuando resulta dificil 0 incé- modo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la ‘exerecién de firmacos por [a leche matema, Esta es més dcida que el plasma, por lo que en ella la concentracién de compues- 108 alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmatica, y la de compuestos dcidos un poco menor. Compuestos no electréli- tos, como el etanol y Ia urea, egan facilmente a la leche mater- na, donde alcanzan igual concentracién que en el plasma, inde- pendientemente del pHi de la leche. La excrecién por cabellos y piel es desdeftable, desde el punto de vista cuantitativo, pero los métodos para la deteccién de me- tales téxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicine forense. La deteccién de arsénico en los cabellos de Napoleén, ograda 150 afios después de su administracién, ha planteado interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje murié, y a manos de quién. La conducta maniaca de Mozart du- rante la preparacién de su iltima gran obra, el Réquiem, quizh se debi6 a una intoxicacién por mercurio, pues en sus cabellos se than detectado indicios del metal. FARMACOCINETICA CLINICA Una hipstesis fundamental de la farmacocinética clinica ¢s que existe una relacién entre la respuesta farmacolégi- a0 t6xica aun medicamento, y la concentracién medible del mismo (p. e., en sangre). Dicha premisa ha sido corro- borada en el caso de muchos productos medicamentosos (apéndice 11), aun cuando se sabe que algunas sustancias no muestran una relacién clara o simple entre su efecto intrinseco (farmacolégico) y su concentracién en plas- ma, En casi todos los casos, como se aprecia en la figura 1-1, la concentracién del firmaco en la circulacién gene- ral guardaré relacién con la concentracién que muestra en sus sitios de accién. Las manifestaciones farmacolégi- ‘as que surgen pueden consistir en el efecto clinico busca- do, un efecto t6xico o, en algunos casos, un fendmeno con- secutivo que no guarda relacién ni con la eficacia ni con la toxicidad. La farmacocinética clinica tiene por objeto eselarecer la relacién més cuantitativa entre dosis y efee- to, y el marco de referencia en que es posible interpre- {ar las cuantificaciones de las concentraciones de farma- 20s en los liquidos biolégicos. La importancia de la far- yor eficacia que pueda alcanzarse al cumplir los princi- pios, cuando se escogen y modifican los regimenes po- sol6gicos. El eélculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiolégicas y fisiopatolégi- cas, que a menudo estén determinadas por diferencias en Jos pardmetros farmacocinéticos. De éstos, los tres mas importantes son: depuracién 0 eliminacién, que es la ex- presién de la capacidad del organismo para eliminar el firmaco; volumen de distribucién, que mide el espacio dis- ponible en el cuerpo para contener el farmaco, y biodispo- nibilidad, referente a la fraccién del medicamento que se Capitulo 1 Farmacocinética 19 absorbe como tal en la circulacién general. De menor im- portancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y dis- tribucién del agente. Depuracin Esta constituye el concepto mas importante a considerar cuando se planea un régimen racional para administrar un farmaco durante largo tiempo. El clinico por lo comin intenta conservar concentraciones de equilibrio dindmico del farmaco dentro de limites terapéuticos predetermina- dos (apéndice M1). Si se supone que existe biodisponibili- dad completa, e! equilibrio dindmico se lograra cuando la tasa de eliminacién sea igual a la de administracién del farmaco: Dosificacién = CL + C, (1) donde CL es la depuracién y C, 1a concentracién en equi- librio dindmico del firmaco. De este modo, si se conoce la concentracién en equilibrio dindmico buscada en plasma o sangre, la tasa de depuracién del medicamento sera el ele- ‘mento que rija la frecuencia con que debe administrarse. El concepto de depuracién es de enorme importancia y utilidad en la farmacocinética del ser humano, porque la que corresponde a un firmaco particular suele ser cons- tante en muy diversas concentraciones de uso clinico. anterior es vilido porque los sistemas de eliminacién de firmacos por lo comin no estan saturados y, por consi- guiente, la rapidez absoluta de climinacién esté en fun- cidn directa de la concentracién del férmaco en plasma (esencialmente). Una afirmacién similar seria que la eli- minacion de casi todos los productos medicamentosos si- ‘gue una cinética de primer orden, es decir, se elimina una fraccién constante del producto por unidad de tiempo. Si ‘se saturan los mecanismos de eliminacién de una sustan- cia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de or- den cero, 0 sea que se elimina una cantidad constante por unidad de tiempo. En tales circunstancias, la depuraci6n se vuelve variable. Los principios de la depuracién de medicamentos son semejantes a los de la fisiologia renal; por ejemplo, la depuracién de creatinina se define como la tasa de eliminacién de dicho metabolito en la orina, en relacidn con su concentracién en plasma, En su nivel mis sencillo, la depuracién de un producto medicamentoso es. la tasa de eliminacién por todas las vias, normalizada a la ‘concentracién det farmaco C en algunos liquidos biolégi- cos: CL = Tasa de eliminacién/C (2) Es importante destacar que la eliminacién no sefiala Ia can- tidad de farmaco que se extrae o depura, sino, mas bien, el volumen de liquido biolégico, como la sangre o el plasma,20 Seccidn I Principlos generates que tendria que estar totalmente libre del firmaco para poder explicar la eliminacién. La depuracién se expresa en volumen por unidad de tiempo. Aén més, se le define como la depuracién de la sangre (CL,), la del plasma (CL,), ‘la que se basa en la concentracién de medicamento libre (CL,), segin la concentracién medida (C,, C, 0 C,). ‘La depuracién por los érganos encargados de ella es aditiva, La expulsion del firmaco puede ser consecuencia de procesos que tienen lugar en riffones, higado y otros organos. Si la tasa de eliminacién correspondiente a un 6rgano dado se divide entre la concentracién del férmaco (gj, la concentracién plasmética), se obtendri la depu- racién particular de ese Srgano. En conjunto, al sumarse, estas depuraciones separadas equivaldrin a la depuracién sistémica total: Clann + CLrepites * CLs = CLssince (1-3) tras vias de depuracién son la de la saliva 0 el sudor, Ja particién en el intestino, y el metabolismo en otros sitios. La depuraci6n sistémica total puede valorarse en una situa- cia de equilibrio basal conforme @ la ecuacién 1-1. En lo que se refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad completa y cinética de eliminacién de primer orden, la depura- ci6n sistémica total puede calcularse con base en el balance de ‘masas (equilibrio) y la integraci6n de la ecuacién 1-2 en funcién del tiempo. CL= Dosis/AUC ay donde AUC es el brea total debajo de la curva, que describe la concentracién del farmaco en la circulacién general en funcién del tiempo (desde cero hasta infinito). Ejemplos. En el apéndice II se sefala que la depuracién dx la cefalexina del plasma es de 4.3 ml min kg, y por la orina se excreta 91% del ffrmaco intacto. Si consideramos el caso de un varén de 70 kg de peso, 1a depuracién corporal total desde el plasma equivaldria a 300 ml/min, y la depuracién por rifiones comprenderia 91% de la eliminacién. En otras palabras, los ri- fiones pueden excretar cefalexina a un ritmo tal que aproxima- damente 273 mi de plasma quedarian libres del férmaco cada minuto. Dado que la depuracién se supone constante en el pa- ciente estable, la tasa total de eliminacién de la cefalexina de- penderé de la concentracién en que esté presente en el plasma (eouacién 1-2). El propranolol se depura a razén de 12 ml min! + kgr! (en un varén de 70 kg de peso serian 840 mU/'min), y tal tarea la realiza casi exchisivamente el higado. Por tanto, esta ‘léndula puede extraer todo el firmaco contenido en 840 ml de plasma cada minuto. De los medicamentos incluidos en el apén- dice Il el labetalol pose una de las cifras més altas de depurs- cin plasmética, que es de 1 750 mV/min, misma que excede la velocidad del flujo plasmético (sanguineo) por el higado, el 6r- ‘gano més importante para Ia eliminacién de dicho ffrmaco. Sin embargo, dado que el labetalol se reparte ficilmente en los eri- trocitos (C/G, = 1.8) la cantidad de farmaco que Hega al drge- no de excrecién es muchisimo mayor que la que se esperarfa por la mediciOn de su concentracién en plasma, La relacién entre la depuracién plasmética y la sanguinea en estado de equilibrio dindmico esté dada por Ia ecuacién siguiente: po L Gite - wee AS) 9 Es posible conocer Ia eliminacién del labetalol desde ta sangre si se sustituye la proporcién eritrocitica (rbc)plasmatica (p)y la cifra promedio del hematéerito (H= 0.45). En realidad, la depu- racién del labetalol, si se mide en términos de su concentracién cn sangre, es de 1 290 ml/min, una cifra més razonable. Se de- duce entonces que la depuraci6n desde el plasma puede llegar a valores que no sean “fisioldgicos”. Un medicamento que esté a ‘una concentracién extraordinariamente baja en el plasma y alta ‘en los eritrocitos (como Ia mecamilamina) puede tener una de- puracién plasmtica de decenas de litros por minuto. Sin embar- ‘80, Si se utiliza la concentracién del farmaco en sangre para de- fini su depuracién, la cifra maxima posible de ésta seré igual a Ja suma de Ia sangre que llega a los diversos érganos encargados de la eliminacién. Como se sefialé, la depuracién de muchos medicamen- tos es constante en las muy diversas concentraciones en plasma o sangre que se observan en humanos; ello signifi- ca que Ia eliminacién no esté saturada y que el ritmo al que ocurre guarda proporcién directa con la concentra- cién del firmaco (ecuacién 1-2). En el caso de sustancias que muestran eliminacién saturable 0 dependiente de la dosis, Ia depuracién variaré segin la concentracién del medicamento, conforme a la ecuacién siguiente: Depuracién plasmitica total ~ vs/(Ky + C,) (1-6) donde K, representa la concentracién plasmitica en la cual se llega a la mitad de la tasa maxima de eliminacién (en unidades de masa/volumen) y vq es igual a dicha tasa (en unidades de masa/tiempo); la ecuscién anterior es muy similar a la de Michaelis-Menten, que se usa en cinética de enzimas. La elaboracién de los regimenes posolégicos ‘correspondiente a dichos farmacos es més compleja (véase mis adelante). Para entender los efectos de variables patolégicas y fisioligi- cas en la eliminacién de los férmacos, en particular la corres pondiente a un érgano determinado, seré itil ampliar la defini cin de depuracién. La tasa de eliminacién de un medicamento por un érgano particular puede definirse en términos del aporte de sangre que éste recibe y Ia concentracién del producto medi- camentoso en ese liquido. La velocidad de “presentacién” del ‘medicamento al Grgano seria el producto del flujo sanguineo (Q) por la concentracién del medicamento en sangre arterial (C,), ¥ la velocidad con que el firmaco sale del rgano seria cl produc- to de dicho flujo por Is concentracién del medicamento en san- gre venosa (C;). La diferencia entre estas velocidades, en equi- librio dinémico, seria la tasa de efiminacién del férmaco: ‘Tasa de eliminacién ~ 2’ Ca~ 2° Cv = ACn- CY aySi se divide Ia ecuacién 1-7 entre la concentracién del medica- ‘mento que llega al 6rgano de eliminacién, que es C,, se obtiene una expresién de la depuracién del firmaco por parte del 6rgano en cuestion: tm 28) -0:0 La expresion (C, — Cy/C, en la ecuacién 1-8 podria denominar- se razén de extraccién del medicamento (E). a) Depuracién por el higado, Los conceptos planteados en Ja eouacién 1-8 tienen enorme trascendencia en lo que toca a medicamentos que son eliminados por el higado. Consi- deremos el caso de un producto farmacéutico que se eli mina eficazmente de la sangre mediante procesos hepéti- cos, es decir, biotransformacién, excrecién o ambas, del producto intacto en la bilis. En este caso, seré pequefia la concentracién del medicamento en la sangre que salga del higado, la raz6n de extraccién se acercaré a la unidad, y la depuracién del farmaco de ia sangre tendré como elemen- to limitante el flujo de este liquido por el higado. Los far- macos que son eliminados eficazmente por esta viscera (como los seftalados en el apéndice Il, cuyas tasas de de- puraci6n exceden de 6 mbmin“-kg", como la clorproma- zina, el diltiazem, la imipramina, la tidocatna, la morfina y el propranolol), muestran restricci6n en su tasa de elimi- nacién, no por procesos intrahepéticos, sino por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eli- minacién presentes en el higado. ‘Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por ‘ejemplo, las ecuaciones expuestas en parrafos anteriores no tie- ‘nen en cuenta la unién del farmaco a componentes de la sangre y los tejidos, ni permiten estimar le capacidad intrinseca del hi- gado o de los rifiones para eliminar un medicamento en caso de ‘no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre. Tam- ign se ha propuesto, en diversos modelos de eliminacién hepé- tica (Roberts y col., 1988), extender las relaciones de Ia ecua- cién 1-8 a fin de incluir expresiones referentes a la unién con proteinas y depuracién intrinseca, Todos esos modelos indican gue, cuando es grande la capacidad del érgano de jacién para metabolizar el farmaco, en comparacin con la tasa de pre- sentacién del medicamento, la depuracién seré muy cercana a la cifra del flujo de sangre por dicho érgano. En cambio, si la capa- cidad metabolica es pequefia en comparacién con la tasa de pre- sentacién del firraaco, la depuracién serd proporcional a la frac- ccién libre en la sangre y a la depuracién intrinseca del drgano. La apreciacién de estos conceptos permite al clinico entender diversos resultados experimentales, a veces desconcertantes. Por ‘ejemplo, la induccién enzimética o las hepatopatias pueden cam- biar la tasa de metabolismo de un firmaco en el sistema aislado de Jas enzimas microsémicas hepiticas, pero no modificar la DO 8 ics V =Dosis/ C8 a CONCENTRACION PLASMATICA, DEL FARMACO (ug/ml) PS ‘CONCENTRACION PLASMATICA, DEL FARMACO (ug/ml) 0 2 4 6 8 0 2 0 2 4 6 8B 10 12 TIEMPO (horas) ‘TIEMPO (horas) Fig. 1-5. Curvas de concentracién plasmética-tiempo después dela administracién intravenosa de S00 mg de un férmaco a un varén de 70 kg de peso, ‘A. En este ejemplo las concentraciones del farmaco se midieron en el plasma dos horas después de administrado. La grifica semilogaritmica de concentraciOn plasmatica en funcién del tiempo parecen indicar que el firmaco se eliminé de un solo compertimiento por un proceso de primer ‘orden (ecuaciOn 1-10) con una vid media de custo hores (k= 0.693/t, = 0.173 h ") El volumen de distribucién (V) puede conocerse a partir del valor de C, obtenido por extrapolacién a ¢= 0 (C3 ~ 16 ng/ml). El volumen de distribuciOn (ecuacion 1-9) para el modelo unicompertamental es 4de31.3 L 00.45 Liky (V'= dosis/C3). La depuracion del firmaco de este ejemplo es de 92 ml/min; para un modelo unicompartamental CL =k: ¥. B. La obtencién de la muestra antes de dos horas sefala que de hecho el firmsco sigue una cinética moltiexponencial. La vids media de climinacién terminal es de cuatro horas; Ia depuracin es de 103 ml/min (ecuacién 1-4); Vane €8 de 28 L (ecuacién 1-11) Va es de 254 L. EL volumen de dstribucién inicialo “central” del férmaco (V, = dosis/C#) es de 16.1 L. Elejemplo escogido indica que la cinétics multicompartanental 4 veces no se tiene en cuenta cuando se descuida el muestreo en fase emprana, En este caso particular hubo sélo un error de 10% en Ia cif de depuracin cuando no se consideraron ls caracterstcas multicompartamentales, Muchos farmacos pueden seguir una cinética multicompartamental durante lapsos importantes, y el hecho de no considerar ta fase de distribucién da fugar a importantes errores en los edleulos dela depuracin y en la evaluacién de las dosis apropiadas. (Benet y Galeazzi, 1979), Resulta mas dificil caleular el V, des- pués de Ia administracién enteral. A pesar de que Vie €S un pa- rimetro eémodo y de célculo fécil, varia cuando la constante de tasa de eliminacién del farmaco cambia, aun cuando no se haya modificado el espacio para distribucién. Lo anterior se debe a que la velocidad terminal de disminucién de la concentracién det farmaco en sangre y plasma depende, ademés de Ia depura- cin, de las tasas de distribucién det producto entre los volime- nes central y final. V, no tiene esta desventaja. Cuando se ut zala farmacocinética en decisiones de posologia, las diferencias entre Ving ¥ Vu POF lo comiin carecen de importancia clinica, No obstante, ambas se incluyen en el cuadro de Datos Farmacoci- néticos, del apéndice II, segin aparecen en las publicaciones sobre el tema. Vida media La vida media (periodo de semietiminacién, semivida, 6,) es el tiempo que necesita la concentracién plasmatica o la cantidad del farmaco en el cuerpo para disminuir a la mi- tad, En el caso mas sencillo, que es el del modelo unicom- partamental (fig. 1-5, A), la vida media puede catcularse fécilmente y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a Ja dosificacién del medicamento (posologia). Sin embar- 4g0, como se sefiala en la figura 1-5, B, las concentraciones del medicamento en plasma suelen seguir un patron de dis- minucién multiexponencial, lo que hace posible caleular dos o més términos para la vida media, En lo pasado, los valores de vida media se informaban en tér- minos de la fase de eliminacién logaritmica lineal. Sin embar- 480, conforme se logré mayor sensibilidad analitica, las concen- traciones menores medidas parecian producir valores crecientes de vida media terminal. Por ejemplo, se ha observado una vida ‘media terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en compa- ‘raci6n con las dos a tres hseftaladas en el apéndice I), y el ciclo por la bilis quizd explique el valor terminal de 120 horas de la indometacina (en comparacién con la vida media de 24h sefiala- da en el apéndice 11). La importancia de una vida media particu- lar puede definirse en términos de la fraccién de la depuracién y el volumen de distribucién que se relacionan con cada vida me- dia, y de si las concentraciones plasmaticas o las cantidades del ‘medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los indices 0 ‘medidas de respuesta, Las cifras inicas de vida media sefiatadas, para cada firmaco en el apéndice II representan el periodo de semiteliminacién de mayor interés clinico. Los primeros estudios sobre las propiedades farmacoci- néticas de los medicamentos en casos de enfermedad no24 Seccién 1 Principios generales ‘generaban resultados precisos, porque dependian de la vida ‘media como tinico indice de modificaciones en la biotrans- formacién del firmaco. Sélo en fecha reciente se ha ad- vertido que la vida media es un pardmetro derivado que ‘cambia en funcién de la depuracién y del volumen de dis- tribucién, La ecuacién siguiente incluye una relacién aproximada til entre Ia vida media de interés clinico, la depuracién y el volumen de distribucién en equilibrio di- némico: fin 0.693 + V,JCL (1-12) La depuracién es la medida de la capacidad que tiene el ‘organismo para eliminar el farmaco. Sin embargo, los ér- ganos de eliminacién sélo captan y expulsan de la sangre © el plasma sustancias con las que entran en contacto di- recto, Al disminuir la capacidad de depuracién, como se- ria por algiin proceso patolégico, cabria esperar que au- mentara Ta vida media del férmaco en el organismo, No obstante, esta relacién reciproca es exacta s6lo cuando la enfermedad no modifica el volumen de distribucién. Por ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en funcidn de la edad no es la depuracién, sino el volumen de distribucién (Klotz y col., 1975). De igual modo, los cam- bios en la unién del frmaco a proteinas pueden alterar su depuracién y también su volumen de distribucién, y oca- sionar cambios impredecibles en la vida media, en fun- cién de la enfermedad. Por ejemplo, la vida media de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda, exactamente lo contrario de lo que se esperaria. Al pare- cer, la enfermedad modifica la unién a proteinas en plas- ma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el volumen de distribucién, la depuracién total aumenta, por- que existen mayores concentraciones del farmaco libre (Williams y col., 1977). La vide media quiz sea un indice poco fidedigno de climinacién del medicamento, pero sefiala adecuadamen- te el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dindmico después de iniciar el régimen de dosificacién (p. qj, cuatro vidas medias para llegar aproximadamente a 94% de un nuevo estado de equilibrio), asi como del tiem- po necesario para que el firmaco sea eliminado del cuer- po; ademis, es una manera de caleular el intervalo ade- cuado entre una dosis y otra (véase més adelante). Equilibrio dinamico. La ecuacién 1-1 sefiala que al fi- nal se alcanzaré una concentracién de equilibrio dindmi co si el firmaco se administra a un ritmo constante. En este punto, la eliminacién (producto de la depuracién y le concentracién; ecuacién 1-2) igualard al indice de acti- vidad 0 disponibilidad del férmaco. E! concepto ante- tior también es vilido con las dosis intermitentes (p. ¢/., 250 mg del farmaco cada ocho h). Durante cada interva- lo entre una y otra dosis ta concentracién del producto aumenta y disminuye, En el estado de equilibrio dinémi- €0, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada in- tervalo. La ecuacién 1-1 atin es valida si se usan dos intermitentes, pero en este caso describe la concentra- cién promedio del producto durante el intervalo entre do- sis. La posologia de equilibrio dindmico se sefiala en la figura 1-6. Grado y tasa de disponibilidad Biodisponibilidad. Es importante diferenciar entre a tasa (velocidad) y grado de absorcién de un medicamento, y la cantidad que llega al final a la circulacién general, como ‘se expuso en pérrafos anteriores. La cantidad del férmaco que llega a Ia circulacién se expresa como fraccién de la Equlibsio cindmico + Se alcanza después de unas cuatro vides medias + Tiempo para aleanzarl, indopendiante dela dosiicacién. ‘Concentracionas en aquilbrio dinérrico * Proporcionalesalintervalo dosis-dosficacién + Proporcionales a FICL uctuacion@s + Proporcfonalas al intorval Pp o 1 2 8 4 5 6 ‘TIEMPO (miltiplos de la vida media de eliminacién) Fig. 1-6, Relaciones farmacocinéticas fundamentales en la adminis- tracién repetida de medicamentos. La linea azul es el patton de scumulacién de flrmaco durante su administracin repetida,intervalos que son iguales a su periodo de vida media en que la absorcion es 10 veces mas répida que Ia elimi- nacién, Conforme aumenta ta tasa (velocidad) relativa de absorcién, Ja concentracin méxima se acerca 22 y la minima a 1 durante el estado de equilfbrio dinimico. La linea negra sefila el patron duran- te la administracin de una dosis equivalente mediante gotco intra- vvenoso continuo. Las curvas se basan en el modelo unicompar- tamental 7 La concentracin promedio (Cy) cuando se sleanza el estado de equilibrio, durame la administracion intermitente del producto me- icamentoso es: F -dosis CLT Cue donde F = biodisponibilidad fraccionaria de la dosis y T= intervalo entre dosis (empo). Al sustituirel elemento F dosisT'con el ritmo de goteo, la formula equivale ala ecuacién 1-1, y asi permite cono- cer Ia concentracién conservada en equiibrio dinémico durante el soteo intravenoso continuo.dosis F variable que solia llamarse biodisponibilidad. Ye antes se sefialaron las causas de la absorcién incompleta; también, como se indicé, si el medicamento se metaboliza, en el higado o se excreta en la bilis, parte del farmaco activo absorbido en las vias gastrointestinales terminard por ser inactivado por el higado antes de que llegue a la circulacién general y se distribuya hacia sus sitios de ac- -ci6n, Si se conoce ta raz6n de extraccién (E) del férmaco al pasar por el higado (ecuacién 1-8), es posible conocer la méxima dis- ponibilidad que habré de él después de ingerido (Fri.), en el supuesto de que la eliminacién hepética siga una cinética de pri- mer orden: F, E=1—(CLraptice! Qepieo) Con base en Ia ecuacién anterior, si la depuracién del firmaco cen Ia sangre que llega al higado es grande en relacién con el flujo a dicha viscera, seré pequefia a disponibilidad después de la ingestiOn del producto (como seria la lidocaina); esta dismi- nucién de la disponibilidad esta en funcidn del sitio fisioldgico desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modifica- cién en la presentacién mejoraré ta disponibilided en una situa- cién de cinética lineal. (1-13) Si un férmaco se administra por una via en que se pro- duzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas que contienen los términos dosis o dosificacién (ecuaciones V-l, 1-4, 1-10y 1-11) también deben incluir el término F de biodisponibilidad, de modo que s¢ utilice la dosis o do- sificacién disponible del producto. Por ejemplo, la ecua- cién 1-1 se modifica hasta obtener: F + Dosificacion = CL * C., (1-14) Velocidad de absoreién. En términos generales, la tasa 0 velocidad de absorcién de un farmaco no infiuye en la concentracién promedio en equilibrio dinémico en que esta en el plasma, pero, aun asi, influye en la farmacotera- pia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ¢j., la dosis que se aplica por via intravenosa répida) y tiene un volumen central pequeiio, la concentracion del farmaco serd grande en un principio, después de 1o cual disminuira a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcan- zar su volumen final (mayor) (fig. 1-5, B). Si el mismo medicamento se absorbe con mayor lentitud (p. ¢/., por goteo lento) se distribuird durante el lapso de su admi- nistraci6n, y las concentraciones méximas seran menores y surgirén mas tarde. Un medicamento particular puede producir efectos deseables ¢ indeseables en diversos si- tios del organismo, y la rapidez de distribucién en esos sitios quizé no sea la misma. De ese modo, las intensida- des relativas de dichos efectos de un producto pueden va- ‘iar transitoriamente cuando se cambia el ritmo (tasa) de administracién, Capitulo 1 Farmacocinética 25 Farmacocinética no lineal En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en parkmetros como depuracién, volumen de distribucién y vida media en funcién de la dosis 0 la concentracién) por lo comin depende de la saturacién de la unidn a proteinas, el metabolis- ‘mo por el higado, o el transporte activo del medicamento a los riffones. Unién saturable a proteinas. Al aumentar la concentracion ‘molar de un medicamento, la fraccién libre acaba por aumentar también (al saturarse todos los sitios de unin), si bien esto sue~ le ocurrir sélo cuando las concentraciones del producto farma- ‘céutico en el plasma alcanzan drdenes de decenas a centenas de ‘microgramos (gammas) por mililitro. Cuando un medicamento ‘¢s metabolizado por el higado con una razén de extraccién baja, la saturacién de la unin a proteinas plasméticas hard que Vy la Dosificasién Conforme la dosificacién se aproxima a la velocidad de elimi- nacién méxima (v,), el denominador de la ecuacién 1-15 se acerca ‘cero y C,, aumenta en forma desproporcionada, Por fortuna, la saturacién del metabolismo no tiene efecto alguno en el votu-26 Seceién I Principios generales men de distribucién; en consecuencia, al disminuir la depura- ccién aumenta la vida media de climinacién y es lenta la forma en que se llega al nuevo estado de equilibrio dindmico (despro- porcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto de “cua- tro vidas medias hasta llegar al estado de equilibrio” en el caso de firmacos con metabolismo no lineal, entre los limites de las concentraciones usuales en seres humanos, La fenilhidantoina (fenitoina) es ejemplo de un firmaco cuyo metabolismo queda saturado en el limite terapéutico de con- centraciones (apéndice II), K., en forma tipica, esta cerca del extremo inferior del margen terapéutico (Kq = 5 a 10 mg por L). En algunos individuos, especialmente los nifios, K_ puede lle- gar a ser de I mg por L. Asi, si la concentracién “buscada” en ellos es de 15 mg por L, y se alcanza con una dosificacién de 300 mg/ dia, con base en la ecuacién 1-15, v, seré de 320 mg/ dia, En estos pacientes, una disminucién de 10% de la dosis en. telacién con la 6ptima (p. ¢/.,270 mg/dia) haré que surja una C,, de 5 mg por L, que estd muy por debajo de la cifra buscada. En cambio, una dosis 10% mayor de la éptima (330 mg/dia) exce- derd de la capacidad metabélica (en 10 mg/dia) y ocasionaré un incremento prolongado y lento, pero inacabable en la concen- traciOn, hasta que surja intoxicacién. La dosificacién no puede controlarse con tanta exactitud (error menor de 10%), En tal si- tuacién, en quienes la concentracién buscada de fenilhidantoina €s 10 veces mayor (0 més) que Ky, casi es inevitable que alter- nen ciclos de ineficacia de la terapéutica ¢ intoxicacién con el farmaco. Diseio y optimacién de los regimenes de dosificacién Al emprender la administracién de un férmaco durante un periodo prolongado, hay que plantearse la siguiente pregunta de farmacodinamica: ,Qué grado del efecto del farmaco es deseable y alcanzable? Si puede medirse con facilidad algin efecto del medicamento (como seria la pre- sién arterial) podré utilizarse para orientar la dosificacién, y serd prictico y sensato seguir un método de “tanteo” hasta ilegar a ta posologia ptima. Incluso en esta situacién ideal surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe cambiarse la dosificacién, y el grado de estas modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse con el uso de reglas empiricas sencillas, basadas en los principios expuestos (p. ¢/.,no cambiar Ia dosificacién més, de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres 0 cuatro vidas medias). Como otra posibilidad, algunos ajentes tienen una débil relacién entre dosis y toxicidad, y por lo comin se desea de ellos una méxima eficacia. En estos casos, dosis mucho mayores que las promedio nece- sarias asegurarin la eficacia (si es posible) y prolongarén Ja accién farmacolégica. Dicha estrategia de “dosis méxi- ma” se utiliza en forma tipica con las penicilinas y con casi todos los agentes de bloqueo A-adrenérgico, Concentracién deseada. En algunos casos es dificil me- dir los efectos del farmaco (0 éste se administra con fines profilacticos), hay el peligro latente de toxicidad e inefi- cacia, 0 el indice terapéutico es muy estrecho. En estas circunstancias, hay que ajustar con enorme cuidado las dosis, y es razonable adoptar una estrategia de concentra- ccién deseada (nivel predeterminado o prefijado), es d la que se pretende alcanzar. Se escoge una concentracién, deseada de equilibrio dinémico del firmaco (por lo comin en plasma) y se calcula una dosis que a juicio del operador logrard dicho objetivo. Més tarde se miden las concentra- cciones del farmaco y se ajusta la dosificacién si es necesa- rio, para aproximarse en lo posible a la concentracién de- seada (véase también cap. 3). Para llevar ala préctica la estrategia de la concentracién deseada es imporiante definir el objetivo terapéutico en ‘términos de valores deseables de C,,, lo que suele denomi- narse margen terapéutico (mal llamado “rango”). En el caso de farmacos que permiten hacer tal célculo, como la teo- filina y la digoxina, el limite inferior del margen terapéu- tico parece ser casi igual a la concentracién del medi- camento que produce en promedio 50% del miximo efecto terapéutico posible. El limite superior del margen terapéutico (en productos con limites como los sefialados) depende de la toxicidad y no de la eficacia. En términos ‘generales, el limite superior de este margen debe ser tal ‘que un grupo no mayor de 5 a 10% de los pacientes sufra un efecto téxico, Con algunos farmacos, esto significa que el limite superior del margen terapéutico no rebase dos tantos el limite inferior. Por supuesto, las cifras en cues- ti6n pueden ser muy variables y algunos pacientes se be- nefician notablemente de concentraciones que rebasan el margen terapéutico, en tanto que otros pueden suftir intoxicacién grave con cifras mucho menores. Sin embar- £0, salvo informacién mas especifica, la concentracién de- seada suele escogerse en el punto medio del margen tera- plutico. Dosis de sostén (dosis de mantenimiento). En seres hu- ‘manos, los firmacos casi siempre se administran en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo, para conservar una concentracién equilibrada y stable del firmaco en plasma dentro de un margen tera- péutico particular. De ese modo, el objetivo fundamental es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar a concentracién deseada o de equilibrio dindmico, se ajusta cl ritmo de administracién de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o pérdida. Dicha relacién fue definida en las ecuaciones 1-1 y 1-14, y se expresa en este parrafo en términos de a concentracién deseada: Dosificacién; = Concentracion descada -CL/F (1-16) Si el clinico escoge la concentracién deseada del fér- ‘maco en plasma y conoce sus cifras de depuracién y dis- ponibilidad en un paciente particular, podra calcular la dosis y el intervalo entre una y otra.de teofilina en plasma de 15 mg por L, para tratar un acceso de sma bronguial agudo en un paciente de 68 kg de peso. Si la persona no fuma y por lo demas es normal, excepto su cua- dro asmético, serd posible utilizar la cifra de depuracién me- dia sefialada en el apéndice Il, que es de 0.65 ml - min: kg", ] firmaco debe administrarse en goteo intravenoso y, por ello, Foi: Dosificacién = Concentracién deseada - CL/F = 15 ug/ml - 0.65 ml - min kg? = 9.75 yg min kg 40 mg/h para una persona de 68 kg de peso Puesto que casi todos los preparados intravenosos de teofilina estén en la forma de la sal etilendiamino (aminofilina), que con- tiene 85% de teofilina, el ritmo de goteo debe ser de 47 mg de aminofilina por hora {(40 mg/b)(0.85)]- Intervalo entre dosis en caso de administracién intermitente. En términos generales no son beneficiosas tas grandes fluctua- ciones en las concentraciones de un medicamento en el lapso que media entre la administracién de una y otra dos. Si fuesen instanténeas la absorcién y la distribucién, la fluctuacin de di- chas concentraciones entre una y otra administraciones depen- deria totalmente de la vida media de eliminacién del producto. Si se escoge un intervalo entre dosis (7) que sea igual a la vida media, la fluctuacién total seré doble, fo cual suele ser una va- riscién tolerable. ‘Algunas consideraciones farmacodindmicas modifican tal si- ‘uacién; si una sustancia es relativamente atéxica, de manera ‘ue el sujeto pueda tolerar fécilmente concentraciones que ex- cedan muchas veces de las necesarias con fines terapéuticos, ‘abré recurrir a una posologia de dosis mAxima, y el intervalo entre una y otra administraciones podré ser mucho més largo ‘que la vida media de eliminacién (por comodidad). La vida me- dia de la penicilina G es menor de una hore, pero a menudo se le administra en dosis muy grandes cada seis a 12 horas. En caso de fiérmacos con margen terapéutico estrecho pudiera ser importante calcular las concentraciones méxima y minima «que surgirdn con un intervalo particular entre dosis. La concen- tracién minima de equilibrio dindmico, Cumin podré calcularse en forma razonable si se utiliza la ecuacién 1-17: a7) donde kes igual a 0.693 dividido entre la vida media plasmitica de interés clinico, y Tes el intervalo que media entre dosis. De hecho, el término exp(-k7) es la fraccién de la tiltima dosis (co- ‘megida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuer- poal final de dicho intervato. Enel caso de medicamentos que poseen una cinética multiex- ponencial y que se administran por via ora, la estimacin de la ‘ancentracion maxima de equilibrio dinémico, Cusaiy Fequi tluso de un grupo complejo de constantes exponenciales de dis- tribucién y absorcién. Si se omiten dichos términos para evaluar laadministracion de miltiples dosis, el operador podré calcular ficilmente una concentracién maxima de equilibrio dinémico al omitir el término exp(-A7) en el numerador de la ecuacién 1-17 (éase la ecuacién 1-18, més adelante). Dado que se trata de una Capitulo 1 Farpacocinética 27 aproximacién, la concentracién maxima calculada mediante la ‘ecuacién 1-18 seré mayor que la Ejemplo. Una vez que cede el ataque asmético agudo del pa ciente del ejemplo anterior, el clinico tal vez desee conservar en 15 mg/L la concentracién plasmatica de teofilina, mediante ad- rministracién oral a intervalos de seis, ocho o 12 h. La velocidad precisa de administracién del férmaco, sea cual sea el intervalo entre dosis, es de 40 mg/h en el caso en cuestién, como se calcu- 16 antes, porque la disponibilidad de la teofilina administrada por via oral es de 100%. Asi pues, las dosis intermitentes apro- piadas serian de 240 mg cada seis horas, 320 mg cada ocho ho- Fas 0 480 mg cada 12 h. Con tales regimenes se obtendria la misma concentracién promedio de 15 mg/L, pero privarian con- centraciones méxima y minima distintas. En el caso de un intervalo de 12 h, se alcanzarian las siguientes concentraciones méxima y minima: F -,dosis Var T= exp-kT) 480 mg/34L 065) Cumie = = 21.7 mei. (1-18) Coamtn = Camae® 2500-42) = QUT mg) (035) = 7.6 mgL (19) Los céileulos en las ecuaciones 1-18 y 1-19 se hicieron en el supuesto de que ¢l paciente ingirié dosis de 480 mg cada 12 h, de un férmaco con vida media de ocho horas (k = 0.69378 h = 0.0866 h-"), un volumen de distribucién de 0.5 Likg (V,, = 34 L para un paciente de 68 kg de peso) y una disponibilidad de 1 por via oral. Puesto que la concentracién minima calculada, de 7.6 mg/L, es mucho menor que la concentracién efectiva sugerida, y que la méxima calculada rebasa la sugerida para evitar la toxi- ‘dad (apéndice I), quizé no convenge escoger un intervalo de 12 h entre una y otra dosis. Una decisiOn més adecuada seria, administrar 320 mg cada ocho horas 0 240 mg cada seis; si T= 6 1, Cums: = 17 mg/L; Carnie = 10 mg/L. Por supuesto el elinico debe “comparar” el problema del mal cumplimiento de regime- nes que entrafian administracién frecuente, con el de lapsos en ‘que el individuo puede tener concentraciones del férmaco que sean demasiado grandes o muy pequefias. Dosis de saturacién. La dosis de saturacién inicial, 0 “‘dosis de carga”, es una dosis o una serie de ellas que pue- den administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentracién deseada. La magnitud adecuada de la dosis de saturacién es: Dosis de saturacién = objetivo deseado C, * V,/F (1-20) Una dosis de saturacién puede ser deseable si el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio dindmico mediante Ja administracién de un frmaco a un ritmo constante (cua- tro vidas medias de eliminacién) es largo, en comparaci6n ccon las exigencias cronolégicas de! cuadro que se busca tratar. Por ejemplo, la vida media de la lidocaina por lo comin excede de una hora. Sin duda, las arritmias conse- cutivas a un infarto del miocardio ponen en riesgo la vida,28 Secciém 1 Principios generates yes imposible esperar las cuatro a seis horas que se nece- sitan para alcanzar una concentracién terapéutica de di- cho firmaco mediante goteo intravenoso al ritmo que se requiere para conservar dicha concentracién. Por consi- guiente, la norma es aplicar una dosis de saturacién de Tidocaina en la unidad de atencién coronaria. El empleo de dosis de saturacién también tiene desven- tajas netas. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer de improviso a una concentracién téxica a un sujeto parti- cularmente sensible. Es més, si el frmaco que se pretende utilizar tiene una vida media larga, se necesitara un lapso también prolongado para que la concentracién disminuya si la cifta alcanzada fue excesiva. Las dosis de saturacién tienden a ser grandes, y a menudo el producto se adminis- tra por via parenteral y con rapidez; esto puede ser parti- cularmente peligroso si surgen efectos téxicos por efecto del agente en sitios que estin en equilibrio rpido con el plasma. Individualizacién de las dosis. Para planear un régimen posolégico racional, el clinico debe conocer elemen- tos como F CL, Vq.y vida media, y tener alguna idea de las tasas (velocidades) de absorcién y distribucién del medicamento. Ain més, es importante juzgar qué varia- ciones de dichos parimetros podrian esperarse en un pa- ciente particular. Las cifras corrientes de los parémetros importantes y los ajustes adecuados que a veces se ne- cesitan en casos de enfermedad u otros factores, se mues- tran en el apéndice Il. Sin embargo, hay variaciones im- predecibles en sujetos normales; en el caso de innumerables firmacos, una desviacién estindar en las cifras observa- das de F CL y V., se acerca a 20, 50 y 30%, respectiva- ‘mente; esto significard que 95% de las veces, la C,, que se alcance estard entre 35 y 270% de la concentracién de- seada, lo cual constituye un margen inaceptablemente ex- tenso para un férmaco con un indice terapéutico pequefio. Si se miden los valores de C, es posible estimar directa- mente los correspondientes a F CL y V lo cual permi- te hacer un ajuste més exacto del régimen posoldgico. La medicién y el ajuste son adecuados en el caso de mu- cchos firmacos con bajos indices terapéuticos (p. ¢/., glu- césidos cardiacos, antiarritmicos, anticonvulsivos, teofili- na y otros). Medicién seriada de los niveles terapéuticos jn de las concentraciones de un férmaco (en equilibrio dindmico) sirve principelmente para afinar la estimacién de CL/F en el paciente sometido a tratamiento (utilizando la ecuacién 1-14, reordenada como se mues- tra): CLIF (paciente) = Dosificacién/C,, (medida) (1-21) La nueva cifra de CL/F puede utilizarse en la ecuacién 1- 16 para ajustar la dosis de sostén por arriba de la concen- tracién deseada. Es importante tener siempre presente algunos detalles practi- ‘cos y errores en relacién con la medicién seriada de los niveles terapéuticos de un férmaco. El primero de ellos es el momento de obtener muestras pera fa medicién, Si se ha utilizado una posologia intermitente, habré que escoger el momento exacto ‘en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos po- sibles usos de las concentraciones medidas de un medicamento para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de un firmaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier mo- mento durante el intervalo entre dosis, aportaran informacién ‘que puede ser itil para la evaluacién de la toxicidad farmacol6- ‘ica; constituye un tipo de medicién seriada para la vigilancia teraptutica, Sin embargo, hay que destacar que el procedimien- to esté plagado de dificultades, porque hay gran variacién entre un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al medicamento. Si hay duda respecto a la toxicidad, la concentracién del frma- co sera uno de tantos indices que servirén al médico para eva~ luar el estado clinico. Los cambios en los efectos de los férmacos pueden quedar a la zaga de fos que surgen en la concentracién plasmética, por la baja tasa de distribuci6n o por factores farmacodindmicos. Por ejemplo, tas concentraciones de digoxina por lo comin re- bbasan los 2 ng/ml (una cifra potencialmente t6xica) poco des- pués de una dosis ingerida; si bien dichas concentraciones méxi- ‘mas no causan intoxicacién, ocurren mucho antes de que se alcancen los efectos méximos. Por esa razén, los niveles de me- dicammentos en muestras obtenidas poco después de administrar- Jos, no aportan informacién itil e incluso pueden causar desorien- tacién. ‘Cuando Ias concentraciones se utilizan para ajustar los reg{- menes posolégicos, siempre son desorientadoras las muestras obtenidas poco después de administrar la dosis de! producto. Obtener muestras durante la supuesta etapa de equilibrio diné- ico es modificar Ia estimacién de CL/F y, con ello, la selec- cién de la posologia. Las concentraciones en etapa temprana de Ja absorci6n no reflejan la depuracién; dependen mas bien de la tasa de absorcién, el volumen de distribucién central (no el de equilibrio dindmico) y ta tasa de distribuciOn, todas ellas carac- teristicas farmacocinéticas de muy poca importancia en Ia elec- cin de dosis de sostén para regimenes prolongados. Cuando la medicién tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regia empi- rica, apenas antes de la siguiente dosis planeada, en que la con-

También podría gustarte

• Freakonomics Rev Ed

  

  De Everand

  Freakonomics Rev Ed

  Steven D. Levitt

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (7849)
• The 7 Habits of Highly Effective People: The Infographics Edition

  

  De Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People: The Infographics Edition

  Stephen R. Covey

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (2475)
• The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  

  De Everand

  The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  Mark Manson

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (20025)
• • Revistas
  • Podcasts
  • Partituras
• The Hobbit

  

  De Everand

  The Hobbit

  J.R.R. Tolkien

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (25134)
• The Handmaid's Tale

  

  De Everand

  The Handmaid's Tale

  Margaret Atwood

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (13186)
• Art of War: The Definitive Interpretation of Sun Tzu's Classic Book of Strategy

  

  De Everand

  Art of War: The Definitive Interpretation of Sun Tzu's Classic Book of Strategy

  Stephen F. Kaufman

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (3321)
• The Hobbit

  

  De Everand

  The Hobbit

  J.R.R. Tolkien

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (24586)
• The 7 Habits of Highly Effective People

  

  De Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People

  Stephen R. Covey

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (2567)
• The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  

  De Everand

  The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  Mark Manson

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (5795)
• American Gods: The Tenth Anniversary Edition

  

  De Everand

  American Gods: The Tenth Anniversary Edition

  Neil Gaiman

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (12947)
• Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  

  De Everand

  Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  Chris Voss

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (3278)
• Habit 1 Be Proactive: The Habit of Choice

  

  De Everand

  Habit 1 Be Proactive: The Habit of Choice

  Stephen R. Covey

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (2556)
• Orgullo y prejuicio: Clásicos de la literatura

  

  De Everand

  Orgullo y prejuicio: Clásicos de la literatura

  Jane Austen

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (20550)
• The Art of War: A New Translation

  

  De Everand

  The Art of War: A New Translation

  Sun Tzu

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (3044)
• Habit 3 Put First Things First: The Habit of Integrity and Execution

  

  De Everand

  Habit 3 Put First Things First: The Habit of Integrity and Execution

  Stephen R. Covey

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (2507)
• American Gods [TV Tie-In]: A Novel

  

  De Everand

  American Gods [TV Tie-In]: A Novel

  Neil Gaiman

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (12520)
• Habit 6 Synergize: The Habit of Creative Cooperation

  

  De Everand

  Habit 6 Synergize: The Habit of Creative Cooperation

  Stephen R. Covey

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (2499)
• Amiga, lávate esa cara: Deja de creer mentiras sobre quién eres para que te conviertas en quien deberías ser

  

  De Everand

  Amiga, lávate esa cara: Deja de creer mentiras sobre quién eres para que te conviertas en quien deberías ser

  Rachel Hollis

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (681)
• Good Omens: A Full Cast Production

  

  De Everand

  Good Omens: A Full Cast Production

  Neil Gaiman

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (10907)
• Matar a un ruisenor (To Kill a Mockingbird - Spanish Edition)

  

  De Everand

  Matar a un ruisenor (To Kill a Mockingbird - Spanish Edition)

  Harper Lee

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (23003)
• And Then There Were None

  

  De Everand

  And Then There Were None

  Agatha Christie

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (8934)
• The Perfect Marriage: A Completely Gripping Psychological Suspense

  

  De Everand

  The Perfect Marriage: A Completely Gripping Psychological Suspense

  Jeneva Rose

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (1108)
• Good Omens

  

  De Everand

  Good Omens

  Neil Gaiman

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (12010)
• Pride and Prejudice: Bestsellers and famous Books

  

  De Everand

  Pride and Prejudice: Bestsellers and famous Books

  Jane Austen

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (19653)
• The 7 Habits of Highly Effective People

  

  De Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People

  Stephen R. Covey

  Calificación: 4 de 5 estrellas

  4/5 (353)
• To Kill a Mockingbird \ Matar a un ruiseñor (Spanish edition)

  

  De Everand

  To Kill a Mockingbird \ Matar a un ruiseñor (Spanish edition)

  Harper Lee

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (22902)
• It Ends with Us: A Novel

  

  De Everand

  It Ends with Us: A Novel

  Colleen Hoover

  Calificación: 4.5 de 5 estrellas

  4.5/5 (5756)