Metabolismo

Historia
Concepto general
Reacciones metablicas
P450
Cintica
Efecto del primer paso
Inhibicin metablica

Contenido

LADME
Historia
Concepto general
Reacciones metablicas
P450
Cintica
Efecto del primer paso
Inhibicin metablica

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA LIBERACIN DEL FRMACO
FRMACO
DISOLUCIN
DE DOSIFICACIN
EXPUESTO A FLUIDOS EN
DE FRMACO
SLIDA
FORMA DE DOSIFICACIN EL TRACTO
G.I.
(P.EJ. DESINTEGRACIN DE
TABLETAS)

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO
EN FLUDOS
G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO

Y/O SUS METABOLITOS

Historia

50s


60s


Descubrimiento de diversas enzimas y los mecanismos empleados

en la biotransformacin de frmacos (P450, funcin monooxigenasa
heptica)
Fenmenos de induccin e inhibicin metablica
Relacin de diferencias metablicas con el efecto farmacolgico.
Importancia farmacocintica en estudios de metabolismo

70s





Modelos de eliminacin heptica

Polimorfismo gentico
Conocimiento de isoformas especficas de enzimas
Medicamentos marcadores del funcionamiento heptico

Concepto general


Biotransformacin o metabolismo: Conversin bioqumica

(enzimtica) de un frmaco en otra forma qumica que
recibe el nombre de metabolito.

Cualquier alteracin
en la estructura
original del frmaco

Eliminacin

El metabolismo es lo que el organismo le hace al frmaco

con el fin de eliminarlo

Trayecto del frmaco despus de una administracin oral

Metabolismo heptico
Diagrama esquemtico de la estructura del hgado
Hepatocitos
arteria heptica

Sangre

Vena porta

Hgado

Vena heptica

Metabolismo heptico
 Actividad

metabolizadora: hepatocitos
 Enzimas responsables del metabolismo se
encuentran en el reticulo endoplsmico de los
hepatocitos.
 Sistema enzimtico mas importante: Funcin
oxidasa mixta (P450).

Reacciones metablicas

Se clasifican en funcin del mecanismo

bioqumico
 Reacciones

fase I, presintticas o de
conversin de grupos funcionales, procesos
de oxidacin, reduccin e hidrlisis
 Reacciones de fase II, sintticas o de
derivatizacin de grupos funcionales,
procesos de conjugacin.

Reacciones de fase I

Reacciones de fase II

Oxidacin (microsomal heptica)

Oxidacin aliftica
Hidroxilacin aromtica
N-, O-, S-desalquilacin
Desaminacin oxidativa
N-oxidacin, N-hidroxilacin
Formacin de sulfxidos
Epoxidacin
Desulfuracin
Oxidacin (no microsomal)
Desaminacin oxidativa
Oxidaciones de alcoholes y aldehdos
Oxidacin de purinas
Reduccin
Azoreduccin y nitroreduccin
Alcohol deshidrogenasa
Hidrlisis
Hidrlisis de esteres y de amidas
H. De enlaces peptdicos
Hidratacin de epxidos

Glucuronidacin
Glucurnidos tipo ster
Glucurnidos tipo ter
Glucurnidos tipo amida
Metilacin
N-, O- y S-metilacin
Acetilacin
Conjugacin con sulfato
Conjugacin con pptidos
Conjugacin con glicina (hipuratos)
Sntesis de cido mercaptrico
Transulfuracin.

Citocromo P450

Reaccin metablica mas importante:

Oxidacin
 El

sistema que la realiza consiste en dos enzimas:

citocromo P450 (CYP) y NADH-citocromo P450
reductasa, requiere de NADPH y oxgeno molecular
para su funcionamiento:
+ H+ + O2 + SH

S, sustrato (frmaco)

 NADPH

NADP + + H2O + S-OH

Citocromo P450

En
humanos,
la
isoforma CYP3A4 es la
mas
abundante,
representando aprox el
30%
del
citocromo
P450
detectable
espectroscpicamente
en el hgado.

El metabolismo
dependiente del
citocromo P450 de
frmacos y xenobiticos
en humanos est
mediado principalmente
por las familias de las
enzimas CYP1, CYP2,
CYP3 y CYP4.
El CYP1A2 representa
el 13%, CYP2A6 4%,
CYP2C el 20%,
CYP2D6 2% y CYP2E1
7% del total.

Citocromo P450

La importancia relativa
de
las
diferentes
enzimas depende de la
gentica del individuo y
en
la
historia
de
exposicin
de
los
factores ambientales,
tales como el alcohol o
frmacos.
Ciertas isoformas P450,
notablemente
CYP2C19 y CYP2D6
estn polimorficamente
en
la
distribudas
poblacin
humana,
(Interaccin
de
frmacos

Los niveles de CYP2D6 son

bajos en aprox. en el 7% de la
poblacin blanca, y su
habilidad de este subgrupo
para metabolizar sustratos
como Debrisoquina y
espartena estn parcialmente
comprometidos.
CYP2C19 esta en
concentracin baja en
solamente el 4% de los
blancos, pero en 20% en la
poblacin asitica, por lo que
se refleja por su habilidad de
metabolizar sustratos como
mefenitona

Isoenzimas humanas del citocromo P450 en reacciones

oxidativas que participan en el metabolismo de frmacos
P450 IA2

P450 IIC9

P450 IID6

P450 IIIA4

Antipirina
Cafena
Dantroleno
Lidocana
Paracetamol
Tamoxifeno
Teofilina
Verapamilo
Warfarina

Alprenolol
Diazepam
Hexobarbital
Mefenitona
Tolbutamida
Warfarina

Amitriptilina
Desipramina
Dextrometorf
ano
Imipramina
Metoprolol
Perfenazina
Propanolol
Timolol

Ciclosporina
Eritromicina
Lidocana
Midazolam
Nifedipina
Quinidina
Triazolam

Sustratos en humanos seleccionados de isoformas

P450
Enzima

Sustrato

Enzima

Sustrato

CYP1A1

Benzo(a)pireno
Acetilaminofluoreno
2-Acetilaminofluoreno
Etoxiresorufina
Fenacetina
Acetaminofn
Cafena
Aflatoxina B1
Cumarina
N-Nitrosodietilamina
7-Etoxicumarina
Aminopireno
Benzfetamina
Hexobarbital
Acido tienilico
Tolbutamida
Mefenitona
Bufuralol
Espartena
Debrisoquina
Desipramina
Dextrometorfn
Propanolol

CYP2E1

Anilina
Aflatoxina
N-Nitrosodimetilamina
Acetaminofn
Clorzoxasona
Cafena
Naftilamina
Aldrina
Cortisol
Ciclosporina
Diltiazem
Eritromicina
17b-Estradiol
Lidocana
Nifedipina
Esterigmatocistina
Quinidina
Taxol
Dapsona
Alfentanil
Warfarina
Lovastatina
Etinil estradiol
Acido araquidnico

CYP1A2

CYP2A6
CYP2B6
CYP2C9

CYP2C19
CYP2D6

CYP2F1
CYP3A4

CYP4A11

Antipirina
Nifedipina
Tolbutamida

Sustratos

Warfarina
Fenitona

Eritromicina

Fenacetina

Ciclosporina

Cafena

Cortisol

Teofilina

Dextrometorfano
Debrisoquina

Mefenitona

Cumarina

Clorzoxazona

3A3-5

1A2

2C8-10

2E1
1A1

2D6

2C1-8
2A6
2B6

Inhibidores

Sulfafenazol

Methosalen
Fenobarbital
Fenobarbital

Inductores

Rifampicina

Rifampicina

Ketoconazol
Fenobarbital
Rifampicina
Dexametasona

Furafilina

Quinidina

Tetrahidrofurano

Omeprazol

Etanol

Tabaco

Isoniazida

Inhibicin metablica

El agente inhibidor reduce la

metabolizacin del sustrato, porque es un
sustrato alternativo para la enzima

aumenta la conc del sustrato

Inhibidores e inductores de las

enzimas microsomales

Inhibidores: Cimetidina
 Prolongan

la accin de los frmacos o inhiben la

accin de aquellos biotransformados a agentes
activos (profrmacos)

Inductores: Barbitricos, carbamazepina

Acortan la accin de los frmacos o aumentan los
efectos de aquellos biotransformados a agentes
activos
Bloqueantes que actan sobre enzimas no
microsomales (IMAO, agentes anticolinestersicos)

Metabolismo extraheptico

Tracto Gi
 Procesos

de transformacin mediados por la

flora intestinal o sistemas enzimticos en
clulas epiteliales de la pared intestinal
Otros lugares: piel, sangre rin y cerebro

Efecto del primer paso

Prdida de frmaco antes de su entrada a

la circulacin sistmica y debido a su
primera exposicin del sistema
responsable de su biotransformacin
(metabolismo presistmico)

Efecto del primer paso

Significacin clnica
 Cuando

es superior al 50% es necesario

administrar dosis mucho mas altas por va
oral.

Ejemplo, Pentazocina, por via iv 30 mg. Por va

oral 100mg

iv.

oral

oral

Nortriptilina 40mg (smbolos

negros), y su metabolito

Im.
oral

Metabolitos (Importancia)
Metabolismo

Pueden ser inactivos o tener una actividad

farmacolgica
Pueden presentar acciones txicas
Ejemplo de metabolitos activos: Nortriptilina,
morfina, oxifenilbutazona, mesoridazina
Profrmaco: frmacos cuya actividad
teraputica se debe a un proceso de
biotransformacin. Ej, levodopa, prednisona

Cintica de metabolitos
Por su formacin

Por su eliminacin

Por su absorcin

Factor limitante: A, formacin del metabolito; B, eliminacin del

metabolito; C, absorcin del frmaco

1, desaparicin del frmaco del lugar de absorcin. 2, concs plasmticas de

frmaco. 3, concs plasmticas de metabolito

Concs de frmaco y metabolito en admon iv y oral, A y B, elevado aclaramiento.

C,D, bajo aclaramiento

Factores que modifican el metabolismo

Factores que afectan la

biotransformacin

Edad (reducida en pacientes ancianos y nios)

Sexo (las mujeres son ms sensibles al etanol)
Especie (fenilbutazona 3h, conejo 6h, caballo
8h, mono 18h, ratn 36h), la ruta de
biotrabsformacin tambin puede cambiar)
Raza (acetiladores rpidos y lentos de la
isoniazida, rpido =95%, esquimal 50%,
britnicos 13%, finlandeses 13%)
Condicin clnica o fisiolgica
Metabolismo de primer paso (presistmico)

Polimorfismo gentico

El metabolismo del frmaco se manifiesta en diferentes

formas como resultado de mutacin gentica.




Homocigotos con dos alelos correctos (1)

Heterocigotos con un alelo correcto (2)
Homocigotos con alelos aberrantes (3)

Caracterstica monognica que ocurre en una poblacin por lo

menos en dos genotipos y fenotipos, ninguno de los cuales
presenta una frecuencia inferior menor a 1%.
Los frmacos pueden estar condicionados por polimorfismo

Base molecular del polimorfismo gentico

Otras reacciones no microsomales

Hidrlisis en el plasma por las esterasas

(suxametonio por las colinesterasas)
Alcohol y aldehdo deshidrogenasa en la
fraccin citoslica del hgado (etanol)
Monoamino oxidasa en las mitocondrias
(tiramina, noradrenalina, dopamina, aminas)
Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, produccin
de cido rico)
Enzimas para frmacos particulares (tirosina
hidroxilasa, dopa-descarboxilasa, etc)