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ORGANOS FOSFORADOS

ORGANOS FOSFORADOS

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Diagnóstico El diagnóstico en toxicología se basa en los mismos pilares que el de otras especialidades médicas: la anamnesis, la exploración física y las

exploraciones complementarias. La anamnesis es la base del diagnóstico en el 95% de las intoxicaciones. La mayoría de los pacientes que sufren una intoxicación están conscientes y, cuando son atendidos, revelan la historia de su contacto con el producto tóxico; sin embargo, no es infrecuente que, tras una ingesta voluntaria de fármacos, los enfermos estén confusos y no recuerden qué sustancia han ingerido (sobre todo si han asociado etanol) o se nieguen a manifestar el tipo de medicamento ingerido o, más raras veces, mientan intencionadamente al ser interrogados sobre esta cuestión. Más difícil de precisar es, por lo general, la dosis del tóxico, tanto por los factores que se acaban de citar como por intentos deliberados de llamar la atención o de restar importancia al episodio. Por todo ello, la información referente al tipo y a la cantidad de sustancia tóxica ha de tomarse siempre con ciertas reservas. Se debería también intentar precisar el tiempo transcurrido desde la intoxicación, ya que este intervalo influye en la puesta en práctica de algunos tratamientos. Cuando el paciente está inconsciente, la anamnesis debe realizarse con los familiares, amigos o compañeros de trabajo, en particular con quienes compartieron con el paciente las últimas horas de aparente normalidad. Si no se obtuviese suficiente información, debe investigarse el lugar de residencia habitual y dónde ha sido hallado el paciente, en busca de fármacos, drogas de abuso u otras sustancias potencialmente tóxicas. La exploración física permite apoyar o establecer una hipótesis diagnóstica y, en cualquier caso, ayuda a calibrar la gravedad de una intoxicación (tabla 349.1 ).

Entre las exploraciones complementarias de importancia diagnóstica, pronóstica o terapéutica que se pueden practicar a un intoxicado destacan las analíticas general y toxicológica, la radiografía y el ECG. En relación con la primera, el hematócrito, la glucemia, la creatinina, el ionograma y el equilibrio acidobásico constituyen los cinco parámetros de los que se debe disponer para evaluar y tratar cualquier intoxicación clínicamente grave; a ellos deben añadirse otros (gasometría arterial, calcemia, protrombina, osmolaridad, hiato aniónico, etc.) en función de la sospecha diagnóstica. La analítica toxicológica urgente debe solicitarse sólo en casos graves, por ejemplo, cuando se sospecha la etiología tóxica ante un coma o trastornos del medio interno de origen desconocido, o cuando el conocimiento de la concentración en sangre de un tóxico puede tener interés terapéutico (teofilina, litio, digoxina, fenobarbital, metanol, etilenglicol) o implicaciones médico-legales (algunos casos de intoxicación etílica). Del mismo modo, no está justificado el análisis cuantitativo de algunos tóxicos, por ejemplo, de benzodiacepinas, a un paciente en el que existe sospecha fundada de la ingesta de dicho fármaco, que present un cuadro clínico a leve y en el que el tratamiento no variará aunque se conozca este dato. En ningún caso se deben pedir pruebas de detección toxicológica amplia y sin ningún tipo de orientación diagnóstica; cuando ésta no existe, pero se sospecha una etiología tóxica, el clínico debe acordar con el analista unas prioridades a investigar. Los resultados obtenidos por el laboratorio deben ser siempre interpretados con cautela, debido a la diferente susceptibilidad de los individuos a las sustancias tóxicas y a la posibilidad de que el enfermo tenga un fenómeno de tolerancia por consumo crónico, y en ningún caso estos resultados deben anteponerse a la clínica. La radiografía de tórax tiene interés en los pacientes expuestos a gases y vapores irritantes, en los que presentan signos o síntomas de insuficiencia respiratoria y en todos los casos de intoxicaciones graves, porque es en el aparato respiratorio donde asientan el mayor número de complicaciones (edema pulmonar, broncoaspiración, neumonía, atelectasia). La radiografía de abdomen tiene un interés más limitado, excepto en la ingesta de cáusticos, pero permite confirmar la ingesta de sustancias radioopacas (hierro, bismuto, bario, arsénico, mercurio, litio,

carbamacepina) y descubrir la presencia de drogas ilegales ocultas en el tubo digestivo o la vagina (body-packers). El ECG tiene interés en todos los casos graves (el hallazgo de trastornos del ritmo, de la conducción o de la repolarización puede contribuir a orientar el diagnóstico) y en las intoxicaciones en las que participan sustancias cardiotóxicas (digoxina, antiarrítmicos, antidepresivos cíclicos).

Evaluación inicial y prioridades terapéuticas Todos los pacientes expuestos de forma aguda a un tóxico deben ser sometidos a una rápida valoración clínica de sus constantes vitales, a un apoyo sintomático de las funciones que se encuentren comprometidas y, en caso necesario, a medidas de tratamiento específico y de descontaminación. Aunque el médico debe intentar siempre identificar el tóxico responsable, su búsqueda nunca debe retrasar el inicio de estas medidas terapéuticas que pueden ser de gran importancia para el paciente. Los aspectos que se han de revisar, tanto en el medio extrahospitalario como en el intrahospitalario, son los siguientes: Vía aérea La valoración de las funciones vitales incluye, en primer lugar, la comprobación de que la vía aérea se encuentra libre; ésta puede obstruirse por saliva y secreciones mucosas, restos de vómito, prótesis dentarias o una simple caída de la lengua hacia atrás. Si se observan signos o síntomas de obstrucción de la vía aérea, el tratamiento puede consistir en retirar manualmente los cuerpos extraños, aspirar las secreciones, colocar un tubo de Mayo, hiperextender el cuello o, en último caso, proceder a la intubación traqueal. En caso de coma, se colocará al enfermo en posición de semidecúbito lateral izquierdo y con la cabeza baja, para disminuir el riesgo de broncoaspiración en caso de vómito, controlando estrechamente la evolución de la función respiratoria. Ventilación y oxigenación La causa más frecuente de hipoventilación es la depresión del centro respiratorio por la acción de psicofármacos, etanol, opiáceos o disolventes clorados. También la obstrucción de la vía aérea o las crisis convulsivas de repetición pueden provocar hipoventilación. La hipoxemia puede ser secundaria a la hipoventilación u obedecer a diversas complicaciones sobre el árbol respiratorio, como broncoaspiración, atelectasia o edema agudo de pulmón. Hay otras causas de hipoxia tisular sin hipoxemia, como el bloqueo en el transporte de oxígeno por formación de carboxihemoglobina o metahemoglobina, o la interrupción de la respiración mitocondrial por presencia de ácido sulfhídrico o cianhídrico. El tratamiento inmediato de la hipoventilación central consiste en la intubación traqueal y/o la ventilación mecánica y, en su defecto, la respiración asistida con balón autohinchable acoplado a una mascarilla o el boca-boca. Se dispone de antídotos (tabla 349.2 ) que pueden revertir la hipoventilación secundaria a una sobredosis de opiáceos (la naloxona) o de benzodiacepinas (el flumazenilo). Los denominados analépticos respiratorios, incluyendo la aminofilina, se consideran obsoletos o claramente contraindicados. El tratamiento de la hipoxemia es la oxigenoterapia, aplicada por los métodos convencionales. En ocasiones, el oxígeno constituye un antídoto o medida terapéutica de extraordinario valor, que debe ser aplicado de forma muy temprana, como es el caso de las intoxicaciones por monóxido de carbono, metahemoglobinizantes, ácido sulfhídrico o cianhídrico.

El paciente puede presentar distrés respiratorio, casi siempre por broncoaspiración, y en ocasiones causado por el propio tóxico (heroína, paraquat), con hipoxemia refractaria, que requiera ventilación mecánica con presión positiva telespiratoria (PEEP). La broncoaspiración justifica una antibioterapia que, si no existen factores que hayan modificado la flora orofaríngea (trastornos digestivos, estancia hospitalaria superior a 48 h), puede iniciarse con una combinación de amoxicilina-ácido clavulánico. Circulación La hipotensión arterial es la manifestación cardiovascular más frecuente en las intoxicaciones y puede tener múltiples causas: hipovolemia por vómitos, diarrea o falta de ingesta, disminución de las resistencias periféricas por bloqueadores alfa o fenotiazinas, disminución de la contractilidad cardíaca por barbitúricos o antidepresivos tricíclicos o, finalmente, trastornos del ritmo cardíaco (bloqueadores beta, antagonistas del calcio). Su tratamiento habitual (p. ej., en la intoxicación por hipnosedantes) incluye la corrección de una eventual hipoxemia, la posición en Trendelenburg, la canalización venosa y la perfusión de cristaloides (suero fisiológico) o de expansores plasmáticos. En casos refractarios, los enfermos pueden precisar control de la presión venosa central y de las presiones vasculares pulmonares, evaluación del gasto cardíaco, monitorización electrocardiográfica y fármacos vasoactivos (dopamina, dobutamina o noradrenalina). Las intoxicaciones por agentes cardiotóxicos pueden requerir, además, el uso de antídotos específicos (anticuerpos antidigitálicos, glucagón; tabla 349.2 ). En el paro cardíaco están indicadas las medidas habituales de reanimación, mantenidas durante un período de tiempo prolongado. Carbón activado Es una sustancia con gran capacidad adsorbente para muchos tóxicos, constituyendo una alternativa o un complemento a las maniobras de vaciado gástrico en las ingestas recientes (menos de 2 h) de una dosis tóxica, aunque no hay estudios controlados que haya n demostrado su eficacia clínica en las intoxicaciones agudas. Se administra por vía oral o, más comúnmente, por sonda nasogástrica después de haber vaciado el estómago. Los únicos casos en los que está contraindicado o es ineficaz son las intoxicaciones por cáusticos, ácido bórico, cianuro, hierro, litio, etanol, metanol, etilenglicol y derivados del petróleo. La dosis inicial, y habitualmente única, en el adulto es de 1 g/kg diluido en unos 250 mL de agua. En casos de ingestión de cantidades masivas de sustancia tóxica que se acompañen de un enlentecimiento del peristaltismo intestinal (hipnosedantes), de preparaciones farmacéuticas de tipo retard o de sustancias con recirculación enterohepática activa (digitoxina, carbamacepina, meprobamato, indometacina, antidepresivos tricíclicos, Amanita phalloides) o en aquellas en las que se ha demostrado que pueden ser adsorbidas por el carbón a partir de los capilares de la mucosa intestinal (fenobarbital, digoxina, teofilina), se administrarán dosis repetidas de 0,5 g/kg cada 3 h, hasta un máximo de 24 h o hasta que se objetive la mejoría del paciente o se obtengan deposiciones con carbón. El efecto secundario más frecuente lo constituyen los vómitos, por lo que debe preverse el riesgo de broncoaspiración en pacien tes con depresión de la conciencia. Las dosis repetidas de carbón activado producen estreñimiento, por lo que han de asociarse a un catártico (sulfato sódico o magnésico, 30 g en una solución acuosa al 30%, en una dosis única).
OPIACEOS

Introducción

La intoxicación aguda por fármacos opiáceos es una entidad clínica frecuente, resultado de la expansión de la epidemia por consumo de heroína (fig. 351.1 ). Las principales consultas en los servicios de urgencias son demandas por síndrome de abstinencia e información para tratamiento, admisiones por afección orgánica asociada, especialmente enfermedades infecciosas y sobredosis. La intoxicación aguda por opiáceos o sobredosis es una urgencia vital que, tratada adecuadamente y a tiempo, rara vez es causa de muerte. Causas y factores de riesgo El mecanismo fisiopatológico letal de la intoxicación por opiáceos radica en su efecto directo sobre el centro respiratorio, pudiéndose desarrollar depresión respiratoria y la consiguiente asfixia del individuo. Una dosis masiva de la droga es causa suficiente, aunque no siempre única, para explicar el fenómeno de la sobredosis. Entre las causas atribuibles a la sustancia cabe destacar la riqueza variable de la droga y los adulterantes con que se diluye. La riqueza de la heroína que se vende en la calle es muy variable (media, entre el 15 y el 30%); por ello, cualquier espécimen con mayor riqueza de la habitual puede ser el origen de una sobredosis. Los adulterantes más comunes son azúcares, otros productos farmacológicamen inactivos y te psicofármacos. En nuestro medio nunca se ha demostrado la existencia de heroína adulterada con quinina o estricnina ni tampoco se ha detectado, hasta el momento, la existencia de drogas de síntesis como los análogos del opiáceo fentanilo, productos de extraordinaria potencia y con un estrecho margen entre la dosis analgésica y la letal. Además, existen otros factores que contribuyen al riesgo de sobredosis y que están relacionados con el estado previo de la persona. La afección orgánica asociada puede constituir un factor predisponente, y ello cobra hoy un gran interés dada la elevada incidencia de sida en los heroinómanos. Éstos desarrollan una gran tolerancia, de forma que llegan a autoadministrarse cantidades de principio activo que serían letales para una persona no dependiente. En este sentido, se ha demostrado que otro factor de riesgo estaría relacionado con la periodicidad en el consumo de heroína; así, los heroinómanos desintoxicados que recaen, al haber perdido la tolerancia que había n desarrollado durante la dependencia, son mucho más sensibles a las dosis habituales de heroína. Los factores predisponentes reconocidos como de mayor importancia son el consumo simultáneo de otros psicofármacos y la presentación de alteraciones súbitas en los mecanismos de tolerancia. Los efectos agonistas de los opiáceos pueden ser sinérgicos con los de otros fármacos psicoactivos, y resulta que entre las principales sustancias objeto de abuso complementario por los heroinómanos destacan las benzodiacepi as. Asimismo, según n el entorno en el que se autoadministran la droga, los heroinómanos pueden perder la tolerancia por mecanismos comportamentales, existiendo un mayor riesgo de sobredosis cuando se autoadministran la droga en lugares o condiciones no habituales, sin que necesariamente la riqueza de la heroína sea mayor. Cuadro clínico y diagnóstico diferencial La intoxicación aguda por opiáceos presenta una tríada clásica de signos: miosis puntiforme, depresión respiratoria y coma. Sólo la intoxicación por insecticidas organofosforados puede cursar también con la tríada antes descrita. La presencia de estigmas cutáneos de venopunción puede orientar el diagnóstico, si bien esta exploración física puede ser negativa, ya que se han descrito sobredosis en consumidores por vía intranasal o pulmonar. El problema clínico más urgente es el enlentecimiento o irregularidad del ritmo respiratorio que suele preceder al paro respiratorio y cardíaco. La presencia de cianosis es un signo tardío y grave de sobredosis. La miosis puntiforme constituye el signo más precoz para el diagnóstico diferencial con la intoxicación por otras drogas. No obstante, las pupilas pueden estar dilatadas por hipoxia extrema o en sobredosis por petidina (opiáceo con propiedades anticolinérgic as), si bien ésta es una entidad muy rara. El diagnóstico causal sólo puede efectuarse demostrando la presencia de opiáceos en sangre (morfina en sobredosis por heroína), aunque se trata de un análisis químico que requiere tiempo y que no está al alcance de todos los centros. Por tanto, el diagnóstico indirecto y definitivo sería la respuesta positiva del paciente a la administración de naloxona. Dada la distinta tolerancia que desarrollan los heroinómanos, los niveles plasmáticos de morfina presentan una gran variabilidad interindividual. Los metabolitos de la morfina, especialmente la morfina-6-glucurónido, tienen propiedades agonistas, por lo que el

grado de conciencia del paciente tiene un paralelismo relativo con la cantidad global de morfina y metabolitos en plasma. Insecticidas organofosforados Son derivados del ácido fosfórico, que presentan una estructura química inestable y se hidrolizan con rapidez, razón por la cual, a diferencia de los organoclorados, no entrañan el riesgo de acumularse en el medio ambiente. En los últimos años, este tipo de insecticidas ha adquirido una mayor notoriedad por su potencial utilización como arma química (guerra IránIraq, guerra del Golfo Pérsico) y para cometer actos terroristas (atentados en el metro de Tokio). Su toxicidad es muy variable, oscilando la dosis potencialmente letal por vía oral entre 10 mg para el paratión y 60 g para el malatión (tabla 353.1 ). Los organofosforados son bien absorbidos por las vías cutaneomucosa, respiratoria y digestiva. Tienen un amplio volumen de distribución y son metabolizados en el hígado a través del citocromo P450, generándose, en ocasiones, compuestos aún más tóxicos. Mecanismo de acción Tanto en el hombre como en los insectos, los organofosforados causan una inhibición de la acetilcolinesterasa por fosforilación, lo que conduce a una acumulación del neurotransmisor acetilcolina en los receptores y a la consiguiente hiperestimulación y posterior interrupción de la transmisión nerviosa, que puede llevar, en casos graves, a la insuficiencia respiratoria y a la muerte. En el hombre, la acetilcolina se encuentra en las terminaciones posganglionares del parasimpático (receptores muscarínicos), en las sinapsis neuromusculares (receptores nicotínicos), en los ganglios simpáticos y parasimpáticos (receptores nicotínicos) y en el SNC. Todos los organofosforados son también inhibidores de la acetilcolinesterasa eritrocitaria (o colinesterasa verdadera) y de la colinesterasa plasmática y la hepática (o seudocolinesterasas), y aunque no se conocen repercusiones clínicas de este hecho, su monitorización permite establecer, con ciertas limitaciones, la gravedad de la intoxicación y el tiempo transcurrido desde la exposición al insecticida. También inhiben la esterasa neurotóxica, una enzima que se ha relacionado con la neuropatía retardada. Cuadro clínico La clínica dependerá del tipo de organofosforado, de la vía de entrada, de la dosis y de la sensibilidad individual; los casos más graves suelen deberse a la ingesta del pesticida. Tras la exposición aguda, el cuadro clínico es consecuencia de la acumulación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas, presentándose combinaciones de los signos y sí tomas descritos en n la tabla 353.2 . Los trastornos del ritmo cardíaco, el coma convulsivo y la insuficiencia respiratoria son posibles causas de muerte. Dada su alta lipofilia, algunos organofosforados, como el fentión, pueden permanecer días o semanas en el organismo y ocasionar una persistencia de la sintomatología o una recidiva del cuadro clínico tras un período de recuperación. Algunos autores han definido un síndrome intermedio que aparece en un 8% de los intoxicados, generalmente los más graves, a las 24-96 h de la intoxicación y tras haber superado la fase colinérgica, caracterizado por la afección de los músculos respiratorios, proximales de las extremidades y flexores del cuello; este síndrome, que otros autores atribuyen a una reintoxicación endógena, puede persistir durante varios días o semanas y acompañarse de una importante insuficiencia ventilatoria. Manifestaciones clínicas tardías o crónicas son la neuropatía periférica y los trastornos de la conducta, la memoria o el estado de ánimo, que pueden aparecer a las 2-3 semanas de la exposición, y cuyo mecanismo patogénico se relaciona con la inhibición de la esterasa

neurotóxica, y que tampoco responden a la atropina ni a las oximas. La recuperación puede tardar meses o años y ser incompleta. Laboratorio No existen datos analíticos generales (hematológicos o bioquímicos) característicos. Aunque algunos organofosforados o sus metabolitos pueden ser detectados directamente en muestras biológicas, el procedimiento requiere una complejidad técnica que no se encuentra al alcance de la mayoría de los laboratorios; por ello, el análisis toxicológico se realiza indirectamente, a través de la determinación de la actividad de las colinesterasas intraeritrocitarias y plasmáticas, considerándose que las primeras reflejan mejor la gravedad de la intoxicación. Los niveles normales de colinesterasa eritrocitaria son de 29-36 U/g de Hb, mientras que los de la colinesterasa sérica oscilan entre 7 y 19 U/mL; sin embargo, existe una amplia variación individual en estas cifras, que son influidas tanto por factores genéticos como por diversas enfermedades; por ello, en las intoxicaciones agudas es importante para el diagnóstico y la evolución seguir la curva de colinesterasas. La colinesterasa sérica es más sensible pero menos específica para el diagnóstico, regenerándose espontáneamente en días o semanas, mientras que la eritrocitaria puede tardar 3 o 4 meses en normalizarse. Medidas de soporte y descontaminación Cuando los signos muscarínicos comprometen la ventilación (hipersecreción bronquial, broncospasmo), debe utilizarse atropina en cantidad suficiente (1 mg cada 2-3 min, en caso necesario) para que mejoren estos signos o hasta que aparezcan los de la intoxicación atropínica; idealmente la atropina debiera administrarse por vía intravenosa, con monitorización electrocardiográfica y corrigiendo previamente la hipoxemia. El uso de atropina está justificado en el medio extrahospitalario y durante el traslado del enfermo. La oxigenoterapia está siempre indicada, si se objetiva insuficiencia respiratoria, y si predomina la hipoventilación, se recurrirá a la asistencia respiratoria mecánica. El diazepam es capaz de contrarrestar algunas manifestaciones del SNC que no resuelve la atropina, en particular la ansiedad y las convulsiones, y puede utilizarse a la dosis de 5-10 mg por vía intravenosa lenta, que puede ser repetida. La descontaminación es muy importante para reducir la dosis absorbida; cuando la vía de entrada es cutánea, debería iniciarse en el medio extrahospitalario mediante la retirada de toda la ropa que lleve el enfermo en el momento de la exposición, y el lavado de la piel con agua jabonosa, medida que se repetirá 2 o 3 veces más cuando el enfermo esté en el hospital. Antídotos Se dispone de dos antídotos, la atropina y las oximas. La atropina revierte el cuadro muscarínico, al bloquear competitivamente la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos. La dosis inicial en el adulto es de 1 mg por vía intravenosa, que se repite, por lo menos, cada 2-3 min hasta que desaparecen los signos muscarínicos y/o aparecen signos de atropinización, es decir, midriasis, taquicardia, enrojecimiento facial y boca seca, o de intoxicación atropínica, como fiebre y delirio; la atropina puede administrarse por vía intramuscular o, en casos graves, en perfusión intravenosa continua mientras persistan o recidiven los signos muscarínicos. La atropina carece de efectos sobre los receptores nicotínicos y sobre la reactivación de las colinesterasas, por lo que su uso aislado es, generalmente, insuficiente. Hay dos oximas reactivadoras de las colinesterasas, la pralidoxima y la obidoxima, que deben utilizarse en intoxicados de mediana o alta gravedad y siempre después de haber iniciado la atropinización; por lo general se recomienda su uso, aunque no hay estudios controlados que hayan demostrado su eficacia. La pralidoxima debería administrarse antes de las 48 h, ya que, en caso contrario, la fosforilación de la colinesterasa es irreversible. La dosis inicial para un

adulto es de 1 g disuelto en 100 mL de suero salino, que se perfunde por vía intravenosa en 30 min, seguida de 1 g cada 8 h. En los casos muy graves, el bolo inicial será de 2 g, seguido de una infusión intravenosa continua de hasta 500 mg/h, durante varios días. Esta dosificación debe ser reducida en caso de insuficiencia renal.
CARBAMATOS

Cuadro clínico Depende de su toxicidad intrínseca (tabla 353.1 ), de la dosis y de la vía de absorción, siendo superponible al descrito para los organofosforados en relación con los efectos muscarínicos y nicotínicos periféricos, pero, generalmente, de menor intensidad y duración. No suelen haber manifestaciones sobre el SNC.

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