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Absorción de Fármacos Mecanismos de Transporte A Través de Membranas
Absorción de Fármacos Mecanismos de Transporte A Través de Membranas
A- + H+
k2
La ecuacin anterior representa el equilibrio cido-base de un cido dbil, dnde
k1/k2 es la constante de asociacin, Ka. El grado de ionizacin depender de la Ka de la
molcula y de la concentracin de H+ del medio
Ka - [H+] = {[A-] / [AH]}
Si aplicamos el logartmo decimal a ambos lados de la ecuacin, sta queda expresada
como
Log Ka Log [H+] = Log {[A-] / [AH]}
y reemplazando por la funcin p, o Log (argumento) y reordenando los trminos:
pH = pKa + Log {[A-] / [AH]}
que es la conocida ecuacin de Henderson-Hasselbach (para un cido dbil). La forma no
ionizada de la molcula (AH, en el ejemplo del cido dbil) difundir libremente a travs
de la bicapa lipdica en funcin de su liposolubilidad. Por el contrario, la forma ionizada
(A- en nuestro ejemplo), estar termodinmicamente dificultada para cruzar la membrana
celular debido a la presencia de carga elctrica que interacta con los dipolos del agua.
Luego podemos concluir que si una membrana semipermeable, como la
membrana celular, separa dos compartimientos (extra e intracelular, por ejemplo) en los
que se encuentran disueltas las molculas del frmaco, slo podrn difundir a su travs
la forma no ionizada hasta que se logre el estado de equilibrio en el que las
concentraciones de la forma no ionizada a ambos lados de la membrana se igualen.
En el caso de un frmaco cido dbil, su absorcin ser favorecida en un
ambiente cido. Ahora bien, si los dos compartimientos separados por la membrana
tienen diferente pH, la concentracin del frmaco ser tambin diferente una vez
alcanzado el equilibrio. La concentracin ser mayor en el lado en que el pH induzca
k1
B + H+
k2
Cmo resulta la ecuacin de Henderson-Hasselbach? Bajo qu condiciones de
pH aumenta la forma no ionizada? Qu valores de pH favoreceran la absorcin de un
frmaco base dbil?
Finalmente, debido a que el frmaco es retirado constantemente de su lugar de
administracin por la sangre que lo distribuye en el organismo, nunca se alcanza el
estado de equilibrio como ocurre in vitro, mantenindose permanentemente el gradiente
electroqumico entre el sitio de administracin y la sangre, lo que permite que el proceso
de absorcin se complete.
2.2 Difusin facilitada. Las protenas de membrana que se encuentran en las superficies
extra e intracelular de la membrana cumplen variadas funciones. Una de ellas, las
denominadas protenas transportadoras, son capaces de transportar ciertas sustancias de
un lado a otro de la membrana plasmtica. No se conoce con exactitud cmo ocurre el
proceso; hay evidencia que sugiere que algunas protenas transportadoras se mueven
libremente dentro de la fase lipdica de la membrana. Son capaces de ligar, en sitios
especficos, una sustancia en uno de los lados de la memebrana y, usando la energa de la
gradiente electroqumica, pueden traslocar a la sustancia ligada al otro lado de la
membrana, donde es liberada.
Muchos aminocidos son transporatdos de esta manera (figura 2). Algunos
frmacos poseen estructuras qumicas que les permiten reconocer y unirse al sitio de
ligamen de la protena transportadora y ser translocados al interior celular, usando la
energa almacenada en su gradiente electroqumico.
frmaco a travs de los espacios existentes entre las clulas, junto a las molculas de agua
en la cual est disuelto, desplazandose entre los intersticios celulares.
Este mecanismo de transporte intercelular coexiste con los otros mecanismos de
transporte que ocurren en la membrana de las clulas.
La velocidad de filtracin (es decir, el flujo de las molculas de frmaco) depende
de varios factores.
(a) Del tamao de la molcula de frmaco y del espacio intercelular. La fraccin de
frmaco unida a protenas plasmticas no puede pasar a travs de estos espacios.
Adems, la filtracin observada de un tejido a otro vara considerablemente, debido a
las caractersticas histolgicas de la red capilar que posea.
(b) De la concentracin del frmaco en el lquido que se est filtrando, ya que una mayor
gradiente de concentracin representa una mayor fuerza motrz para el proceso.
(c) De las presiones hidroesttica y coloidosmtica que se ejercen sobre la dosolucin
(diferentes dependiendo del territorio capilar) y que actan como fuerza motrz. En la
parte arterial del territorio capilar es mayor la influencia de la presin hidroesttica,
en tanto que en la parte venosa, predomina la presin coloidosmtica.
5. PROCESO DE ABSORCIN.
Como ya mencionamos, el proceso de absorcin de frmacos comprende el paso
del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sistmica. Existen
mltiples factores que no solo condicionan el proceso de absorcin, sino que tambin
factores que pueden alterar el normal desarrollo del proceso.
5.1. FACTORES DETERMINANTES EN LA TASA DE ABSORCIN DE FRMACOS.
La tasa de absorcin de un frmaco depende de los siguientes parmetros:
caractersticas fisicoqumicas de la molcula de frmaco, forma farmacutica, lugar de
absorcin y elminacin presistmica del frmaco.
5.1.1. Caractersticas fisicoqumicas de la molcula. El peso molecular o tamao de la
molcula es muy relevante, en particular para el transporte por difusin simple. Otro
factor determinante en el tipo de transporte es su carcter cido o base y el valor de su
pKa por cuanto determinarn el grado de ionizacin molecular. El coeficiente de
particin lpido/agua, , determina su liposolubilidad. Estos factores condicionan el
mecanismo de absorcin (tipo de transporte) y la velocidad del proceso.
5.1.2. Forma farmacutica. Para que ocurra el proceso de absorcin, el frmaco debe
estar en solucin en los lquidos tisulares. Por esta razn las diferentes formulaciones
farmacuticas condicionan la velocidad de disgregacin y disolucin. Las principales
formas farmacuticas son solucin, suspencin, polvo, cpsulas y comprimidos. La
presencia de los excipientes y los aditivos, que junto al principio activo conforman al
medicamento, tambin tienen una influencia significativa en la capacidad de disgregacin
y disolucin de la preparacin farmacutica, condicionando la velocidad de absorcin.
5.1.3. Lugar de absorcin. La velocidad de absorcin ser mayor mientras mayor sea el
rea, el tiempo de exposicin y la irrigacin del lugar de absorcin. Recordemos que la
irrigacin mantiene el gradiente de concentracin del frmaco. Si el pH del medio
favorece la forma no ionizada del frmaco se facilitar el proceso de absorcin.
5.1.4. Eliminacin presistmica. La administracin de frmaco por cualquier va,
excepto la iv, puede impedir la llegada de todo el frmaco administrado a la circulacin
sistmica. Pricipalmente el paso del frmaco desde su sitio de administracin al hgado
por medio del sistema vena porta antes de alcanzar la circulacin sistmica y los tejidos,
en los que debe ejercer su accin farmacolgica, se conoce como efecto de primer paso.
El primer paso del frmaco por el hgado puede significar un primer proceso de
metabolizacin por parte de las enzimas de las clulas hepticas.
El pulmn es otro rgano que produce eliminacin presistmica. Otras formas de
eliminacin del frmaco administrado es a travs de las heces antes de ser completamente
absorvido, inactivacin por el pH del medio o por enzimas digestivas y, la
metabolizacin del frmaco por las clulas del sistema gstrico o las bactreas
intestinales.
5.2. FACTORES QUE ALTERAN LA ABSORCIN DE FRMACOS.
Existen tres factores principales capaces de alterar significativamente el normal
proceso de absorcin de frmacos: fisiolgicos, patolgicos y yatrognicos.
5.2.1. Factores fisiolgicos. Son variados dependiendo de la va de administracin. Entre
stos podemos mencionar la presencia de alimentos, que disminuye el tiempo de
exposicin y rea de absorcin. El embarazo altera la absorcin debido a cambios en la
motilidad intestinal, cambios en el pH y alteraciones del flujo sanguneo. La edad
condiciona cambios en la motilidad intestinal y alteraciones del pH, dependiendo si
estamos en presencia de un prematuro, un adulto o un anciano.
5.2.2. Factores patolgicos. En el caso de la administracin de frmacos por va oral,
son muy importates el vmito y la diarrea, por disminuir el tiempo de permanencia del
frmaco en el tracto gastrointestinal. En la va intramuscular los factores ms importantes
que alteran el proceso de absorcin son la alteracin del flujo sanguneo, estados de
shock y la insuficiencia cardaca.
5.2.3. Factores yatrognicos. Son interacciones entre frmacos que alteran el proceso de
absorcin, ya sea en forma directa por la formacin de precipitados entre ellos que
impiden la normal absorcin del frmaco, o bien interacciones indirectas, al modificar el
pH del medio, alterar la motilidad intestinal o el flujo sanguneo.
6. NIVELES PLASMTICOS. PARMETROS FARMACOCINTICOS Y BIODISPONIBILIDAD.
6.1. Curva de Niveles Plasmticos.
La curva de niveles plasmticos representa la evolucin temporal de la
concentracin en el plasma del frmaco administrado. Usualmente, se determina
administrando una dosis determinada del frmaco en estudio a un paciente (o a un
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d(Cp) / dt
Dado que la cantidad de frmaco biodisponible est representado por el rea bajo
la curva, matemticamente representa la sumatoria de todas las variaciones
infinitesimales de la Cp en el tiempo:
d(Cp)
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