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    PALABRAS CEA ES po Pronostico Pronéstico Cohortes de supervivientes Aleatorizacién Factores prondsticos Cohortes de pacientes Restriccién Curso clinico disponibles Emparejamiento Evolucién natural Serie de casos Estratificacion Tiempo cero Razon de riesgos Estratos Cohorte de inicio instanténeos Estandarizacion Resultados compuestos Reglas de prediccién clinica Ajuste Calidad de vida relacionada con fa salud Estado de salud Analisis de supervivencia ‘Abandonos Método de Kaplan-Meir Cruzamiento Anélisis de tiempo hasta el Analisis por el mejor caso/el acontecimiento peor caso Pacientes censurados Sesgo de medida Falsas cohortes Control Sesgo de susceptibilidad Sesgo de reclutamiento Sesgo de migracién Modelos matematicos Analisis multivariable Modelo de riesgos proporcionales de Cox Regresion logistica Analisis de sensibilidad Anilisis de supuestos («what ifs) Sesgo de muestreo EI médico que no puede confirmar a un paciente cudl seré el probable desenlace de su dolencia, si se permite que ésta siga su curso natural, no esté capacitado para prescribir ningtin tratamiento racional para la curacién. Cuando las personas enferman, les asaltan muchas dudas sobre la forma en que les afectard su enfer- medad. :Es peligrosa? ;Puedo morir? ;Sera doloro- sa? ;Durante cudnto tiempo podré continuar con mis actividades habituales? ;Se curard del todo? La mayoria de los pacientes y familiares desean saber qué pueden esperar, incluso en las situaciones en — Hipécrates, 460-375 a.C. las que poco se puede hacer con respecto a la enfer- medad. El pronéstico es una prediccién de la evolucién de la enfermedad después de su inicio. En esce capi tulo, se revisan las formas en que pucde describirse el curso de una enfermedad, y también se analizan los sesgos que pueden afectar a estas descripciones y la 13 114 EPIDEMIOLOGIA CLINICA forma en que pueden controlarse dichos sesgos. La intencién es que los lectores comprendan mejor lo que constituye un cometido dificil, pero indispensa- ble: predecir el futuro de los pacientes de la forma mis exacta posible. El objetivo es evitar Ja expresién de pronésticos con imprecisién cuando es innecesa io, y con certeza cuando pueden inducir a error. ‘Tanto médicos como pacientes quieren conocer el curso general de la enfermedad, pero desean it més alld y adaptar esta informacién a su situacién parti- cular en la medida de lo posible. Por ejemplo, aun- que la infeccién por el VIH es, casi con toda seguri- dad, mortal a largo plazo, las personas que stfren la infeccién pueden vivir entre unos meses y una déca- dao més, y quieren saber dénde se sitia su caso den- tro de este intervalo continuo. Los estudios sobre prondstico son similares a los estudios de cohortes sobre riesgo. Se agrupan pa- cientes que tienen algo en comin, como una enfer- medad o afeccién concreta en el caso de los es- tudios sobre pronéstico, se realiza el seguimiento del grupo a partir de ese momento y se miden los resultados clinicos. Se identifican las condiciones aso- ciadas a un resultado concreto de la enfermedad, denominadas factores prondsticos, que son an; logos a los factores de riesgo, salvo por el hecho de que representan una parte diferente del espectro de la enfermedad: de la enfermedad a los resulta- dos. Los estudios de casos y controles realizados con personas afectadas por la enfermedad que presen- tan y no presentan un mal resultado también pue- den contribuir a calcular el riesgo relativo asocia~ do a varios factores pronésticos, si bien no pueden proporcionar informacién sobre las tasas de resul- tados (v. cap. 6). DIFERENCIAS ENTRE LOS FACTORES Los factores prondsticos y de riesgo difieren en va- ios aspectos. Los pacientes son diferentes Los estudios sobre factores de riesgo suelen realizar- se con personas sanas, mientras que los estudios so- bre factores pronésticos tratan sobre los resultados en personas enfermas. Los resultados son diferentes El riesgo y el prondstico describen fenémenos dife- rentes. Para el riesgo, el acontecimiento que cuenta ¢s el inicio de la enfermedad. Para el pronéstico, cuenta un intervalo de consecuencias de Ia enfer- medad, entre las que se incluyen la muerte, las complicaciones, la incapacidad y el sufrimiento. Los factores de riesgo suclen hacer referencia a acontecimientos con probabilidades reducidas. Las tasas anuales del inicio de varias enfermedades son del orden de 1/1.000 a 1/100.000 o inferiores. Como consecuencia, es dificil confirmar las rela- ciones entre exposicién y enfermedad en el curso de las actividades del dia a dia, incluso para los mé- icos mas perspicaces. Por otro lado, el pronéstico describe acontecimientos relativamente frecuen- tes. Un porcentaje de pacientes con infarto agudo de miocardio fallece durante el periodo de varios dias que sigue al inicio de la enfermedad. A menu- do, los médicos pueden realizar buenas estimacio- nes de pronésticos a corto plaz6, a partir de su pro- pia experiencia personal. Quizd les resulte més dificultoso discernir, sin cl respaldo de la investiga- cidn, los diversos factores que se relacionan con el pronéstico a largo plazo o los complejos caminos en los que los factores pronéstico estin relaciona- dos entre sf. Los factores pronésticos y de riesgo son diferentes Las variables asociadas con un mayor riesgo no son necesariamente las mismas que las que indican nsiderable- un peor prondstico. A menudo, son c mente diferentes para una enfermedad concreta Por ejemplo, una tensién arterial baja disminu- ye las probabilidades de suffir un infarto agudo de miocardio, pero constituye un signo de mal pro- ndstico cuando se observa durante el episodio agu- do (fig, 7-1). Por otro lado, algunas caracteristicas de los pacientes ejercen tn efecto similar, tanto en. el riesgo como en el pronéstico. Por ejemplo, ¢! riesgo de suftir un infarto agudo de miocardio asi como el de morir a causa de éste aumentan con la edad. Paciente con buen estado de salud FIGURA 7-1. m Factores pro- nésticos y de riesgo de infarto agudo de miocardio. Los facto- £5 pronésticos enumerados in- ican peores resultados. TEdad Varén Fumar cigarrllos Hipertensién arterial TColesterol LOL/LColesterol HDL Inactividad Inflamacién Factores de riesgo PRONOSTICO us Inicio del intarto agudo de miocardio Resultados Muerte Reintarto Recuperacién Factores pronésticos de un mal resultado tEdad Mujer Fumar cigarilos Hipotensi6n Infarto en la cara anterior Insuficiencia cardiaca congestiva Alii ventricular Trastornos de coagulacién CURSO CLINICO Y EVOLUCION NATURAL DE El pronéstico puede describirse a partir del curso clinico 0 de la evolucién natural de la enfermedad. El término curso clinico describe la evolucién (prondstico) de una enfermedad que ha seguido su curso bajo atencién médica, y que se ha tratado mediante diversas formas que afectarén a la pos- serior evolucién de los acontecimientos. Los pa- cientes suelen recibir asistencia médica en algin momento del curso evolutivo de su enfermedad, cuando prescntan sintomas como dolor, alteracio- nes del crecimiento, desfiguracién 0 conducta poco habitual. La diabetes mellitus de tipo 1, el carcino- ma de pulmén y la rabia son ejemplos de ello. Una vez identificada la enfermedad, es probable que se crate El pronéstico de una enfermedad en [a que no se produce intervencién médica alguna se denomi- na evolucién natural de la enfermedad, y describe 5 forma en que evolucionaran los pacientes si no se acuia sobre su enfermedad. Un gran ntimero de afecciones, incluso en paises con avanzados siste sas sanitarios, no st someten a asistencia médica. Permanecén sin identificar porque son asintométi- <2 0 porque se consideran una mds de las molestias, ela vida cotidiana. La depresién y las anemias le- ses, asi como los cinceres que permanecen ocultos yson de crecimiento lento, como algunos cinceres Sroideos y prostéticos, son ejemplos de ello. Para algunas afecciones, sélo una minorfa de pacientes stectados busca asistencia médics Glevempto El sindrome del colon initable es una afeccién habitual que conlleva dolor abdominal y alteracién de la defe- cacién no causados por otras enfermedades. Con qué frecuencia acuden al médica los pacientes con esta afeccion? Los investigadores encuestaron a una muestra aleatoria de 1.021 adultos de meciana edad gue residian en un condado de Minnesota (EEUU,), de los cuales s6lo 835 respondieron a la encues- ta (1). De ellos, un 269 comunicé dolor abdominal fen mas de seis acasiones a lo largo del afo anterior, un 17,99 sufrié diarrea arénica y un 17,49 notificd estrefimiento crénico; el 179% cumplié los criterios aceptados de sindrome de colon initable. Sdlo un 99% de esta muestra (aproximadamente un tercio de las. personas con sintomas intestinales) hable acudido al médico a causa del dolor abdominal o la alteracién de la defecacién a lo largo del ano anterior. Para la gran mayoria, las caractersticas de los sintomes abdomina- les no consttuyeron una razén para buscar 0 no asis- tencia médica para sus sintomas. ELEMENTOS DE LOS ESTUDIOS En el mejor de los casos, los estudios sobre proné tico se basan en la poblacién o incluyen una des- cripcién completa de los pacientes y del entorno en el que se identificaron. Inician la observacién en un punto especificado del tiempo a lo largo del curso de la enfermedad, incluyen un seguimicnto de los pacientes durante un tiempo suficiente, y miden to- dos los resultados relevantes. 116 EPIDEMIOLOGIA CLINICA La muestra de pacientes Al igual que los estudios sobre riesgo, los estudios sobre pronéstico se realizan de forma éptima con una poblacién integrada por todas las personas con la enfermedad en cuesti6n en una regién geogréfica definida. De este modo, es posible asegurarse de que los pacientes descritos son una muestra sin ses- gos de todos los pacientes de este tipo. En algunos paises, la existencia de bases de datos con historias clinicas a nivel nacional permite la realizacién de estudios basados en la poblacién. fesemeto Investigadores holandeses estudiaron el riesgo de com- plicaciones en el embarazo de mujeres con diabetes melitus de tipo | (2). La muestra incuyd a las 323 mujeres holandesas con debetes de tio 1 que se hablan quedada embarazadas a lo largo de un ano (1999-2000) y que habian sido atendidas en uno de los 118 hospitales con que cuenta la naciin. La mayorla de los embarazos se planificaron y, durante la gestacion, la mayoria de las mujeres tomaron complementos de cdo félico y mantuvieron un buen control glucémico. Sin embargo, las tasas de complicaciones fueron mucho mas elevadas que en la poblacién general. Se produjo morbilidad neonatal (una 0 mas complicaciones) en el 20% de los casos, y las tasas de matformaciones congénitas y macrosomia fueron entie tres y dace ve- ces superiores a las de la poblacién general. Este estu- dio sugiere que s6lo un éptimo control glucémico no fue suficente para evitar las complicaciones durante la gestacin en las mujeres con diabetes de tipo 1 Sin embargo, la mayor parte de los estudios sobre pronéstico se basan en muestras clinicas que no es- tdn directamente relacionadas con poblaciones geo- grificas. En este caso, es muy importante describir las caracterfsticas de los pacientes (como edad, grave- dad de la enfermedad y comorbilidad), el entorno en el que fueron identificados, y la forma en que se rea- lizé el muestreo. Esto permitird que aquellos que confien en los resultados del eftudio puedan decidir si resulta adecuado generalizar la experiencia con es- tos pacientes a otras situaciones. Tiempo cero Los estudios de cohortes sobre pronéstico deben partir de un punto determinado en el curso de la enfermedad, denominado tiempo cero. Este mo- mento debe especificarse claramente y debe ser un mismo punto definido, como el momento de ini- cio de los sintomas, el momento del diagnéstico 0 <1 inicio del tratamiento, para todos los pacientes dela cohorte. Si se comienza la observacién en dife- rentes momentos del curso de la enfermedad de los diversos pacientes de la cohorte, la descripcién de su pronéstico careceré de precisién. Resultaré difi- cil interpretar el desarrollo cronolégico de la recu- peracid, las recidivas, la muerte y otros resultados similares, 0 bien induciré a error. El término co- horte de inicio se utiliza para describir un grupo de personas que son agrupadas al principio, o ini- cio, de su enfermedad. Los cambios en el tiempo cero pueden dar lugar a diferentes prondsticos, incluso aunque cada pa- ciente presentara el mismo curso de la enfermedad. Blevemepio Los pacientes con cancer de pulmén san asignados a un estadio, que depende en parte de la sensibilidad de las pruebas diagnésticas usadas para detectar la extensién de la enfermedad y de la intensidad con que éstas se utlicen. Feinstein y cals. abserveron que una cohorte actual de pacientes con céncer de pul mén presentaba una mayor supenvvencia a los seis meses, en cada uno de los estadios, que una cohorte de una época anterior (3). (Representaba esto un pro- gresa en el tratamiento de esta enfermedad? En reali ad, la explicacién radicé en las nuevas formas de cla sificar a los pacientes, Los pacientes actuales se habian sometido a numerasas nuevas pruebas de diagnésti- co por imagen. Cuando los antiguos» datos diagnds- ticos se aplicaban a las cahortes antigua y actual, los miembros de la cohorte actual tendian a ser asignados a un estadio més avanzado. Las metdstasis que sé habian detectado con las nuevas técnicas de imagen habian pasado desapercibidas con el antiguo sistema de evaluacién y clasificacidn, Esto produjo un despla- zamiento del tiempo cero y nuevas técnicas de clasift cacién, con las que los pacientes migraron a peores estadios pronésticos que si la enfermedad se hubiers detectado en la época anterior. La supervivencia en la cohorte actual fue superior en cada estadio, aunque el pronéstico real de cada paciente fue aparentemente el mismoft.os investigadores lo denominaran «lenéme- no Will Rogers», en honor a un humorista estadouni- dense de prindpios de siglo, que, en referencia a las migraciones geograticas que se produjeron en EEUU. durante la depresion econémica de la década de 1930, afirmé: «Cuando los habitantes de Oklahoma se trasladaron @ California, subié el promedio de intel- gencia en ambos estadoss Este es un ejemplo de la forma en que un cambio en el tiempo cero, en este caso relacionado con los avances tecrolégicos, modi- fic6 el pronéstico aparente (no el real). Seguimiento El seguimiento de los pacientes debe realizarse du- rante un perfodo de tiempo suficiente para que se produzca la mayorfa de los resultados de inverés elf- nicamente importantes; de lo contrario, la tasa ob- servada subestimard a la auténtica, La duracién adecuada del seguimiento depende de la enferme- dad, y oscila entre unas semanas, para los estudios relacionados con las infecciones del punto quiriir- gico, y varios afios, para los estudios sobre el inicio del SIDA y sus complicaciones en pacientes con in- feccién por el VIH. Resultados de la enfermedad Las descripciones del prondstico deben incluir todo el intervalo de manifestaciones de la enfermedad gue se consideren importantes para los pacientes, Jo que implica no slo la muerte o el estado de en- fermedad, sino también el dolor, el stftimiento ex- emo, y la incapacidad de cuidar de uno mismo 0 de levar a cabo las actividades habituales. Muerte, enfermedad, malestar, incapacidad e insatisfaccién son los cinco conceptos que resumen los resultados clinicos importantes (v. tabla 1-3) En sus esfuerzos por ser «cientificos», los médi- cos tienden a valorar los resultados precisos 0 me- didos tecnolégicamente por encima del resto, a ve- ces, a expensas de la relevancia clinica, Tal como se ha comentado en el capitulo 1, los efectos clinicos que los pacientes no pueden percibir directamente, como la reduccién radioldgica del tamafio de un cumor, la normalizacién de los analisis bioquimicos Ue la sangre, If mejora de la fraccién de eyeccién 0 Jos cambios en las pruebas serolégicas, no constitu- yen fines clinicamente tiles de por si. Es adecuado sustituir estos fendmenos bioldgicos por resultados clinicos sélo cuando se sepa que ambos estan rela- cionados entre si. Ast, la hipercalcemia consticuye un resultado clinico importante del hiperparatiroi- dismo s6lo con niveles en que provoca sintomas PRONOSTICO u7 como somnolencia y sed, 0 cuando existen prucbas en su investigacién que indican que causaré sinto- mas 0 complicaciones, como desmineralizacién sea 0 célculos renales. Si un resultado no puede vincularse a algo que los pacientes puedan identifi- car, la informacién no debe utilizarse para guiar la asistencia al paciente, aungue su valor sea conside- rable para la comprensién de los origenes y los me- canismos de la enfermedad. Los resultados compuestos son un conjunto de resultados separados que se combinan formando una sola variable de respuesta. En un estudio sobre la en- fermedad cardiovascular, por ejemplo, los resultados principales pueden ser la aparicién de una cardiopa- téa coronaria mortal o un infarco de miocardio no mortal. Los resultados compuestos se utilizan a me- nudo cuando cada elemento por separado comparte con el resto una causa y un tratamiento comunes. Puesto que juntos integran més resultados de interés que por separado, tienen més. probabilidades de mostrar un efecto estadistico. La calidad de vida relacionada con la salud se determina con amplias medidas compuestas del es- tado de salud, En la tabla 7-1, se muestra una senci- lla medida de la calidad de vida, utilizada por un grupo de investigadores oncoldgicos que trabaja en colaboracién, Esta «escala de capacidades» combina sintomas y funciones, como la capacidad de andar. Otras son mucho mas extensas; el SIP (Sickness Jm- pact Profile) contiene més de 100 clementos y una docena de categorias. Y otras han sido disefiadas especificamente para enfermedades concretas. La cucs~ TABLA 7-1. S Una sencilla medida de la calidad de vida. El Eastern Collaborative Oncology Escala de capacitacién creada por el grupo Estado general Definicién ° Asintomatico 1 Sintomatico, con plena capacidad de deambulacion 2 Sintomatico, en cama < 50% del dia 3 Sintomatico, en cama > 50% del dia 4 Encamado 5 Moribundo 18 EPIDEMIOLOGIA CLINICA tidn principal es que el valor de un estudio sobre prondstico se vea reforzado hasta el puinto en que es- tas medidas se notifiquen junto a medidas tan ob- vias como la muerte o las recidivas de la enfermedad. DESCRIPCION DEL PRONOSTICO __ Resulta practico resumir el curso de una enferme- dad en forma de una sencilla tasa: la proporcién de personas que presentaré un episodio en un periodo de tiempo fijado. En la tabla 7-2, se muestran algu- nas de las tasas utilizadas para este fin, Tienen en comiin las mismas caracterfsticas bésicas que la in- cidencia: episodios que surgen en una cohorte de pacientes a lo largo del ticmpo. Balance: sencillez frente a mayor informacion Resumir el pronéstico con una sola tasa presenta la vireud de la sencillez. Las tasas pueden conservarse ———— TABLA 7-2. & Tasas utilizadas habitualmente para describir prondsticos i | ‘Tasa Definicién® Supervivencia alos Porcentaje de pacientes que 5 afios sobrevive cinco afi, a partir de un punto determinado del curso de su enfermedad. Lotalided Porcentaje de pacientes con una enfermedad que fallece a causa de ésta, Mortalidad especifica _Nuimero de personas por 10.000 por una enfermedad (0 100.000) habitantes que muere a causa de una enfermedad especifica. Respuesta Porcentaje de pacientes que ‘muestra indicios de mejora tras una intervencién Remisién Porcentaje de pacientes que entra 4. en una fase gn que la enfermedad ya no es detectable. Recidive Porcentaje de pacientes que presenta una recidiva de la enfermedad tras un intervalo de tiempo sin ella. —————— © El tiempo en observacién se especifica o se supone que es lo bastante prolongado para que todos los acontecimientos que vayan a ocurtir $e puedan observar. cn la memoria y comunicarse de forma sucinta Como contrapartida, expresan una cantidad de in- formacién relativamente reducida, Tasas similares pueden ocultar grandes diferencias en el pronéstico.. La figura 7-2 muestta la supervivenciaa los cinco afios de pacientes con cuatro afecciones, para cada una de las cuales, aproximadamente el 10% de los pacientes sigue con vida al cabo de esos cinco Sin embargo, los cursos clinicos son, por lo dem: bastante diferentes en cuanto a aspectos que pueden resultar muy importantes para los pacientes. La su- pervivencia inicial en los pacientes con aneurisma disecante es muy reducida, pero si sobreviven los primeros meses, el riesgo de morir se ve muy poco afectado por el hecho de haber sufrido el aneurisma (fig. 7-2.A). Los pacientes con cincer microcttico de pulmén localmente invasivo presentan una tasa de mortalidad relativamente constante a lo largo de Jos cinco aftos posteriores al diagnéstico (fig. 7-2.B). La mayorfa de los pacientes con infeccién por el VIH y enfermedades definirorias de SIDA en su fase inicial sobreviven al principio, pero con los aifos suften complicaciones y mueren, al menos hasta hace poco tiempo en el caso de pacientes que recibfan asistencia especializada y prestaban una minuciosa arencién meticulosa al uso de los farmacos (fig. 7-2 C). La fi gura 7-2 D se presenta como punto de referencia, Es tinicamente a la edad de 100 aftos cuando las personas de la poblacién general presentan una tasa de supervivencia a los cinco afios comparable a la de Jos pacientes con estas tres enfermedades. Anilisis de supervivencia Cuando se interpretan los pronésticos, es preferible conocet la probabilidad media de que los pacien- tes con una afeccién concreta presenten un resulta do en cualquier punto del tiempo. El pronéstico resumido en forma de tasa no contiene esta informa- cin. Sin embargo, las cifras pueden resumir infor- macién sobre el tiempo medio hasta un aconteci- miento para cualquier momento en el curso de la enfermedad. En la exposicién siguiente, se adopra- +4 la-postura habitual de describic los resultados em rérminos de «supervivencia», si bien los mismos werso (tiempo métodos se aplican al concepto hasta la muerte) y a cualquier otro resultado de inte- rés, como recidiva del cancer, curacién de una in- feccién, ausencia de sintomas 0 artritis inactiva. PRONOSTICO 19 Cancer de pulmén Porcentaje de supervivientes ‘Afios ‘Supervivencia de una cohorte La forma més directa de estudiar la supervivencia es constituir una cohorte de pacientes con la afeccién de interés que se encuentren en el mismo punto del curso de su enfermedad (como cl inicio de los sinto- mas, el momento del diagnéstico o el inicio del tra~ camiento), y que se sometan a observacién hasta que codos puedan presentar el resultado de interés. Para na cohorte pequefta, puede representarse el curso clinico de estos pacientes tal como se muestra en la figura 7-3 A. La supervivencia, en relacién con el siempo, se representa en forma de peldafios que co- FIGURA 7-3. = Superivencia de dos ‘cohortes, una pequefia y otra grande, ‘xando todos los miembros san obser sedos durante el periodo de seguimien completo. Niimero de pacientes i FIGURA 7-2. m Limitacién de las tases de supervivencia a los cinco afios. Cua~ tro situaciones con la misma tasa de supervivencia a los cinco afios: 10%. rresponden a la muerte de cada uno de los 10 pa- cientes de la cohorte. Si se incrementara el némero de pacientes, el eamaiio de los peldafios disminuiria. Sise estudiara un gran ntimero de pacientes, la figu- ra se aproximarfa a una curva lisa (fig. 7-3 B). Esta informacién podrfa utilizarse entonces para prede- cir el pronéstico de pacientes similares de un afio a otto, o incluso de una semana otra. Desgraciadamente, obtener la informacién de esta forma no resulta practice por varias razones. Sin duda, algunos pacientes abandonarfan el estu- dio antes de que finalizara el perfodo de seguimien- to, quizd a causa de otras enfermedades, porque se 10 pacientes 100 pacientes meng eae ‘Tiempo (afios) ‘Tempo (afios) 120 EPIDEMIOLOGIA CLINICA mudaran a otro lugar fuera de la regidn del estudio © porque sc sinticran insatisfechos con el mismo. Estos pacientes deberfan excluirse de Ia cohorte, aunque se hubieran realizado grandes esfuerzos para obtener datos sobre ellos hasta el momento del abandono. Asimismo, seria necesario esperar a que todos los miembros de la cohorte hubieran alcan- zado cada punto del seguimienco antes de poder calcular la probabilidad de supervivencia hasta es punto. Ya que habitualmente los pacientes estn disponibles para un estudio durante un periodo de tiempo, en cualquier momento se producirfa un seguimiento relativamente prolongado de los in- cluidos en el estudio en primer lugar, y se dispon- dria de una breve experiencia con los pacientes in- cluidos recicntemente. El tltimo paciente inchuido en el estudio tendria que alcanzar cada aio de se- guimiento antes de disponer de cualquier informa- cién relacionada con la supervivencia hasta ese afi. Curvas de supervivencia curnido desde el inicio de la obseryaciéa. dependientemente de lo breve o prolongado que sea el intervalo resultante. La mayor parte del tiem- po no fallece nadie, por lo que la probabilidad de sobrevivir ¢s 1. Cuando un paciente muere, la pro- babilidad de sobrevivir en ese momento se calcula como cl cociente entre ef nimero de pacientes que sobrevive y el mimero de pacientes con riesgo de moriren dicho momento. Los pacientes que ya han fallecido, han abandonado o no se ha realizado su seguimiento hasta aquel punto no presentan riesgo de morit, por lo que no se utilizan para calcular la supervivencia en aquel momento. La probabilidad de sobrevivir no cambia durante los intervalos en Jos que no fallece nadie, de forma que, en la précti- ca, la probabilidad de sobrevivir sélo se calcula de nuevo cuando se produce una muerte. Aunque la probabilidad asignada a cualquier intervalo deter- minado no es muy exacta, porque no ha sucedido nada 0 porque se ha producido sélo un aconteci- miento en una cohorte de grandes dimensiones, la probabilidad global de sobrevivir hasta cada punto 2 incluyen otro supervivencia basica formacién que étas ar alguna idea sobre sas observadas, pue- ntes en riesgo en va~ La probabilidad de sobrévivir hasta cualquier punto del tiempo se caleula a partir de la probabili- dad acumulada de sobrevivir en cada uno de los in- tervalos de tiempo que lo precedieron. Los interva- los de tiempo pucden reducirse tanto como sea necesario; en el método de Kaplan-Meir, los inter- valos van de un acontecimiento a otro, por ejem- plo, desde la muerte al acontecimiento anterior, in- Curvas de supervivencia qu tipo de informacién incrementan la cantidad de ix contienen. A fin de proporcio: la concribucién del azar a las de incluirse el ntimero de paci {ntorvalo de probabitidad PRANASTICA we Eeeiecuace: 100% 100% 9% 20 Sen riesgo se t muere BE io | acensmados #20 WEN) 2 on riesgo re 4 en riesgo Fe 2censuradod en riesg a3 Ocensuracos Ce errs a ak 3 4 3 Tiempo (ares) 100 =o = 0 2 = 40 = @ 20 FIGURA 7-4. ® Ejemplo de una curva Tiempo (aftos) ios puntos del tiempo. La figura 7-5 ilustra este concepto para un estudio sobre la conversién de un aleteo (fliter) auricular aislado en una fibrilacién suricular. En el eje de ordenadas, puede indicarse la proporcién de pacientes con el resultado de interés no la proporcién de pacientes sin dicho resultado); & curva resultante barreré toda la superficie inicial bacia arriba, para desplavarse posteriormente hacia ba derecha. La precisién de las estimaciones de su- servivencia, que disminuye con el tiempo porque cada ver se observa un nimero menor de pacien- ss, puede demostrarse mediante intervalos de con- Sanza en varios puntos del tiempo (v. cap. 10). En ecasiones, se aftaden marcas (no incluidas en la . 7-5) a las curvas de supervivencia, para sefialar cada ver que se censura a un paciente. Interpretacion de las curvas é de supervivencia Cuando se interpreten curvas de supervivencia, de- ben tenerse en cuenta varios puntos. En primer lu- =x, en el eje de ordenadas se representa la probabi- “dad de supervivencia estimada de los miembros de 2 cohorte hipotética, y no el porcentaje de super- Svientes de una cohorte real. de supenvvencia. Una parte de la curva se muestra de forma detallada. En segundo lugar, los puntos de una curva de supervivencia son la mejor estimacién, para un deter- minado conjunto de datos, de la probabilidad de supervivencia de los miembros de una cohorte. Sin embargo, la precisién de estas estimaciones depen- de, como todas las observaciones de muestras, del ntimero de pacientes en los que se basa la estima- cidn. Se puede estar més seguro de que las estima- ciones situadas « la izquierda de la curva son firmes, porque durante ese tiempo existe un mayor ntime- ro de pacientes en riesgo. Sin embargo, en la cola de la curva, situada a la derecha, pucde que el nui- mero de pacientes sobre los que se basan los célculos de supervivencia llegue a ser relativamente peque- fio, debido a que los fallecimicntos, los abandonos 0 las inclusiones tardfas en el estudio den lugar a un néimero cada vez menor de pacientes sometidos a seguimiento para ese perfodo de tiempo. Debido a cllo, las estimaciones de supervivencia hacia el fi- nal del perfodo de seguimiento son imprecisas, y pueden verse muy afectadas por lo que les sucede a un niimero relativamente reducido de pacientes. Por ejemplo, en la figura 7-5, s6lo un paciente per- manecia en observacién al cabo de 15 afios. Si por casualidad dicho paciente muriera, la probabilidad de supervivencia caeria del 8 al 0%. Claramente, EPIDEMIOLOGIA CLINICA 122 lacién aurioular Porcentaje de pacientes sin fi “Nimero de pacientes en situacion de riesgo. 20 12 esta lectuta de los datos seria demasiado literal. Por consiguiente, las estimaciones de supervivencia en las colas de las curvas de supervivencia deben inter- pretarse con precaucién. Finalmente, el aspecto de algunas curvas de su- pervivencia, especialmente de aquellas en las que la mayoria de los pacientes presenta el episodio de in- terés, da la impresién de que el resultado de interés se produce con mas frecuencia al principio del se- guimiento que més adelante, cuando la curva al- canza un intervalo plano. Sin embargo, la impre- sién es falsa. A medida que pasa el tiempo, las tasas de supervivencia se aplican a un niimero cada vez menor de pacientes, lo que hace que la curva se aplane sin que varie la tasa de resultados de interés. Por ejemplo, la figura 7-2 B muestra la curva de su- pervivencia para una casa de resultados relativa- mente constante a lo largo del tiempo, y se aplana en su extremo derecho. FALSAS COHORTES 08 Los verdaderos estudios de cohortes deben dis- tinguirse de aquellos que se disfrazn como tales (fig. 7-6). En 8 segundo cabo, los pacientes se in- cluyen porque suften la enfermedad en cuestién y estén disponibles en el momento preciso, quiz4 porque son atendidos en una clinica especializada. A continuacién, se describe su curso clinico retro- cediendo en el tiempo y observando su evolucién, desde el momento en que fueron atendidos por pri- mera vez hasta el momento actual. A veces, estos FIGURA 7-5. = Curva de super- vivencia en la que se muestra un numero de pacientes observa- dos en cada uno de los 15 afios de seguimiento, Tiempo sin con- versi6n a fibflaci6n auricular en pacientes con aleteo auricular & hipertensin arterial. (De: Halligan ‘SG Gersh BJ, Brown RD Jr, Rosa- les G, Munger TM, Shen WK et al The natural history of fone atrial fluter. Ann Intem Med 2004; 140:265-268.) 10 11 12 13 14 15 grupos de pacientes reciben el nombre de falsas co- hortes, cohortes de supervivientes 0 cohortes de pacientes disponibles, aunque en realidad no re- presentan una cohorte en absoluto. Los informes sobre cohortes de supervivientes inducen a error cuando se presentan como cohortes verdaderas que describen el curso de una enferme- dad a partir del momento en que éstas se constituye- ron, Representan una visién sesgada del curso de le enfermedad, porque tinicamente incluyen aquellos pacientes que se encuentran disponibles para el es- tudio al cabo de un cierto tiempo del inicio de su enfermedad. Para ser incluidos, todos los pacientes deben haber permanecido bajo asistencia médica. En las afecciones mortales, los pacientes de una co- horte de supervivientes han sido lo bastante afortu- nados para sobrevivir y estar disponibles para la ob- servaci6n afios mds tarde. En las enfermedades que remiten, los pacientes han sido lo bastante desdicha- dos como para contraer una enfermedad persisten- te. Asimismo, los pacientes son agrupados en varios momentos del curso de su enfermedad, en lugar de al principio (como en un verdadero estudio de co- hortes de inicio). En realidad, las cohortes de super- vivientes describen los acontecimientos pasados en casos prevalentes, y no los que se podrian esperar com el tiempo tras el inicio de la enfermedad. Los informes sobre cohortes de supervivientes son relativamente habituales en la bibliografia mé- dica, especialmente en forma de setie de casos (des- cripciones de grupos de pacientes con una enferme- dad). Esos informes pueden realizar importantes contribuciones, principalmente mediante la des- PRONOSTICO 123 ‘Cohorte verdadera Mejora Mejora oon Et Gonsaem) | Rana aan oat, |] eercos: zs] te Settee 78 (N=150) Cohort de sprints veri a Roaiadaa race Mejorados: 40 an SO Snremre: 10 PPacientes no; F observados /--- ‘Abandonos: Mejorados: 35 Sin mejoria: 65 csipcién de experiencias iniciales en sindromes re- cen definidos, y Ia aportacién de hipdtesis sobre el pronéstico, si bien representan observaciones pro- “sionales no concluyentes. Bieveurio Se ha sospechado que las protesis mamarias de sil- cona_provocan enfermedades del tejido conjuntivo, como la escletodermia y la artrtis reumatoide. Una serie de casos inicial describié 156 mujeres con prote- sis mamarias de silicona y sintomas de enfermedad reumatica que habian sido derivedas a tres reumatdlo- 0s conocidos por su interés en estas protesis y la enfermedad reumatica (4). Se compararon las pruebas seroldgicas de estas mujeres con las pruebas de muje- fes sin protesis (pero que suftian fibromialgia) y con las pruebas de mujeres con prétesis, pero sin sintomas reumaticos. Los hallazgos dlinicos en la mayoria de las mujeres con prétesis y sintomias no cumplieron con los ctiterios de artis reumatoide, y la mayorfa de estas mujeres presenté, resultados normales en las pruebas inunolégicas. Sin embargo, 14 pacientes presentaron una enfermedad similar a la esclerodermia y unas pruebas serolégicas anémalas que no se hallaron en los grupos de comparacidn, Puesto que esta setie de casos constituia una muestra sesgada de pacientes con prétesis, los autores se mostraron cautos con los hallaz- 805 y concluyeron que das hipétesis surgidas a raz de este estudio y de otros deben probarse en grandes estudios basados en la poblaciéns. Un resumen de 20 FIGURA 7-6. ® Comparacién entre tuna cohorte verdadera y otra falsa. En la false cohorte, algunos de los pacien- tes presentes al principio no se inclu- yen en el seguimiento, estudios (algunos de los cuales se basaban en la poblacién) publicado varios afios més tarde, no hallé ningin indicio de que las prétesis mamarias estuvieran asociadas a un mayor riesgo de ninguna de las enfer medades del teido conjuntivo (5) a IDENTIFICACION DE FACTORES PRONOSTICOS A menudo, se desea ir més alld de una sencilla des- cripcién del pronéstico en un grupo de pacientes homogénco para comparar los prondsticos en pa- cientes con caracteristicas diferentes, es decir, con posibles factores prondstico. En la misma figura, se representan numerosas curvas de supervivencia, una para todos los pacientes con cada una de las ca racterfsticas, lo que permite compararlas visual y s- tadisticamente. Bievemerio Los aneurismas aérticos abdominales tienden a aumentar de tamafio con el tiempo. El riesgo de rotura, que causa la muerte con rapidez, aumenta con el tamafio del aneurisma. La rotura puede evitarse con tuna intervencién quirirgica programada, en la que el aneurisma se reemplaza por un injero, si bien la ciru- 124 EPIDEMIOLOGIA CLINICA gla de por sf entrafta ciertos riesgos. La situacién plan- tea una pregunta de dificil respuesta: En qué momento de la evolucién de un aneurisma debe reali- zarse la cirugla? La respuesta depende, en parte, del riesgo de rotura esociado a los diversos tamanios de los aneurismas. Los investigadores se valieron de un experimento natural para proporcionar una respuesta. Observaron a 198 pacientes con aneurismas aérticos abdominales, cuyo diémetro minimo era de 5 cm, para quienes no se habia progtamado ciruga porque estaba contraindicada © porque la hablan techazado (6). Durante un maximo de cinco afios de seguimiento (media de 1,5 afios), 45 de estos pacientes (2306) probablemente suffieron roturas, segin se determind ‘mediante historias clinicas, relatos de testigos oculares @ informes de necropsias. Los investigadores compars- ron la probabilidad de rotura en funcién del ciltimo tamafio registrado del aneurisma, mediante un andlisis de tiempo transcurido hasta el acontecimiento (ig. 7-7), La rotura fue habitual en todos los pacientes, aumenté con el tamafio y fue maxima en los pacientes con aneurismas cuyo diametro era > 7,0 cm. Los efectos de los posibles Factores pronésticos, relacionados entre sf, pueden resumirse en una ra- zén de riesgos instanténeos, andloga a una razén de riesgos (riesgo relativo). Los cocientes de riesgos instanténeos derivan de los andlisis del tiempo trans- currido hasta el acontecimiento, Asimismo, las cur vas de supervivencia pueden compararse tras tener cen cuenta otros factores relacionados con el pro- néstico, de forma que se examine el efecto indepen- diente de una sola variable (v. modelo matematico en pétrafos siguientes) REGLAS DE PREDICCION __ ‘A menudo, una combinaci tun pronéstico més preciso que cualquiera de dichas variables por separado. Las reglas de prediccién clinica estiman la probabilidad de los resultados en funcién de un conjunto de caracteristicas de los pa- cientes (v. cap. 3). Blevemerio 2Con qué grado de exaditud pueden predecise las probabilidades de muerte entre los pacientes hospital- zados por insuficiencia cardiaca? Se identificd un con- junto de variables predictivas en una cohorte de 2.624 pacientes ingresados en varios hospitales de Cana- dé (7). Las variables predictivas fueron: edad avanza- da, baja tensién arterial sistolica, frecuencia respiratoria elevada y nivel de nitrgeno ureico (una medida de la funcién renal) elevado, asf coma enfermedades con- comitantes. Estas variables se combinaron en un indi- 1a de variables aporta 07, os} os 0 084 24 Proporcién de pacientes con rotura de AAA ot FIGURA 7-7. = Cunas de supenivencia que muestran la comparacion entre grupos pronéstices. Rotura de aneu- fisma abrtco abdominal (AAA) Duracién dol estudio (avios) Didmetro inictal del AAA (cm) — 270 — 0069 — 5559 52 85 at 2 a 49 25 40 18 3 2 2 40 Numero de pacientes en situacion de riesgo en funcion del diémetro mas reciente. (De: Lederle FA, Johnson GR, Wilson SE et al. Rupture of large abdominal aortic aneurysms in patients 6 refusing or unfit for elective surgery. JAMA 2002; 287. 2968-2972.) ce de riesgo, que ponders la importancia relativa de cada una de ellas. La tasa de mortalidad al cabo de un afio fue del 2,7%, en pacientes con puntuaciones de riesgo muy bajas, y del 74,7%, en pacientes con pun- tuaciones de riesgo muy elevadas (fig. 7-8). Los resul- tados se reprodujeron en otra cohorte de 1.407 pa- Gentes, lo que sugiere que la capacidad predictive del modelo no estaba limitada a los pacientes concretos que se utlizaron para desarrollaro Viceaniale De imsies htt? 2 a uA 302 20 4, 10 ig od 60 6190 t-120 121-150 ae Muybajo Bajo —Intermedio _Elevaddo Puntuacién de riesgo en 1 afio SESGO EN LOS ESTUDIOS DE COHORTES En los estudios de cohortes sobre pronéstico 0 so- bre riesgo, el sesgo puede crear diferencias aparen- res entre los grupos, cuando en realidad no existen diferencias en su naturaleza, 0 enmascarar las dife- zencias cuando éstas realmente existen. Los posibles POBLACION FIGURA 7-9. s Situacion de los posibles sesgos en los es- POSIBLE SESGO studios de cohortes. PRONOSTICO 125 FIGURA 7-8. & Ejemplo de une regla de prediccién clinica. Tasa de mortalidad en un aio en pacientes hospitaizados por insuficiencia cardiaca en funcién de las puntuaciones de riesgo basadas en 10 vatiables. (De: Lee DS, Austin PC, Rouleau JL, Liu PP, Naimark D, Tu JV, et al. Pre- dicing mortality among patients hospita- lized for heart failure: derivation and valida- tion of a clinical model. JAMA 2003;290: a 2581;2587) Muy elevado sesgos pueden reconocerse mas fiicilmente cuando se conocen los lugares en los que es més probable que se produzcan en el curso de un estudio. Algu- nos de los puntos caracteristicos en los que se pro- duce el sesgo en la investigacién con cohortes se iluscran en la figura 7-9, y se describen a continua- cién. Muchos de estos sesgos también tienen sus homélogos en los estudios de casos y controles. COHORTE —_EXPOSICION RESULTADO. Personas expuestas Personas no expuestas Muestreo Susceptibilidad Migracién —_Medida 126 EPIDEMIOLOGIA CLINICA Sesgo de susceptibilidad Cuando los grupos de pacientes incluidos en el es- tudio difieren en otros aspectos ademas de las varia- bles objeto del estudio, se produce una forma de sesgo de seleccién denominada sesgo de suscepti- bilidad. Estas variables extrafias, y no las variables concretas que se estudian, pueden determinar el re- sulado. Un término comparable es el de sesgo de reclutamiento. Los grupos que se comparan no presentan el mismo grado de susceptibilidad para el resultado de interés por razones diferentes al factor objeto de estudio. El sesgo de suscepribilidad en los estudios sobre pronéstico puede deberse a una o més diferencias entre las cohortes, entre ellas la extensién de la en- fermedad, la presencia de otras enfermedades, el punto temporal en el curso de la enfermedad y los tratamientos previos. El siguiente ejemplo ilustra la forma en que se identificé y se abordé un sesgo de susceptibilidad. BBlesemepLo El curso cliico del linfoma difuso de células 8 grandes se predice actualmente con el indice IPI (Indice Pro- niéstico Intemacional). La prediccidn se basa en cinco caracteristicas dinicas: edad, estadio del turner, con- centracién de lactato deshidrogenasa, estado general y nimero de regiones extraganglionares afectadas. Sin embargo, incluso dentro de las categorias de riesgo del IPI, el pronéstico es bastante variable. Si se pudiera mejorar la prediccion, la intensidad del tratamiento poctia adaptarse al pronéstico Los investigadores utiizaron rasgos distintvas de expresion génica para predecir el prondstico (8). Estu- diaron 36 genes cuya expresién, segin lo hallado en otros estudios, estaba relacionada con la supervivencia de los pacientes con este linfoma, Seis de estos genes fueron importantes predictores de los datos. Los inves- tigadores crearon una regla de preciccién basada en estos seis genes, y abservaron que tambign predecia el curso clinico en dos grupos separados de pacientes. Pero, éera la informacién pronéstica dportada por estos seis genes independiente‘ de la informacién abtenida mediante el IP? Predictores sencillos como la edad podtian haber explicado las diferencias en el curso cl nico atribuidas al modelo de los seis genes, pero se descartd esta posibilidad. Cuando se aplicd por sepe- rado a pacientes con riesgos bajo, medio y elevado (Segin | modelo de los seis genes), se obtuvieron resultedos clinicos muy diferentes de cuando se aplic6 a pacientes cuyo riesgo fue clasificado por el IPI como bajo, medio y elevedo. Por consiguiente, la prediccién realizada por el modelo de los seis genes no podia atribuitse a diferencias sisterndticas en la edad, el esta- dio del tumor o en variables parecidas en los grupos: pronésticos (sesgo de susceptibilidad). £1 nuevo mo- Gelo affadia informacion una vez que se habia tenido en cuenta la mejor prediccién dispanible. Sesgo de migracion El sesgo de migracién, otra forma de sesgo de se- leccidn, puede producitse cuando los pacientes de un subgrupo de una cohorte abandonan su grupo inicial, ya sea porque dejan el estudio o porque son trasladados a otto grupo. Si estos cambios se pro- ducen a una escala lo suficientemnte grande, pue- den afectar a la validez de las conclusiones. En casi todos los estudios, algunos de los miem- bros de un grupo inicial abandonan el estudio con el paso del tiempo, No se produciria ningtin sesgo si es- t08 abandonos se produjeran de forma aleatoria, de modo que las caracteristicas de los antiguos miem- bros de un grupo fueran, en promedio, similares a las de los antiguos miembros del otro grupo. Este hecho no cambiarfa independientemente de si el ntimero de abandonos es clevado o si es similar en ambos grupos, pero habirualmente las caracteristicas de los antiguos pacientes no son las mismas en los diversos grupos. Entre las razones del abandono se encuentran la muerte, la curacién y los efectos secundarios de un tratamiento, y a menudo estén relacionadas con el prondstico, por lo que pueden influir més en un gra po que en ocr0. Como resultado, los grupos de una cohorte que cran comparables inicialmente puede que ya no lo sean tanto conforme pasa el tiempo. ‘A medida que aumenta la proporcién de personas de la cohorte que no estén sometidas a seguimiento, au- mentan las posibilidades de sesgo. Puede que los pacientes cambien de un grupo a otro de la cohorte durante el seguimiento, fendme- no que se denomina cruzamiento. Cuando esto sucede, las razones iniciales para que los pacientes pertenecieran a un grupo oa otro dejan de ser vali- das. Si el intercambio de pacientes entre grupos se produce a gran escala, puede que disminuya la dife- rencia entre riesgos observada, en comparacién con la que podria haberse observado si los grupos ini ciales sc hubieran mantenido intactos. EI sesgo de migracién derivado del cruzamiento suele constituir un problema més frecuente en los estudios de riesgo que en los de pronéstico, ya que los primeros suelen durar muchos afios. Giesemeio 4Qué proporcién de pacientes que han suffido polio- mielitis presenta un sindrome pospoliomielits (debil- dad muscular, dolor, fatiga) afos més tarde? Para res- Ponder a esta pregunta, los investigadores identificaron tuna coharte de 939 pacientes que habian suttido palio- mielitis y que habian estado ingresados en los dos hos- Pitales que prestaban asistencia a su regidn entre los afies 1950 y 1955 (9). La cohorte incluyd al 95% de los casos de poliomielits que figuraban en los registios del departamento de sanidad local relativos a los arios. mencionados, lo que sugiere que los investigadores identificaron una muestra de casos relativamente com pleta de su regién. A finales de la década de 1980 (32-39 aos después de la enfermedad aguda), los investigadores lograron localizar 2 667 de estos pacien- tes; 41 habian muerto por otras causas, con lo que quedaban 626 miembros de la cohorte con posibilida- des de presentar el resultado (sindrome pospoliomiali- tis). De ellos, 551 (68%) aportaron datos sobre sus sintomas actuales. En total, 137 de 551 (25%) cum- plieron los criterios de sindrome pospoliomielitis. én qué medida, los casos restantes, si diferan de los que aportaron datos, podrian haber sesgado la esti- macién de la tasa del sindrome pospoliomielts? Para averiguarlo, podris haberse realizado un andlisis de mejor caso/peor caso, con la que se hubieran obser- vando los efectos del posible sesgo. (Este método se explicaré con mas detalle posteriormente, en este capitulo.) En el peor de los casos, si los 75 pacientes que no aportaron datos sobre el resultado hubieran suffido el sindrome, la tasa habria sido (137 + 75)/ (851 +75) = 34%. Si ala inversa, ninguno de los 75 pacientes hubiera suftido el sincrame, la tasa habria sido 137/(551 + 75) = 22%, Por lo tanto, aunque el ear sesgo hubiera estado presente, en el peor de los casos, la imposibilidad de obtener datos de los 75 miembros de la cohorte no habria modificado consi- derablemente la estimacién sobre la tasa Si se hubiera supuesto un sesgo més factible (que todos,Jos pacientas sin datos tenian el doble, o la mitad, de posibilidades de presentar el sindrome) la tasa real se habtia podido elevar hasia el 28% 0 reducir hasta el 23%, lo que se habria aproximado mucho a la esti- macién realizada con los datos disponibles, Por consi- guiente, un sesgo de migracién relacionado con un seguimiento incompleto, probablemente, no habria tenido repercusiones importantes sobre las conclusio- nes del estudio, as PRONOSTICO 127 Este ejemplo ilustra los posibles sesgos que oca- sionan los abandonos durante un perfodo de segui- miento prolongade, y la forma en que pueden cal- cularse. El andlisis no cuvo en cuenta posibles diferencias encte los 272 pacientes que no pudieron ser localizados, los efectos de los cuales podrian ha- betse estimado de forma similar. Sesgo de medida El sesgo de medida pucde producirse cuando los re- sultados de los pacientes que pertenecen a un sub- grupo de una cohorte tienen mis posibilidades de ser detectados que los resultados de los pacientes de otro subgrupo. Obviamente, algunos resultados, como la muerte, graves episodios cardiovasculates y cdnceres importantes, son tan evidentes que es poco probable que se pasen por alto, Sin embargo, con resultados menos claros, como la causa especifica de la muerte, una enfermedad subclinica, los efectos secundatios una incapacidad, puede producitse un sesgo de me- dida debido a diferencias en los métodos con los que se busca o sc clasifica el resultado. El sesgo de medida puede reducirse al minimo siguiendo tres principios generales: garantizar que aquellos que registran los resultados de interés des- conocen a qué grupo pertenece cada pacien tablecer criterios minuciosos para decidir si un re- sultado de interés se ha producido 0 no (y seguir dichos criterios), ¢ intentar descubrir resultados de interés con la misma intensidad para todos los pa- cientes del estudio. flesemePio Los ensayos dinicos sobre anticoagulentes dependen de la determinacién exacta de un émbolo pulmonar, el prine pal resultado de interés. Las gammagrafias pulmonares de ventlacién-perfusién consttuyen la prueba de referen-

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