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UNIVERSIDAD CATLICA DE SANTIAGO DE GUAYAQUIL

Hematologa

APLASIA MEDULAR
[Subttulo del documento]

Contenido
Introduccin..................................................................................................................2
Definicin......................................................................................................................2
Epidemiologia................................................................................................................2
Etiologa y clasificacin.................................................................................................3
Congnita..................................................................................................................3
Adquirida....................................................................................................................3
Anemia de Fanconi........................................................................................................3
Eritoblastopenias..........................................................................................................4
Aplasia pura de clulas rojas.....................................................................................4
Fisiopatogenia...............................................................................................................4
1.-Ausencia o defecto de los precursores hematopoyticos.....................................4
2.-Afectacin del microambiente medular.................................................................4
3.-Reaccin inmune contra el tejido hematopoytico...............................................4
Diagnstico...................................................................................................................5
Tratamiento...................................................................................................................6
Trasplante de mdula sea........................................................................................6
Inmunodepresin.......................................................................................................6
Corticoides.................................................................................................................7
Andrgenos................................................................................................................7
Factores de crecimiento hematopoyticos................................................................8

Introduccin
La aplasia medular es una insuficiencia medular que se caracteriza por la
desaparicin total (aplasia grave) o parcial (aplasia moderada) de los precursores
hematopoyticos en mdula sea, lo que da lugar a una pancitopenia en sangre
perifrica (con la trada clsica de sndrome anmico, infeccioso y hemorrgico). Hay
raras formas congnitas (anemia de Fanconi) pero la mayora son adquiridas (por
txicos, radiaciones, frmacos) si bien en el 50% de los casos no se llega a conocer
el origen (idiopticas). El pronstico y tratamiento (desde trasplante a
inmunosupresores) depende de la severidad de la aplasia. En este tema tambin
incluimos la insuficiencia medular selectiva de precursores de la serie roja
(eritroblastopenia) que puede ser congnita (anemia de Blackfan-Diamond) o
adquirida (con frecuencia asociada a timoma).

Definicin
La Aplasia Medular AM es una insuficiencia Medular cuantitativa que afecta en mayor
o menor medida a las tres series hematopoyticas. Es la desaparicin de tejido
hematopoytico en la mdula sea, que es sustituido por grasa, dando lugar a una
pancitopenia perifrica: anemia, leucopenia y trombopenia. La alteracin puede ser
tanto de la clula stem como del micro-medioambiente que la sustenta. La
afeccin no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad.

Epidemiologia
Estudios retrospectivos, antiguos y metodolgicamente cuestionables, reportaban
incidencias de 13 (Suecia), 5-12 (EEUU) u 8 (Israel) casos/10e6 habitante/ao. Sin
embargo, actualmente se considera que la incidencia de la AM en nuestro medio
esta en el rango de 1,5-4,5 casos/10e6 habitantes/ao. En esta lnea, un estudio
reciente reporta una incidencia de 2,3 casos/10e6 habitantes/ao en el rea
metropolitana de Barcelona.
En ciertas zonas geogrficas del extremo oriente y del sudeste asitico, como Japon
o China, y en pases de menor grado de desarrollo socioeconmico, como Mexico, la
incidencia parece ser de dos a tres veces superior a la referida. Estas diferencias
parecen atribuirse a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos
procedentes de estos pases que residen en Europa o Estados Unidos presentan la
misma incidencia que la poblacin nativa.
La AM tpica es una enfermedad del adulto joven, aunque existe un segundo pico de
incidencia en mayores de 60 aos, y afecta por igual a ambos sexos.

Etiologa y clasificacin
Congnita

Anemia de Fanconi.

Sndrome de Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia


pancretica, displasia metafisaria y neutropenia hipoplsica.
Aplasia asociadada a disqueratosis congnita (muy poco importante).

Adquirida
Idioptica (sin causa que la justifique) (>70% de los casos).
Secundaria (<30% de los casos). Atribuible a:
1. Radiaciones ionizantes:
Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difcilmente superable sin
rescate hematopoytico. Pequeas dosis de forma prolongada: exposicin laboral,
tratamiento de la espondiloartritis anquilopoytica, etc. Dan lugar a una
pancitopenia de tipo crnico.
2. Frmacos:
Dosis/tiempo
dependientes:
citostticos,
udarabina,
cloranfenicol
.Dosis
independientes (mecanismo idiosincrsico): cloranfenicol, butazonas, indometacina,
sales de oro, anticonvulsivantes, antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos,
antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina.
3. Productos qumicos:
Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.), algunos
insecticidas (DDT, lindane, pentaclorofenol).
4. Hepatitis seronegativas (no A - no B - no C):
5-10% de los pacientes con AM adquirida. An no se ha identificado un agente
infeccioso causal.
Otros Virus:
VIH, VEB, HHV-6 (en especial en el post-trasplante hematopoytico). El CMV y el
parvovirus B19 pueden afectar a una o varias lneas hematopoyticas, pero no
suelen producir verdaderas AM. Los virus de las hepatitis A B pueden ocasionar,
excepcionalmente, AM. No parece existir relacin entre el VHC y la AM.
5. Otras causas:
Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tmica, fascitis
eosinoflica (10%), artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra
husped y gestacin (entidad conocida como AM asociada a la gestacin). En
conjunto, un 25% de los pacientes diagnosticados de AM despus de los 50 aos de
edad, presenta una enfermedad autoinmune concomitante.

Anemia de Fanconi
Es un cuadro congnito (autosmico recesivo) definido por la trada: pancitopenia,
roturas cromosmicas y anomalas fsicas (60% casos: malformaciones en huesos del
carpo (pulgar hipoplsico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo, anomalas
renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), hiperpigmentacin cutnea,
etc). Puede transformarse en leucemia aguda, y el tratamiento de eleccin es el
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trasplante alognico de precursores hemopoyticos cuando el paciente tiene un


hermano histocompatible que no exprese la enfermedad. El trasplante de
progenitores de un donante no emparentado cuando no se dispone de donante
familiar es otra alternativa terapeutica y la fuente de celulas a utilizar en el
trasplante puede ser medula osea, sangre periferica o cordn umbilical. Si no hay
donante pueden emplearse andrgenos, factores de crecimiento hemopoytico,
antioxidantes como betacarotenos, vitamina C, E aunque tienen dudosa eficacia y
ademas debe de utilizarse el soporte transfusional solo ante requerimientos clinicos.

Eritoblastopenias
Es una disminucin de precursores eritroides (anemia y reticulocitopenia) con
aumento de eritropoyetina. Hay muerte eritroide acelerada (apoptosis). Es posible
que intervenga un mecanismo autoinmune. Se manifiesta antes de los 18 meses de
vida, y al igual que la anemia de Fanconi, se asocia a alteraciones cromosmicas y a
trastornos fsicos. La clnica es de sndrome anmico ms hepatoesplenomegalia
compensadora. El tratamiento inicial es a base de esteroides y transfusiones. En los
enfermos resistentes a esteroides (20%) debe plantearse el trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos.

Aplasia pura de clulas rojas


Es un sndrome raro que se define por anemia, reticulocitopenia y gran disminucin o
ausencia de precursores eritroides en la mdula sea, siendo la celularidad en lo que
respecta a las otras series hematopoyticas normal. Adems, la eritropoyetina est
elevada para tratar de compensar este dficit eritroide.

Fisiopatogenia
1.-Ausencia o defecto de los precursores
hematopoyticos.
El nmero de clulas CD34+ y otros precursores hematopoyticos disminuyen, as
como su capacidad funcional, lo que se demuestra en cultivos de mdula sea con y
sin factores de crecimiento.

2.-Afectacin del microambiente medular


Una alteracin en el microambiente pudiera ser responsable de una deficiente
replicacin celular en la MO, algunos autores encuentran una disminucin de la
capacidad de proliferacin de las clulas estromales. Esto se atribuye a una
deficiencia en la produccin del ligando del c-Kit por el estroma.
Los niveles sricos de los factores estimuladores de colonias estn generalmente
elevados en la AM, como respuesta biolgica a la pancitopenia. Se ha descrito una
disminucin de la interleucina 1 y el factor de crecimiento de las clulas progenitoras
multipotentes (CPM). La disminucin aislada de estos factores no est reconocida
como causa nica de la enfermedad, sin embargo, una menor produccin de stos
puede ser un problema aadido al defecto de base. Se han asociado niveles
elevados de los factores con manifestaciones clnicas leves o moderadas, y
disminuidos en pacientes que responden lentamente a la inmunosupresin (IS)
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3.-Reaccin inmune contra el tejido


hematopoytico
Para la mayora de los autores, la destruccin de la hematopoyesis por el sistema
inmune desempea un papel central en la fisiopatologa de la AM. Esta hiptesis se
sustenta en la respuesta de los pacientes a suero antilinfoctico, la supresin in vitro
de la proliferacin celular en MO normal por clulas de enfermos y la necesidad de
inmunosupresin previa a la realizacin del TMO singnico.
Se han descrito mltiples mecanismos inmunolgicos en la AA:
Alteraciones de los linfocitos T9, con produccin de gamma interfern y factor de
necrosis tumoral que actan sobre la mitosis, aumentan la expresin del antgeno
Fas en las clulas CD34+ y la apoptosis en las clulas hematopoyticas; depresin
de las colonias hematopoyticas en MO normal por clulas mononucleares de sangre
perifrica y MO de pacientes con AA; proliferacin limitada en nmero de clulas T
en pacientes dependientes de la ciclosporina A (CsA), que indica la presencia de
algn estmulo antignico en la MO; observacin de un clon de clulas CD34+
capaces de destruir clulas hematopoyticas autlogas, existencia de
inmunocomplejos; inhibicin de la formacin de colonias hematopoyticas mediadas
por monocitos macrfagos y en casos raros la produccin por linfocitos B de
anticuerpos inhibidores de la actividad medular.
Como en muchos otros trastornos inmunes se ha observado una predisposicin
gentica unida a los antgenos de histocompatibilidad (HLA) clase II,
fundamentalmente el HLA-DR2. Se ha demostrado una mayor frecuencia del alelo
DRB1*1501 en el genotipo que determina el HLA-DR2, lo cual pudiera estar asociado
con la susceptibilidad inmune en la aplasia. Aunque los mecanismos por los cuales
un agente qumico o biolgico altera la inmunidad no estn bien definidos, la
asociacin con drogas se ha inferido por estudios epidemiolgicos, nunca por anlisis
de laboratorio sistemticos, y es poco probable que una clula o citocina aislada sea
la nica causa de la enfermedad.

Diagnstico
El diagnstico se realiza por las manifestaciones clnicas secundarias a la
pancitopenia: fatiga, astenia, palpitaciones, taquicardia, palidez cutneo-mucosa,
equimosis, petequias, gingivorragia, hemorragias viscerales e infecciones frecuentes.
En el aspirado y en la biopsia de MO adems de la hipocelularidad con depresin de
los 3 sistemas hemopoyticos, puede existir un aumento de linfocitos, clulas
plasmticas, fibroblastos, y en ocasiones hemofagocitosis.
En la actualidad, un grupo de investigadores sugiere la utilizacin de mtodos no
invasivos, como la resonancia magntica, para la clasificacin y cuantificacin del
contenido medular.
La observacin de eritroblastos circulantes en sangre perifrica puede hacer suponer
un error diagnstico, sin embargo, se han descrito pacientes con AA tpica y
eritroblastos circulantes con buena respuesta a los tratamientos especficos.

Se describen factores de mal pronstico, tales como: hemorragias y rpido deterioro


clnico al inicio de la enfermedad, mayor intervalo de tiempo entre el comienzo de
los sntomas y el diagnstico, sexo masculino, ms del 70 % de clulas no mieloides
en mdula sea, reticulocitopenia, neutropenia y trombocitopenia severas y menos
del 11 % de utilizacin del hierro en el estudio ferrocintico. En algunos estudios la
edad, la etiologa, las cifras de hemoglobina y la celularidad de la MO no tienen valor
pronstico aislado.
Aunque existen varias formas de clasificar la severidad de la enfermedad,
internacionalmente son aceptados los criterios de Camitta44 que definen como AA
severa: 1. MO con menos del 25 % de la celularidad normal o menos del 50 % de
celularidad con menos del 30 % de tejido hematopoytico y al menos 2 de los 3
estudios perifricos siguientes: nmero absoluto de neutrfilos menor de 500/L,
plaquetas menores que 20,000/L y anemia con porcentaje de reticulocitos corregido
menor de 1 %. La neutropenia severa (menor de 200/L) determina un subgrupo
muy severo de peor pronstico.
Dentro de la AA merece una consideracin especial la forma congnita o anemia de
Fanconi. Clnicamente se asocia con zonas de hiperpigmentacin de la piel (manchas
caf con leche), baja talla corporal, anormalidades esquelticas como: ausencia del
pulgar, ausencia o hipoplasia del primer metacarpiano, pulgares con 3 falanges,
disminucin del nmero de puntos de osificacin, ausencia del radio de un brazo o
de ambos, atrofia hipotenar y otras. Malformaciones renales: agenesia renal y rin
en herradura; alteraciones del sistema nervioso, microcefalia, microoftalmia, retraso
mental, ptosis parpebral, estenosis del conducto lagrimal, sordera, estravismo,
nistagmo e hiperreexia. Tambin se ha descrito hipogenitalismo y atrofia del bazo.
Su diagnstico se realiza entre los 6 y 8 aos de edad, aunque puede aparecer en
etapas posteriores de la vida; en el adulto puede ser difcil si no presenta
malformaciones congnitas o antecedentes familiares de la enfermedad.

Tratamiento
Trasplante de mdula sea
El TMO es el tratamiento curativo de eleccin en los pacientes jvenes, ya que
remplaza las clulas progenitoras hematopoyticas por MO normal. Las principales
desventajas son que slo una minora de los pacientes tienen un hermano HLA
idntico que pueda ser donante y que pueden ocurrir complicaciones graves
relacionadas con este proceder como infecciones, neumontis intersticial y
enfermedad injerto contra husped (EICH). El fallo del injerto ocurre con mayor
frecuencia que en otras patologas, especialmente en pacientes politransfundidos. En
la actualidad se comunica una sobrevida global del 50 al 90 % entre los 3 y 10 aos
de seguimiento. La mejora de los resultados se atribuye a la introduccin de la
globulina antitimoctica y dosis bajas de radioterapia en el rgimen de
acondicionamiento (RA), utilizacin de la ciclosporina A (CSA) en la prevencin y
tratamiento de la EICH, as como a mejora de los tratamientos de apoyo.
El TMO de donantes no familiares fenotpicamente idnticos, precedidos de RA
intensivos es til en nios y adultos jvenes sin donante familiar que no respondan a
la IS convencional. El trasplante de donantes parcialmente compatibles se ha
realizado poco, con resultados no satisfactorios. Actualmente se emplean otras
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fuentes alternativas como las clulas progenitoras de la sangre perifrica y del


cordn umbilical.
El TMO, al lograr el remplazo total de las clulas progenitoras, es el tratamiento
curativo de eleccin de la AA en el paciente joven que tiene un donante HLA idntico
y condiciones fsicas adecuadas. Sin embargo, las complicaciones tempranas
durante el proceder y tardas como la EICH crnica, esterilidad, disfunciones
endocrinas y enfermedades malignas, aumentan la morbiletalidad de ste.

Inmunodepresin
Esta teraputica ha demostrado ser eficiente en la AA, con un 40 a 80 % de
respuesta a una droga o a la combinacin de stas. Las recadas se producen en el
30 % de los enfermos y la respuesta a un segundo ciclo es en general buena. A
diferencia del TMO en general no se restaura totalmente la hematopoyesis normal y
persisten anemia, leucopenia y/o trombocitopenia ligeras o moderadas, pero sin
requerimientos de transfusiones, ni riesgo severo de infecciones. Esta recuperacin
slo parcial se cree que se deba a una inhibicin mantenida de la MO por los
linfocitos o a una prdida irreversible de las clulas progenitoras.
A diferencia del TMO en general no se restaura totalmente la hematopoyesis normal
y persisten anemia, leucopenia y/o trombocitopenia ligeras o moderadas, pero sin
requerimientos de transfusiones, ni riesgo severo de infecciones. Esta recuperacin
slo parcial se cree que se deba a una inhibicin mantenida de la MO por los
linfocitos o a una prdida irreversible de las clulas progenitoras.
Los inmunosupresores ms utilizados son inmunoglobulinas purificadas de plasma de
animales inmunizados con timocitos de nios en el caso de la gammaglobulina
antitimoctica (GAT) y linfocitos del conducto torcico para la gammaglobulina
antilinfoctica (GAL). Ambas producen lisis de los linfocitos T del humano, aunque
tambin actan sobre los linfocitos B, las clulas asesinas naturales, monocitos,
clulas de adhesin y se ha comunicado que estimulan la proliferacin de las clulas
T in vitro y promueven la secrecin de algunos factores de crecimiento. La
combinacin de varios mecanismos de accin podra ayudar a explicar los mejores
resultados obtenidos en relacin con otros inmunosupresores especficos contra las
clulas T y las respuestas tardas al tratamiento. La administracin de
gammaglobulinas se puede acompaar de aumento transitorio de las enzimas
hepticas, manifestaciones txicas de tipo anafilcticas y ms frecuentemente de
enfermedad del suero. Estas 2 ltimas complicaciones pueden ser atenuadas con la
asociacin de corticosteroides.
La CsA es otro inmunosupresor que acta por inhibicin de la produccin de citocinas
por los linfocitos T y bloquea la induccin de los receptores de la interleucina 2,
evitando la activacin de las clulas T. Con su uso se describen resultados
contradictorios, algunos comunican hasta el 50 % de remisin inicial sin diferencias
significativas con la GAL y otros respuestas ocasionales. El tratamiento con esta
droga requiere el monitoreo y ajuste de la dosis segn los niveles de creatinina.
Nuevos inmunosupresores se han incorporado en la actualidad, como la
ciclofosfamida, el receptor de molculas de citocinas solubles y los anticuerpos
monoclonales contra los linfocitos T con resultados esperanzadores.

La IS no logra restaurar la hematopoyesis totalmente, pero desaparecen los


requerimientos de transfusiones y disminuye el riesgo de infecciones y
sangramientos. Las manifestaciones txicas son menos severas y mejor toleradas
por enfermos en malas condiciones generales, pero ms de un tercio de los
pacientes tienen recadas y tiene el gran inconveniente de la mayor frecuencia de
enfermedades malignas tardas

Corticoides
La utilizacin de dosis altas de corticosteroides como tratamiento de IS ha sido muy
discutida. El 50 % de respuesta comunicado por Bacigalupo y otros en 1979 no se ha
reproducido en otros estudios. La asociacin de dosis variables de corticosteroides
con otros inmunosupresores tambin es contradictoria. Algunos trabajos describen
buenos resultados en la respuesta inicial, no as en la sobrevida total, y otros lo
contradicen. Es importante destacar que los corticosteroides an en dosis bajas
producen toxicidad significativa.

Andrgenos
Producen respuesta hematolgica ocasionalmente, pero no aumentan la
sobrevida.Se comunica una mortalidad de ms del 60 % en los primeros meses en
pacientes tratados solamente con andrgenos y corticosteroides. Algunos beneficios
se describen cuando se asocian con otros inmunosupresores, especficamente en
aplasias moderadas y mujeres.

Factores de crecimiento hematopoyticos


Los factores de crecimiento hematopoyticos endgenos estn normales o elevados
en la mayora de los pacientes con AA. La administracin de factores estimuladores
de colonias granulocticas (FEC-G) y/o grnulo-macrfago (FEC-GM) farmacolgicos
puede aumentar el nmero de neutrfilos, pero generalmente en pacientes con
mielopoyesis residual y sin neutropenia severa. El empleo combinado de factores
con mecanismos sinrgicos y efecto multilineal (interleucina 3, FEC-GM,
trombopoyetina y eritropoyetina), pudiera mejorar la respuesta teraputica en
algunos enfermos. El uso de estos factores como nico tratamiento inicial no es
recomendable, porque los resultados no son adecuados y porque la demora en la
administracin de IS TMO disminuye las posibilidades de respuesta del paciente.
Estn indicados para acelerar la recuperacin de los neutrfilos despus del
trasplante, durante la IS para estimular temporalmente la produccin de los
granulocitos y en el paciente neutropnico crnico que no responde a la terapia
convencional