Su lugar de nacimiento no est claro. Algunos autores lo sitan en
Fermoselle (actualmente en la provincia de Zamora) y otros en alguno de los municipios de la provincia de Salamanca que llevan la palabra encina en el nombre como Encina de San Silvestre o La Encina.
Se gradu en Leyes en la Universidad de Salamanca, donde tuvo como
maestros a Nebrija y quizs a su hermano Diego de Fermoselle, que fue catedrtico de msica. Se form musicalmente en la capilla de msica de la Catedral de Salamanca que dirigi Fernando de Torrijos entre 1485 y 1498, donde entr como mozo de coro en 1484 y ascendi a capelln en 1490. A la muerte de Torrijos, Encina aspir a su puesto de maestro de capilla, pero finalmente acab recayendo en su amigo, tambin autor dramtico, Lucas Fernndez, lo que llev a Encina a abandonar Espaa y viajar a Italia.
En 1492 entr al servicio del segundo duque de Alba en cuya corte se
encargara de organizar festejos y escribir comedias y msica. En la noche de Navidad de 1492, se representaron por primera vez dos de sus glogas dramticas, en el castillo de Alba de Tormes. Protegido de don Gutierre, hermano del segundo duque, don Fadrique, vivi en la villa ducal. Tom posesin por procuracin del arcedianato de Mlaga.
A partir de 1500 vivi en Roma, donde goz de la proteccin de varios
papas, entre ellos Alejandro VI, Julio II y Len X; este ltimo lo apreci especialmente como cantante y lo tuvo como tal en su capilla. Estuvo viajando de Roma a Espaa varias veces entre 1510 y 1519, hasta asentarse finalmente en Len para desempear el priorato de la catedral que le concedi el papa en ese ltimo ao, en que parti de nuevo, como peregrino, hacia Jerusaln; en el monte Sina cant su primera misa. El viaje est narrado en su Trivagia o Va sagrada a Hierusalem (Roma, 1521). Muri en Len, desempeando su priorato, en 1529. En 1534 sus restos fueron trasladados a la catedral de Salamanca, donde an hoy sigue enterrado