Review Jurnal

Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms:

Furosemide
Karya: G.E. Granero, M.R. Longhi, M.J. Mora, H.E. Junginger, K.K. Midha, V.P.
Shah, S. Stavchansky, J.B. Dressman, D.M. Barends
Pendahuluan
A. Identitas
Jurnal yang direview adalah sebuah jurnal biofarmasetika satu sediaan oral solid
bar yang ditulis oleh G.E. Granero, M.R. Longhi, M.J. Mora dari Chemical
Sciences Faculty, Pharmacy Department, National University of Cordoba, Co
rdoba, Argentina ; H.E. Junginger dari Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Naresuan University, Phitsanulok, Thailand ; K.K. Midha dari University of
Saskatchewan, Saskatoon, Saskatchewan, Canada ; V.P. Shah dari International
Pharmaceutical Federation FIP, The Hague, the Netherlands ; S. Stavchansky dari
Pharmaceutical Division, College of Pharmacy, University of Texas at Austin,
Austin, Texas ; J.B. Dressman dari Institute of Pharmaceutical Technology, J.W.
Goethe University, Frankfurt, Germany ; dan D.M. Barends RIVMNational
Institute for Public Health and the Environment, Bilthoven, the Netherlands.
Jurnal yang berjudul Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral
Dosage Forms: Furosemide ini diterbitkan pada Journal of Pharmaceutical
Sciences, Vol. 99, No. 6, June 2010. Jurnal dipublikasikan oleh American
Pharmacists Association
B. Abstrak
Pelepasan secara tes in vivo bioekuivalen, untuk melihat immediate release (IR)
dari bentuk sediaan solid oral furosemide. Terdapat data solubilitas, absorpsi oral,
dan permeabilitas yang mengklasifikasi furosemide sebagai kelas IV dalam
Biopharmaceutics Classification System (BCS). Penggunaan terapeutik dan
indeks terapeutik pada furosemid, serta data yang didapat, dapat menunjukkan

interaksi furosemide dengan eksipien serta menampilkan bioekivalen serta

bioavailability. Dari data yang tersedia, disimpulkan bahwa prosedur biowaiver
tidak dapat digunakan baik produk obat baru atau perubahan besar (variasi) untuk
produk obat yang sudah ada.
C. Latar Belakang
Mempresentasikan data monograf biowaiver furosemide. Untuk studi immediate
release sediaan solid oral furosemide digunakan bioekivalen in vitro, dibanding in
vivo, lalu dilakukan evaluasi. Evaluasi ini berdasarkan produk obat yang berisi
furosemide sebagai zat aktif tunggal. Tujuannya adalah untuk melihat immediate
release. Data monograf ini tidak lah mudah untuk diaplikasikan dan
membutuhkan evaluasi. Monograf biowaiver sudah digunakan untuk paracetamol,
acetazolamide, aciclovir, amitriptyline,

atenolol,

chloroquine,

cimetidine,

diclofenac, doxycyline hyclate, ethambutol, ibuprofen, isoniazid, metoclopramide,

prednisolone, prednisone, pyrazinamide, propranolol, quinidine, ranitidine,
rifampicin, and verapamil.

D. Karakterisktik Umum dan Chemical Properties

Nama

Nama Kimia

Struktur Senyawa

Dosis

Keterangan

furosemide, 4-chloro-N-

40-120

Dosis penggobatan

frusemide,

furfuryl-5

mg/hari

umum

fursemide

sulphamoyla

20 mg

Edema ringan

600

Untuk beberapa

mg/hari

kasus edema

1.5g/24

Untuk kasus gagal

jam

ginjal kronik

Dagang

nthranilic
acid or 5
(aminosulfon
yl)-4 chloro2[(2furanylmethy
l)amino]
benzoic acid.

Furosemid merupakan diuretik loop yang digunakan secara peroral pada

pengobatan udema yang terkait dengan jantung, ginjal, dan kegagalan hati serta
pada pengobatan hipertensi. Furosemid menghambat reabsorbsi sodium dan
klorida pada (ascending limb) lengkung Henle dan juga pada tubulus distal.
Ekskresi ion sodium, potasium, kalsium, dan klorida meningkat dan ekskresi air
meningkat. Kebanyakan efek samping yang ditimbulkan furosemid terjadi pada
dosis tinggi dan/atau penggunaan berkepanjangan. Efek serius yang tidak biasa,
yang paling umum adalah ketidakseimbangan elektrolit, termasuk hipotraemia,
hipokalemia, dan hipokloraemik alkalosis. Gejala ketidakseimbangan elektrolit
contohnya pusing, hipotensi, kram otot, mulut kering, kehausan, lemah, dan lainlain. Secara umum tidak memerlukan monitor tingkat darah.

E. Chemical Properties
Kelarutan dan pKa
Kelarutan
pKa

pH

(mg/mL)

0.01825

Keterangan

Pada Suhu
Ruangan

3.8
2.3

0.18

10

13.36

2.0

0.010

Pada 308C

8.0

21.9

Pada 308C

4.6

0.008

Pada 378C

5.0

0.33

378C pada
buffer Krebs

6.5

1.5

7.4

1.9

<0.1

Kelarutan
dalam air

Garam, Stereoisomer, dan Polimorf

Garam sodium furosemid yang diketahui, tapi digunakan hanya secara parenteral,
seperti furosemid untuk injeksi USP. Tujuh bentuk polimorfi yang diketahui: 4
polimorf (I, II, III, IV), 2 solvat (IV-DMS dan V-dioksan) dan 1 bentuk amorf.
Namun, polimorf tergantung bioavalilabiliti (BA) belum pernah dilaporkan pada
literatur.
Koefisien Partisi
Nilai Log P (n-oktanol/air) yang pernah dilaporkan adalah 2.29 dan 1.81.
Koefisien distribusi yang pernah dilaporkan pada nilai pH 7.39, 5.86, dan 2.58
secara berturut-turut adalah -1.20, -0.10, dan 1.78. Nilai log D (pH 7.4) yang telah
diukur sebesar -0.69. Kasim et al., menghitung koefisien partisi log n-oktanol/air
furosemid menggunakan dua metode yang berbeda dan ditemukan niai berturutturut 1.9 dan 0.74. Untuk metoprolol, metode yang sama juga digunakan untuk
mendapatkan nilai 1.35 dan 1.72 secara berturut-turut.
Kekuatan Dosis Oral
WHO merekomendasikan kekuatan dosis oral adalah 40 mg. Tabel 2 menunjukan
IR furosemid tablet dengan marketing autorization (MA) di Jerman (DE),
Denmark (DK), Finlandia (FI), Perancis (FR), Belanda (NL), Norwegia (NO),

Spanyol (ES), Swedia (SE), United Kingdom (UK), dan United States (US). MAs
menunjukan range kekuatan yang luas antara 20mg-500mg.

Pembahasan
a.

Identifikasi masalah
PROPERTI FARMAKOKINETIK
Absorbsi dan Bioavailabilitas
Furosemid cukup cepat diserap dari gastrointestinal ( GI )
saluran. BA yang diketahui seharusnya sekitar 60-70 %, tetapi absorbsi itu
bervariasi dan tidak tentu. Informasi lain menyatakan bahwa BA oral lebih
jelek 50 % atau 37-51 %. Konsentrasi serum puncak (Cmax) terjadi antara
60 dan 90 menit dengan konsentrasi jatuh di bawah batas deteksi antara 3
dan 4 jam setelah proses mencerna. Kecepatan dan luas absorpsi
menunjukkan variabilitas yg besar inter dan intra subjek. Absorbsi melalui
pemberian secara oral dipengaruhi oleh bentuk sediaan, penyakit yang
mendasarinya, dan adanya makanan. Grahnen et al menyelidiki variasi
intra - subjek dalam BA sehubungan dengan kecepatan dan luas absorpsi
antara dua formulasi tablet, Lasix dan Furix, masing-masing dalam dosis
40mg, dan juga setelah pemberian intravena (i.v.) di delapan subyek sehat.
Absolute BA diketahui ada 56% untuk Lasix dan 55% untuk Furix, dengan
kisaran 20-84% antar individu dan 20-61% dalam satu individu,
menunjukkan variabilitas yang luas setelah pemberian oral. Variabilitas
yang luas juga diamati dalam waktu absorbsi dan ekskresi urin.
Variabilitas intra-subjek dianggap tergantung, terutama pada proses
absorbsi, dosis berluang i.v. hanya menunjukkan variabilitas intrasubject
yg tipis, tapi, penelitian ini kurang kuat, sehingga tidak mungkin untuk
menarik kesimpulan kuat dari data.

Hipotesis bahwa furosemide menunjukkan absorbsi spesifik diteliti

dalam model tikus. Dalam model hewan ini, Chungi et al menjelaskan
bahwa absorbsi menjadi biexponential dan cepat ketika diberikan ke perut,
tetapi lebih lambat ketika diberikan ke usus kecil. Absorbsi paling cepat
terjadi setelah pemberian ke perut pada pH 3. Pada pria, absorbsi
furosemide juga terjadi pada sisi spesifik dan berlangsung terutama di
bagian atas dari usus kecil. Clear et al merilis furosemide menggunakan
kapsul Intelisite di sisi tertentu di saluran pencernaan, menemukan bahwa
jendela absorbsi furosemide di saluran GI atas sempit: ketika pelepasan
obat berlangsung di usus proksimal daripada perut, daerah di bawah kurva
waktu konsentrasi (AUC) untuk furosemide menurun tajam, sebesar 29%.
Dari penelitian itu menyimpulkan bahwa, pada manusia, furosemide
paling cepat diserap dari saluran pencernaan bagian atas lalu larut di perut.
Perbedaan perilaku absorbsi didapatkan antara bentuk sediaan.
Hammarlund et al mempelajari di 8 mata pelajaran di untuk langkahlangkah yang berbeda pada absorbsi untuk i.v. dan perbedaan pemberian
secara oral untuk furosemide. Rata-rata waktu absorbsi untuk semua dosis
oral secara signifikan lebih lama dari rata-rata waktu absorbs secara i.v.,
menunjukkan batas rata-rata kinetika absorbsi. Perbedaan perilaku
absorbsi juga didapatkan antara solusi dibandingkan dengan tablet. Waller
et al mempelajari dua furosemide tablet dan larutan air pada 21 pria
dewasa sehat. Puncak konsentrasi furosemide plasma diperoleh jika
larutan secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan formulasi tablet.
Juga, waktu untuk puncak muncul secara signifikan lebih dulu dengan
larutan.
Penemuan ini dikonfirmasi oleh McNamara et al. mengevaluasi BA relatif
dr lima tablet dan larutan oral dalam 12 sukarelawan normal di sebuah
design penyebrangan; dibandingkan dengan larutan, semua tablet
formulasi menunjukkan konsentrasi furosemide puncak lebih rendah.
Perbedaan perilaku absorbsi juga diketahui pada saat puasa dan tidak
berpuasa. Penelitian dari Hammarlund et al., makanan menunda absorbsi

rata-rata sebesar 60 min. Ketika 40 atau 80 mg tablet furosemide diminum

secara oral oleh orang dewasa yang sehat saat puasa, deteksi konsentrasi
obat muncul pada serum dalam waktu 10 menit dan puncak antara 60 dan
90 menit pada tingkat 1-3 mg / mL, tapi ketika diminum di dekat dengan
waktu makan, ada keterlambatan kemunculannya dalam plasma, dan
puncak konsentrasi yang lebih rendah sekitar 1 mg / mL diketahui setelah
2 jam. Meskipun perbedaan dalam konsentrasi serum puncak jumlah total
furosemide yang diabsorbsi mirip. Kelly et al. juga menemukan bahwa
hasil pemberian postprandial dari furosemide kemunculan obatnya
tertunda dalam serum, Cmax lebih rendah dan konsentrasi lebih lama.
Beermann dan Midskov mengatakan bahwa terjadi pengurangan tapi
paralel dari konsentrasi plasma terhadap profil waktu antara puasa dan saat
postprandial.
Farmakokinetik dari furosemide diketahui akan linier selama rentang
dosis oral 20-80 mg. Profil plasma furosemide sering menunjukkan
puncak sekunder atau beberapa puncak berikut baik pemberian secara oral
atau i.v. Fenomena ini telah dikaitkan dengan siklus enterohepatik obat.
Namun, furosemide kebanyakan diekskresikan dalam urin, sebagian besar
tidak berubah. Ada beberapa ekskresi melalui empedu dan eliminasi
nonrenal, tetapi jumlah kecil furosemide diserap kembali setelah eliminasi
empedu tidak cukup untuk menjelaskan puncak sekunder. Penulis lain
menjelaskan beberapa puncak plasma dengan perilaku absorbsi yg tidak
menentu. Namun, hipotesis ini tidak konsisten dengan beberapa puncak
setelah pemberian melalui i.v.

Permeabilitas
Beberapa penulis melaporkan data mengenai permeabilitas furosemide
yang ditunjukkan pada tabel berikut :

Furosemide adalah substrat yang dikenal dari efflux transporters. Motz,

menerapkan suatu gradien proton antara studi transport kompartemen
apikal hingga basolateral (A-B) dengan A ( pH = 6,5) dan B (pH = 7,4),
menghasilkan rasio tinggi fluks-efflux 50-50. Perbedaan besar di
tunjukkan pada kecepatan transportasi di sel Caco-2

yang berkaitan

dengan sekresi API (furosemide) yang menggunakan sistem efflux seperti

P glikoprotein dan kontribusi paracellular yang signifikan untuk
penyerapan pasif.
Telah dilaporkan bahwa permeabilitas apparent furosemide dipengaruhi
oleh keberadaan eksipien Tween-801 (polisorbat 80).

Rege et al,

melaporkan bahwa terjadi peningkatan transport furosemide dari apikal

hingga baso-lateral (A-B) dengan adanya Tween-801, yang menetralkan
asimetri pada transportasi. Polysorbate 80 dikenal sebagai inhibitor Pglikoprotein.

Motz

menegaskan

efek

Tween-801,

tidak

hanya

meningkatkan permeabilitas apparent apikal hingga basolateral (A-B)

tetapi juga menurunkan permeabilitas apparent basolateral hingga apikal
(B-A) dalam model sel Caco-2 . Motz juga menemukan bahwa vitamin E

d-alpha-tokoferil poli (etilena glikol) suksinat,

serta inhibitor P-

glikoprotein lainnya dapat meningkatkan permeabilitas apparent (A-B)

dari furosemide, sementara permeabilitas apparent (B-A) berkurang.
Distribusi, Metabolisme, dan Eliminasi
Furosemide terikat dengan plasma proteins hingga 99%. Klirens
furosemide secara umum telah dilaporkan berada di kisaran 0,09-0,18 L / h
/ kg. Waktu paruh dari furosemide adalah pada kisaran 30-120 menit dan
ekskresi utamanya adalah melalui urin, dimana sebagian besar tidak
berubah bentuk ( masih dalam bentuk utuhnya). Pada penderita penyakit
ginjal stadium akhir, waktu paruh dapat mencapai hampir 10 jam dan pada
neonatus waktu paruh juga berkepanjangan, karena fungsi ginjal belum
matang saat lahir. Selain eliminasi melalui ginjal ada juga beberapa
ekskresi melalui empedu, dimana peran eliminasi nonrenal ini jauh lebih
besar dari pada eliminasi renal pada penderita gagal ginjal. Furosemide
memiliki dua metabolit yaitu glucuronide furosemide, dan saluamine.
DOSSAGE FORM PERFORMANCE
Excipients and/or Manufacturing Variations
Laporan studi mengenai BE antar produk obat furosemide IR
menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Namun, hasil ini berdasarkan
sebagian besar penelitian yang terjadi 20-30 tahun lalu ketika BE tidak
didefinisikan menurut standar biostatistical. Kini, dua formulasi sediaan
dikatakan bioekuivalen jika tidak ada perbedaan yang signifikan pada
parameter farmakokinetik yang diamati.
Berikut

ini

merupakan

berbagai

studi

yang

dilakukan

untuk

membandingkan nilai BE dua produk obat furosemide:

Beermann et al. membandingkan BA dari dua merk furosemide dipasaran,
Impugan 1 (A / S Dumex, Copenhagen, DK) dan Lasix 1 (Hoechst AG,
Frankfurt (M), DE), pada lima subjek yang sehat. Berdasarkan nilai level

waktu puncak, AUC dan urinary recovery setelah pemberian oral tidak
berbeda secara signifikan dengan menggunakan uji t berpasangan. Namun
untuk menyimpulkan bahwa kedua produk ini BE hanya berdasarkan data
tersebut masih diragukan.
Menurut sebuah study di Thai, membandingkan disolusi in vitro dan
respons klinis antara produk furosemid dipasaran. The original brand
(brand A) dan tiga merk lokal (merk B, C, dan D) yang menunjukkan
perbedaan karakteristik disolusi diseleksi berdasarkan studi BA di delapan
subjek sehat. Konsentrasi plasma yang mengandung furosemide dan hasil
urin, dan natrium, klorida, dan ekskresi kalium diukur. BA dari furosemide
dengan merk A adalah 70% (merk B), 113% (merk C), dan 95% (merk D);
perbedaan ini tidak signifikan secara statistik pada tingkat kepercayaan
95%, tapi dipastikan setidaknya merk A memenuhi kriteria untuk AUC
yaitu 0.80- 1,25. Dalam respon klinis, diuresis dan ekskresi elektrolit
diantara empat merk tidak berbeda secara signifikan pada tingkat
kepercayaan 95%, para penulis menyimpulkan bahwa formulasi yang
setara secara klinis. Namun penelitian ini terlalu lemah untuk mendeteksi
perbedaan secara tepat.
Awad et al. memperkirakan BE dari Diusemide dibandingkan Lasix,
masing-masing mengandung 40mg furosemide, di 20 subjek sehat. Tidak
ada perbedaan signifikan yang ditemukan di AUC, Cmax, tmax, kumulatif
volume urin, kumulatif natrium dan ekskresi kalium. Meskipun analisis ini
menyebabkan penulis menyimpulkan untuk BE diantara dua produk,
kekuatan penelitian terlalu lemah untuk menyimpulkan bahwa produk
telah bioekivalensi menggunakan standar BE terbaru.
Nakib et al. melaporkan BE dari sebuah merk tablet furosemide 40mg vs
Lasix. Penelitian ini melibatkan 24 subjek laki-laki, puasa, sehat dan
menggunakan tingat kepercayaan 90%, interval rasio AUC 0-t, AUC 0-,

dan Cmax dari dua formulasi berada dalam kisaran 80-125%. Dengan
menerapkan standar BE saat ini, dua produk dinyatakan bioekuivalen.
Cuadrado et al. mempelajari dua formulasi furosemide 40mg yang
kemudian dibandingkan dengan referensi. Penelitian ini melibatkan 24
subjek sehat; konsentrasi furosemide dalam plasma, urin dan ekskresi
natrium, klorida, dan kalium kemudian diukur. AUC0-, dan Cmax dan
diuji untuk BE setelah ln-transformasi dan rasio tmax dievaluasi
nonparametrically. Pada tingkat kepercayaan 90%, interval untuk AUC0-
0,94 -1,19; untuk Cmax 0,96 - 1,31 dan untuk tmax 0,55- 1,00. Metodologi
yang digunakan sesuai dengan standar saat ini, tetapi banyak pihak
menyimpulkan bahwa formulasi ini tidak memenuhi kriteria BE saat ini,
karena untuk kriteria penerimaan Cmax pada umumnya adalah 0,8 - 1,25.
Grahne'n et al. melaporkan sebuah studi dari dua formulasi tablet, Lasix
dan Furix, masing-masing dengan dosis 40 mg, dalam delapan subyek
sehat. Untuk subjek ini produk tersebut nonequivalent, berdasarkan pada
AUC: Namun, setelah memperpanjang studi untuk 16 subjek, penulis
menganggap produk menjadi bioekuivalen, berdasarkan pada <6%
probabilitas bahwa ada > 20% perbedaan di AUC. Kriteria ini tidak sesuai
dengan kriteria BE saat ini.
Studi menunjukkan bioinequivalence antara dua tablet furosemide juga
telah dilaporkan. Wolf- Coporda et al. mengevaluasi dua sediaan oral dari
furosemide, produk uji Kroasia dan referensi preparasi, Lasix (Hoechst
AG), dengan dosis 500mg di 15 sukarelawan pria sehat. Komposisi dari
produk tersebut tidak dilaporkan. Produk uji menunjukkan Cmax jauh
lebih tinggi; secara statistik signifikan lebih pendek tmax dan secara
signifikan lebih tinggi AUC dibading referensi. BA dari produk uji adalah
129% dan dengan demikian tidak setara dengan standar BE menurut
referensi. Produk-produk ini bioinekivalensi, mengingat perbedaan besar
dalam titik estimasi parameter farmakokinetik. Merk dengan Cmax

tertinggi juga menunjukkan disolusi in vitro tercepat namun kondisi uji

yang digunakan tidak dilaporkan.
McNamara et al.57 mengevaluasi tiga merk tablet furosemide 40mg, salah
satunya adalah Lasix, dan satu larutan oral di 12 subjek. Plasma dan
konsentrasi urin kumulatif furosemide diukur, serta di disolusi in vitro
tablet di USP Aparatus II (paddle) pada 50 rpm di buffer asetat pH 4,6 dan
5,6. Sehubungan dengan parameter farmakokinetik biasa, semua formulasi
tablet secara signifikan berbeda dari referensi di tingkat kepercayaan 95%,
dengan titik estimasi BA mulai dari 70% sampai 91%. Penelitian ini juga
melaporkan lebar variabilitas intra-subjek dari bentuk sediaan oral.
Menerapkan standar BE terbaru, disimpulkan bahwa semua formulasi
tablet yang diuji gagal memenuhi kriteria BE; beberapa formulasi ini
dinyatakan bioinequivalence.
Rubinstein dan Rughani mempelajari tablet furosemide 40mg, disiapkan
dengan empat pengikat yang berbeda: polivinilpirolidon, starch mucilage,
asam stearat, dan metil hidroksietil selulosa. BA dinilai dalam empat
subjek laki-laki yang sehat dengan menggunakan referensi larutan oral.
Tablet yang mengandung polivinilpirolidon dan metil hidroksietil selulosa
menunjukkan titik relatif perkiraan nilai BA 72% dan 72%. Formulasi
dengan starch mucilage dan formulasi asam stearat menunjukkan nilai
relatif BA 54% dan 35%. Penurunan BA dari furosemide oleh starch
mucilage dan asam stearat tidak dikonfirmasi oleh eksipien lainnya.
Penelitian ini kurang kuat untuk dapat ditarik kesimpulan berdasarkan
data.
Ini menunjukkan bahwa eksipien dalam produk obat ini tidak memberikan
pengaruh yang signifikan terhadap laju dan tingkat absorpsi furosemide.
Tetapi interaksi eksipien Caco-2 mungkin memiliki lebih berpengaruh.

Disolusi Dan Koreleasi In Vitro-In Vivo (Ivivcs)

Spesifikasi USP 32 untuk disolusi tablet furosemide tidak < 80% larut
dalam 60 menit pada 900 ml buffer fosfat dengan pH 5,8, menggunakan
paddle apparatus dengan kecepatan 50 rpm.
Ada beberapa penelitian menjelaskan suksesnya produk IVIVCs untuk
furosemide. Rubinstein dan Rughani melaporkan bahwa meneliti
perbedaan BA tabket furosemide dengan perbedaan eksipien berpengaruh
pada pelepasan obat secara in vitro pada air destilasi. Stuber et al meneliti
BA dari enam persiapan tablet komersial di enam relawan. Identitas dan
komposisi tablet yang diuji tidak dilaporkan. Salah satu tablet hanya
mencapai 80% dari AUC dari tablet referensi; Cmax lebih rendah dan
yang tmax lebih lama. Tablet dengan BA terendah dalam hal AUC, Cmax,
dan tmax juga menunjukkan disolusi in vitro yang lebih rendah
dibandingkan dengan tablet referensi pada masing-masing empat metode
yang berbeda: pH 7.8 / paddle 25 rpm; pH 7.8 / paddle 50 pm; ph 5.3/
paddle 50 rpm dan dan mengalir melalui sel /pH 7.8. Perbedaan disolusi in
vitro paling menonjol pada pH 5,3 / paddle 50 rpm; pada kondisi ini waktu
yang dibutuhkan untuk mencapai 50% disolusi untuk tablet dengan BA
rendah adalah 4,4 kali lebih besar dari referensi.
Investigasi disolusi dua merek tablet furosemide Prasad et al. menemukan
perbedaan yang tak berarti pada pH lebih tinggi dari 4,6; merek A kurang
larut pada pH 4,6 juga memiliki BA rendah sehubungan dengan Cmax dan
AUC. Dalam sebuah studi dari empat komersial dan dua tablet furosemide
eksperimental Kingsford et al. melaporkan korelasi yang baik antara
persentase terlarut dalam 30 menit pada buffer pH 5.0 di 37 0C pada
metode rotating basket dan persentase recover furosemide dalam urin.
McNamara et al. menguji lima tablet furosemide untuk disolusi dalam
buffer asetat pada pH 4.6 dan 5.6, menggunakan USP paddle apparatus

dengan 50 rpm pada pH 4.6 dan 5.6. Produk terlarut lebih cepat dan lebih
sempurna pada pH 5,6. Korelasi berarti dalam parameter vivo dengan
disolusi in vitro mendekati signifikansi statistik, dengan korelasi yang
lebih tinggi dengan parameter yang berasal dari disolusi pada pH 4,6
daripada pada pH 5,6. Namun, karena dua produk yang menunjukkan
perbedaan yang kecil pada parameter farmakokinetik ditandai dengan
perbedaan disolusi pada pH 4,6, penulis menyimpulkan bahwa medium ini
secara keseluruhan dapat membedakan dan pH 5,6 akan lebih yang sesuai
untuk menjamin keseragaman batch dan BE produk furosemide.
Waller et al.56 membandingkan tablet in vivo dan in vitro komposisi
identik tetapi diproduksi oleh sedikit Metode manufaktur yang berbeda.
Studi in vivo di 21 relawan yang sehat menunjukkan relatif BAs dua tablet
menjadi 89% dan 101% dibandingkan dengan solusi, masing-masing,
sebagaimana ditentukan oleh AUC, dan tersebut dilaporkan tidak berbeda
pada 95% tingkat kepercayaan diri. Setelah 30 menit pengujian disolusi
pada pH 5.8 di aparat dayung dioperasikan pada 50 rpm, satu tablet
menunjukkan 83% pembubaran, yang lain tablet 49% pembubaran. Dalam
kondisi yang sama, tetapi menggunakan media terdiri pada pH 4.6, yang
tablet yang sama dirilis 41% dan 17%, masing-masing. Karena kedua
produk hanya menampilkan perbedaan kecil parameter farmakokinetik,
tetapi ditandai perbedaan di disolusi pada pH 5,8, dan bahkan lebih besar
perbedaan pada pH 4,6, studi ini menyarankan bahwa pengujian disolusi
tablet furosemide cenderung menjadi terlalu diskriminatif, terutama pada
pH 4,6. Qureshi dan McGilvray 89 melaporkan kolaboratif belajar pada
pembubaran in vitro furosemide 40 mg tablet dalam buffer pH 5,8 dan
buffer pada pH 4,6. Tentang 20-38% dari variabilitas dalam pembubaran
itu tidak produk terkait tetapi datang dari uji disolusi diri.

b. Alternatif solusi
Kelarutan (Solubilitas)
Kriteria kelarutan didefinisikan dalam pedoman peraturan

untuk

mengklasifikasikan sebuah senyawa aktif dapat dikatakan sangat larut

memerlukan kekuatan dosis tertinggi untuk menjadi larut pada suhu 37oC
di 250 mL larutan selama rentang pH 1,0-6,8 menurut pedoman Uni Eropa
dan WHO atau 1,0-7,5 menurut FDA. Dosis untuk rasio kelarutan (D/S) di
37oC kekuatan yang paling sering digunakan 40 mg melebihi nilai kritis
250 mL pada pH 4,8 dan dibawahnya; 500 mg tablet melebihi nilai kritis
D/S pada pH 5.0 dan di bawahnya, berdasarkan tabel 1. Oleh karena itu,
furosemide tidak sangat larut.
Penyerapan (absorbsi) dan Permeabilitas
FDA mendefinisikan dikatakan sangat permeabel apabila memiliki dosis
kecil diserap kurang dari

<90 %. Pedoman WHO menetapkan batas

kurang dari <85% dari dosis fraksi yang diserap. Catatan EMEA sebagai
pedoman yang berlaku adalah kurang tepat, yang menyatakan bahwa '
linear dan absorbsi sempurna yang menunjukkan permeabilitas yang tinggi
mengurangi kemungkinan bentuk pelepasan obat yang dipercepat dengan
dosis

mempengaruhi

terjadinya

perubahan

ketersediaan

hayati.

''Rancangan revisi Pedoman yang menyatakan bahwa tingkat penyerapan

85% umumnya terkait dengan permeabilitas tinggi.
Furosemid tidak sempurna diserap setelah pemberian oral dengan subyek
sehat dan juga pada pasien dengan berbagai penyakit. Selain itu, Lampiran
A dari pedoman FDA mengklasifikasikan furosemide sebagai memiliki
permeabilitas yang rendah. Caco-2 data sejalan dengan klasifikasi itu.
Untuk transportasi obat di Caco-2 satu lapis, titik cut off untuk senyawa
aktif sangat permeabel dari Papp = x 10-5 cm/s, diusulkan untuk

memastikan dosis fraksi diserap lebih tinggi dari 95%. Demikian pula,
batas cut off dari Papp dari 2 x 10-6 - 10-5 cm/s sebagai batas yang sangat
permeabel diusulkan oleh Rinaki et al mengusulkan bahwa batas cut off
dari Papp dari 2 x 10-6 cm/s di Caco-2 adalah sepadan dengan absorbsi
100%. Apikal-to-basolateral, yaitu, nilai-nilai absorbsi Papp dilaporkan
untuk furosemide, berada di kisaran 0,1-0,5 x 10-6 cm/s, adalah faktor dari
4-20 di bawah nilai-nilai batas. Hal ini dapat dipertanyakan apakah data
Caco-2 permeabilitas absolut laboratorium tertentu yang batas umum tidak
dapat ditetapkan. Namun, Tabel 3 menunjukkan bahwa dalam semua studi
di mana metoprolol dimasukkan sebagai referensi, permeabilitas
furosemide adalah jauh lebih rendah dari permeabilitas metoprolol;
metoprolol adalah bahan referensi dalam mengklasifikasikan zat lain yang
sangat permeabel atau tidak sangat permeabel. Dan log P dan C log nilai P
yang juga sejalan dengan klasifikasi furosemide tidak sangat permeabel,
meskipun korelasi nilai P log dengan kemampuan permeabel usus manusia
menunjukkan keduanya baik positif dan negatif.
Klasifikasi BCS
Pedoman terbaru WHO, serta Kasim et al. dan Lindenberg et al., semua
mengklasifikasikan furosemide sebagai Biopharmaceutics Classification
System (BCS) Kelas IV. Selain itu, Wu dan Benet mengklasifikasikan
furosemide sebagai Kelas IV di Biopharmaceutics Drug Disposition
Classification System (BDDCS), sistem yang menggunakan karakteristik
disposisi senyawa aktif sebagai perkiraan permeabilitas Gastro Intestinal.
Atas dasar data literatur yang disajikan dalam risalah ini, data baru yang
dihasilkan, serta klasifikasi furosemide oleh kelompok lain, dapat
disimpulkan bahwa furosemide dalam BCS termasuk Kelas IV.

Risiko Nonequivalence Disebabkan oleh eksipien dan / atau

Manufaktur
Banyak penelitian yang dilaporkan dalam literatur menegaskan bahwa
produk obat yang diteliti adalah bioekuivalen, tetapi kebanyakan penelitian
menggunakan nomor subjek kecil dan metode statistik yang tidak
memenuhi saat ini membutuhkan. Hanya studi Nakib et al. dan Cuadrado
et al. tampaknya telah mencapai kesimpulan BE berdasarkan metodologi
yang diterima saat ini. Di sisi lain, di studi Teen, Wolf-Coporda et al.
McNamara et al., Dan Rubinstein dan Rughani, setidaknya salah satu
produk menunjukkan perbedaan besar seperti di parameter farmakokinetik
dari pembanding yang kemungkinan besar bahwa produk yang akan
dinyatakan bioekivalen setelah aplikasi pengujian statistik. Meskipun
sebagian besar produk ini adalah eksplorasi atau tes formulasi, hasil
menunjukkan bahwa perubahan komposisi dan / atau variasi dalam teknik
manufaktur memang bisa berdampak pada BA furosemide.
Teknik pengganti untuk Pengujian BE In Vivo
Berbagai kondisi uji disolusi telah digunakan untuk menghubungkan in
vitro untuk kinerja in vivo. Secara umum, hasil menunjukkan bahwa
disolusi media dengan pH di kisaran pH 5,0-5,8, yaitu, pH uji disolusi
USP, akan mendeteksi perbedaan di BA. Pengujian media disolusi lebih
asam, seperti pH 4,6, cenderung terlalu diskriminatif, sedangkan tes di
media yang lebih basa, seperti pH 7,8, cenderung kehilangan daya
diskriminator. Untuk saat ini, bagaimanapun, tidak ada cukup data dengan
satu set kondisi pengujian in vitro untuk memungkinkan kesimpulan yang
kuat sebagai prediktor untuk kinerja in vivo. Selanjutnya, ada petunjuk
dalam data literatur yang in vitro permeabilitas furosemide dapat
menunjukkan interaksi eksipien dan tidak ada cukup bukti untuk
menyingkirkan kemungkinan interaksi seperti in vivo. Perlu dicatat bahwa
dalam in vitro pengujian disolusi tidak menunjukkan efek permeabilitas in
vivo.

Risiko pasien Asosiasi Nonequivalence

Peraturan FDA, WHO, dan juga draft Pedoman BE dari Uni Eropa belum
termasuk Narrow Terapi Index (NTI) obat dari biowaiv-ing. Konsentrasi
plasma terapi untuk furosemide berkisar dari 1 sampai 6 mg / mL, dengan
toksisitas yang terjadi di kisaran 25-30 mg / mL. Menurut definisi FDA
dari NTI, furosemide bukanlah obat NTI, karena ada lebih dari perbedaan
dua kali lipat antara konsentrasi minimum beracun (25 mg / mL) dan
konsentrasi plasma efektif minimum (1 mg / mL). Pan American Health
Organization PAHO diklasifikasikan furosemide sebagai obat kesehatan
berisiko menengah dalam pandangan margin antara maksimum beracun
dan konsentrasi minimum efektif dan efek samping nya. Organisasi ini
mengklasifikasikan furosemide sebagai probabilitas menengah komplikasi
minor dari penyakit dan / atau reaksi yang merugikan ringan pada
konsentrasi plasma luar jendela terapi obat. Peraturan Uni Eropa saat ini
tidak menyebutkan konsep NTI, tetapi menyatakan bahwa berbagai terapi
non critical harus dipertimbangkan, didefinisikan sebagai persyaratan
pencegahan khusus sehubungan dengan presisi dan akurasi dosis,
misalnya, kebutuhan kritis untuk konsentrasi plasma.
Furosemide digunakan untuk indikasi serius seperti insufisiensi jantung
dan hipertensi pulmonal. Dalam banyak situasi terapi, termasuk edema
dari berbagai tingkat keparahan dan oliguria, titrasi dosis pada pasien
individu direkomendasikan. Ini sebagian karena furosemide menunjukkan
variabilitas intra dan inter-subjek besar di BA setelah pemberian oral dan
sebagian karena variabilitas respon pasien terhadap furosemide. Meskipun
bioinekivalen antara dua produk obat furosemide dapat dengan mudah
menutupi oleh variabilitas besar intra dan inter-subjek di BA dan titrasi
dosis, menyetujui produk obat yang tidak dapat memenuhi kriteria BE
bukanlah pilihan bagi otoritas kesehatan.

Kesimpulan
Furosemide adalah BCS Kelas IV, sehingga kedua disolusi in vivo dan
permeabilitas in vivo dapat menjadi penting untuk kinerja in vivo produk obat
furosemide oral. Tidak ada data yang tersedia dalam literatur tentang stabilitas di
lambung manusia dan cairan usus. Demikian juga, tidak ada metode pengganti
telah diidentifikasi dalam literatur yang andal akan meramalkan kinerja in vivo
produk furosemide oral. Selanjutnya, in vivo efek eksipien pada permeabilitas
furosemide dapat tidak sepenuhnya dikesampingkan. Oleh karena itu, biowaiver
untuk persetujuan pelepasan obat dipercepat dari berbagai sumber baru produk
padat oral yang mengandung furosemide adalah tidak pantas dan BE harus
ditetapkan dengan in vivo studi BE. Kesimpulan ini mendukung pembinaan
peraturan saat ini yang tidak memungkinkan biowaivers untuk produk obat dari
berbagai sumber baru yang berisi senyawa aktif BCS Kelas IV.
Perubahan produk obat disetujui, seperti perubahan dalam formula
manufaktur, dalam proses manufaktur, di situs manufaktur dan / atau peralatan
juga memerlukan demonstrasi BE. Jika kecil, perubahan tersebut mungkin dapat
diterima tanpa studi BE in vivo. FDA menjelaskan perubahan setelah diterima
seperti SUPAC level 1 dan level 2. Uni Eropa memiliki sistem yang sebanding.
Ketika perubahan ke produk obat furosemide ya g pelepasan obat dipercepat
disetujui termasuk dalam kategori tersebut, data yang disajikan ini (termasuk tabel
eksipien untuk produk dengan MA) dapat membantu untuk menilai seberapa
penting perubahan ini untuk produk BE.

Daftar Pustaka
Granero, G. E., et al., 2009, Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid
Oral Dosage Forms: Furosemide. New York. Wiley InterScience. pp. 25442555.
Awad R, Arafat T, Saket M, Saleh M, Gharaibeh M, Zmeili S, Sallam E, Shubair
M, Qobrosi S. 1992. A bioequivalence study of two products of furosemide
tablets. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 30:1823.

McNamara PJ, Foster TS, Digenis GA, Patel RB, Craig WA, Welling PG, Rapaka
RS, Prasad VK, Shah VP. 1987. Influence of tablet dissolution of furosemide
bioavailability: A bioequivalence study. Pharm Res 4:150153.
Nakib N, Idkaidek N, Beshtawi M, Bader M, Admour I, Alam SM, Zaman Q,
Dham R. 2003. Bioequivalence evaluation of two brands of furosemide 40mg
tablets (Salurin and Lasix) in healthy human volunteers. Biopharm Drug Dis
24:245 249.