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Higado Graso (El Lobo Con Piel de Cordero)
Higado Graso (El Lobo Con Piel de Cordero)
va
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50%
de
p
Hgado Graso
No Alcohlico:
El Lobo con Piel de Oveja
Enfermedad
Coronaria
Resistencia a
la insulina
Dislipidemia
Sndrome
Metablico
Jaime Gutirrez
Este libro es
ortesia
d
ac
un
Diabetes
Mellitus
Nefropata
Enfermedad
Trombtica
Kufer Q.
Hgado Graso
No Alcohlico:
El Lobo con Piel de Oveja
Laboratorios
Biogenet S.A.
Edicin - 2011
Las complicaciones
sistmicas de una
enfermedad localizada
La historia de cmo el hgado graso lleva
a enfermedades cardiovasculares y otras
ms...
Derechos Reservados:
Copyright 2010-2011 por Jaime Gutirrez.
Todos los derechos reservados. Ninguna parte de este
libro puede ser reproducida o utilizada en cualquier forma
o medio, electrnico o mecanizado o por cualquier medio
de almacenaje de informacin y sistema de recuperacin,
sin el previo permiso por escrito del autor. Se excepta la
informacin de los apndices.
Primera Edicin
CONTENIDOS
Prlogo............................................................................................................10
Introduccin....................................................................................................13
CAPTULO 1
CAPTULO 2
CAPTULO 3
CAPTULO 4
Hgado graso no alcohlico primario..........................................................64
CAPTULO 5
CAPTULO 6
Hgado graso no alcohlico y resistencia a la insulina: los siameses
fisiopatolgicos .............................................................................................88
Mecanismo molecular de la produccin de resistencia a la
insulina................................................................................................89
De la resistencia a la insulina al estrs oxidativo................................97
Conclusiones.....................................................................................105
CAPTULO 7
Complicaciones del hgado graso:
su evolucin a diferentes cuadros patolgicos.........................................106
Complicaciones hepticas del hgado graso: esteatohepatitis, fibrosis,
cirrosis y hepatocarcinoma...............................................................108
Desarrollo de esteatosis simple............................................................108
Desarrollo de la inflamacin y NASH...............................................111
Desarrollo de fibrosis........................................................................112
Desarrollo de cirrosis, insuficiencia heptica y carcinoma...............114
Conclusiones.....................................................................................118
CAPTULO 8
Hgado graso y su evolucin a problemas patolgicos
extrahepticos.............................................................................................119
A) desarrollo de hiperinsulinismo.....................................................120
Hiperinsulinismo y obesidad ............................................................123
B) desarrollo de hipertensin............................................................124
C) desarrollo de dislipidemia............................................................126
CAPTULO 9
CAPTULO 10
CAPTULO 11
Accin farmacolgica y clnica de algunos de los frmacos usados en
NAFLD.........................................................................................................183
Acciones teraputicas de la silimarina.............................................183
Acciones teraputicas de la coenzima Q10......................................186
Acciones teraputicas del resveratrol...............................................190
Acciones teraputicas de curcumin...................................................193
Acciones teraputicas de otros frmacos...........................................194
Conclusiones.....................................................................................194
CAPTULO 12
CAPTULO 13
Cmo diagnoticar NAFLD si es una enfermedad asintomtica?.........203
Conclusiones.....................................................................................209
Bibliografa........................................................................................210
Apndice 1
Tabla de diagnstico de sobrepeso en nios segn la edad y el IMC en
percentiles .........................................................................................238
Apndice 2
Curva para el clculo del I.M.C. (ndice de masa corporal)..............240
Apndice 3
Tabla de clculo del test HOMA-IR..................................................241
Apndice 4
Curva de presin arterial en nios segn percentiles........................242
Apndice 5
Frmulas y valores normales de ayuda diagnostica en sndrome
metablico e hgado graso en adultos................................................243
Apndice 6
Flujograma de diagnstico y tratamiento de NAFLD y resistencia a la
insulina..............................................................................................245
Apndice 7
Valoracin de la funcin renal en sndrome metablico...................246
Frmulas para calcular el filtrado glomerular....................................247
Nomograma para la determinacin de la superficie corporal de nios y
adultos...............................................................................................249
Apndice 8
PRLOGO
El hgado graso es el detonante de una serie de enfermedades
metablicas y cardiovasculares, su real importancia se est
develando poco a poco mientras ms mdicos y cientficos
investigan sobre el tema.
Su peligrosidad radica en que es muy comn (del 30 al
50% de la poblacin general lo padece) y en que no da sntomas
importantes sino hasta que se complica con otras patologas como
diabetes o enfermedad cardiovascular. Su evolucin hacia cirrosis
es en realidad una mnima parte de su letalidad y ms bien es una
complicacin marginal y poco comn.
Su diagnstico por ultrasonido ha hecho que sea ms
fcil su identificacin y aunque no tiene una sensibilidad del
100% (se ha reportado una sensibilidad del 90%), sin embargo,
es mucho menos peligrosa y costosa que la biopsia (el ndice
de mortalidad por biopsia heptica es del 1 al 2 por 10.000 y el
ndice de complicaciones generales como sangrado o perforacin
del rgano es del 0.3 por ciento (49).
El hgado graso comienza con una resistencia heptica
a la insulina, la cual puede ser diagnosticada con una glucosa
en ayunas con valores mayores a 100 mg/100 ml estado al que
algunos mdicos definen como prediabetes. Puede tambin
sospecharse su existencia en pacientes con hipertrigliceridemia,
obesidad (ndice de Masa Corporal sobre 25), aumento del
dimetro de la cintura, diabticos, en ancianos y en personas
con poca actividad fsica o consumo crnico de anticonceptivos,
antidepresivos, antiinflamatorios, bloqueadores de los canales de
calcio o alcohol.
Tanto el hgado graso como la prediabetes son estados
predictivos de futuras enfermedades cuyo ejemplo ms
significativo es un infarto cardaco. Un destino del que parece
no podemos escapar. Sin embargo, ahora es posible prevenir y
cambiar este final poco deseable.
10
El presente libro trata de manera profunda los mecanismos
moleculares que llevan al desarrollo del hgado graso no alcohlico
(NAFLD) y posteriormente a resistencia perifrica a la insulina,
diabetes o enfermedad cardiovascular, configurando as el
sndrome metablico. Igualmente, considera otras patologas que
pueden derivarse del hgado graso como estados protrombticos,
disfuncin endotelial, estrs oxidativo, hiperinsulinismo y
sndrome de ovario poliqustico entre otros. As, la importancia
del NAFLD queda de manifiesto en este libro.
Entre algunas notas de inters se analiza el por qu la
glucosa en ayunas diagnostica resistencia heptica a la insulina
y cual es su relacin con prediabetes as como se explica la
utilidad de la gamma-GT, no solamente como enzima que refleja
alteraciones hepticas, sino como marcador de estrs oxidativo
y predictor de enfermedad cardiovascular. Se discute tambin
la utilidad del test HOMA-IR en el diagnstico de estados de
resistencia perifrica a la insulina y cmo se puede sospechar
fibrosis heptica o esteatosis sin necesidad de realizar una
biopsia.
Un captulo pequeo se ha dedicado para el NAFLD en
pediatra el cual no es una entidad rara en estos pacientes sino,
por el contrario es sub-diagnosticada o ignorada, pues varios
estudios epidemiolgicos han demostrado que su incidencia est
en aumento reportndose prevalencias del 10 al 20% entre nios
y adolescentes. Se destaca el riesgo que tiene un nio de 10 aos
con NAFLD de desarrollar diabetes o debutar con infarto cardaco
a edades tempranas de 40 a 50 aos.
Se presentan tambin los resmenes de algunos estudios
clnicos sobre los tratamientos que han tenido xito en el
NAFLD.
Adicionalmente, esta obra discute la mayora de
alternativas teraputicas para el NAFLD tanto si se presenta con
fibrosis o no, igualmente da pautas de cmo identificar pacientes
11
12
INTRODUCCIN
DIEZ MITOS Y VERDADES ACERCA DEL
HGADO GRASO
Existen conceptos errneos sobre el tratamiento y fisiopatologa
del hgado graso que merecen ser aclarados y que se tratan
pormenorizadamente a lo largo de la obra:
1) No existe manera de prevenirlo o revertirlo: FALSO.
S hay como prevenirlo. Muchos experimentos han demostrado
que animales sometidos a dietas hipercalricas y que
recibieron previamente frmacos sensibilizadores a la insulina
(resveratrol, silimarina) u antioxidantes (coenzima Q, vitamina
E) no desarrollaron hgado graso. Al contrario, animales con las
mismas dietas y sin ningn tratamiento presentaron hgado graso.
Asimismo, muchos tratamientos (dieta, ejercicio, silimarina,
metformina) han demostrado que pueden revertir los patrones
histolgicos del hgado graso o mejorar el grado de esteatosis
valorado por el ultrasonido.
2) El complejo de vitaminas B sirve para tratar el hgado
graso: FALSO
Las vitaminas del complejo B no tienen nada que ver en la
fisiopatologa de produccin de las dos fases de desarrollo del
NAFLD. Posiblemente su recomendacin como tratamiento se
debe a que el hgado graso que se presenta en alcohlicos en
ocasiones viene acompaado de polineuritis alcohlica en cuyo
caso el complejo B podra tener utilidad. En la actualidad ningn
estudio ha demostrado que el complejo B prevenga o trate ninguna
de las dos fases causantes del NAFLD.
13
14
15
17
CAPTULO 1
LA CLNICA DEL HGADO GRASO
NO ALCOHLICO
El hgado graso es una de las enfermedades de mayor incidencia
en la poblacin dado que una de cada dos personas la padecen.
Solo recientemente se est reconociendo que el hgado
graso es pieza clave en el desarrollo de enfermedad cardiovascular
o diabetes y su contribucin en el establecimiento de estas
enfermedades no puede seguir siendo soslayada. Se tiene el falso
concepto de que el hgado graso solo involucra alteraciones a
nivel heptico, pero esto no es del todo verdad, pues si bien es
cierto que el hgado graso puede complicarse con cirrosis, este
hecho representa un porcentaje mnimo que solo ocurre en un 5%
de casos, por el contrario las complicaciones cardiovasculares o
metablicas derivadas del hgado graso varan entre el 50, 80
100% segn diferentes autores.
El hgado graso no solo se produce por el consumo de
alcohol, sino por una serie de causas como medicamentos,
infecciones, problemas endcrinos, enfermedades autoinmunes,
enfermedades genticas, etc. Pero la causa ms importante
de hgado graso se debe al exceso de ingesta de caloras o
falta de ejercicio que llevan a obesidad intraabdominal. Esta
clase de hgado graso se llama enfermedad de hgado graso no
alcohlico (EHGNA) o NAFLD por sus siglas en ingls (Nonalcoholic Fatty Liver Disease). De hecho, de cada cinco pacientes
diagnosticados con hgado graso, cuatro estn relacionados con
una dieta hipercalrica y obesidad intraabdominal y solo uno con
ingesta de alcohol (95). En realidad se puede afirmar que, para el
hgado, comer en exceso es tan peligroso como un consumo alto
de alcohol.
18
CONCEPTO
El hgado graso se define como el depsito de grasa (triglicridos)
en el hgado que excede el 5 % de su peso (Asociacin Americana
del Estudio de Enfermedades del Hgado). En la prctica se lo
valora como el porcentaje de hepatocitos cargados de grasa que
se observan al microscopio en una biopsia sin tomar en cuenta
el tamao de las gotas lipdicas (ms del 5% de hepatocitos con
depsitos de grasa es criterio diagnstico de hgado graso) (1,
2).
Para fines prcticos el hgado graso simple se lo puede
dividir en dos categoras basndose en el consumo de alcohol:
1) hgado graso alcohlico y, 2) hgado graso no alcohlico. La
observacin de que el hgado graso simple puede evolucionar a
diferentes fases patolgicas hizo que se catalogue a este estado
como:
Enfermedad de hgado graso alcohlico (AFLD
Alcoholic Fatty Liver Disease), o
Enfermedad de hgado graso NO alcohlico
(NAFLD).
El presente libro se referir principalmente al NAFLD.
El NAFLD es un trmino que comprende un espectro
de alteraciones hepticas que varan en gravedad comenzando
desde la simple acumulacin de triglicridos en los hepatocitos
(esteatosis
macrovesicular simple), continuando con la
esteatohepatitis no alcohlica (NASH por sus siglas en inglsNon-Alcoholic Steato Hepatitis) que est acompaada o no de
fibrosis, y terminando con la cirrosis (1, 3). La diferenciacin
entre estas fases de la enfermedad es posible hacerla por biopsia.
Por ejemplo, la inflamacin y la fibrosis son patognomnicas del
NASH (4,5).
19
Para realizar el diagnstico de NAFLD se debe descartar
previamente el consumo de alcohol. Se considera que un consumo
de alcohol inferior a 20 gramos por da en mujeres (dos copas
de vino al da) o 40 gramos en hombres (tres a cuatro copas de
vino al da), descarta el hgado graso alcohlico (6). La OMS
considera que un consumo de alcohol menor a 30 gramos al da
descarta dao biolgico al hgado. En la prctica, una copa de
vino (125 ml) equivale a una botella de cerveza de 300 ml o a
una copa de whisky (15 ml), y tienen cada una el contenido de
10 a 12 gramos de alcohol en promedio (dependiendo del grado
alcohlico) (6).
No existe un acuerdo general respecto de la cantidad de
alcohol mxima diaria que se debe consumir sin que represente
un peligro para el hgado. Algunos autores consideran este lmite
en 20 gramos, otros en 40 gramos. Un estudio hecho en 6.917
pacientes (The Dionysos Study Goup) demostr que el umbral
para desarrollar o no cirrosis heptica era de 30 gramos por da lo
que coincide con lo recomendado por la OMS (468).
ETIOLOGA DE NAFLD
Los trminos NAFLD y NASH fueron introducidos en la dcada
de los 80 para describir una entidad clnica en donde la biopsia
heptica mostraba que los pacientes tenan caractersticas
indistinguibles de la hepatitis alcohlica pero carecan de una
historia de consumo de alcohol (7). El hgado graso no alcohlico
a su vez se dividi en primario o secundario.
El NAFLD primario se produce por una sobrecarga
de caloras para el organismo (9) y tiene una estrecha relacin
con la obesidad o la resistencia a la insulina (8). Al hablar de
exceso calrico no solo nos referimos a un aumento de su aporte
20
PROBABLE MECANISMO
DE PRODUCCIN
21
PROBABLE MECANISMO
DE PRODUCCIN
Dficit de sntesis de las VLDL en el hgado
Baja de secrecin de insulina, aumento de
lipognesis, baja de beta-oxidacin (456).
Varios mecanismos. Por ejemplo: las
tetraciclinas y la amiodarona inhiben la enzima
MTTP (microsomal triglyceride transfer
protein) Como consecuencia se disminuye la
salida de grasas del hgado en forma de VLDL
(15).
22
B13.- Polimorfismos genticos: se considera que algunas
personas tienen variaciones genticas (polimorfismos genticos)
que los hacen ms susceptibles a acumular grasas en el hgado (24).
Es suficiente que una sola base del ADN se cambie por otra para
que se altere la funcin (hipo o hiperfuncin) de una enzima, un
factor de transcripcin o un receptor para que se produzca hgado
graso. En otras palabras se estara heredando una susceptibilidad
a padecer hgado graso con estmulos que normalmente no lo
provocan (por ejemplo, una dieta normal). Esto explicara el por
qu la poblacin de raza negra tiene menor incidencia de hgado
graso (24%) con relacin a los hispanos (45%) (26). Se han
identificado entre 16 a 23 genes que hacen que una persona sea
ms propensa al hgado graso (27,28). LA TABLA # 2 enumera
una pequea lista de genes implicados en el hgado graso.
Tabla # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus
mecanismos de accin en el desarrollo del NAFLD.
GENE AFECTADO POR
UN POLIMORFISMO
Receptor de la IL-6 (29)
Receptor de la angiotensina (30)
Apo E (31)
MTTP (Microsomal Triglyceride
Transfer protein) (32)
Receptor del TNF- (33)
Receptor de la leptina (33)
Lipasa heptica (33)
Adiponectina (33)
Citocromo P-450
Fosfatidiletanolamina N-metil
transferasa (33)
MECANISMO DE
PRODUCCIN DEL HGADO
GRASO
Aumenta su funcin y produce
resistencia a la insulina
Aumenta su funcin y activa las
clulas estelares
Baja su funcin e impide que los
triglicridos salgan del hepatocito
Baja su funcin y no se pueden
formar las lipoprotenas
Aumenta su funcin y produce
resistencia a la insulina
Baja su funcin y aumenta la
lipognesis de novo
Aumenta su funcin y el ingreso
de triglicridos al hgado aumenta
Baja su funcin y se produce
resistencia a la insulina
Aumenta su funcin y produce
ms radicales libres que lo normal.
Baja su funcin y se reduce la23
formacin de colina, la cual es
importante en la formacin de
MECANISMO DE
PRODUCCIN DEL HGADO
GRASO
Aumenta su funcin y produce
ms radicales libres que lo normal.
Baja su funcin y se reduce la
formacin de colina, la cual es
importante en la formacin de
VLDL
B14.- Sobrecrecimiento bacteriano intestinal: El 50%
de personas con sobrecrecimiento bacteriano tienen hgado graso
(34). Se considera que el aumento de la flora bacteriana intestinal,
debida a varias causas (ver TABLA # 3), ocasiona un incremento
de lipopolisacridos y otros componentes provenientes de
las paredes bacterianas que pasan a la circulacin portal. Al
llegar al hgado se unen a receptores especficos de las clulas
Kupffer llamados TLR-2 y TLR-4 (Toll-Like Receptors) los
que se activan y aumentan la secrecin de TNF- e IL-6 (35)
que llevan al desarrollo de resistencia heptica a la insulina,
hgado graso y fibrosis. Los estudios que han demostrado que
el uso de probiticos reduce la flora intestinal patolgica y
mejora las funciones hepticas respaldan esta etiologa (36).
Otros mecanismos por los cuales el sobrecrecimiento bacteriano
lleva a NAFLD son un aumento de produccin endgena de
alcohol, induccin de deficiencia de colina (25) y aumento de la
permeabilidad intestinal (37).
TABLA # 3. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano
intestinal y sus mecanismos de produccin (38).
ENFERMEDAD
Diabetes
Envejecimiento
24
MECANISMO DE PRODUCCIN DE
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
Una baja en la motilidad intestinal disminuye el
trnsito y eliminacin de bacterias (39).
La baja de secrecin de cido en estmago es causa de
que mayor nmero de bacterias lleguen al intestino
Abuso de anticidos
o inhibidores de la La baja de secrecin de cido en estmago es causa
de que mayor nmero de bacterias lleguen a intestino
MECANISMO DE PRODUCCIN DE
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
Envejecimiento
Abuso de anticidos
La baja de secrecin de cido en estmago es causa
o inhibidores de
de que mayor nmero de bacterias lleguen a intestino
la bomba de protones
Divertculos
Intestino irritable
25
Prevalencia de la diabetes
(personas / 1000)
40
25
35
20
30
25
15
20
15
10
5
63
68
73
78
83
88
93
98
36
600
34
32
550
30
28
26
500
24
22
450
20
18
16
400
350
1960
14
12
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
10
Ingesta de carbohidratos (g / d)
10
Hidratos de carbono de
jarabe de maz (%)
Aumento de la prevalencia de la
obesidad, ndice de masa corporal > 30,
(barras verticales) en los Estados
Unidos entre 1960 y 1997, vs el aumento
de la ingesta de hidratos de carbono ( )
(463). Ntese el incremento abrupto
desde mediados de la dcada de los 80.
Y EL CONSUMO DE
LA FRUCTOSA DE LAS
FRUTAS?
y disminuye la absorcin
de fructosa, por lo tanto la
fibra contrarresta un posible
efecto daino de un exceso
de fructosa por el consumo de
frutas
(independientemente,
de que el consumo de frutas y
vegetales tiene otros beneficios
nutricionales).
No sucede lo mismo con
el consumo del jugo de fruta
el cual representa una fuente
Un estudio demostr que las personas que consuman
hasta 5 veces ms cantidad de gaseosa por da por 36 meses que
las personas que sirvieron de control desarrollaron NAFLD en el
80% de casos y presentaron valores alterados del test HOMA-IR
y estrs oxidativo (429). Igualmente se ha demostrado que los
individuos que consumen ms de una gaseosa al da tienen un
40% ms riesgo de desarrollar sndrome metablico con relacin
a los que consumen menos de una soda al da (430).
No existe conciencia de la cantidad de caloras que
se consume con cada gaseosa, la realidad es que con cada lata
de gaseosa (300 ml) que se tome, se ingiere el equivalente a 9
cucharaditas de carbohidratos en su mayora fructosa. La cantidad
de caloras que una lata de gaseosa contiene es equivalente a la
cantidad de caloras de una lata de cerveza y por tanto ambas
tienen el mismo impacto en la fisiopatologa de la esteatosis en el
hgado (420).
Los peligros que representa el consumo de fructosa se
resumen a continuacin (420, 458):
29
31
Depsito macrovesicular de
triglicridos balonizacin
Signos
clnicos
o de
laboratorio
- Hepatomegalia leve
- Pesadez en hipocondrio
- Cansancio
- Resistencia a la insulina
(HOMA o glucosa en ayuno
elevados)
NASH
Cirrosis
Cuerpos de Mallory
Fibrosis
Infiltracin PMN
Igual que anterior ms:
Marcadores de
fibrosis como:
TGF SMA -
CoQ
TNF -
Fibrosis + necrosis +
apoptosis + focos
regeneracin
Igual que anterior ms:
-Signos hipertensin
portal
-Signos de encefalopata
heptica
-Signos de falla heptica
Anteriormente, la nica forma de diagnosticar NAFLD era
por biopsia, lo cual haca imprctico su uso de manera rutinaria
dado el costo y las complicaciones que este procedimiento
representa pues se ha reportado una mortalidad entre el 1 al 17
x cada 10.000 pacientes o complicaciones como hemorragias
en hasta el 0.3% de los casos (48, 49). Adicionalmente a estos
inconvenientes, se conoce que las afecciones crnicas del hgado
no son homogneas y por tanto un resultado positivo de la
35
36
TOMOGRAFA COMPUTARIZADA
2
B
B
NAFLD
RESONANCIA MAGNTICA
1
NAFLD
Los protones del agua y los lpidos contribuyen a las seales en la resonancia
magntica. Estos constituyentes tienen diferentes frecuencias magnticas. El
vector magntico del agua y grasa se pueden alinear (imagen in phase-IP-) u
oponerse (imagen out of phase-OP-). En NAFLD la imagen OP (1) pierde la
intensidad de la seal (el hgado es ms obscuro) con relacin a la imagen del
hgado (H) IP (2).
FIGURA 2.- Diferentes pruebas diagnsticas para hgado graso: tomografa
computarizada y resonancia magntica.
Los datos del ultrasonido han sido validados y comparados
con la biopsia en varios estudios y ambos se correlacionan muy
37
ULTRASONIDO
Ecogenicidad leve, vasos
y diafragmas normales
Ecogenicidad moderada,
leve alteracin de vasos
y diafragmas
Ecogenicidad severa, vasos
y diafragmas ausentes
BIOPSIA
Hepatocitos infiltrados
del 5% al 33%
Hepatocitos infiltrados
del 33% al 66%
Hepatocitos infiltrados
mayor al 66%
Sin embargo, un ultrasonido heptico no est al alcance de
todos los pacientes, por lo que el verdadero mrito de un mdico
es intuir la presencia de NAFLD por la clnica. Para facilitar esta
tarea se ha observado que existen grupos de riesgo que tienen
altas probabilidades de padecer hgado graso y hay que sospechar
su presencia en estos casos. Por ejemplo, si una persona tiene
un ndice de masa corporal (IMC) sobre 30 tiene el 90% de
probabilidades de tener hgado graso, si tiene diabetes tiene entre
el 50-70% de probabilidades de padecerlo; con dislipidemia hasta
el 90% (40, 41); con un aumento del ndice cintura/cadera el 78%
(51); o simplemente con sobrepeso (ndice de masa corporal de
25 a 29) el 53% (52).
LA TABLA # 5. Describe las situaciones en donde el
mdico debe mandar a realizar un ultrasonido heptico para
descartar el hgado graso, pues estos parmetros son fuertes
predictores de que el paciente tiene o tendr esteatosis (53, 54).
38
Dado que en un examen mdico de rutina se valoran niveles
de glucosa, triglicridos y se toman medidas antropomtricas, los
parmetros de la tabla # 5 son muy tiles para identificar pacientes
que demandan ultrasonido para descubrir hgado graso. Se ha
observado tambin que el hgado graso es comn en personas
con hiperinsulinemia por lo que este parmetro constituye un
factor que hace sospechar hgado graso. Clnicamente se puede
sospechar hiperinsulinemia si existe al examen fsico acantosis
nigricans (55,56) o si las mujeres presentan sntomas del sndrome
de ovario poliqustico (57,58) como hirsutismo, acn, seborrea,
39
H ipertensin: 90/140 mm de Hg
A LT: > 40 UI
I nsulin
R esistance: HOMA - IR > 5.0
Se ha propuesto tambin una frmula matemtica llamada
escala de fibrosis para NAFLD para diagnosticar fibrosis, la
cual tiene en cuenta ms parmetros (60). Esta frmula define si
40
41
CONCLUSIONES
El NAFLD se debe a muchas causas, una de ellas es una
dieta hipercalrica que a la larga es la causa ms comn de
enfermedad heptica.
El NAFLD est alcanzando ribetes epidmicos a nivel
mundial con ms del 30% de prevalencia.
El NAFLD puede llevar a enfermedades cardiovasculares,
de ah su importancia.
El diagnstico de NAFLD se debe hacer bajo sospecha y
debe confirmarse con ultrasonido.
La esteatohepatitis con fibrosis se puede diagnosticar sin
necesitad de biopsia con los paneles de fibrosis y los
marcadores de fibrosis.
43
CAPTULO 2
LA RELACIN HGADO GRASO,
RESISTENCIA A LA INSULINA, SNDROME
METABLICO Y TEJIDO ADIPOSO
INTRAABDOMINAL
Cuando se describe la fisiopatologa del hgado graso y sus
consecuencias siempre se termina mencionando a la resistencia a
la insulina, el sndrome metablico y el tejido adiposo en exceso.
Todas estas entidades estn ntimamente asociadas y se influencian
unas a otras creando crculos viciosos que agravan sus estados
patolgicos. A continuacin se describirn esas relaciones.
Normal
Resistencia Insulina
Lipogenesis
Liplisis
AGLs
AGLs
AGLs: Acidos grasos libres
4 Resistencia Insulina
Normal
Secrecin
normal
insulina
Glucolipoaptosis de
clulas Beta por
AGLs y glucosa
Secrecin de insulina
ENTIDAD
Latino Amrica
Europa
Caucsicos
Estados Unidos
IDF
IDF
OMS
AHA
HOMBRES
(Dg obesidad)
90 cm
94 cm
102 cm
102 cm
MUJERES
(Dg obesidad)
80 cm
80 cm
88 cm
88 cm
En base a estos valores, es interesante preguntarse, cuntas
personas entraran en la categora de obesidad abdominal y cul
sera la verdadera incidencia de la misma en la poblacin general.
El peligro de estos datos es el riesgo de que bajo un diagnstico
de obesidad abdominal subsista uno de NAFLD.
48
Ratones con
resistencia
heptica a la
insulina
2
Dieta
+ hipercalrica
Ratones con
Dieta
resistencia + hiperperifrica a la
calrica
insulina
Hgado graso
no alcohlico
primario
Resistencia
perifrica a
la insulina
Hgado normal
Resistencia a
la insulina
TNF-
RBP-4
IL-6
1
Resistencia
a la leptina
Leptina
Resistina
4
Obesidad
Hiperinsulinismo
NAFLD
Hgado Graso
Adiponectina
3
Resistencia
a la insulina
Hipertrofia
de tejido
adiposo
MCP
Bloqueo
AMPK
Quimiotaxis de
monocitos al
tejido adiposo
Inflamacin
crnica
subclnica
TNF-
CONCLUSIONES
El NAFLD se produce por resistencia heptica a la insulina
y a su vez produce resistencia perifrica a la insulina.
La resistencia perifrica a la insulina produce los
componentes del sndrome metablico.
La activacin de las clulas Kupffer del hgado lleva a
resistencia a la insulina.
El tejido adiposo es un rgano endcrino y cuando se
hiperplasia adquiere un estado de inflamacin crnica
subclnica que es fuente de citoquinas que llevan a NAFLD.
57
CAPTULO 3
HGADO GRASO ALCOHLICO
La definicin de hgado graso alcohlico naci de la necesidad
de clasificar en un grupo a los pacientes que presentaban daos
histolgicos hepticos exclusivamente por consumo de alcohol
(esteatosis macrovesicular, por ejemplo). Posteriormente,
se encontr que otro grupo de pacientes presentaban iguales
caractersticas histopatolgicas pero no consuman alcohol lo
que defini al hgado graso no alcohlico como una entidad
separada. A continuacin se dar una breve comparacin entre
estas entidades.
90%
en hgado
etanol
10%
me
metabolismo
Msculo
10%
2
Rin
Activacin 6
Citocromo P450
Etanol
Alcohol
deshidrogenasa I
Oxidacin
protenas
Acetaldehido
Acetato
O2
Estrs 6
oxidativo
SREBP
5
O2-
Lipognesis
de Novo
Acetil CoA
Esteatosis 5
Estrs oxidativo
Esteatohepatitis
4
JNK
TGF
Fibrosis
Cirrosis
Necrosis
60
Adems, la frecuencia del consumo moderado de
alcohol fue inversamente proporcional al grado de esteatosis.
Por ejemplo, la incidencia de esteatosis en los bebedores que
tomaban de 1 a 3 veces por semana fue del 38%, pero solo
fue del 29% en los que beban de 4 a 6 das y fue del 24%
de los que lo hacan todos los das (se sobreentiende que el
consumo de alcohol por da era menor que el lmite para
diagnosticar hgado graso alcohlico). Estos investigadores
concluyeron que el consumo moderado de alcohol parece
proteger el hgado contra el NAFLD (427). Otro estudio en
este sentido demostr que el consumo de alcohol entre 70gr
a 140gr por semana (7-14 botellas de 300 ml de cerveza - por
semana, como referencia) se asoci con menor frecuencia de
hipertransaminasemia (428).
Que el consumo de alcohol en cantidades moderadas
(20-40gr por da) puede ser beneficioso para la salud no es un
concepto nuevo, pues otros investigadores han reportado que
la ingesta moderada de alcohol en cualquier tipo de bebida
disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares a
travs de mecanismos que incluyen efectos antitrombticos
y antiaterosclerticos (438). En algunos estudios se report
que el consumo de hasta 30gr de alcohol al da (ya sea como
vodka, vino u otro licor) por varias semanas disminuy
la resistencia a la insulina y aument las HDL de manera
estadsticamente significativa (436, 437).
El mecanismo de la funcin protectora cardiovascular
del alcohol tambin se ha demostrado experimentalmente
cuando se observ que bajas concentraciones de etanol
promovieron la supervivencia de clulas endoteliales al
activar vas anti-apoptticas (447).
62
Estos datos nos indican que no hay que satanizar el
consumo de alcohol pues cuando se lo ingiere en cantidades
moderadas es beneficioso para la salud. Por supuesto que su
consumo excesivo es daino para el organismo y debe ser
evitado.
CONCLUSIONES
El hgado graso alcohlico puede llevar tambin a
resistencia a la insulina y sndrome metablico.
El comer en exceso produce igual dao heptico que
un consumo excesivo de alcohol.
El consumo moderado de alcohol puede ser protector
del hgado y el sistema cardiovascular.
63
CAPTULO 4
HGADO GRASO NO ALCOHLICO
PRIMARIO
Muchos investigadores han demostrado a travs de modelos
en animales que una dieta hipercalrica (no necesariamente
hipergrasa) genera NAFLD y resistencia a la insulina. Asimismo,
la influencia de la dieta en el desarrollo del hgado graso primario
se pone de manifiesto en estudios en gemelos monocigticos en
donde un gemelo que llega a ser obeso desarrolla hgado graso
y resistencia a la insulina mientras que el que se mantiene en su
peso normal no lo hace (26, 117). Lo que sugiere que la dieta
hipercalrica causa hgado graso primario independientemente
del fondo gentico debido a que genera resistencia intraheptica
a la insulina (nota: no confundir con la resistencia perifrica a la
insulina).
Cmo sucede esto? Los mecanismos involucrados se
discuten a continuacin.
67
Tejido adiposo
intraabdominal
normal
Hipertrofia de
adipocitos
e hipoxia
Circulacin
Resistencia
Perifrica
Insulina
(HOMA
elevado)
Circulacin
General
3
IL-6
Portal
TNF-
AGLs
Adiponectina
Resistina
RLs
TNF-
IL-6
2
PCR
Fibringeno
Glucosa en
Ayunas
(prediabetes)
Activacin
Clulas Kupffer
Resistencia Heptica
2
a la insulina
RLs 4
Lipogenesis de Novo
Esteatosis
Esteatohepatitis
VLDL
a sangre
Aumento lipolisis
5
AGLs
Tejido adiposo
subcutaneo
Arteria Heptica
Sobrecarga
AGLs
5
MECANISMO MOLECULAR DE LA
PRODUCCIN DE HGADO GRASO NO
ALCOHLICO PRIMARIO
En casos de resistencia heptica a la insulina se produce un aumento
de los niveles de glucosa en el citosol de los hepatocitos, no solo
por aumento de su produccin, sino tambin por inactivacin de
su destruccin (la gliclisis). El aumento de glucosa intraheptica
provoca mayor sntesis de N-acetil glucosa amina, la cual activa
un factor de transcripcin llamado ChREBP (Carbohydrate
Responsive Element Binding Protein) (412), que se une al ADN y
aumenta la expresin de todos los genes implicados en la sntesis
de grasas aumentando la lipognesis de novo (la nueva sntesis
de lpidos). Se calcula que en caso de resistencia heptica a la
insulina, el hepatocito aumenta un 500% la sntesis de novo de
triglicridos. En este proceso se favorece la formacin de nuevos
cidos grasos, glicerol y triglicridos a partir de la glucosa y sus
intermediarios metablicos. El exceso de triglicridos (TGs) se
deposita en el citoplasma del hepatocito y cuando alcanza el 5%
del volumen de la clula se produce la esteatosis. La figura # 9
describe el mecanismo bioqumico por el cual la resistencia a la
insulina heptica aumenta la lipognesis de novo y produce la
esteatosis.
Otro estmulo que aumenta la transcripcin de ChREBP
es el aumento de cidos grasos libres. Puesto que en la resistencia
a la insulina existe aumento de los mismos en sangre, se entiende
el por qu en casos de resistencia a la insulina se aumenta la
lipognesis heptica (137).
Pero el ChREBP no es el nico factor de transcripcin
70
que controla los genes lipognicos, sino que existe otro que se
llama SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) el
cual aumenta sus niveles intracelulares por estmulos tales como
un incremento de insulina o IL-6. En condiciones de resistencia
a la insulina es muy comn que exista hiperinsulinemia
compensatoria, as como aumento de produccin de IL-6 por
parte de los adipocitos viscerales. Estos dos factores juntos
aumentan el RNAm del SREBP y por ende la lipognesis de
novo, agravndose as la esteatosis (138).
El aumento de TGs intracelular incrementa la secrecin de
VLDL por parte del hgado y es por esta razn que en el NAFLD
sea comn encontrar aumento de los niveles sricos de VLDL
(figura # 9 ). El aumento de secrecin de VLDL se da por tres
mecanismos 1) normalmente la insulina reprime la sntesis de
ApoB, la protena principal de las VLDL. En caso de resistencia
heptica a la insulina, se aumenta la sntesis del RNAm de la
ApoB y por tanto existe un aumento de la sntesis de VLDL que
pasa a la circulacin (139); 2) El aumento de TNF- produce
aumento de NF-KB el cual activa tambin la sntesis de ApoB
(140) y 3) la estabilidad y el aumento de la vida media de la ApoB
es regulada en parte por la concentracin de cidos grasos libres
en la clula.
Mientras ms alta sea la concentracin de cidos grasos
ms se aumenta la estabilidad de la ApoB lo que se traduce en
mayor cantidad de VLDL en el hepatocito y por tanto en sangre.
En la resistencia a la insulina heptica hay aumento de cidos
grasos libres y por tanto se aumenta la estabilidad de la ApoB y
por ende su concentracin plasmtica (130). As se explica el por
qu en el NAFLD es comn encontrar hipertrigliceridemia.
Pero el hgado no solamente aumenta su contenido celular
71
CONSECUENCIAS METABOLICAS DE LA
INSULINA Y LA RESISTENCIA A LA MISMA EN LOS
HEPATOCITOS
Metabolismo Normal
Glucosa
Glucosa
Glicerol
Acetyl CoA
Glucosa
ChREBP
Glucosa
RI
1
1
Glucogeno
gnesis
Glucogeno
gnesis
Glucosa
Enzimas
lipognicas
Almacenamiento
Sntesis de TGs
ChREBP
Glucosa
3
4
Enzimas
lipognicas
Almacenamiento
VLDL
Glicerol
Acetyl CoA
Sntesis de TGs
VLDL
AGs
VLDL
AGs
VLDL
Quilomicrones
TGs
AGs
Glucosa
Acumulo
de lpidos
Glicerol
Aumento de
liplisis en
el tejido
adiposo
perifrico
AGs
TGs
Rebosamiento de AGs
en sangre
por la lipolisis de
chilomicrones
Esteatosis
celular
3
Sntesis
de novo
AGs y TGs
Resistencia
a la
insulina
FIGURA 10.- Las grasas que se depositan en el hgado para producir esteatosis vienen de varias fuentes 1) de la dieta por alimentacin hipercalrica 2) del
rebosamiento de triglicridos desde los quilomicrones (los quilomicrones que
tienen una sobrecarga de triglicridos practicamente gotean stos a la
sangre) 3) del aumento de liplisis del tejido adiposo perifrico como resultado de resistencia a la insulina y 4) aumento de sntesis de nuevos triglicridos en el hgado como resultado tambin de la resistencia a la insulina.
Debido a este factor, la lipogneis de novo en el interior del hepatocito sube
un 500% y contribuye en gran medida al hgado graso.
CONCLUSIONES
El NAFLD primario se produce por aumento de ingesta
calrica.
La obesidad intraabdominal produce NAFLD y resistencia
a la insulina por eso su extirpacin mejora estos estados.
El NAFLD puede producir hipertrigliceridemia.
La resistencia a la insulina produce aumento de cidos
grasos circulantes, los cuales son una sobrecarga para las
mitocondrias y se produce estrs oxidativo.
75
CAPTULO 5
PREDIABETES E HGADO GRASO
El papel que la resistencia a la insulina juega en la gnesis del
hgado graso y en el desarrollo de prediabetes o diabetes es tan
importante que es necesario hacer una pequea revisin sobre el
papel normal de la insulina en el metabolismo de la glucosa y de
las grasas en el hgado, pncreas y tejido adiposo para entender las
estrechas relaciones entre hgado graso, prediabetes e insulina.
77
Resistencia
a la insulina
Papel
frenador de
produccin
de glucosa
en hgado
Falla el papel
frenador de
produccin
de glucosa
en hgado
Glucosa
< 100 mg/100 ml
Glucosa
> 100 mg/100 ml
Prediabetes
o diabetes
Resistencia
a la insulina
Baja Secrecin
Insulina
Aumenta
transporte de
glucosa en
msculo
Resistencia al
transporte de
glucosa al
msculo
Transporte de
glucosa al
msculo normal
Valores de
glucosa
< 140 mg/100 ml
Glucosa a las
2 horas
140-199 mg /
100 ml
o Test HOMA
> 2.5
Glucosa a las
2 horas
140-199 mg /
100 ml
y Test HOMA:
< 2.5
La importancia de valorar ya sea resistencia heptica o
perifrica a la insulina es que su presencia diagnostica un estado
de prediabetes y nos hace sospechar NAFLD. De hecho es muy
probable que la prediabetes derive del hgado graso. De ah la
importancia de sospechar, diagnosticar y tratar el NAFLD o, ms
importante an, de prevenir su aparicin.
PREDIABETES: DIAGNSTICO Y
TRATAMIENTO
La prediabetes es un estado alterado del metabolismo de la
glucosa que se refleja en valores plasmticos que varan entre la
normoglicemia y la diabetes mellitus (una zona indefinida) o
simplemente se define como una categora de riesgo elevado para
desarrollar diabetes.
Tres parmetros (juntos o individuales) nos ayudan a
diagnosticar prediabetes: 1) la glucosa en ayuno 2) la glucosa a
las dos horas luego de la ingesta oral de 75gr de glucosa (curva
de tolerancia a la glucosa) y 3) la hemoglobina glicosilada A1c
(HbA1c) (157). Es muy importante tomar en cuenta los niveles de
la HbA1c puesto que su concentracin sobre el 6% ha demostrado
que duplica la posibilidad de DM2 cuando se la compara con
valores elevados de glucosa en ayuno o la curva de tolerancia a la
glucosa (157).
LA TABLA # 11 da los valores normales segn la ADA
(American Diabetes Association) y los valores que diagnostican
prediabetes y diabetes.
81
DIAGNSTICO
Normal
Glucosa en ayuno
anormal (prediabetes)
Intolerancia a la
glucosa durante la
curva de tolerancia a la
glucosa (prediabetes)
Glucosa en ayuno
anormal o intolerancia
a la glucosa
(prediabetes)
HbA1c elevada
(prediabetes)
DIABETES
GLUCOSA
EN AYUNO
(mg/100ml)
< 100
100-125
GLUCOSA A LAS 2
HORAS (mg/100 ml)
durante la curva de HbA1c
tolerancia a la glucosa (%)
< 140
< 5.7
< 140
----
< 100
140-199
----
100-125
140-199
----
--- 126
---- 200
5.7-6.4
6.5
De la tabla anterior se desprende que una glucosa en
ayuno superior a 100mg/100ml o una glucosa a las 2 horas de
140-199mg/100ml, o una hemoglobina glicosilada sobre los
5.7% ya identifica prediabticos que padecen de un trastorno en
el metabolismo de la glucosa. Qu significan estos resultados a
nivel bioqumico?. Primero, una glucosa elevada en ayuno refleja
un estado de resistencia heptica a la insulina; segundo, una
curva de tolerancia a la glucosa en valores prediabticos refleja
cualquiera (o las dos) de las siguientes condiciones a) un estado
de resistencia perifrica a la insulina o b) un fallo de secrecin
de insulina por parte del pncreas; y tercero, una hemoglobina
glicosilada alta significa niveles crnicos elevados de glucosa.
Dado que la curva de tolerancia a la glucosa consume
tiempo y dinero, es ms fcil realizar el test HOMA-IR el cual es
otra alternativa muy confiable que valora resistencia perifrica a
82
86
CONCLUSIONES
La prediabetes es un estado donde el paciente no est sano
pero tampoco enfermo.
Una glucosa elevada en ayunas diagnostica resistencia
heptica a la insulina.
El NAFLD puede provocar hiperinsulinismo.
Un prediabtico puede permanecer sin sntomas por aos y
debutar con infarto cardaco y muerte.
El NAFLD lleva a resistencia a la insulina, prediabetes y
diabetes, de ah que es importante su tratamiento.
87
CAPTULO 6
HGADO GRASO NO ALCOHLICO Y
RESISTENCIA A LA INSULINA: LOS SIAMESES
FISIOPATOLGICOS
El desarrollo del hgado graso y la resistencia a la insulina estn
ligados tan ntimamente que donde existe el uno existe el otro.
An ms, los dos se potencializan mutuamente para agravar su
estado. No es por coincidencia que la prevalencia de las dos
patologas en la poblacin en general sean muy parecidas (3040%), ni tampoco es coincidencia que los estudios experimentales
en animales demuestren que el hgado graso lleva a resistencia a
la insulina y viceversa. De ah que al estudiar la fisiopatologa
del uno inevitablemente se termina estudiando la fisiopatologa
del otro. Un tercer miembro se puede sumar a sta dupleta y es el
estrs oxidativo, y de igual manera al caso anterior, donde exista
resistencia a la insulina existir estrs oxidativo. Por esta razn:
la triada resistencia a la insulina, hgado graso y estrs oxidativo
se pueden considerar tres ramas de un mismo rbol.
Los acontecimientos que relacionan el NAFLD y la resistencia a
la insulina en orden cronolgico son los siguientes:
1) Se produce resistencia a la insulina heptica (definida
como deterioro de la insulina para evitar la produccin
heptica de glucosa).
2) La resistencia heptica a la insulina produce esteatosis
por aumento de la lipognesis de novo.
3) La esteatosis produce resistencia perifrica a la insulina
88
MECANISMO MOLECULAR DE LA
PRODUCCIN DE RESISTENCIA A LA
INSULINA
Para poder entender la serie de acontecimientos que llevan a estos
estados es imprescindible realizar antes una breve descripcin de
los mecanismos por los cuales la insulina controla las funciones
89
90
Receptor de
la insulina
PI3K
AKT
SHC
IRS2/IRS-1 1
RAS
RAF
Transporte
glucosa al
interior
celular
SNC
Tono
simptico
PI3K
MEK
AKT1/2
ON
Antiagregacin
plaquetaria
Vasodilatacin
mTOR
eNOS
SREBP
Sntesis
TGs
3
Colesterol
FOXO
Endotelina
Sntesis
proteinas
Sntesis
gluconeognesis
2
ERK
Crecimiento celular
y diferenciacin
Hipertrofia de musculatura
lisa de vasos sanguneos
De vez en cuando el receptor de la insulina y el IRS no se
fosforilan en el aminocido tirosina, sino que de manera atpica
91
95
DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AL
ESTRS OXIDATIVO
La resistencia a la insulina es casi sinnimo de estrs oxidativo y
se puede considerar que al diagnosticar resistencia a la insulina
estamos tambin diagnosticando estrs oxidativo. Clnicamente
se puede sospechar resistencia a la insulina si el permetro de
la cintura est elevado pues varios estudios han demostrado que
esta medida antropomtrica es responsable en alto porcentaje de
la aparicin de resistencia a la insulina (183). El mecanismo que
relaciona el estrs oxidativo con la resistencia a la insulina est
vinculado primariamente con un aumento de glucosa y en mayor
medida de cidos grasos en el plasma (ya sea por aumento de
liplisis de tejidos perifricos o por la lipognesis de novo en
el hgado) (184). El excedente de cidos grasos (AGs) ingresa
.
a las mitocondrias y produce un aumento de superxido (O 2).
Los cidos grasos tienen ms potencial de producir RLs que la
glucosa (una mol de cidos grasos produce ms molculas de
RLs que una mol de glucosa) y por tanto un exceso de cidos
grasos contribuye ms a la generacin de RLs y estrs oxidativo
por las mitocondrias que la hiperglicemia, sin perjuicio que este
ltimo factor tambin sea fuente de RLs.
97
TNF
AGLs
Glucosa
RLs
PTP1B
PKC
JNK
Receptor
de Insulina
TNF-
1
Mayor Bloqueo y
Resistencia a
la Insulina
IL-6
Glucosa
AGLs
P-
Ceramida
AGLs
1
IKKB
-P
Fosforilacin
en serina
NF-KB
RLs
3
P-
Activacin
JNK
3
Ubiquinacin y
destruccin del
IRS
Fosforilacin
en la serina
SOCS
Diacilglicerol
4
PKC -
5
Defosforilacin
Proteina Tirosina
receptor insulina Fosfatasa 1B (PTP1B)
AGLs
Nota: Al cortar la resistencia a la insulina producida por aumento de IKKB se cortan las otras
vas mediadas por JNK, PKC - y ceramidas. Por eso el IKKB es el mayor contribuyente al
hgado graso y resistencia a la insulina.
Por otro lado la hiperglicemia tambin produce RLs por
otro mecanismo. La glucosa puede reaccionar espontneamente
con las protenas en un proceso que se llama glicosilacin. Como
resultado de esta reaccin la glucosa se liga permanentemente
98
O2 O2 O2
O
O2
Superoxido
dismutasa
O2
O
Acidos
Grasos
Apoptosis de
hepatocitos
1
H2O2
Endotelio:
ON+O 2 ONOO
Consumo
GSH 3
O2
O2
O2
Antioxidantes
Vitamina E, C
Catalasa
H2O
Glutatin Peroxidasa
NADP oxidasa
Xantin oxidasa
OH , OH-
Hipertensin
Gama - GT
3
H2O
104
CONCLUSIONES
El aumento de TNF- e IL-6 en sangre producen
resistencia a la insulina al bloquear sus seales de
transduccin.
El TNF- produce resistencia a la insulina al activar la
enzima IKKB. Por lo tanto el bloqueo de esta enzima
impide la resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina produce estrs oxidativo
sistmico.
El estrs oxidativo conduce a inflamacin por lo que se
produce la esteatohepatitis.
La enzima gamma-GT elevada refleja un estado de estrs
oxidativo sistmico.
NAFLD, resistencia a la insulina, estrs oxidativo e
inflamacin son elementos que casi siempre vienen juntos.
105
CAPTULO 7
COMPLICACIONES DEL HGADO GRASO:
SU EVOLUCIN A DIFERENTES CUADROS
PATOLGICOS
El hgado graso no es una enfermedad benigna. Que no de sntomas
dramticos no significa que no merezca la atencin del mdico y
que no deba ser tratado. A largo plazo el hgado graso provoca
una serie de complicaciones que sobrepasan el campo heptico
y afectan al sistema cardiovascular y otros rganos. A su vez, las
enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a
nivel mundial. En los siguientes dos captulos se describirn todas
las complicaciones que pueden derivar de un hgado graso no
tratado tanto a nivel heptico como extraheptico.
Algunas de las complicaciones del NAFLD como la
diabetes son origen a su vez de nuevas enfermedades como la
insuficiencia renal, la retinopata o la amputacin de miembros, lo
que refleja muchas complicaciones indirectas del NAFLD. Otro
ejemplo, es el aumento de produccin del PAI por un hgado con
esteatosis lo que lleva e estados protrombticos y posteriormente
el peligro de trombosis venosa superficial o profunda.
Igualmente la dislipidemia derivada del NAFLD es
aterognica y puede desencadenar enfermedad coronaria
isqumica o insuficiencia cerebral vascular.
La resistencia a la insulina que promueve el NAFLD
puede por su parte llevar a nefropata, independientemente de la
existencia o no de diabetes mellitus tipo II.
La figura # 15 muestra un resumen de las principales
complicaciones a las que puede llevar el NAFLD.
106
107
Resistencia heptica
a la insulina
Resistencia
perifrica
a la insulina.
Acidos grasos
elevados
Normal
Acumulo
lpidos
1er. Golpe
Esteatosis
simple
NASH
Inflamacin
Estrs oxidativo
2do. Golpe
TGF-
Fibrosis
Colgeno
Necrosis
Apoptosis
Cirrosis
Hepatocarcinoma
100%
hgado
Fructosa
Fructosa 1
kinasa
Estrs
oxidativo
JNK
Fructosa -1
fosfato
SREBP
cidos
grasos
Gliceraldehido
chREBB
Lipognesis
de novo
Lipognesis
de novo
NASH
6
6 NAFLD
DESARROLLO DE FIBROSIS
En la siguiente fase y de profundizarse la inflamacin por parte
de los RLs y las citoquinas pro-inflamatorias (especialmente el
TNF-), se activan unas clulas especiales en el interior del hgado
llamadas clulas hepticas estelares (HSC: hepatic stellate cells)
(213) las que se transforman en miofibroblastos con capacidad
de secretar matriz extracelular y TGF- (Transforming Growth
Factor) (214) el cual, a su vez aumenta la sntesis de colgeno
112
RLs
Formacin de
poros en mitocondria
TNF -
FASL
Activacin
Caspasa 8/10
Liberacin
Citocromo C
Activacin
Caspasa 3
RLs:
radicales
libres
TNF - :
factor de
necrosis
tumoral
Activacin
Caspasa 9
Destruccin de
componentes
celulares
Muerte
Celular
Necrosis 2
RLs, Hipoxia
Alteraciones de
permeabilidad en
la membrana
mitocondrial
ATP
Colapso en la
integridad de
membranas
celulares
Ruptura de
membranas
Destruccin
celular
116
117
CONCLUSIONES
El 33% de pacientes con NAFLD se complican con NASH.
El NASH puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma o
insuficiencia heptica.
El hgado se daa en dos fases: 1) acumulacin de grasas
2) estrs oxidativo.
El estrs oxidativo produce inflamacin, fibrosis, necrosis,
apoptosis y finalmente lleva a cirrosis o hepatocarcinoma.
118
CAPTULO 8
HGADO GRASO Y SU EVOLUCIN
A PROBLEMAS PATOLGICOS
EXTRAHEPTICOS
El NAFLD no solo se complica con enfermedades hepticas sino
que genera complicaciones en otros rganos y sistemas. Esto se
produce de la siguiente manera:
El hgado graso simple est sometido a dos tipos de noxas
1) una sobrecarga de cidos grasos libres que vienen tanto de
la circulacin portal como de la circulacin general y 2) una
sobrecarga de TNF- e IL-6 que vienen de la circulacin portal
provenientes del tejido adiposo intraabdominal. Juntos estos dos
factores activan las clulas Kupffer que son la mayor fuente de
TNF- del organismo. El TNF-, a su vez pasa a la circulacin
general y produce resistencia sistmica a la insulina.
La resistencia perifrica a la insulina puede ser identificada
fcilmente por el test HOMA-IR y cuando se presenta es el
prembulo para el establecimiento de varios de los componentes
del sndrome metablico as como de cuadros que no se consideran
parte del mismo. Dado que el hgado graso lleva a resistencia
a la insulina y sta se complica con diferentes enfermedades se
puede tambin afirmar que el hgado graso es el copartcipe de las
complicaciones de la resistencia a la insulina.
A continuacin se describirn todas las complicaciones
extrahepticas que la dupleta NAFLD/resistencia a la insulina
producen y que son entre otros: hiperinsulinismo, obesidad,
hipertensin, dislipidemia, diabetes, aterosclerosis, estados
119
A) DESARROLLO DE HIPERINSULINISMO
La resistencia a la insulina puede llevar a hiperinsulinismo por
los siguientes mecanismos:
1) Aumento compensatorio en la secrecin de insulina: la
resistencia a la insulina produce hiperglicemia, el pncreas
frente al aumento de glucosa plasmtica trata de compensar
la poca respuesta de las clulas a la insulina aumentando
su produccin de insulina. Sin embargo, no en todas las
personas ocurre este mecanismo compensador, puesto que
el 50% de personas con resistencia a la insulina tienen
insulinemia normal.
A nivel molecular el aumento de glucosa en plasma
(derivado de la resistencia a la insulina) provoca aumento
de glucosa en las clulas beta y posteriormente aumento
de N-acetil glucosamina lo que activa los factores de
transcripcin (como el PDX o Pancreatic Duodenal
Homeobox) que controlan la actividad del gen de la insulina
lo que se manifiesta con un aumento de su produccin
(450, 451). Concomitantemente, el aumento de glucosa
produce aumento de ATP en las clulas beta. Esto inactiva
la bomba de potasio dependiente del ATP, lo cual produce
despolarizacin de la clula y aumento de la liberacin de
120
121
TNF-
IL-6
NAFLD
1
Resistencia a la insulina
AGLs
1
Glucosa
Clearance
insulina
4
Tono
simpatico
Hipertensin
Lipoapoptosis
Secrecin insulina
Apetito
Reabsorcin
+
Na 4
Liberacin
Renina
Obesidad
Desensibilizacin
receptores en
clulas adiposas
Termognesis
Hipertensin
4
IGF-1
3
Secrecin insulina
2
Hiperinsulinismo
Vasoconstriccin
Hipoinsulinismo
Andrgeno
Diabetes 3
Riesgo 5
Hipertrofia
Prosttica
Sndrome
ovario
6
poliqustico
122
HIPERINSULINISMO Y OBESIDAD
El hiperinsulinismo tambin puede llevar a obesidad (236,
237). El mecanismo de produccin es doble: 1) el exceso de
insulina aumenta el apetito en hipotlamo y 2) se aumenta el
tono simptico. Si bien es cierto que la insulina en el hipotlamo
disminuye el apetito, sin embargo un hiperinsulinismo provoca la
sensacin de hambre (238, 239). Por otro lado, la sobreactividad
simptica derivada del hiperinsulinismo provoca con el tiempo
una desensibilizacin de los receptores beta adrenrgicos tipo 3
que estn presentes en los adipocitos (las clulas no responden
a la noradrenalina de las terminaciones nerviosas) y por tanto se
reduce la termognesis. El resultado es la obesidad (240).
Otros mecanismos que se cree que funcionan en la
produccin de obesidad secundaria a hiperinsulinismo son: 1) La
produccin de resistencia a la leptina. El hiperinsulinismo aumenta
la sntesis de SOCS-3 que es una sustancia que bloquea el receptor
de leptina (448). La resistencia a la leptina en hipotlamo aumenta
el apetito; 2) el aumento de TGs circulantes induce resistencia
a la leptina a nivel central (444) aumentado el apetito y 3) El
hiperinsulinismo reduce el transporte de la insulina hacia el SNC
a travs de los capilares que forman la barrera hematoenceflica
(466). La baja de insulina en SNC aumenta el apetito.
El vnculo epidemiolgico que se ha visto entre la obesidad
y ciertos tipos de cncer como el de mama, colon, pulmn o
prstata est relacionado con el hiperinsulinismo el cual aumenta
el IGF (Insulin-like Growth Factor) que es un factor mitognico.
El eje hiperinsulinismo-IGF es entonces el vnculo que explica la
relacin obesidad-riesgo de cncer (241).
123
B) DESARROLLO DE HIPERTENSIN
Existen al menos 3 mecanismos por las cuales la dupleta
hgadograso/resistencia a la insulina puede llevar a hipertensin.
Estos son:
1) Hipertensin debido a resistencia a la insulina: cuando
el receptor de la insulina se activa genera dos cascadas de
seales paralelas: la una a travs de la fosforilasa AKT
(ya descrita anteriormente) y que controla principalmente
el metabolismo de la glucosa y lpidos y la otra a travs
de un grupo de fosforilasas que en conjunto se llaman
MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) que controla
la sntesis de endotelina. La insulina aumenta la produccin
de ON (xido ntrico) a travs de la va de transduccin
dependiente de AKT en el endotelio. Una de las funciones
del ON es producir vasodilatacin. Cuando existe
resistencia a la insulina, la produccin de ON disminuye y
se produce hipertensin por deterioro en la vasodilatacin
vascular. Paralelamente, la insulina mantiene activa la
va MAPK ya que sta es ms sensible a la insulina (los
niveles de insulina que no alcanzan a activar la va de la
AKT son suficientes para activar la va de la AMPKs) y
consecuentemente se aumenta la sntesis de endotelina lo
que produce vasoconstriccin e hipertensin (184, 242).
La resistencia a la insulina tambin puede producir
hipertensin debido a que provoca exceso de cidos grasos
libres los cuales aumentan las vasoreactividad de los
receptores adrenrgicos 1 (248).
2) Hipertensin secundaria a disfuncin endotelial: en
este caso lo primero en ocurrir es el establecimiento del
.
estrs oxidativo sistmico debido a un exceso de O 2. Este
124
C) DESARROLLO DE DISLIPIDEMIA
La insulina a nivel heptico normalmente reduce la secrecin de
VLDL. Esta accin la lleva a cabo porque reprime la sntesis de
las Apo B, el principal componente de las VLDL (249). En el
NAFLD donde hay un estado de resistencia a la insulina heptica
se aumenta la sntesis de triglicridos y la produccin de VLDL
(139). Igualmente en intestino hay un aumento de la sntesis de
apo B-48 y el transporte de grasas procedentes de la alimentacin
al hgado se aumenta (249).
Las VLDL pasan a la sangre en donde finalmente se
transforman a LDL. Sin embargo parte de las VLDL a travs de la
enzima CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) transfiere cidos
grasos desde las VLDL a las HDL (130) transformando las HDL
normales a HDL pequeas y densas que son eliminadas fcilmente
por el hgado (250). Se reduce entonces la concentracin de HDL
al mismo tiempo que aumenta las VLDL y las LDL. Las LDL
son transformadas a sdLDL (small dense LDL o LDL pequeas y
densas) por la lipasa heptica. Las sdLDL son partculas altamente
126
Lipolisis
Hiperinsulinismo
Exceso glucosa
RLs
SREBP 2
ChREBP
Lipogenesis
de novo 1
Tejido adiposo
subcutneo
Almacenamiento
en Hgado
VLDL
Oxidacin
LDL
sd LDL
Aterosclerosis
5 CETP
Colesterol en
paredes arteriales
Eliminacin
por hgado
HDL
6 Aterosclerosis
HDL
7
Eliminacin
de colesterol
como bilis
Recaptacin
de colesterol
por HDL
Ciclo reverso
colesterol 6
128
130
VLDL
AGs
VLDL
Glucosa
Glucosa
AGs
Glucosa
Glicerol
AGs
Liplisis
AGs
4
Glucosa
Glicerol
AGs
TGs
TGs
Almacenamiento
Almacenamiento
HSL
3
Insulina
Liplisis
HSL
RI Insulina
AGs
8
FIGURA 21.- 1)En condiciones normales tanto los cidos grasos (AGs)
transportados por las VLDL como la glucosa alcanzan el tejido adiposo. 2)
La glucosa produce glicerol y conjuntamente con los AGs forman
triglicridos (TGs), los cuales son degradados nuevamente por una enzima 3)
llamada lipasa sensible a las hormonas (HSL-hormone sensible lipasa-) para
producir AGs que pasan 4) a la sangre. Este ltimo proceso se llama liplisis.
La funcin de la insulina en los adipocitos es 5) bloquear la HSL y por tanto
disminuir la liplisis y consecuentemente la liberacin de AGs hacia la
circulacin. En casos de resistencia a la insulina, 6) se desbloquea la HSL, lo
cual 7) aumenta la liplisis y 8) los niveles de AGs que pasan a la sangre se
elevan. Cuando este exceso de AGs alcanza el hgado va circulacin arterial
se deposita en las clulas y se contribuye a la esteatosis.
E) DESARROLLO DE DISFUNCIN
ENDOTELIAL Y COMIENZO DE LA
FORMACIN DE LA PLACA ATEROMATOSA
El endotelio arterial no solamente tiene como funcin recubrir las
paredes de los vasos sanguneos sino que se considera ahora un
131
F) ESTADOS PROCOAGULANTES,
PROTROMBTICOS Y PROINFLAMATORIOS
Los adipocitos viscerales y las clulas de Kupffer activadas del
hgado graso son fuente de grandes cantidades de IL-6, el cual
activa los genes que producen las protenas de fase aguda en
los hepatocitos (266) y como consecuencia hay un aumento de
sntesis y de los niveles plasmticos de: PCR (protena C reactiva),
factores de coagulacin como el PAI (Plasmingeno Activator
Inhibitor) (86), el fibringeno que puede llevar a hiperfibrigenemia
(definido como una concentracin de fibringeno mayor a 350
mg/dl) (267), el factor VII y el factor von Willebrand, entre otras
protenas (268).
La PCR, es un marcador de inflamacin aguda o crnica.
Una vez que se descarta procesos infecciosos, un valor de PCR
133
La funcin normal del PCR es recubrir patgenos para
optimizar su fagocitosis (funcin de opsonizacin). Aumenta en
procesos infecciosos. Sin embargo, su incremento persistente
refleja estados inflamatorios crnicos y es un factor de riesgo
cardiovascular.
Aunque no es tema de este libro, sin embargo, es
interesante hacer notar que existen muchas infecciones que llevan
a un estado inflamatorio crnico como las causadas por Chlamydia
134
IL-6
NAFLD
TNF-
Activacin de
genes de
fase aguda
1
Resistencia
a la
insulina
PCR
Fibringeno
PAI
1
Estrs
oxidativo
Adhesin plaquetaria
a endotelio 4
Factor riesgo
cardiovascular
Sndromes
Trombticos
4
O2 1
O
ONs
GMPc 2
Agregacin
plaquetaria 2
H) SNDROME METABLICO
Se denomina sndrome metablico al conjunto de factores de
riesgo que aumenta la probabilidad de que el paciente desarrolle
enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, infarto
cerebral, insuficiencia arterial perifrica) (278).
La OMS introdujo por primera vez este trmino en
1998 y defini la presencia de los factores de riesgo requeridos
para diagnosticar sndrome metablico. En el 2001 el National
Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III
137
Resistencia a la insulina
1
3
Hiperinsulinismo
IGFBP-1
SHBG
IGF-1
Testosterona
en sangre 2
Quistes ovricos
Hirsutismo
Acn
6
Trastornos
menstruales
Anovulacin
Pulso LH en hipofisis 5
Frecuencia LH en hipofisis
Receptores
IGF-1 en
ovario 4
Sntesis andrgenos
en ovario 3
6
Hiperandrogenemia
Sndrome ovario poliqustico
6
Por aumento
3
de las siguientes
enzimas
involucradas
en esteroidognesis
P450 side chain
cleavage
P450 Aromatosa
3B Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
IDF
AHA
Aumento de la
Definicin de SM 3 de los 5 criterios cintura + 2 de los 3 de los 5 criterios
otros criterios
Obesidad
abdominal
Cintura>102/88 cm Cintura >102/88 cm Cintura >102/88 cm
(hombres/mujeres)
Sobre
Sobre
Triglicridos
Sobre
150 mg/100 ml
150 mg/100 ml
150 mg/100 ml
Menor a
Menor a
HDL
Menor a
(hombres/mujeres) (40 mg/100 ml (40 mg/100 ml (40 mg/100 ml
50 mg/100 ml)
50 mg/100 ml)
50 mg/100 ml)
Hipertensin
130/85 mm Hg 130/85 mm Hg 130/85 mm Hg
Glucosa en ayuno > 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml > 100 mg/100 ml
NCEP/ATP III: National Cholesterol Education Program /
Adult Treatment Panel III
IDF: International Diabetes Federation
AHA: American Heart Association
Segn la OMS, un trastorno del metabolismo de la
glucosa expresado como alguno de estos factores: la intolerancia
a la glucosa en ayuno (sobre 110/mg100ml) o la diabetes o la
resistencia a la insulina (HOMA-IR sobre 2.5). A lo cual se suma
dos de los siguientes factores, definen el sndrome metablico:
139
La glomerulopata
relacionada con la obesidad
y resistencia a la insulina ha
aumentado en incidencia al
menos 10 veces pasando del
0.2% de personas obesas en
1996 al 2% en el 2000 como
se report en un estudio en
6818 personas a las que se hizo
biopsia renal (470). En otra serie de pacientes se report una
incidencia del 1% en personas
con IMC > 28 (471). En otro
estudio en 75.000 personas la
glomerulopata relacionada con
la obesidad aument el riesgo
de enfermedad renal terminal o
muerte por dao renal independientemente de otros factores
en 2 a 7 veces (469).
El peligro de la
glomerulopata de la obesidad es que se desarrolla silenciosamente hasta que el rin
est gravemente afectado. Solo
el 40% de pacientes presentan
microalbuminuria y apenas el
4% macroalbuminuria. Es decir
con una prueba de tira de orina
es posible no diagnosticar esta
patologa en el 96% de veces
(469).
Los mecanismos que
141
la aldosterona. Es importante
recalcar que si se considera el
mecanismo fisiopatolgico, lo
ms importante es reducir la
resistencia a la insulina/hiperinsulinismo/estrs oxidativo,
pues el hiperinsulinismo per
se puede provocar obesidad de
difcil tratamiento o hipertensin que empeora el dao renal
(479).
Existen otras entidades, a ms del NAFLD, que se consideran
factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y
sndrome metablico. Algunos de ellos, segn el NCEP/ATP III,
son: diabetes tipo 2 antes de los 60 aos , familiares de diabticos
en primer grado, sndrome de ovario poliqustico, hgado graso,
protena C reactiva > 3 mg/L, intolerancia a la glucosa en ayuno
y elevacin de apo B (287). A estos pacientes hay que prestarles
especial atencin en sus evaluaciones mdicas peridicas
buscando seales de posibles complicaciones cardiovasculares o
renales y adems se recomienda el tratamiento profilctico para
evitar la resistencia a la insulina o el aparecimiento de NAFLD.
Como se puede apreciar, cuatro componentes del sndrome
metablico (diabetes, hipertensin, aumento de triglicridos y baja
de HDL) son producidos por la resistencia a la insulina iniciada
por el hgado graso. De all que este ltimo sea considerado como
el centro generador de componentes del sndrome metablico, de
enfermedad cardiovascular y otros trastornos.
143
145
Por otro lado, algunos estudios prospectivos han
demostrado que los pacientes con NAFLD sin dao renal tienen
aumentado el riesgo de desarrollar enfermedad renal crnica en el
futuro. En una serie de 1.760 pacientes diabticos que se siguieron
por 6.5 aos y que no tenan ERC, se encontr que los pacientes
que padecan de NAFLD valorado por ultrasonido desarrollaban
ms frecuentemente enfermedad renal crnica(adjusted hazard
ratio= 1.49) independientemente de la duracin de la diabetes
y la hemoglobina glicosilada (484). En otro estudio en 8.329
hombres saludables sin diabetes y con funcin renal normal, en un
seguimiento a 3.2 aos, los pacientes con NAFLD desarrollaron
ms frecuentemente enfermedad crnica renal (riesgo relativo
= 1.55) independientemente de otros factores como edad,
triglicridos y HDL (485)
La relacin entre NAFLD y enfermedad renal crnica no es
entonces coincidencia. El mecanismo molecular que explica esta
relacin es la siguiente. El hgado con esteatosis o esteatohepatitis
produce TNF-, IL-6 y angiotensina II entre otras sustancias. La
fuente de estas sustancias son los hepatocitos, las clulas Kupffer
y las clulas estelares activadas. Esto conduce a la produccin de
resistencia a la insulina y especialmente aumento de los niveles
de angiotensina II circulante.
La produccin de angiotensina II heptica se debe a que
el parnquima de un hgado con NAFLD (al igual que el tejido
adiposo hipertrofiado) tiene la capacidad de sintetizar todas las
enzimas del sistema renina-angiotensina (renina, angiotensingeno
y enzima conversora) por lo tanto, independientemente de otros
factores, se produce angiotensina II.
La insulina mantiene la integridad y funcionamiento de
los podocitos (las clulas encargadas de evitar la filtracin de
protenas en el glomrulo) y sus prolongaciones (pies) a nivel
renal (486). La resistencia a la insulina produce disfuncin de
146
147
AGLs
Obesidad Abdominal
6
NAFLD
Ang II
TNF-
IL-6 1
Activacin
clulas renales
Resistencia
Insulina 1
RLs
Hiperglicemia
Presin intrarenal
# podocitos
Matriz mesangial
8
AGLs
Resistencia
Insulina
Urea
Creatinina
pies de
podocitos
Glomeruloesclerosis
Filtrado glomerular
Insuficiencia Renal
5
# podocitos
Microalbuminuria
3 proteinuria
Sobrecarga de
proteinas en clulas
tubulares 4
Destruccin
tubular 4
149
151
Alcohol
Envejecimiento
NASH
Comida grasa
Cirrosis
Anticonceptivos
Antidepresivos
Otros Factores:
Hepatitis Diabetes
AINES Hipotiroidismo
Enfermedad
Microalbuminuria
Renal Crnica
Resistencia
a la Insulina
Prediabetes
Nefropata
Hiperinsulinismo
Dislipidemia
Diabetes
Retinopata
Ovario
Hipertensin Riesgo
TGs Acidos
Neuropata
Ceguera
poliqustico Enfermedad Clculos HDL Grasos
Biliares
Hiperalgesia
cardaca
Enfermedad
Ceramidas Polineuropata
Vascular
Acido
Diarrea
IGF-1
Lipoapoptosis
rico
de clulas
Impotencia
(gota, (Insulin - like growth factor)
Beta
clculos
Riesgo de
Macroangiopata
Microangiopata
renales)
Hipertrofia Prosttica
Diabetes
Infarto
Amputacin
Cncer de colon,
Cardaco
de
miembros
mama, prstata
Aterosclerosis
Cncer
Insuficiencia
Heptica
PCR
PAI, Fibrinogeno, Agregacin plaquetaria
Estado
protombtico
Estado
Procoagulante
Trombosis
Infarto cerebral, cardaco,
renal, mesentrico
Trombosis venosa
profunda
Estrs oxidativo
Disfuncin Endotelial
Aterosclerosis Hipertensin
Enfermedad
Cardaca
Enfermedad
arterial
perifrica
Isquemia
Insuficiencia
Hipertrofia
152
154
CONCLUSIONES
Las complicaciones extra-hepticas del hgado son ms
frecuentes que las hepticas.
La resistencia perifrica a la insulina valorada por el test
HOMA es producida por el NAFLD y origina el sndrome
metablico.
El NAFLD puede llevar a hiperinsulinismo o
hipoinsulinismo.
El hiperinsulinismo es causante de algunas complicaciones
como: obesidad, hipertensin, sndrome de ovario
poliqustico.
Las complicaciones ms frecuentes de NAFLD son los
problemas cardiovasculares.
La microalbuminuria es un predictor de enfermedad y
muerte cardiovascular.
155
CAPTULO 9
HGADO GRASO EN PEDIATRA
Existe la creencia de que el hgado graso es una enfermedad de
los adultos y que es muy rara encontrarla en nios. Posiblemente
esta percepcin se haya originado porque antes se consideraba
que el hgado graso y la cirrosis se deban en su mayor parte al
consumo de alcohol. Sin embargo, ahora se ha demostrado que el
alcohol no es la causa principal del hgado graso y ms bien se ha
creado desde hace algunos aos atrs la categora de hgado graso
NO alcohlico observndose de que el mismo no es exclusivo de
los adultos.
Efectivamente, el hgado graso no alcohlico tiene una
prevalencia alta en nios. Se ha reportado que entre el 3 al 10%
de la poblacin peditrica tienen NAFLD (40), alcanzando una
prevalencia del 65-70% en nios que tienen sobrepeso (97). En
este ltimo grupo la prevalencia del NASH puede ser del 20% y
del sndrome metablico el 24% (97). En Ecuador se ha informado
que la prevalencia de sobrepeso y obesidad es del 20-30% (98).
Extrapolando el riesgo de padecer hgado graso que tienen los
nios con sobrepeso, se deduce que en el Ecuador existira una
incidencia del 14% de nios con NAFLD. La edad tambin es
importante en la prevalencia de la enfermedad, as, se reporta una
prevalencia del 0.7% en nios menores de 2 aos, pero sube hasta
el 17% en pacientes de 15 a 19 aos (99).
Se considera obesidad infantil, si un nio tiene un peso
sobre el percentil 95 en las curvas antropomtricas de peso
tomando en cuenta la edad y el sexo y se define como sobrepeso
si est entre los percentiles 90 a 95 (100). Sin embargo, debido
a las variaciones de este valor dependiendo del grupo tnico,
156
160
HIPERINSULINISMO, OBESIDAD
Y NAFLD EN NIOS
Se ha observado que la asociacin sobrepeso, obesidad,
hiperinsulinismo y NAFLD es comn en nios y adultos en
general (435, 439). Es muy probable que el sobrepeso inicial en
los nios y adolescentes (por una mala dieta o hipoactividad fsica)
desencadene primero una resistencia a la insulina, la cual puede
provocar hiperinsulinismo compensatorio. Este hiperinsulinismo
al principio solo se manifiesta en ayunas y es un predictor de
futuro sobrepeso (440). Al cronificarse contribuye al desarrollo
de obesidad (hiperinsulinismo + obesidad) la cual es de difcil
tratamiento y es resistente an a la dieta y al ejercicio produciendo
fcilmente el fenmeno de rebote (el paciente sube de peso
inmediatamente despus de perderlo) e identifica al paciente que
tiene fcil tendencia a aumentar de peso.
El hiperinsulinismo se acompaa generalmente de
hiperleptinemia y resistencia a la insulina. Esto sucede porque el
hiperinsulinismo es un inductor de una protena llamada SOCS-3
161
EL AUMENTO DE PREVALENCIA DE
OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y
NAFLD EN PEDIATRA
En comparacin con las dcadas del 60 y 70, en la ltima dcada
el porcentaje de nios con obesidad se ha triplicado. Por ejemplo,
entre 1963 a 1965 la prevalencia de obesidad era del 4.2% en
nios de 6 a 11 aos, pero de 1999 al 2000 la prevalencia fue del
15.8% (458). Este aumento no se esperaba y rebas cualquier
162
164
CONCLUSIONES
El NAFLD en pediatra no es raro y representa una
incidencia de hasta el 10%.
El mejor parmetro para medir sobrepeso y obesidad en
nios es el Indice de Masa Corporal.
El 70% de nios con obesidad tiene NAFLD.
Un nio con NAFLD es un futuro diabtico o hipertenso o
enfermo coronario.
El consumo de fructosa (gaseosas) es una causa importante
de NAFLD.
El hiperinsulinismo puede ser causa de obesidad o
glomerulopata.
166
CAPTULO 10
TRATAMIENTO DE HGADO GRASO Y
ESTEATOHEPATITIS
La estrategia para tratar el hgado graso se fundamenta en su
fisiopatologa y existen varias alternativas que pueden emplearse
dependiendo de la fase del NAFLD y sus sntomas acompaantes.
Varan desde el simple ejercicio fsico hasta el trasplante de hgado.
Las posibilidades teraputicas para el NAFLD se describen en la
TABLA # 17.
TABLA # 17. Principales tratamientos para el NAFLD (22, 312, 313)
Dieta, cambio de hbitos (baja de ingesta de fructosa) ejercicio
Antioxidantes: no enzimticos como: vitaminas E, C, betacarotenos,
coenzima Q10, asthaxantin, s-adenosil metionina, betaina, inductores de
enzimas antioxidantes como el sulforafano
Citoprotectores: UDCA (cido ursodeoxiclico) un derivado de los cidos
biliares. Se ha propuesto que reduce la apoptosis de hepatocitos.
Frmacos o medidas que aumentan la beta oxidacin: ejercicio, resveratrol
Frmacos con efectos anti-TNF-: curcumin (314)
Frmacos o medidas que reducen la lipognesis de novo: silimarina
Anorexigenos
Hipolipemiantes
Disminucin del tejido adiposo intraabdominal: frmacos con actividad
adrenrgica o bloqueadores de la fosfodiesterasa (cafena).
Sensibilizadores insulina: Metformina, tiazolidinedionas, silimarina,
resveratrol
Tratamiento del sobrecrecimiento intestinal (probiticos)
Trasplante de hgado
Tratamiento de la fibrosis: curcumin, antagonistas de la angiotensina
Frmacos que disminuyen la concentracin de RBP-4: fenretinide (91)
Ciruga: omentectoma, trasplante, baritrica.
167
Los tratamientos enumerados en esta tabla se pueden
agrupar por conveniencia segn la fase del desarrollo del NAFLD
en tres categoras como lo describiremos a continuacin.
El inconveniente de este enfoque radica en que apenas el
25% de personas cumplen los objetivos de la dieta y ejercicio a
un ao (319) y sobre los 3 aos el porcentaje de cumplimiento es
menor al 5%. Con tazas tan altas de abandono y por lo tanto de
fracaso teraputico hay que cuestionar el verdadero papel de la
dieta y el ejercicio y es necesario entonces que el paciente tenga
una alternativa teraputica.
Adicionalmente, la dieta tiene un comportamiento de
prdida/reganancia de peso que sigue una curva en U lo que
nos habla que a largo plazo la dieta no solo no es muy eficaz como
terapia sino que se enfrenta al conocido efecto de rebote. (320).
En una serie de pacientes se observ que a 2 aos, sin importar si
el paciente realizaba dieta o ejercicio el peso que se perdi en los
primeros 12 meses se volva a recuperar en la mayora de casos.
Otro problema con la reduccin de peso por dieta es que la
prdida de peso no solo se hace a expensas del tejido adiposo sino
que del 15 al 25% de esta reduccin se debe a prdida de tejido no
adiposo principalmente muscular, el cual es un tejido importante
en la quema de caloras por el cuerpo (449). Una baja de msculo
hace que las caloras de la dieta que el paciente consuma no se
metabolicen y se depositen como grasa. Esto provoca que el
paciente tenga una tendencia volver a subir de peso.
169
El segundo enfoque es impedir la lipognesis de novo
y la sntesis de triglicridos provocada por la resistencia a
la insulina. Para ello se puede inhibir la IKK, la enzima que
produce resistencia a la insulina. Algunas sustancias actan
como inhibidores de la IKK como la silimarina o el resveratrol
(321).
El tercer enfoque es movilizar las grasas del hgado. Al
momento no se tiene una alternativa eficaz en ese sentido. A la
colina (un lpido) se le han atribuido cualidades movilizadoras
de la grasa puesto que es un componente de las VLDL (322), sin
embargo, no se ha demostrado utilidad prctica ya que lo que
est alterado en el NAFLD es el aumento de la lipognesis de
novo y no un defecto en la movilizacin de lpidos. De hecho, el
hgado graso per se ya se caracteriza por un aumento de secrecin
de las VLDL. La nica utilidad demostrada para la colina es en
enfermedades genticas en donde existe dficit en la sntesis de
colina, en cuyo caso el hgado no puede sintetizar VLDL y se
acumula de triglicridos. La administracin de colina en este caso
suple este dficit.
Un cuarto enfoque es mejorar la respuesta a la insulina
y/o aumentar la oxidacin de los cidos grasos. Mejorando la
respuesta a la insulina se corrige la sobrecarga de cidos grasos
que llegan al hgado debido al aumento de liplisis. Para ello se
cuenta con la metformina (323, 324), y el resveratrol, los cuales
se ha visto activan una enzima llamada AMPK (AMP Dependent
Kinasa) que aumenta la oxidacin de cidos grasos y por tanto la
sensibilidad a la insulina. Otros medicamentos sensibilizadores
de insulina son las tiazolidinedionas, aunque han existido reportes
que la pioglitazona no fue mejor que el placebo en el tratamiento
del NAFLD (325).
Finalmente existen enfoques miscelneos con el uso de
agentes reductores de lpidos como el gemfibrosil o las estatinas.
Un novedoso enfoque es la eliminacin del entorno que
170
La dieta y el ejercicio, muy recomendados por los mdicos,
es una utopa puesto que ms del 90% de pacientes los abandonan
como tratamiento a los dos aos de comenzados, siendo este
porcentaje an mayor en pacientes peditricos.
Parafraseando de otra manera, estos datos nos indican que
a los dos aos, el fracaso teraputico de la dieta y ejercicio es
del 90%. Por otro lado, las personas que gustan del ejercicio o
mantienen alimentacin sana son las personas que precisamente
no desarrollan hgado graso y por lo tanto no necesitan tratamiento
alguno. La dieta y el ejercicio, si bien es cierto son el tratamiento
ideal, en la prctica son inalcanzables para la mayora de personas
pues a largo plazo casi hay una desercin del 100% a este enfoque
teraputico.
La dieta y el ejercicio siempre y cuando se cumplan a
cabalidad disminuyen la esteatosis en el NAFLD porque mejoran
la resistencia a la insulina. Por lo tanto, una alternativa a la dieta
y el ejercicio son los sensibilizadores de la insulina, que si bien
es cierto no reemplazan la dieta y ejercicio, sin embargo se
constituyen en una excelente opcin en el tratamiento del NAFLD
a largo plazo y con poco porcentaje de abandono.
Por otro lado la dieta se enfrenta al problema del
rebote (el paciente sube ms de peso que lo que baj). Es muy
probable que el paciente con sobrepeso a pesar de que haga
dieta recobre el peso porque es resistente a la leptina o presenta
hiperinsulinismo. De hecho la mayora de personas obesas tienen
hiperleptinemia, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina
y/o hiperinsulinemia. Se ha observado que el exceso de IL-6, que
produce resistencia a la insulina, tambin origina resistencia a la
leptina. La fuente de este factor es el tejido adiposo hipertrofiado
y con inflamacin crnica intraabdominal (85). Lo que significa
que es difcil que un paciente mantenga su peso bajo si no
corrige la inflamacin crnica del tejido adiposo y si no se baja
la resistencia a la leptina, ya que solo en este caso se evitara la
obesidad de rebote.
172
Una de las causas por las que el sobrepeso y el NAFLD
pueden ser refractarios al tratamiento con la dieta es el
hiperinsulinismo. En este caso la insulina promueve el aumento
de peso porque tiene efectos orexgenos en SNC y aumenta el
depsito de grasa en adipocitos (327). Por lo tanto, en casos de
hiperinsulinismo tampoco la dieta es muy til si no se corrige la
causa de fondo.
Igualmente se ha observado que el hiperinsulinismo provoca
hiperleptinemia secundaria y que esta ltima conduce a resistencia
a la leptina. Por lo tanto, la reduccin del hiperinsulinismo con
medicamentos como la silimarina o metformina pueden en teora
corregir la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina y evitar el
fenmeno de rebote.
En resumen, la dieta no es suficiente en un paciente
con sobrepeso o NAFLD, se necesita una alternativa y los
sensibilizadores de la insulina como metformina, resveratrol,
silimarina cumplen su papel y mejoran los resultados de una dieta
o por s solos reducen de peso.
AGs
Glucosa
Transporte de electrones
2
e-ee-eCoQ
CoQ
Acetil
CoA
Complejo
I
Desde la circulacin: O2 O2 O2 O2 O2
e-eCoQ
Complejo
II
Succinato
eComplejo
III
2
eComplejo
IV
ATP
ATP
sintetasa
H2O
Exceso de electrones
4
e- e- ee- e
Goteo de electrones
e
ee
ee
e
CoQ
CoQ
e3
Exceso
ee
sobrecarga
e
Acetil
ede AGs y glucosa
ee
CoA
CoQ e7
Complejo
ATP
Complejo
Bloqueo por Coenzima Q10
eI
sintetasa
II
e
4
Succinato
O
eDesde la circulacin: O2 O2 O2 O2 O2
O2
Resistencia
a la insulina:
e-
ATP
6
Estrs
oxidativo
FIGURA 26.- 1) Los cidos grasos (AGs) y la glucosa que llegan a la clula
son metabolizados en las mitocondrias. Durante este metabolismo se produce
un flujo de electrones entre 5 complejos proteicos (la cadena trasnportadora
de electrones) que termina en la produccin de ATP y H2O. 2) La coenzima
Q10 (CoQ) es un transportador de electrones en este mecanismo. 3) En casos
de resistencia a la insulina hay exceso de AGs y por lo tanto una sobreoferta
de electrones los cuales en vez de ser usados para formar H2O y ATP 4)
gotean y forman 5) radicales superxido (osea un oxgeno con un electron
de ms) lo que 6) Produce estrs oxidativo y disfuncin mitocondrial que
reduce la sntesis de ATP. 7) La administracin de coenzima Q10 reduce este
goteo de electrones y se mejora la sntesis de ATP y evita la generacin de
radicales libres (RLs).
La silimarina tambin, aunque en menor grado, impide
y revierte la fibrosis. En este sentido, la inhibicin de la IKK
reduce la produccin de TNF-, lo cual reduce la secrecin de
TGF-.
Otros estudios han demostrado que los inhibidores del
sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA, antagonistas
de la angiotensina II) (340) son capaces de reducir la fibrosis
heptica (341). Su accin se debe a que tienen un papel inhibitorio
sobre la activacin de las clulas estelares. Se conoce que la
angiotensina II estimula la proliferacin de las clulas estelares y
la produccin de colgeno, su bloqueo reduce la fibrosis (341).
Tratamientos de NAFLD
AGLs: cidos grasos libres
RLs: Radicales Libres
TGF: transforming growth
Obesidad intraabdominal
1
IL-6, TNF-
Resveratrol
3
Silimarina (Kufer Q)
Metformina
Activacin
Clulas
Kufer
Resistencia
Perifrica
Insulina
AGLs
Lipotoxicidad
Diabetes
Resistencia
Heptica a la
insulina
1
Aumento
Lipogenesis
Silimarina (Kufer Q)
Resveratrol
Metformina
Coenzima
Q-10
5
(Kufer Q)
Astaxanthin
TGF
Hipertrigliceridemia
Esteatosis
7
Hipolipemiantes
RLs
Estrs
oxidativo
Disfuncin
Endotelial
Ejercicio
2
Dieta
Activadores Resveratrol
AMPK
Agonistas
B-Adrenergicos
Inhibidores fosfodiesterasa
Esteatohepatitis
Fibrosis
Cirrosis
Curcumin
TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA A LA
INSULINA
La prevalencia en la poblacin general de la resistencia a la
insulina se ha calculado que es del 45% (143) (muy cercana a la
del hgado graso), lo cual la convierte en un problema de salud
179
envejecimiento?
Por otro lado, qu medidas tomar si el paciente abandona
el ejercicio o la dieta o estamos ante un paciente artrsico o muy
anciano que sea incapaz de hacer ejercicio?
Ante estos casos se necesita una alternativa teraputica y
aqu es donde cumplen su papel los sensibilizadores de la insulina
o los antioxidantes. La prevencin del NAFLD es importante
pues al hacerlo tambin evitamos que aparezca la resistencia
perifrica a la insulina, la prediabetes, la diabetes y especialmente
las enfermedades cardiovasculares como la hipertensin.
Muchas veces el mdico recomienda calcio para prevenir
la descalcificacin, multivitaminas para la fatiga, vitamina C
para el sistema inmune, como terapias preventivas para varias
enfermedades como la osteoporosis, la anemia o infecciones. Sin
embargo, ninguna de estas enfermedades tiene tantas connotaciones
ni estn relacionadas con una mortalidad elevada como lo est el
hgado graso. De ah que, est plenamente indicado y justificado
dar una terapia preventiva para NAFLD. Ms an en pacientes
peditricos en donde un NAFLD no tratado o no evitado puede
dar origen a un paciente diabtico o hipertenso a la corta edad de
40 aos como se expuso anteriormente en este libro.
Muchos son los factores de riesgo en la produccin de hgado
graso en general, por lo que amerita su profilaxis especialmente
en casos de:
Personas con sobrepeso (incluyen nios).
Pacientes geritricos o con inactividad fsica.
Personas con prediabetes (glucosa en ayuno de 100 a 125
mg/100 ml).
Personas con hipertrigliceridemia (sobre 150mg/100ml).
Personas que consuman crnicamente: anticonceptivos,
antidepresivos, antiinflamatorios o antihipertensivos.
Alcohlicos.
181
CONCLUSIONES
La dieta y el ejercicio como tratamiento del NAFLD son un
fracaso hasta en el 90%.
Los sensibilizadores de la insulina disminuyen la
lipognesis de novo y mejoran el NAFLD en su primera
fase.
La silimarina y la metformina son sensibilizadores de la
insulina.
Los antioxidantes como la coenzima Q10 son muy tiles
para neutralizar la segunda fase del NAFLD (estrs
oxidativo).
La curcumina disminuye la fibrosis heptica.
182
CAPTULO 11
ACCIN FARMACOLGICA Y CLNICA DE
ALGUNOS DE LOS FRMACOS USADOS EN
NAFLD
Es necesario revisar los mecanismos por los cuales ciertos
frmacos actan mejorando el NAFLD y la resistencia a la
insulina. Por ello se describir el mecanismo de accin de los
principales
ACCIONES
TERAPUTICAS
DE LA SILIMARINA
Muchas acciones farmacolgicas se han reportado con la
silimarina algunas se deben a su propiedad anti IKK y otras a
un efecto antioxidante (345) que ha sido demostrado en varios
estudios.
Las acciones clnicas y mecanismos de accin que explican los
efectos teraputicos de la silimarina son los siguientes:
1) Corrige la resistencia a la insulina al bloquear la IKK
(168, 346)
2) Disminuye esteatosis pues al disminuir la resistencia
heptica a la insulina reduce concomitantemente la
lipognesis (347, 348).
3) Disminuye el grado de inflamacin en la esteatohepatitis.
Esta accin se produce de una manera indirecta. Al mejorar
183
184
Resistencia
a la
insulina
Resistencia
a la
insulina
Bloqueo por
Silimarina
TNF-
-P
Destruccin
de IRS
IKKB 2
Bloqueo por
Silimarina
Retroalimentacin
positiva
Bloqueo por
Silimarina
4
IL-6
NF-KB
TGF
COX2 5
Colgeno
PGs e
7
inflamacin
Fibrosis
TNF-
Retroalimentacin
positiva
RLs
Clnicamente, la silimarina reduce los niveles de
ALT y otras pruebas hepticas (354) y mejora la esteatosis
comprobado por biopsia (347, 348), reduce la mortalidad debida
a enfermedades hepticas (355), mejora las pruebas funcionales
hepticas en hepatitis C crnica (356), reduce la incidencia de
185
ACCIONES
TERAPUTICAS
DE LA COENZIMA Q-10
Su principal accin es evitar la produccin y neutralizar los RLs
(333). Tiene una potencia antioxidante 150% superior a la vitamina
E y posee accin autoregeneradora y adems regeneradora de la
vitamina E oxidada (331, 332, 363). La accin sobre la vitamina
E es de recalcar pues ampla el poder antioxidante de la misma
(453) sobre todo en la proteccin de la destruccin de membranas
celulares por oxidantes. La figura # 29 describe la accin
regeneradora de la vitamina E y su cualidad autoregeneradora.
186
H2O
H2O
R-S-S-R
RLs
Vit-E-O.
CoQ10H2
Vit-E-OH
Regeneracin
Vit E oxidada
SOD
H+
CoQ10
.
O2
CoQ10.
4
3
NADH
O2
NAD
Autoregeneracin
CoQ
Su accin antioxidante tiene diferentes efectos
teraputicos no solo en la segunda fase del desarrollo NAFLD que
conduce a NASH sino tambin en el estrs oxidativo sistmico, la
disfuncin endotelial, la oxidacin de las LDL y la resistencia a la
insulina. Un estudio demostr que pacientes con NAFLD tienen
aumentados los marcadores de estrs oxidativo reflejado como
un aumento del malondialdehido y una disminucin de los valores
sricos de coenzima Q10 y estos valores se correlacionaron
negativamente con el grado de actividad necroinflamatoria y
fibrosis en el hgado, as como con el grado de resistencia a la
insulina (67).
187
Dada su accin antioxidante potente, disminuye el grado
de la disfuncin endotelial y de esta manera se entiende el por
qu la coenzima Q10 puede reducir levemente la presin arterial
(364, 365). Igualmente al bloquear los RLs evita la activacin de
NF-K y por ende disminuye la produccin de TNF- lo que se
traduce en una mejora de la resistencia a la insulina.
Otros estudios han demostrado que la coenzima Q10 es
capaz de impedir la formacin de megamitocondrias en el hgado
y por tanto disminuye la produccin de RLs al mismo tiempo
que aumenta la produccin de ATP (209, 210, 211). Se cree
que la formacin de megamitocondrias es el proceso que causa
disfuncin celular y apoptosis de los hepatocitos profundizando el
dao heptico del NASH. Al impedir la coenzima Q10 el proceso
de apoptosis se convierte en un eficaz hepatoprotector.
A continuacin se detallan los efectos que la coenzima Q10
produce en el organismo:
1) Evita la produccin excesiva de NF-K y TNF-
desencadenada por los RLs y por tanto disminuye la
inflamacin de la esteatohepatitis (366, 367). Los RLs y
la inflamacin son dos caras de la misma moneda. Donde
est la una est la otra. Esto se debe a que los RLs activan
la produccin de citoquinas pro-inflamatorias como IL-6,
IL-2, TNF-, las cuales a su vez aumentan la sntesis de
COX2 y de prostaglandinas que son los mediadores de
la inflamacin. Por otro lado, la inflamacin significa
infiltracin de polimorfonucleares y produccin de ms RLs.
Los dos procesos se sinergizan mutuamente y aumentan en
intensidad el uno con el otro.
2) Evita la segunda fase del dao heptico al disminuir el
estrs oxidativo valorado segn la disminucin en sangre
de malondialdehido (368) y posteriormente la necrosis
188
ACCIONES
TERAPUTICAS
DEL RESVERATROL
Esta sustancia fue la primera en demostrar accin sobre un grupo
de enzimas llamadas Sirtuinas. Las Sirtuinas son enzimas que
activan y controlan la actividad de otras enzimas por medio de
una accin acetiladora (a diferencia de las tradicionales enzimas
que son fosforiladoras). Las Sirtuinas, en especial la SIRT1 (Silent
Information Regulator Two ortholog 1) aumenta la oxidacin de
190
1
Goteo de electrones
y produccin de O 2:
O
Mitocondria
NADPH oxidasa
Xantin oxidasa
NO sintetasa
2
Oxidacin
2 de Vitamina E,
Vitamina C
CoQH2 neutraliza O 2
Produccin
O2
Produccin
de RLs
1
CoQH2 evita formacin de O 2
O 2 + Vitamina E-H
H2O
SOD
CoQ oxidada + O2
4 Autoregulacin
O2
O
CoQH2
5
Protege ON
Presin
arterial
CoQH2: Coenzima Q reducida
AGs: Acidos grasos
O 2: Superxido
O
8
Sntesis de ATP y
Secrecin insulina
Evita
oxidacin 6
LDL
Formacin
ateroma
NF-KB
9
Efecto
antiinflamatorio
RLs
Efecto
protector
celular
antiapoptosis
7
Formacin
megamitocondrias
ATP 8
9
Mejora NASH y Resistencia a la Insulina
191
192
ACCIONES
TERAPUTICAS
DE CURCUMIN
El curcumin y sus metablicos (385) son sustancias que disminuyen
la fibrosis actuando en varios niveles:
1) bloquea la activacin de las clulas estelares.
2) produce apoptosis de las clulas estelares y
3) evita la produccin de matriz extracelular (225).
A nivel molecular se ha visto que el curcumin:
1) evita que el receptor del TGF- se active bloqueando
su va de transduccin (314) lo cual impide el exceso de
produccin de matriz extracelular
2) evita la activacin de la NF-K lo cual colabora en la
apoptosis de las clulas estelares (384)
3) estimula la produccin de las enzimas antioxidantes de
fase II (386) y,
4) aumenta la sntesis de la metaloproteinasas, reducindose
as la fibrosis (338).
En estudios experimentales en animales se ha demostrado
que el curcumin es capaz de revertir la fibrosis heptica (225).
El tratamiento con curcumin disminuye la expresin de -SMA
(Smooth Muscle Actin) un marcador de la fibrosis que est elevado
en pacientes con fibrosis de hgado (387).
193
CONCLUSIONES
El mecanismo de accin de la silimarina es bloquear la
IKKB.
La coenzima Q10 regenera la vitamina E oxidada.
La coenzima Q10 evita la disfuncin endotelial.
El resveratrol mejora la resistencia a la insulina al activar
la AMPK.
194
CAPTULO 12
ASOCIACIN DE FRMACOS CONTRA EL
NAFLD Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Innumerables estudios clnicos reportan que los sensibilizadores de
la insulina o los antioxidantes, administrados independientemente
a las dosis adecuadas son un tratamiento eficaz en el NAFLD y
la resistencia a la insulina y queda implcito que la unin de los
dos agentes tendr acciones sinrgicas en el tratamiento de estas
entidades. En el captulo 13 se presentan los resultados de los
principales estudios clnicos que confirman este concepto y las
dosis a las que obtuvieron estos efectos. Muchos de estos estudios
revelan que los antioxidantes a dosis adecuadas pueden revertir la
disfuncin endotelial y tener ciertos efectos antihipertensivos.
Uno de los medicamentos que tiene la unin de la
silimarina y coenzima Q10 a las dosis adecuadas para poder
obtener resultados clnicos satisfactorios es el Kufer Q Recargado.
Este medicamento a dosis de 2 cpsulas por da proporciona sobre
los 300 mg de silimarina que es la dosis mnima que se necesita
para observar efectos teraputicos en el NAFLD. Igualmente a
esta dosificacin proporciona las dosis mnimas de coenzima
Q10 (60 mg) con las que se ha visto disminucin del estrs
oxidativo, apoptosis celular y mejora en la disfuncin endotelial
(ver captulo 13 sobre estudios clnicos para mayor informacin
al respecto).
Por lo tanto es importante describir ms ampliamente este
producto.
195
KUFER Q RECARGADO
El Kufer Q recargado une la accin de la silimarina con la de
la coenzima Q10 para combatir las 2 fases del dao heptico,
esto es 1) la esteatosis simple (depsito de grasas que sobrepasan
el 5% del peso del hgado) y 2) el estrs oxidativo que lleva a
esteatohepatitis y cirrosis. Lo caracterstico de Kufer Q recargado
y que lo hace nico es que combina dosis elevadas de silimarina y
coenzima Q para alcanzar las dosis requeridas para obtener efectos
reductores de la esteatosis y combatir el estrs oxidativo en el
hgado (170 mg de silimarina y 30 mg de Coenzima Q por cpsula
cada 12 horas). Con estas dosis tambin se obtiene una mejora de
la resistencia a la insulina, reflejada por una disminucin del test
HOMA-IR o del hiperinsulinismo.
Se debe aclarar que la silimarina y la coenzima Q10
producen dichos efectos teraputicos cuando se los administra
en dosis iguales o superiores a 300 mg de silimarina y 60 mg de
coenzima Q por da (es decir 1 cpsula de Kufer Q recargado dos
veces al da) y por un plazo que no debe ser menor a seis meses
y ptimamente de un ao. Dosis inferiores y perodos menores
de tratamiento han disminuido la eficacia del tratamiento y en
ocasiones no se han obtenido los efectos deseados como lo han
demostrado muchos estudios.
A la dosis y por los perodos recomendados, el Kufer Q
recargado a nivel heptico produce lo siguiente:
Elimina o reduce la esteatosis.
Evita el desarrollo hacia la esteatohepatitis y, si ya el
paciente tiene esteatohepatitis y fibrosis:
Puede revertir la fibrosis aun en casos de cirrosis.
196
A nivel extra-heptico:
Mejora la resistencia a la insulina
Reduce los niveles de hiperinsulinismo cuando que sean
secundarios a una resistencia a la insulina. Por lo tanto el
Kufer Q recargado es til tambin en pacientes con sndrome
de ovario poliqustico en caso de que esta enfermedad est
acompaada de hiperinsulinismo (50 a 60% de los casos) o
en casos de obesidad acompaada de hiperinsulinismo
En pacientes con sndrome metablico y resistencia
a la insulina, mejora los parmetros de los factores de
riesgo cardiovascular como la resistencia a la insulina, la
disfuncin endotelial, la dislipidemia y la tolerancia a la
glucosa.
MECANISMO DE ACCIN
Silimarina: Al ser un inhibidor de la enzima IKK evita el bloqueo
del receptor de la insulina y mejora la sensibilidad a la misma.
Esto se traduce en una disminucin de la lipognesis de novo
en el hgado y una reduccin o eliminacin de la esteatosis. Al
mejorar la sensibilidad a la insulina corrige el hiperinsulinismo.
Dado que el IKK tambin aumenta la expresin del factor de
transcripcin NF-K y ste a su vez incrementa los niveles de
la enzima COX2 y de la IL-6, la silimarina al bloquear la IKK
reduce los niveles de NF-K y ejerce la accin antiinflamatoria y
antifibrtica en hgado encontrada en varios estudios.
Coenzima Q10: Al ser un antioxidante potente evita el estrs
oxidativo y por tanto tiene acciones en la disfuncin endotelial
(preserva la biodisponibilidad de ON y por tanto conserva sus
funciones) y en el proceso de aterosclerosis (evita la formacin
de LDL oxidada y previene su unin al receptor LOX-1), tambin
197
PRESENTACIONES
KUFER Q RECARGADO
Viene en cpsulas que contiene 170 mg de silimarina y 30 mg de
coenzima Q10
KUFER Q FORTE
Es otra presentacin de Kufer Q (silimarina 140 mg, coenzima
Q10, 10 mg), su menor dosificacin puede ser utilizada como
profilaxis del hgado graso o despus del consumo de alcohol o
comidas hipercalricas.
Los pacientes en riesgo de desarrollar NAFLD son los candidatos
para la administracin de este producto (obesos, alcohlicos,
fumadores crnicos, pacientes geritricos, etc)
KUFER Q-C SOBRES
Es otra presentacin de Kufer Q (Vitamina C 1000 mg, silimarina
100 mg, coenzima Q10, 10 mg). Al aadir otro antioxidante se
potencializa su accin sobre la segunda fase del dao heptico.
Puede ser tomada en personas que regularmente toman vitamina
C para fortalecer el sistema inmune con la ventaja que protege el
hgado.
KUFER Q KIDS
Es una presentacin en tabletas efervescentes para nios. Cada
tableta efervescente que se puede diluir en medio vaso de agua (o
tomarla directamente en la boca) contiene 100 mg de silimarina
y 10 mg de coenzima Q10. La dosis es de 1 tableta x da en nios
198
DOSIFICACIN E INDICACIONES
NAFLD: esteatosis simple, esteatohepatitis, cirrosis, fibrosis
heptica: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas
por al menos 6 meses.
Hgado graso alcohlico: esteatosis simple, esteatohepatitis,
cirrosis, fibrosis heptica: dosis 1 cpsula de Kufer Q Recargado
cada 12 horas por al menos 6 meses.
Sndrome metablico o resistencia a la insulina: dosis 1
cpsula de Kufer Q Recargado cada 12 horas por al menos 6
meses, pudiendo la dosis aumentarse a 2 cpsulas cada 12 horas.
Hiperinsulinismo del sndrome de ovario poliqustico: dosis
1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6
meses.
Hiperinsulinismo en la obesidad: como adyuvante a medidas
dietticas, dosis 1 cpsula cada 12 horas de Kufer Q Recargado
por al menos 6 meses o hasta que se recupere el peso normal.
Hiperinsulinismo en la glomerulopata relacionada con la
obesidad: como adyuvante a medidas dietticas, dosis 1 cpsula
cada 12 horas de Kufer Q Recargado por al menos 6 meses o
hasta que se recupere la funcin renal normal
Prediabetes o resistencia a la insulina heptica: manifestada
199
200
PROFILAXIS DE NAFLD
En pacientes que estn en riesgo de padecer NAFLD como
ancianos, personas con sobrepeso, prediabticos, diabticos,
hipertrigliceridemia, uso de anticonceptivos orales de manera
crnica, uso de bloqueadores de los canales de calcio, uso de
antipsicticos, consumo de alcohol, ancianos, personas con
un nivel de actividad fsica muy baja, alcohlicos, fumadores
crnicos, trastornos del sueo, consumo excesivo de fructosa
(ver captulos 10 sobre profilaxis de NAFLD): tomar 1 cpsula de
Kufer Q Recargado por da.
EN PEDIATRA
En nios antes de los 6 aos 1 tableta peditrica por da (100 mg
de silimarina y 10 mg de coenzima Q10).
De 6 a 12 aos: 2 tabletas peditricas
De 12 aos en adelante 1 cpsula de Kufer Q Forte o Kufer Q
Recargado, segn sea el caso (ver indicaciones)
EFECTOS COLATERALES
Ninguna a las dosis recomendadas
CONTRAINDICACIONES
Ninguna. Sin embargo se debe tener precaucin de su uso en
embarazo y lactancia
201
FORMAS COMERCIALES
KUFER Q RECARGADO: Viene en cajas x 20 cpsulas que
contienen 170 mg de silimarina y 30 mg de CoQ10 cada una.
202
CAPTULO 13
CMO DIAGNOTICAR NAFLD SI ES UNA
ENFERMEDAD ASINTOMTICA?.
El NAFLD es tan comn que se reportan incidencias del 33% al
46% en la poblacin general o hasta del 58% en hispanos (40,
498). Por lo tanto, diagnosticar y tratar NAFLD es una tarea de los
mdicos de todas las especialidades (inclusive pediatras) en vista
del peligro que encierra esta entidad para la salud del paciente y
las complicaciones hepticas y cardiovasculares a las que lleva.
Dado que el NAFLD es asintomtico, se debe
primariamente sospechar su existencia. Para ello nos ayuda un
examen general que incluye evaluar los siguientes datos: medidas
antropomtricas (peso, estatura y permetro de la cintura), presin
arterial, un examen de sangre donde se medirn glucosa, insulina,
triglicridos, HDL y creatinina; y un examen de orina para medir
microalbuminuria
Con el peso y la estatura podemos calcular el ndice de masa
corporal (IMC), segn la frmula del apndice 5. El IMC nos
ayuda a diagnosticar sobrepeso si ste es mayor a 25.
La tabla del apndice 1 nos da los valores normales
de IMC para nios segn la edad. Por sobre el percentil 85 se
diagnostica sobrepeso. El apndice 2 nos presenta una tabla de
IMC para adultos.
El permetro de la cintura nos da el diagnstico de obesidad
abdominal si su valor est sobre los 88 cm en mujeres o sobre 102
cm en hombres.
Si existe sobrepeso u obesidad abdominal el paciente
tiene un 70 a 80% de probabilidades de tener NAFLD.
Con la glucosa en ayuno entre 100 a 125 mg/dl podemos
descubrir resistencia heptica a la insulina o prediabetes. Con
203
205
207
Si finalmente se diagnostica NAFLD, el mdico debe estar
conciente de que el paciente tiene riesgo de desarrollar a mediano
o largo plazo cirrosis en el 5-9% de los casos (499) o resistencia
a la insulina o diabetes o enfermedad cardiovascular o coronaria
o enfermedad renal crnica, o alguna de ellas en el 100% de los
casos en el futuro. Si el paciente es un nio de 10 aos, corre el
riesgo de que a temprana edad (30 a 40 aos) padezca de estas
enfermedades o debute con infarto cardaco
En el apndice 6 se presenta un flujograma de la conducta
que debe seguir el mdico que sospecha NAFLD
El tratamiento farmacolgico para el NAFLD incluye:
sensibilizadores de la insulina (metformina, silimarina, resveratrol,
etc) + antioxidantes (coenzima Q10, vitamina C, astaxanthin,
vitamina E, etc).
En caso de microalbuminuria: los sensibilizadores de la
insulina o los inhibidores de los receptores de la angiotensina II
revierten la misma
Si el paciente no tiene NAFLD segn el ultrasonido
(sensibilidad del 80 al 90%) pero se sospecha del mismo, una
tomografa axial computarizada o una resonancia magntica son
diagnsticos en el 100% de casos.
Si an as se descarta NAFLD, pero el paciente tiene
los factores de riesgo de NAFLD mencionados anteriormente
o alguno de los siguientes factores: consumo de alcohol, uso
crnico de anticonceptivos, antihipertensivos, antipsicticos,
antiinflamatorios, consumo frecuente de gaseosas (por su contenido
de fructosa), baja de ejercicio, pacientes sobre los 60 aos, se
deber realizar un rgimen preventivo con sensibilizadores de la
insulina + antioxidantes para evitar la resistencia a la insulina y el
estrs oxidativo que promueven el desarrollo de NAFLD.
Es importante mencionar que la dieta y ejercicio seran el
tratamiento ideal (reducen la resistencia a la insulina, disminuyen
la esteatosis revierten la microalbuminuria, entre otras cosas),
208
CONCLUSIONES
El diagnstico de NAFLD se debe sospechar en todo
paciente con sobrepeso, dislipidemia o intolerancia a la
glucosa.
Concomitantemente con la sospecha o el diagnstico
de NAFLD se debe buscar los componentes de sndrome
metablico.
El ultrasonido en el 85-90 % de casos diagnostica NAFLD.
La TAC y mejor an la resonancia magntica nuclear
diagnostican NAFLD en el 100 % de casos.
209
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236
237
APNDICE 1
238
APNDICE 1
239
APNDICE 2
CURVA PARA EL CLCULO DEL I.M.C.
(NDICE DE MASA CORPORAL)
EN ADULTOS Y NIOS
Peso (libras)
110
130
Bajo Peso
Altura (metros)
1.9
BMI <18.5
150
170
190
210
230
250
270
290
310
330
66
Obesidad
BMI 25-30
BMI>30
63
1.8
511
1.7
57
1.6
53
1.5
40
240
350
411
50
60
70
80
90
100
110
Peso (Kilogramos)
120
130
140
150
160
90
APNDICE 3
TABLA DE CLCULO DEL TEST HOMA-IR
glucosa en mg/100 ml
insulina en uU/ml
GLUCOSA
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
insulina
5
6
0,86 1,04
0,88 1,05
0,89 1,07
0,90 1,08
0,91 1,10
0,93 1,11
0,94 1,13
0,95 1,14
0,96 1,16
0,98 1,17
0,99 1,19
1,00 1,20
1,01 1,21
1,02 1,23
1,04 1,24
1,05 1,26
1,06 1,27
1,07 1,29
1,09 1,30
1,10 1,32
1,11 1,33
1,12 1,35
1,14 1,36
1,15 1,38
1,16 1,39
1,17 1,41
1,19 1,42
1,20 1,44
1,21 1,45
1,22 1,47
1,23 1,48
1,25 1,50
1,26 1,51
1,27 1,53
1,28 1,54
1,30 1,56
1,31 1,57
1,32 1,59
1,33 1,60
1,35 1,61
1,36 1,63
1,37 1,64
1,38 1,66
1,40 1,67
1,41 1,69
1,42 1,70
1,43 1,72
1,44 1,73
1,46 1,75
1,47 1,76
1,48 1,78
7
1,21
1,23
1,24
1,26
1,28
1,30
1,31
1,33
1,35
1,37
1,38
1,40
1,42
1,43
1,45
1,47
1,49
1,50
1,52
1,54
1,56
1,57
1,59
1,61
1,62
1,64
1,66
1,68
1,69
1,71
1,73
1,75
1,76
1,78
1,80
1,81
1,83
1,85
1,87
1,88
1,90
1,92
1,94
1,95
1,97
1,99
2,00
2,02
2,04
2,06
2,07
8
1,38
1,40
1,42
1,44
1,46
1,48
1,50
1,52
1,54
1,56
1,58
1,60
1,62
1,64
1,66
1,68
1,70
1,72
1,74
1,76
1,78
1,80
1,82
1,84
1,86
1,88
1,90
1,92
1,94
1,96
1,98
2,00
2,01
2,03
2,05
2,07
2,09
2,11
2,13
2,15
2,17
2,19
2,21
2,23
2,25
2,27
2,29
2,31
2,33
2,35
2,37
9
1,56
1,58
1,60
1,62
1,64
1,67
1,69
1,71
1,73
1,76
1,78
1,80
1,82
1,84
1,87
1,89
1,91
1,93
1,96
1,98
2,00
2,02
2,04
2,07
2,09
2,11
2,13
2,16
2,18
2,20
2,22
2,24
2,27
2,29
2,31
2,33
2,36
2,38
2,40
2,42
2,44
2,47
2,49
2,51
2,53
2,56
2,58
2,60
2,62
2,64
2,67
10
1,73
1,75
1,78
1,80
1,83
1,85
1,88
1,90
1,93
1,95
1,98
2,00
2,02
2,05
2,07
2,10
2,12
2,15
2,17
2,20
2,22
2,25
2,27
2,30
2,32
2,35
2,37
2,40
2,42
2,44
2,47
2,49
2,52
2,54
2,57
2,59
2,62
2,64
2,67
2,69
2,72
2,74
2,77
2,79
2,81
2,84
2,86
2,89
2,91
2,94
2,96
11
1,90
1,93
1,96
1,98
2,01
2,04
2,06
2,09
2,12
2,15
2,17
2,20
2,23
2,25
2,28
2,31
2,34
2,36
2,39
2,42
2,44
2,47
2,50
2,53
2,55
2,58
2,61
2,63
2,66
2,69
2,72
2,74
2,77
2,80
2,82
2,85
2,88
2,91
2,93
2,96
2,99
3,01
3,04
3,07
3,10
3,12
3,15
3,18
3,20
3,23
3,26
12
2,07
2,10
2,13
2,16
2,19
2,22
2,25
2,28
2,31
2,34
2,37
2,40
2,43
2,46
2,49
2,52
2,55
2,58
2,61
2,64
2,67
2,70
2,73
2,76
2,79
2,81
2,84
2,87
2,90
2,93
2,96
2,99
3,02
3,05
3,08
3,11
3,14
3,17
3,20
3,23
3,26
3,29
3,32
3,35
3,38
3,41
3,44
3,47
3,50
3,53
3,56
13
2,25
2,28
2,31
2,34
2,38
2,41
2,44
2,47
2,50
2,54
2,57
2,60
2,63
2,66
2,70
2,73
2,76
2,79
2,82
2,86
2,89
2,92
2,95
2,99
3,02
3,05
3,08
3,11
3,15
3,18
3,21
3,24
3,27
3,31
3,34
3,37
3,40
3,43
3,47
3,50
3,53
3,56
3,60
3,63
3,66
3,69
3,72
3,76
3,79
3,82
3,85
14
2,42
2,45
2,49
2,52
2,56
2,59
2,63
2,66
2,70
2,73
2,77
2,80
2,83
2,87
2,90
2,94
2,97
3,01
3,04
3,08
3,11
3,15
3,18
3,21
3,25
3,28
3,32
3,35
3,39
3,42
3,46
3,49
3,53
3,56
3,60
3,63
3,66
3,70
3,73
3,77
3,80
3,84
3,87
3,91
3,94
3,98
4,01
4,04
4,08
4,11
4,15
15
2,59
2,63
2,67
2,70
2,74
2,78
2,81
2,85
2,89
2,93
2,96
3,00
3,04
3,07
3,11
3,15
3,19
3,22
3,26
3,30
3,33
3,37
3,41
3,44
3,48
3,52
3,56
3,59
3,63
3,67
3,70
3,74
3,78
3,81
3,85
3,89
3,93
3,96
4,00
4,04
4,07
4,11
4,15
4,19
4,22
4,26
4,30
4,33
4,37
4,41
4,44
16
2,77
2,80
2,84
2,88
2,92
2,96
3,00
3,04
3,08
3,12
3,16
3,20
3,24
3,28
3,32
3,36
3,40
3,44
3,48
3,52
3,56
3,60
3,63
3,67
3,71
3,75
3,79
3,83
3,87
3,91
3,95
3,99
4,03
4,07
4,11
4,15
4,19
4,23
4,27
4,31
4,35
4,39
4,42
4,46
4,50
4,54
4,58
4,62
4,66
4,70
4,74
17
2,94
2,98
3,02
3,06
3,11
3,15
3,19
3,23
3,27
3,32
3,36
3,40
3,44
3,48
3,53
3,57
3,61
3,65
3,69
3,74
3,78
3,82
3,86
3,90
3,95
3,99
4,03
4,07
4,11
4,16
4,20
4,24
4,28
4,32
4,37
4,41
4,45
4,49
4,53
4,58
4,62
4,66
4,70
4,74
4,79
4,83
4,87
4,91
4,95
5,00
5,04
18
3,11
3,16
3,20
3,24
3,29
3,33
3,38
3,42
3,47
3,51
3,56
3,60
3,64
3,69
3,73
3,78
3,82
3,87
3,91
3,96
4,00
4,04
4,09
4,13
4,18
4,22
4,27
4,31
4,36
4,40
4,44
4,49
4,53
4,58
4,62
4,67
4,71
4,76
4,80
4,84
4,89
4,93
4,98
5,02
5,07
5,11
5,16
5,20
5,24
5,29
5,33
19
3,28
3,33
3,38
3,42
3,47
3,52
3,57
3,61
3,66
3,71
3,75
3,80
3,85
3,89
3,94
3,99
4,03
4,08
4,13
4,18
4,22
4,27
4,32
4,36
4,41
4,46
4,50
4,55
4,60
4,64
4,69
4,74
4,79
4,83
4,88
4,93
4,97
5,02
5,07
5,11
5,16
5,21
5,25
5,30
5,35
5,40
5,44
5,49
5,54
5,58
5,63
20
3,46
3,51
3,56
3,60
3,65
3,70
3,75
3,80
3,85
3,90
3,95
4,00
4,05
4,10
4,15
4,20
4,25
4,30
4,35
4,40
4,44
4,49
4,54
4,59
4,64
4,69
4,74
4,79
4,84
4,89
4,94
4,99
5,04
5,09
5,14
5,19
5,23
5,28
5,33
5,38
5,43
5,48
5,53
5,58
5,63
5,68
5,73
5,78
5,83
5,88
5,93
21
3,63
3,68
3,73
3,79
3,84
3,89
3,94
3,99
4,04
4,10
4,15
4,20
4,25
4,30
4,36
4,41
4,46
4,51
4,56
4,61
4,67
4,72
4,77
4,82
4,87
4,93
4,98
5,03
5,08
5,13
5,19
5,24
5,29
5,34
5,39
5,44
5,50
5,55
5,60
5,65
5,70
5,76
5,81
5,86
5,91
5,96
6,01
6,07
6,12
6,17
6,22
22
3,80
3,86
3,91
3,97
4,02
4,07
4,13
4,18
4,24
4,29
4,35
4,40
4,45
4,51
4,56
4,62
4,67
4,73
4,78
4,83
4,89
4,94
5,00
5,05
5,11
5,16
5,21
5,27
5,32
5,38
5,43
5,49
5,54
5,60
5,65
5,70
5,76
5,81
5,87
5,92
5,98
6,03
6,08
6,14
6,19
6,25
6,30
6,36
6,41
6,46
6,52
23
3,98
4,03
4,09
4,15
4,20
4,26
4,32
4,37
4,43
4,49
4,54
4,60
4,66
4,71
4,77
4,83
4,88
4,94
5,00
5,05
5,11
5,17
5,22
5,28
5,34
5,40
5,45
5,51
5,57
5,62
5,68
5,74
5,79
5,85
5,91
5,96
6,02
6,08
6,13
6,19
6,25
6,30
6,36
6,42
6,47
6,53
6,59
6,64
6,70
6,76
6,81
241
APNDICE 4
CURVA DE PRESIN ARTERIAL EN NIOS
SEGN PERCENTILES
Presin arterial sistlica vs Edad
Lneas
percentiles
150
140
99
95
90
130
n
tensi
Hiper
in
n
e
t s
iper
Preh
120
110
mal
Nor
100
90
80
Mediana (lnea percentil 50)
70
60
8
10
Edad en aos
12
14
16
18
100
90
Hiper
80
95
ensin
90
tensi
ert
Prehip
70
al
Norm
60
50
40
Mediana (lnea percentil 50)
30
20
242
8
10
Edad en aos
12
14
16
18
APNDICE 5
FRMULAS Y VALORES NORMALES DE
AYUDA DIAGNOSTICA EN SNDROME
METABLICO E HGADO GRASO EN
ADULTOS.
FRMULAS
Test HOMA-IR: glucosa mg/100 ml x insulina uU/ml
IMC (ndice de Masa Corporal): peso en kilos/(estatura en cm)2
Clculo del ndice del filtrado glomerular (IFG):
IFG=
En esta frmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por
0.85.
Clculo de fibrosis heptica:
-1.675 + 0.037 x edad (aos) + 0.094 x IMC (ndice de masa corporal
en kg/m2) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia en ayuno: si=1; no = 0) +
0.99 x cuociente entre AST(TGO)/ALT(TGP) 0.013 x plaquetas (#
plaquetas x mm3/1000) 0.66 x albmina (g/100ml).
Valores superiores a 0.676 indican fibrosis
ndice cintura/cadera: permetro de la cintura (cm) / permetro cadera
(cm)
VALORES NORMALES
Creatinina plasmtica: inferior a 1.2 mg/ml
243
244
APNDICE 6
FLUJOGRAMA DE DIAGNSTICO Y
TRATAMIENTO DE NAFLD Y RESISTENCIA A
LA INSULINA
FLUJOGRAMA DE DIAGNSTICO , TRATAMIENTO
Y PREVENCIN DE HGADO GRASO NO ALCOHLICO Y
RESISTENCIA A LA INSULINA
Peso (Kg)
2
Talla (m)
IMC>25
>102 cm.
> 88 cm.
Triglicridos
Diabetes
Permetro de cintura
Buscar sndrome de
ovario poliqustico
Valorar enzimas hepticas
( TGO-TGP-GGT )
Valorar resistencia
heptica a la insulina
Glucosa en ayuno
100-125 mg/100ml
Aumento de
enzimas
ECO HEPTICO
Esteatosis
Normal
HIGADO
GRASO
TRATAMIENTO
Kufer Q Recargado
Silimarina 170 mg Coenzima Q10 30 mg
1 c/12 h.
* segn O.M.S.
GLUCOSA
Test HOMA
en ayunas
mg/100ml
INSULINA
en ayunas
uU/ml
405
> 2.5
Valorar si hay
fibrosis
TEST DE BAAT PARA EL DIAGNSTICO DE FIBROSIS HEPTICA
resistencia perifrica
a la insulina
niveles de insulina
Valorar
Curva de tolerancia a la
glucosa para descartar diabetes
Hiperinsulinismo
Alto riesgo
de
hgado graso
Considerar biopsia
para diagnosticar:
Esteatohepatitis
Cirrosis
Cncer
Normal
Esteatosis
simple
Esteatohepatitis
Fibrosis
PROFILAXIS
Kufer Q Forte
1 c/24 h.
BIBLIOGRAFA
Kristina M Utzschneider and Steven E Kahn. The role of insulin in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Endocrinol Metab. 91:4752-4761.2006
Matthew V. potenza and Jeffrey I Mechanick. The metabolic syndrome: definition, global impact, and pathophysiology. Nutr Clin Pract. 24:560-577. 2009
I N Guha, J Parkers, PR Roderick, S Harris, W M Rosenberg. Non invasive markers associated with liver fibrosis in non alcoholic fatty liver disease. Gut 55: 1650-1660. 2006
Biogenet
245
APNDICE 7
VALORACIN DE LA FUNCIN RENAL EN
SNDROME METABLICO
Microalbuminuria en 24 horas: valor normal menor a 30 mg por
da.
La microalbuminuria se refiere a concentraciones menores a 300
mg/da y que no son detectados por una tira reactiva. Valores
persistentes de 30 mg a 300 mg es el signo ms temprano de
posible afectacin renal y es un marcador de futura enfermedad
cardiovascular.
La orina de 24 horas es el patrn de oro para la medicin de
la microalbuminuria pero se acepta que para escrutinio puede
usarse una muestra aislada de orina en la maana. En este caso se
debe relacionar la albuminuria con la creatinuria (albumina mg/ g
creatinina) ya que sta ltima se elimina en forma casi constante
durante todo el da.
TABLA 1
Normal
Microalbuminuria
Microalbuminuria
Ventajas
Desventajas
<30
30-300
>300
Elimina la variacin
en la excrecin
diurna
Sujeta a
errores en la
coleccin
<30
30-300
>300
No depende del
nivel de hidratacin.
Es mayormente
reproducible
Relacin
vara en
funcin de
sexo
Albumina
(mg) 24 h
246
247
Clculo de la prdida
de nefronas
Porcentaje de prdida de nefronas
Creatinina plasmtica (mg %)
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 %
7
6
5
4
3
2
1
en millones de nefronas
15
30
60
120
0,5
1,0
2,0
248
249
D
DAG: diacilglicerol: una molcula intermediaria en el metabolismo
de la glucosa, puede actuar como segundo mensajero para activar
la PKC.
DM2: Diabetes mellitus tipo II.
E
E-SELECTIN: Es una molcula de adhesin molecular que
se expresa en el endotelio como respuesta a ciertas citoquinas
y liga los leucocitos circulantes de la sangre en procesos de
inflamacin.
ERK: Extracelular signal-regulated kinase: son un grupo de
kinasas (fosforilasas) de los aminocidos serina/treonina que
regulan varias funciones como la expresin de varios genes, la
mitosis y la diferenciacin.
F
FA C TO R D E TRANSCRIPCIN: Es una protena que se
liga al ADN para activar la funcin de los genes que controlan.
Esto finalmente se traduce en la sntesis de nuevas protenas.
FAS: Fatty acid synthetase: es una enzima que sintetiza nuevos
cidos grasos.
FasL: Apoptosis Estimulating Fragment: es una protena de
transmembrana que al unirse a su receptor (FasR) desencadena
la apoptosis
FOXO-1: Forhead Box protein 1: Es un factor de transcripcin
que controla los genes involucrados en la gluconeognesis. La
insulina lo inhibe y por tanto reduce la gluconeognesis.
G
Gamma-GT: Gamma-glutamyl transferase o gamma-glutamyl
transpeptidase: es una enzima involucrada en la sntesis y
degradacin del glutatin. Aumenta en casos de enfermedades
251
receptor de la insulina.
IMC: ndice de masa corporal: Una medida para diagnosticar
sobrepeso y obesidad.
IL-6: Interleukina-6: es una citoquina, su principal funcin es
mediar la respuesta inmune y la inflamacin.
IR: Resistencia a la insulina.
IRS: Insulin Receptor Substrate: es una protena (adaptadora)
que se une al receptor de la insulina y sirve como puente entre
ste y otras enzimas que son posteriormente activadas. Hay dos
subtipos el IRS1 y el IRS2.
IRS-1: Insulin receptor substrate -1. Es la primera protena que
el receptor de la insulina fosforila para iniciar la transduccin de
seales de este receptor.
J
JNK: JNC Kinase. Es una fosforilasa (kinasa) de aminocidos
serina. Su activacin responde a diferentes seales de estrs y
entre sus funciones estn inducir la apoptosis.
K
Kupffer: Son macrfagos tisulares hepticos.
M
MAPKs: Mitogen activated protein kinase: son un grupo de
kinasas (fosforilasas) de los aminocidos serina/treonina que
regulan varias funciones como la expresin de varios genes, la
mitosis y la diferenciacin.
MCP: Monocyte chemotactic protein: es una protena que atrae
los monocitos a un foco de inflamacin y all se transforman en
macrfagos.
MMP: Matrix metaloproteinasa son enzimas que degradan la
matriz extracelular en el proceso de su recambio.
MTTP: Microsomal Triglyceride Transfer Protein: Una enzima
253
255
NDICE ALFABTICO
SMBOLOS
-SMA 50, 205
oxidacin 82
oxidacin 82
A
acetaldehdo 68
cido hialurnico 51
cidos grasos 82
cidos grasos libres 103
adiponectina 63
AKT 99
alcohol 68, 71
alzheimer 158
AMPK 63
angiotensina II 136
apnea obstructiva del sueo 39
Apo B 136
apoptosis 123
AST/ALT 51
astaxanthin 186
aterosclertico 187
B
BAAT 49
balonizacin 120
barredores de radicales libres 185
biopsia 44
C
clculos biliares 159
cncer 154
caspasas 126
catepsina 140
clulas espumosas 137
clulas hepticas estelares 121
256
ceramidas 103
CETP 136
ciclo reverso del colesterol 137
cirrosis 123
clearance de insulina 92
Coenzima Q10 201, 198
consumo de alcohol 29
corn syrup 35
COX2 196
cuerpos de Mallory 120
curcumin 205
curva de tolerancia a la glucosa 88
CYP2E1 68
D
diabetes mellitus 139
diacilglicerol 103
dieta 183
disfuncin endotelial 142
dislipidemia 137
E
enfermedad renal crnica 155
epipln 73
esteatohepatitis 117
estrs oxidativo 106
F
fases de dao heptico 117
fenretinide 65
ferritina 50
fosforilacin atpica 101
FOXO1 164
fructosa 34, 175
fumadores crnicos 194
gamma-GT 111
gaseosas 174
glicosilacin 107
glomerulopata
relacionada con la obesidad 151
glutatin 109
glutatin peroxidasa 108
jarabe de maz 35
JNK 103
H
HAIR 49
HbA1c 90, 94
HDL pequeas 136
Helicobacter pylori 145
hepatocarcinoma 125
hgado graso 28
hgado graso en pediatra 167
hgado graso por alcohol 67
hgado graso primario 73
hiperinsulinemia 48
hiperinsulinismo 130, 172
hipertensin 134
hipertrigliceridemia 80
hipertrofia prosttica o cncer 154
HOMA-IR 87, 91
HSL 85
I
IGF 133
IKK 101, 105, 195, 196
IL-6 102
ndice de masa corporal 168
infarto al miocardio 95
inhibidores de la ECA 190
insuficiencia heptica 125
insulina 85
IRS 99
IRS2 101
K
knockout mouse 59, 77
L
leptina 63, 64, 133
lipasa sensible a las hormonas 85
lpidos intrahepticos 75
lipoapoptosis 104, 139
lipognesis de novo 79, 181
LXR 159
M
MAPKs 134, 163
MCP-1 74, 75
megamitocondrias 120
metaloproteinasas 122
metformina 182
microalbuminuria 150
N
N-acetil glucosa amina 79
N-acetilglucosamina 140
NADPH oxidasa 143
NAFLD 28
NAFLD primario 29
NASH 120
necrosis 124
O
obesidad infantil 167
obesidad intraabdominal 76
xido ntrico 142
P
PAI 122
PCR 143
PDX 130
pptido C 92
percentil 85 168
permetro de la cintura 55
PI3K 99
podocitos 157
polimorfismos genticos 32
prediabetes 90
prevalencia 42
prevencin del hgado graso 192
primera fase de agresin al
hgado 117
protena adaptadora 99
Protein Kinasa C 103
PTP-1B 105
R
RBP-4 65
receptores de la muerte 124
renina-angiotensina 65
resistencia a la insulina 58
resistencia a la leptina 173
resistencia heptica a la insulina 87
resistencia perifrica a la insulina 87
resistina 63
resveratrol 182, 204, 202
S
sdLDL 136
segunda fase de
agresin al hgado 120
serina 100
SGK 135
silimarina 195
silimarina + coenzima Q10 171
sndrome de ovario poliqustico 146
258
T
TBARS 113
tejido adiposo 62
tejido adiposo intraabdominal 75
TGF- 50
tirosina 99
TLR-2 33
TNF- 74
U
ubiquinacin 102
ultrasonido 47
V
vitamina E 198
VLDL 80, 136
CONCEPTOS RELEVANTES
P.V.P $ 22,00
259