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Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica

Erwin Chiquete. Virus del Papiloma Humano (VPH): Genómica y Proteómica

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Genómica y proteómica del VPH

Dr. en C. Erwin Chiquete
Biología Molecular en Medicina Medicina Interna erwinchiquete@runbox.com
O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara ‡ C.U.C.S.

Objetivos
‡ Describir la estructura genética del virus del papiloma humano (VPH). ‡ Referir el ciclo de vida del VPH en el humano. ‡ Discutir las alteraciones del ciclo celular como fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica.

Introducción

En el mundo, hasta el 60 % de los adultos puede presentar alguna de las formas de infección por VPH, la cuál es subclínica en la mayoría de los casos.

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

Introducción

En 1976, Harald zur Hausen propuso que ciertos papilomavirus podrían estar implicados en el origen del cáncer cérvicouterino.

Snijders PJ. J Pathol. 2006

Introducción

El VPH está implicado en más del 95% de los casos de CaCU. Sin embargo, su implicación es menor en los casos menos graves (NIC I a III).

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

Introducción

En E.U.A. el 75 % de las mujeres tiene infección genital por VPH. El VPH está asociado a más del 95% de los casos de CaCU en todo el mundo.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

El virus

El virus
El VPH pertenece a la familia de los papovarirus, del género papilomavirus. Los papilomavirus infectan a una gran variedad de especies de mamíferos incluyendo al hombre. Origina distintas enfermedades en el humano, dependiendo del tipo de VPH, del tejido y del sistema inmune del hospedero.
Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

El virus
‡ Carece de envoltura de lípidos.

‡ Posee nucleocápside hecha de dos proteínas del virus (L1, 80% y L2 20%).
Virión: 55 nm
Doorbar J. Clin Sci. 2006

El virus
Se le clasifica en genotipos, o simplemente tipos, según la secuencia de nucleótidos en su material genético. A la fecha se han descrito más de 100 genotipos, de los cuáles menos de la mitad son muy prevalentes.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

El virus
Piel

VPH
Mucosas Alto riesgo Bajo riesgo
Snijders PJ. J Pathol. 2006

El virus
Alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68.

Bajo riesgo: 6, 11, 42, 43 y 44.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

El virus
Enfermedad
Verrugas cutáneas Verrugas genitales Epidermodisplasia verruciforme Carcinoma cervical Verrugas laríngeas

Genotipos más relacionados 1, 2 , 4, 10 6, 11, 16, 18, 31 5, 8 16, 18, 31, 33, 35 6, 11

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

Clifford GM. Lancet. 2005

Genómica y proteómica del VPH

Genes y proteínas
Su genoma es DNA de doble cadena y circular con casi 8 000 nucleótidos. Codifica para 8 proteínas. Este DNA se hace lineal y se puede integrar al genoma humano.
Doorbar J. Clin Sci. 2006

Genes y proteínas
Región reguladora Proteína principal de la cápside Replicación Proteínas transformantes

Proteína secundaria de la cápside

Replicación y transcripción

Genes y proteínas
Proteoma del VPH

ORF 3 2 1 E6 E7 E1 E4 E2 E5 L2 L1

nt
Snijders PJ. J Pathol. 2006

2 000

4 000

6 000

Genes y proteínas
El VPH es epiteliotrópico por naturaleza y su ciclo de vida está íntimamente relacionado a la diferenciación de las células escamosas. Su receptor en la célula hospedera es la proteína de adhesión llamada E-Integrina 6.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

Ciclo de vida

Ciclo de vida del VPH

5¶ 5¶ 5¶ 3¶ 3¶

NH2

COOH

Erwin Chiquete

Ciclo de vida del VPH
El VPH infecta a las capas celulares basales del epitelio escamoso, no a las superficiales. Una vez que infecta a la célula hospedera, el VPH permanece con muy poca actividad, hasta llegar a las capas superficiales del epitelio (por proliferación celular), donde comienza su replicación activa.
Doorbar J. Clin Sci. 2006

Córneo

3

Granuloso

Suprabasal

2

Basal

1
Piel Mucosa

3. Ensamblaje1. Amplificación del genoma viral del VPH de partículas virales genoma 2. Proliferación Mantenimiento del y liberación 3. celular y mantenimiento del genoma viral (liberación) (replicación) (latencia) (latencia)
Doorbar J. Clin Sci. 2006

Ciclo de vida del VPH
Esta forma de infección conduce a los cambios citopáticos atribuidos al VPH, a saber:
‡ Koilocitosis ‡ Crecimiento nuclear ‡ Disqueratosis ‡ Multinucleación ‡ Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)
Snijders PJ. J Pathol. 2006

Ciclo de vida del VPH
Una segunda forma de infección (no permisiva) se refiere a aquella en la que la replicación viral no ocurre. El DNA viral persiste así en forma latente como un elemento extracromosómico (episomal) o bien se integra al azar en el genoma humano.
Doorbar J. Clin Sci. 2006

Ciclo de vida del VPH

Es esta forma de infección la que origina el fenómeno de iniciación en la transformación neoplásica, debido a que el genoma del VPH se ³rompe´ en los sitios que corresponden al gen E2 y a veces E1.

Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

Ciclo de vida del VPH

Cuando se rompe el gen E2 se pierde su función. La función de la proteína E2 es la de reprimir a E6 y E7, que son las proteínas que originan la transformación neoplásica.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

Carcinogénesis

Carcinogénesis
Los genotipos implicados con mayor frecuencia son:

1. Genotipo 16 (50%, en México 68%). 2. Genotipo 18 (12%, en México 8 %). 3. Otros (31, 33, 35, 45, etc.).

Carcinogénesis

En la célula existen puntos de verificación o ³check points´ que son momentos en los que la célula tiene la oportunidad de detener su proliferación, si es que existen errores graves en sus genes.

Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

Carcinogénesis
Si la célula no puede reparar el daño al DNA entonces ³se suicida´, es decir, se desencadena la maquinaria enzimática que la lleva a apoptosis.

Linfocito T norrnal

Linfocito T apoptótico

Carcinogénesis
El VPH origina que la célula se transforme en cancerosa básicamente porque evita que la célula verifique y corrija su material genético. Esto lleva a errores graves del genoma celular, lo que la va transformando poco a poco.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

Carcinogénesis
El VPH expresa las oncoproteínas llamadas E6 y E7 que inhiben la verificación y corrección normal de los genes celulares, de esta manera inmortalizan a las células huéspedes, estableciendo una alta probabilidad de generar una neoplasia.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

Carcinogénesis

pRB

p53
E6

E7

degradación
E6

E7

Erwin Chiquete

Carcinogénesis
Además de pRB E7 también puede inhibir a: ‡ p21 ‡ p27 ‡ p130 ‡ p107
Estas proteínas son también genes supresores de tumores

Carcinogénesis
Infección por VPH
Infección subclínica NIC I NIC II NIC III

Persistencia del DNA viral Integración al genoma humano y alteración de la proliferación celular Mutaciones en genes celulares

Ca invasor

Nuevas mutaciones

Carcinogénesis
Sólo el 10% de los casos de infección genital por VPH progresan hasta el CaCU. Toma 10 a 20 años para que la lesión NIC I progrese hasta CaCU con fenotipo invasor. Lo anterior sugiere que el VPH no es el único factor en el desarrollo del cáncer.
Franco EL. CMAJ. 2001

Carcinogénesis
El VPH parece ser un factor necesario, mas no suficiente para que se desarrolle el CaCU. Otros factores ambientales y propios del hospedero son también necesarios.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

Carcinogénesis

La presencia del VPH es menor en los casos menos graves de transformación celular (NIC I a III). Lo cuál significa que otros agentes pueden causar las lesiones a veces llamadas ³precursoras´.
Franco EL. CMAJ. 2001

Carcinogénesis
Después del fenómeno de iniciación, para que la célula avance en su progresión maligna debe ganar nuevas mutaciones que le confieren proliferación desmesurada y sobretodo: ‡ Invasión. ‡ Metástasis.

Conclusiones
‡ El VPH posee proteínas oncogénicas que inhiben a proteínas supresoras de tumores, lo que inmortaliza a la célula y evita la corrección de los errores genéticos que cada célula descendiente gana poco a poco y a través de años. ‡ Sin embargo, el VPH es un factor necesario mas no suficiente en el desarrollo de una neoplasia cervical maligna.

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