REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
PERIODO ANUAL 2016

FARMACOLOGIA
GENERAL

ASIGNATURA: FARMACOLOGIA

El estudio y comprensión de la FARMACOLOGIA propiciará el uso racional
y seguro de las distintas terapias farmacológicas disponibles,
disponibles
sustentado en evidencias.

Se espera que al finalizar la asignatura hayan adquirido los saberes
necesarios para realizar una selección adecuada de la farmacoterapia,
acorde al problema de salud a abordar y a las características propias de
cada paciente.
paciente

USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS
“Los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades
clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales,
durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para
ellos y para la comunidad”. (OMS, 1985).
Lo contrario representa un uso “IRRACIONAL”
CAUSAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS:
• Falta de conocimiento y habilidades diagnósticas y terapéuticas.
• Disponibilidad sin restricciones de los medicamentos.
• Exceso de trabajo del personal sanitario.
• Promoción inadecuada de medicamentos.
CONSECUENCIAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS:
• Desperdicio de recursos.
• Mayor costo para el paciente.
• Ineficacia del tratamiento.
• Aumento en la incidencia de efectos adversos.
• Mayor resistencia a fármacos antimicrobianos.

CONCEPTOS BASICOS
• Terapéutica: Parte de la medicina que se ocupa de los medios
empleados en el tratamiento de las enfermedades y la forma de
aplicarlos.
• Farmacoterapia: Empleo terapéutico de medicamentos o fármacos.
• Farmacología: (del griego, pharmacon, fármaco, y logos, ciencia)
– Ciencia que estudia las propiedades de los fármacos y sus
acciones en el organismo.
– Estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a
través de procesos bioquímicos, sobretodo mediante la unión con
moléculas reguladoras y activadoras o por la inhibición de procesos
corporales normales
• Toxicología: Rama de la farmacología que estudia los efectos
indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos.
• Farmacogenética: Empleo de la información genética para explicar
las diferencias interindividuales de las respuestas a los fármacos, o
para individualizar las dosis de los fármacos en pacientes con
polimorfismos genéticos conocidos.

FARMACO



Sustancia capaz de modificar la actividad celular.
No origina mecanismos o reacciones nuevas.
Estimula o inhibe procesos propios de la célula.
Estas sustancias pueden ser compuestos administrados para lograr
un efecto terapéutico beneficioso sobre el paciente o por su efecto
tóxico sobre procesos reguladores en microorganismos que
infectan al paciente.
Otras denominaciones: droga, medicamento (fármaco con fines
médicos).

DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS

DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS

FARMACOCINETICA
• Acciones del cuerpo sobre el fármaco.
• Procesos que regulan la:
– Absorción
– Distribución
– Metabolismo o biotransformación
– Excreción
de los fármacos (ADME).
(ADME)
• Importancia práctica para la selección y
administración de un fármaco particular en un
paciente determinado.
• La comprensión y utilización de los principios
farmacocinéticos incrementa la probabilidad
de éxito terapéutico y puede reducir la
aparición de efectos adversos.

FARMACODINAMIA

Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y su mecanismo
de acción.

Acciones del fármaco sobre el organismo.

Relación fármaco-receptor-efecto.

Determina el grupo en el que se clasifica el compuesto.

Constituye el factor principal para decidir si el fármaco es el tratamiento apropiado
para un síntoma o enfermedad particular.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA
Conocer las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un
fármaco contribuye a un tratamiento seguro y exitoso

FARMACOCINETICA

La cantidad de fármaco en
el cuerpo no permanece
estática, varía.

FARMACOCINETICA

ABSORCION

Consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de
administración (tracto GI, músculo, piel, mucosas, pulmón etc)
hasta la sangre.
Se toma en cuenta
– La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento.
– La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la
circulación sistémica.
Mecanismos de absorción:
– Difusión pasiva.
– Difusión facilitada.
– Transporte activo.
– Endocitosis.

TRANSPORTE PASIVO




No requiere energía.
A favor de un gradiente de concentración o electroquímico.
Difusión pasiva (no saturable). Sustancias liposolubles
Difusión facilitada (utiliza un transportador; saturable).
Transporte paracelular (importante en la filtración glomerular).

TRANSPORTE ACTIVO





Requiere energía.
Desplazamiento contra un gradiente electroquímico.
Capacidad de saturación.
Selectividad.
Inhibición competitiva por compuestos transportados conjuntamente.
Se subdivide en:
– Primario: Se enlaza directamente con la hidrólisis de ATP.
– Secundario: Impulsada por el transporte de otro soluto.

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
MECANISMO

DIRECCION

REQUIERE
ENERGIA

PROTEINA
TRANSPORTADORA

SATURABLE

Difusión pasiva

A favor del gradiente

No

No

No

Difusión facilitada

A favor del gradiente

No

Si

Si

Transporte activo

Contra gradiente
(concentración, eléctrica)

Si

Si

Si

DIFUSION PASIVA
“LEY DE FICK”
Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x Area
Grosor
Factores determinantes de la difusión:
– Diferencia de concentraciones del fármaco
– Área de absorción y grosor de la membrana
– Flujo sanguíneo adyacente a la membrana
– Tamaño del fármaco
– Liposolubilidad del fármaco
– Grado de ionización del fármaco
Adolf Eugen Fick
(1829-1901)



A mayor área de absorción mayor cantidad de droga que se absorbe.
A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de
absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre.
El flujo sanguíneo en el sitio donde la droga se absorbe es de gran
importancia.

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS




Características del fármaco que permiten pronosticar su
desplazamiento en las membranas y su disponibilidad en sitios de
acción.
Tamaño y forma molecular.
Grado de ionización (diferencia de pH a través de la membrana).
Solubilidad relativa en lípidos (variantes ionizada y no ionizada).
Enlace con proteínas séricas e hísticas.

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
GRADO DE IONIZACION

Casi todos los fármacos son ácidos y bases débiles, que están en
solución, en su forma ionizada o no ionizada.

La distribución transmembrana suele depender del pKa del fármaco (ácido
o base débil) y del gradiente de pH entre y otro lado de la membrana.

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
GRADO DE IONIZACION

pKa: pH en el cual la mitad
del fármaco se halla en
forma ionizada.

En estado de equilibrio:
– Un fármaco ácido se
acumulará en el lado más
alcalino de la membrana.
– Un fármaco alcalino se
acumulará en el lado más
ácido de la membrana

Influencia del pH en la distribución de un ácido
débil entre el plasma y el jugo gástrico
separado por una barrera lipídica

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
GRADO DE IONIZACION

La forma sin carga es la más liposoluble:
– Mayor proporción de un ácido débil se encontrará
en la forma liposoluble en un pH ácido
HA

A- + H+

– Mayor proporción de un agente alcalino estará en
su forma liposoluble en un pH alcalino.
B + H+

BH+

NO
IONIZADAS

LIPOSOLUBLES.
Difunden a través de membranas.

IONIZADAS

Escasa liposolubilidad.
No penetran membranas lipídicas por sí solas.

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
pH ácido
Fármaco
ácido

Fármaco
alcalino

pH alcalino

Predomina la forma no
ionizada (LIPOSOLUBLE)

Predomina la forma
ionizada (HIDROSOLUBLE)

Facilita absorción y dificulta
eliminación

Dificulta la absorción y
facilita eliminación

Predomina la forma
Predomina la forma no
ionizada (HIDROSOLUBLE) ionizada (LIPOSOLUBLE)
Dificulta la absorción y
facilita eliminación

Predomina la absorción y
dificulta eliminación

IMPORTANTE:
• La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos
débiles (p.e. ácido acetilsalicílico, aspirina).
• La acidificación de la orina favorece la excreción de bases
débiles.

VIAS DE
ADMINISTRACION
DE FARMACOS

VIAS DE ADMINISTRACION



Enteral:
– Oral
– Sublingual
– Rectal
Parenteral
– Endovenosa
– Subcutánea
– Intramuscular
– Intraarterial
Transdérmica
Pulmonar
Aplicación local (tópica):
– Piel
– Mucosas:
• Conjuntiva
• Nasofaringe
• Bucofaringe
• Oido
• Vagina
Otras

ABSORCION GASTROINTESTINAL
Factores que determinan la absorción de fármacos en el
tubo digestivo
• Area de superficie de absorción.
• Flujo sanguíneo en el sitio de absorción.
• Estado físico del fármaco (líquido, sólido).
• Hidrosolubilidad del fármaco.
• Concentración del fármaco en el sitio de
absorción.
• Vaciamiento gástrico.

ABSORCION GASTROINTESTINAL
• Los fármacos ácidos débiles se absorben
mejor en el estómago (pH: 1-2) que en el
duodeno-yeyuno (pH: 3-6) y viceversa para
las bases débiles.
• Estómago: revestido por una capa mucosa
gruesa. Superficie de absorción pequeña.
• Duodeno-yeyuno: extensa superficie de
absorción.
• Rapidez e índice de absorción:
intestino delgado >estómago.
• El aumento del vaciamiento gástrico acelera
la absorción de fármacos y viceversa.

ABSORCION GASTROINTESTINAL

Fármacos que son destruidos por las
secreciones gástricas o que provocan
irritación gástrica se administran con una
capa entérica (aspirina).

La velocidad de absorción de los
preparados sólidos depende (entre otros)
de la velocidad de disolución en los
líquidos GI.

Existen preparados de liberación
prolongada, extendida o sostenida, de
acción prolongada. Absorción lenta y
uniforme durante 8h o más. Menor
frecuencia de administración

ABSORCION INTRAMUSCULAR

Flujo sanguíneo regional aumentado:
– Ejercicio
Aumentan la
– Masaje
absorción
– Calor local

Músculo:
– Deltoide/Vasto lateral > Glúteo

Vehículo oleosos:
– Absorción lenta pero controlada

BIODISPONIBILIDAD
Fracción del fármaco sin cambios que alcanza la circulación
sistémica, después de la administración por cualquier vía
Depende de:
• Dosis administrada.
• Fracción de la dosis que se absorbe.
• Fracción de la dosis que evita la eliminación
de 1er paso (intestinal o hepática).

BIODISPONIBILIDAD
• Para un fármaco administrado por
vía endovenosa se asume una
biodisponibilidad del 100%.
• Para un fármaco administrado por
vía oral la biodisponibilidad puede
ser menor (absorción incompleta
y eliminación de primer paso).
• Se representa con la letra F y se
expresa en porcentaje o con una
fracción de 0 a 1 (F= 0,6 ó 60%).

METABOLISMO DE PRIMER PASO
• Desactivación metabólica en
hígado o pared intestinal, del
fármaco administrado, antes de
llegar a la circulación general.
• Limita de manera significativa la
biodisponibilidad de fármacos de
administración oral que son
altamente metabolizados.

VIAS DE ADMINISTRACION

VIAS DE ADMINISTRACION
VIA

ABSORCION

VENTAJAS

DESVENTAJAS

Oral

Variable, afectada
por muchos
factores

Vía más segura, conveniente,
económica y común

Limitada absorción de algunos
fármacos. Las comidas y otros
fármacos afectan su absorción.
Es necesaria la colaboración del
paciente. La droga puede ser
metabolizada antes de la
absorción sistémica

Endovenosa

No requiere
absorción

Puede producir efectos inmediatos.
Adecuada para sustancias irritantes
y mezclas complejas. Ideal para
dosificaciones grandes volúmenes.
Ideal en situaciones de emergencia.
Permite ajuste de dosis. Ideal para
proteínas y péptidos de alto PM

Inadecuada para sustancias
oleosas. La administración en
bolos puede producir efectos
adversos. La mayoría debe
administrarse en forma lenta.
Requiere estrictas técnicas de
asepsia

Subcutánea

Depende del
diluente: Acuoso:
rápida. Depósito:
lenta y sostenida

Adecuada para drogas de liberación
lenta. Ideal para suspensiones poco
solubles

Dolor o necrosis si la droga es
irritante. Inadecuada para la
administración de grandes
volúmenes

Intramuscula
r

Depende del
diluente: Acuoso:
rápida. Depósito:
lenta y sostenida

Adecuada si el volumen es
moderado. Adecuada para vehículos
oleosos y ciertas sustancias
irritantes. Preferible a la EV si el
paciente puede auto administrársela

Afecta ciertos test de laboratorio
(CPK). Puede ser muy dolorosa.
Puede causar hemorragia IM
(pacientes anticoagulados)

VIAS DE ADMINISTRACION
VIA

ABSORCION

VENTAJAS

DESVENTAJAS

Transdérmica

Lenta y sostenida

Evita metabolismo hepático de
1er paso. Conveniente e
indolora. Ideal para drogas
lipofílicas con baja
biodispobilidad oral

Algunos pacientes son alérgicos a
los parches (irritación). La droga
debe ser altamente lipofílica. Puede
haber retardo en la llegada de la
droga al sitio de acción. Limitado a
drogas que pueden ser usadas a
bajas dosis

Rectal

Errática y variable

Evita parcialmente
metabolismo hepático de 1er
paso. Ideal si la droga causa
vómitos. Ideal en pacientes
con vómitos o en coma

La droga puede ser irritante para la
mucosa rectal. No es una vía bien
aceptada

Inhalada

Puede ocurrir
absorción sistémica
(no siempre
deseable)

Rápida absorción, puede tener
efectos inmediatos. Efectiva
para pacientes con problemas
respiratorios. Pocos efectos
adversos sistémicos

El paciente puede tener dificultad
para regular la dosis. Algunos
pacientes tienen dificultad
utilizando inhaladores

Sublingual

Depende del
fármaco

Evita metabolismo hepático de
1er paso. Evita destrucción por
ácido estomacal. Puede
producir efectos clínicos
inmediatos

Uso limitado a cierto tipo de
fármacos. Limitado a drogas que
pueden ser usadas a bajas dosis.
Se pierde parte de la dosis si es
deglutida

FORMAS FARMACEUTICAS
SEGÚN SUS CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS
SOLIDAS
Cápsula
Tableta
Comprimido
Gragea
Granulado
Polvo
Supositorio
Ovulo

SEMISOLIDAS
Crema
Ungüento
Pomada
Gel

LIQUIDAS
Jarabe
Elixir
Emulsión
Suspensión
Solución inyectable.
Solución oftálmica,
nasal, ótica
Enema

GASEOSAS

OTRAS

Inhaladores
Aerosoles

Parches

FARMACOCINETICA

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

Luego de su absorción (o
administración en la sangre) un
fármaco se distribuye en los
líquidos intersticial e intracelular

Factores que determinan la
rapidez de llegada y la posible
cantidad de fármaco que se
distribuye en los tejidos:
– Gasto cardíaco.
– Corriente sanguínea regional.
– Volumen hístico.

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

Primera fase: órganos con mayor
riego sanguíneo reciben la mayor
parte del medicamento (hígado,
riñón, encéfalo, otros).

Segunda fase: más lenta, abarca
mayor masa corporal (músculo,
vísceras, piel, grasa).

• Factores que determinan la partición
sangre/tejido:
– Liposolubilidad.
– Gradiente de pH entre LEC y LIC
(ácidos y bases débiles).
– Unión relativa del fármaco a
proteínas plasmáticas o
macromoléculas tisulares.

UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
• Proteínas plasmáticas:
– Albúmina: transportador principal
(fármacos ácidos).
– Glucoproteína ácida α1: se une a
ciertos fármacos básicos.
– Proteínas transportadoras de
hormonas.
• Casi siempre reversible.
• Fenómeno saturable, no lineal.

UNION A
PROTEINAS PLASMATICAS
• El efecto de un fármaco, terapéutico o
adverso, depende de la fracción libre.
• El fármaco unido a proteína no penetra
tejido.
• A mayor unión a proteínas plasmáticas
menor volumen de distribución.
• Limita la filtración glomerular.
• Puede ser modificada por
enfermedades (hipoalbuminenia:
sindrome nefrótico, hepatopatía grave)

UNION DE FARMACOS A TEJIDOS

Se unen a proteínas, fosfolípidos,
proteínas nucleares.

Es reversible.

Puede constituir un reservorio,
prolongando la acción del fármaco.

Puede causar efectos tóxicos (los
aminoglicósidos se acumulan en riñón
y en el sistema vestibular).

Tejido adiposo: depósito importante de
productos liposolubles.

Hueso: los bisfosfonatos se fijan en la
matriz ósea.

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
BARRERA HEMATOENCEFALICA
• Las células del endotelio de
capilares encefálicos muestran
uniones estrechas.
• La penetración de fármacos en el
tejido encefálico depende del
transporte transcelular (sustancias
liposolubles).
• Algunos fármacos penetran a
través de transportadores.
• La inflamación meníngea y
encefálica aumenta la
permeabilidad local.

FARMACOCINETICA

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
• El metabolismo o biotransformación de los fármacos en metabolitos
más hidrofílicos resulta esencial para la eliminación de los mismos y
la terminación de su actividad biológica.
• En forma general la biotransformación genera metabolitos inactivos
o menos activos que la droga original más polares, que se excretan
con facilidad.

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION

En algunos casos genera metabolitos con potente actividad biológica
(profármacos).

Los sistemas enzimáticos que participan se encuentran sobretodo en
hígado (aunque cualquier tejido posee cierta actividad metabólica).

El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen
potencial metabólico notable.

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION

Reacciones de funcionalización: FASE I
– Por lo general provocan la pérdida de la actividad
farmacológica.

Reacciones biosintéticas: FASE II (reacciones de conjugación).
– Formación de un enlace covalente entre el compuesto original o
metabolito de la fase I con: ácido glucurónico, sulfato, glutatión,
aminoácidos y acetato.
– Da origen a conjugados fuertemente polares, suelen ser
inactivos, se excretan con rapidez por orina y heces.

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION

METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
FASE DEL
METABOLISMO

TIPOS DE
REACCION

ENZIMAS

FASE I

Oxidación
Reducción
Hidrólisis

Citocromo P450 (CYPs)
Flavin-monooxigenasas (FMOs)
Hidrolasas

FASE II

Glucuronidación
Sulfatación
Acetilación
Metilación
Glutationilación

UDP-glucuroniltransferasas (UGTs)
Sulfotransferasas (SULTs)
N-acetiltransferasas (NATs)
Metiltransferasas (MTs)
Glutationtranferasas (GSTs)

Algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas
metabolizadoras y de esta manera compiten por el metabolismo
(INTERACCION FARMACOCINÉTICA).

FACTORES QUE AFECTAN EL
METABOLISMO DE LOS FARMACOS
- Inducción enzimática
- Inhibición enzimática
- Polimorfismo genético

PROFARMACO
• Precursor químico inactivo que debe
transformarse en el compuesto activo
mediante procesos biológicos dentro del
organismo, para poder ejercer su acción
terapéutica:
– Clopidogrel, Prasugrel
– Prednisona, Metilprednisona, Deflazacort
– Nitazoxanida
– Enalapril
– IBPs: Omeprazol, Pantoprazol

FARMACOCINETICA

EXCRECION DE FARMACOS
• Los fármacos se pueden eliminar del
organismo sin cambios (forma activa,
droga madre), o en forma de
metabolitos (principalmente).
• Los órganos excretores eliminan
compuestos polares con mayor
facilidad que sustancias liposolubles
(excepto pulmón).
• Los fármacos liposolubles deben ser
transformados en compuestos polares
para ser excretados del organismo.

EXCRECION DE FARMACOS
• La eliminación de fármacos y sus metabolitos del organismo puede
darse por:
– Excreción renal (más importante)
– Excreción biliar y fecal
– Excreción por otra vías: insignificante desde el punto de vista
cuantitativo:
• Sudor.
• Saliva.
• Lágrimas.
• Pulmones.
• Leche materna.
• Cabello, piel (medicina forense)

EXCRECION RENAL
• Incluye tres procesos:
– Filtración glomerular: la cantidad de
fármaco que penetra en los túbulos
depende de la filtración glomerular y de la
unión a proteínas del fármaco (se filtra solo
la forma libre).
– Secreción tubular activa: túbulo renal
proximal; mediada por transportadores
(secreción de aniones anfipáticos y
metabolitos conjugados).
– Reabsorción tubular pasiva: ocurre
principalmente en el túbulo renal distal a
través de transportadores de membrana
(formas no ionizadas). Depende del pH.

EXCRECION RENAL

ACIDO DEBIL

Excreción de ácidos débiles:
– Orina alcalina: se excretan con rapidez y
en mayor magnitud (están más ionizados
y disminuye la resorción pasiva).
– Orina ácida: la fracción ionizada
disminuye y su excreción se reduce
(aumenta resorción pasiva).
Excreción de bases débiles:
– Orina ácida: se excretan con rapidez y
en mayor magnitud (están más ionizados
y disminuye la resorción pasiva).
– Orina alcalina: La fracción ionizada
disminuye y su excreción se reduce
(aumenta resorción pasiva).

ORINA ALCALINA

Favorece excreción de ácidos débiles

ORINA ACIDA

Favorece excreción de bases débiles

BASE DEBIL

TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
pH ácido
Fármaco
ácido

Fármaco
alcalino

pH alcalino

Predomina la forma no
ionizada (LIPOSOLUBLE)

Predomina la forma
ionizada (HIDROSOLUBLE)

Facilita absorción y dificulta
eliminación

Dificulta la absorción y
facilita eliminación

Predomina la forma
Predomina la forma no
ionizada (HIDROSOLUBLE) ionizada (LIPOSOLUBLE)
Dificulta la absorción y
facilita eliminación

Predomina la absorción y
dificulta eliminación

IMPORTANTE:
• En ciertas intoxicaciones medicamentosas es posible acelerar la
excreción del fármaco alcalinizando o acidificando la orina.

La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e.
ácido acetilsalicílico, aspirina).

La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.

EXCRECION RENAL

En los túbulos renales el fármaco
liposoluble (sin carga) puede
reabsorberse por difusión pasiva.

EXCRECION BILIAR Y FECAL

Los medicamentos eliminados por las
heces son:
– Fármacos ingeridos no absorbidos.
– Metabolitos excretados por la bilis
(fármacos y metabolitos presentes en la
bilis se expulsan hacia el aparato
digestivo). Transportadores en la
membrana canalicular del hepatocito
– Metabolitos secretados directamente
a la luz del tubo digestivo (los
enterocitos presentan transportadores
secretores en su membrana apical).

CIRCULACION ENTEROHEPATICA

Los fármacos y metabolitos
pueden reabsorberse en el
intestino.

En ciertos casos se requiere
que la microflora intestinal
realice hidrólisis enzimática
(metabolitos conjugados,
como los glucurónidos).

Cuando es extenso, prolonga
la presencia del fármaco (o
toxina) y sus efectos dentro
del organismo.

RECICLAJE ENTEROHEPATICO

FARMACOCINETICA CLINICA
• Parámetros principales que rigen la disposición de los fármacos:
– Biodisponibilidad.
– VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: medida del espacio disponible
en el organismo para contener el fármaco.
– ELIMINACIÓN: medida de la eficacia del organismo para eliminar
el fármaco de la circulación general (CL, clearance, depuración,
aclaramiento).
– SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN: medida de la velocidad con la que
se expulsa el fármaco de la circulación.

META: mantener una concentración estable del
fármaco, dentro del intervalo terapéutico, asociado a
una máxima eficacia terapéutica y mínima toxicidad

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd


El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco en el
cuerpo con la concentración del mismo (C) en la sangre o plasma.
Considerando al organismo como un solo compartimiento homogéneo.
Es un volumen aparente.

Fármacos con un elevado volumen de distribución, se concentran
en los tejidos (p.e. Primaquina).
Fármacos con un volumen de distribución bajo se unen a las
proteínas, gran porcentaje a las proteínas plasmáticas (p.e. Manitol)

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd

Si el organismo estuviera organizado como un compartimento único en
cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme, se podría calcular
dicho volumen dividiendo la cantidad administrada entre la concentración
alcanzada en plasma, que sería la misma que en el resto del organismo.

El volumen de distribución (Vd) no es un volumen real, sino un volumen
aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el
organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.

Es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada
de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd

Se utiliza para calcular la dosis de carga o inicial para alcanzar con
rapidez niveles eficaces en situaciones de emergencia.

Amplio Vd: la mayor parte de la droga está en el espacio
extravascular y no está disponible para los órganos excretores.
Indica considerable secuestro del fármaco (tejidos o
compartimentos).

Cualquier factor que aumente Vd puede aumentar la vida media y
extender la duración de la acción del fármaco.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd

La unión a las proteínas del
plasma aumenta la concentración
plasmática total del fármaco,
dando la impresión de que el
fármaco se ha distribuido en un
volumen menor del real.

La unión a los tejidos producirá
bajas concentraciones en plasma,
dando la impresión de que el
fármaco se ha distribuido en un
volumen mayor del real.

DOSIS DE CARGA

Dosis de saturación inicial, dosis de impregnación.

Forma parte de una dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al
comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración
adecuada requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la
siguiente relación matemática
Dosis de carga


= Cp x

Volumen de Distribución
F

Ejemplos: Digoxina, Fenitoína, Amiodarona.
Desventaja: riesgo de toxicidad

CLEARANCE
• El Clearance o Depuración relaciona la velocidad de eliminación del
fármaco con la concentración plasmática
Se expresa en ml/min/kg.

• Depende de la droga y de las condiciones del órgano de eliminación
en cuestión.
• El Clearance es el parámetro que mejor describe la capacidad del
organismo para eliminar una sustancia, ya sea por un proceso activo
(metabolismo), o por un proceso pasivo (filtración glomerular).
• El Clearance de un fármaco por un órgano indica la capacidad de
ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de
mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que
elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo.

CINETICA DE ELIMINACION

Eliminación o cinética de primer orden: La
cantidad de fármaco que se elimina por unidad
de tiempo es proporcional a la concentración.
concentración La
mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo
esta cinética.

Eliminación o cinética de cero orden: Los
mecanismos de eliminación se saturan. Una
CANTIDAD CONSTANTE del fármaco se
elimina por unidad de tiempo. La tasa de
metabolismo no se incrementa cuando
Incrementa la concentración de la droga

DOSIS DE MANTENIMIENTO

En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son
administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusión
continua para mantener una concentración en estado de equilibrio
en un rango terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida
mediante la siguiente relación matemática:
Dosis de Mantenimiento

= Cp x

Depuración
F

VIDA MEDIA o SEMIVIDA
t1/2
• Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad del fármaco en el
organismo durante la eliminación, para que se reduzca la concentración
plasmática en 50%.
V: Volumen de Distribución
CL: Clearance o Depuración

• Algunos fármacos tienen una vida media “terminal” prolongada como
consecuencia de su acumulación en los tejidos (por su administración
crónica o durante períodos cortos pero a dosis altas)

ESTADO DE EQUILIBRIO

Conocido también como nivel estable.

Cuando la cantidad de fármaco que sale iguala a la que entra, la
concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como
dure la infusión.

El tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable es importante
para saber cuánto tardará en observarse el máximo efecto.

Si se expresa el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable en
semividas, se observa que en una semivida se alcanza el 50% del
nivel estable, en dos el 75%, en tres el 87,5%, en cuatro el 93,8% y
en cinco el 96,9%. En la práctica, se considera que en tres
semividas se alcanza un nivel próximo al nivel estable y que en
cinco semividas se ha alcanzado el nivel estable.
Farmacología humana, Flórez

ESTADO DE EQUILIBRIO

La concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se
administra a una velocidad constante. En este punto la eliminación
del fármaco será igual a la biodisponibilidad del mismo.

En cada intervalo de dosificación, la concentración del fármaco se
incrementa con la absorción y disminuye como consecuencia de la
eliminación.

Se logra después de 4
vidas medias

RECEPTOR FARMACOLOGICO
• Son macromoléculas específicas, en su mayoría proteínas reguladoras,
transportadoras, estructurales y enzimas, localizados en la membrana
celular, en el citoplasma y en el núcleo.
• El receptor debe:
– Ser SELECTIVO (especificidad):
(especificidad) evita la activación constante del
receptor mediante la unión no selectiva de diferentes ligandos.
– Cambiar su función al unirse el agonista, alterando la función del
sistema biológico: modificación del flujo de iones, de la actividad de
múltiples enzimas, de la síntesis y/o actividad de diversas proteínas.

RECEPTOR FARMACOLOGICO
• RECEPTOR FARMACOLOGICO:
macromoléculas celulares con las que los
fármacos son capaces de interactuar de
forma selectiva,
selectiva y que como consecuencia
de ello generan una modificación constante
y específica en la función celular. Constituye
la base de las acciones de los fármacos.
• La mayoría de los fármacos actúan
mediante la unión a receptores específicos.
• La afinidad de un fármaco por su receptor y
su actividad intrínseca depende de su
estructura química

Receptor de insulina

ESPECIFICIDAD FARMACOLOGICA
• Un fármaco que interactúa con un solo tipo
de receptor que se expresa en cantidades
limitadas de células diferenciadas mostrará
gran especificidad (p.e. ranitidina,
bloqueador H2).
• Si un receptor se expresa en diversas
células, en diferentes tejidos, el fármaco
mostrará efectos amplios, lo que podría
producir efectos secundarios graves si el
receptor tiene una función importante en los
tejidos donde se expresa (p.e. metotrexate)

Receptor de insulina

RELACION FARMACO - RECEPTOR

La acción de un fármaco depende de 2 factores:
• De la fijación o unión del fármaco al receptor.
• De la habilidad del fármaco para producir una
acción al unirse al receptor.

CURVA DOSIS – RESPUESTA GRADUAL

Ilustra el efecto observado en un individuo con un fármaco en función de su
concentración en el compartimiento del receptor.

Por lo general a medida que se aumenta la dosis se observa mayor magnitud de
la respuesta

CONCEPTOS FARMACODINAMICOS

Emax (efecto máximo): respuesta máxima que
puede producirse con un fármaco. Es un
indicador de eficacia.

EC50, ED50 (dosis eficaz 50): concentración o
dosis del fármaco que produce el 50% del
efecto máximo. Es un indicador de potencia.

Kd (constante de disociación):
concentración a la cual están ocupados el
50% de los receptores. Caracteriza la afinidad
del fármaco para unirse al receptor (Kd
baja=alta afinidad, Kd alta = baja afinidad).

CONCEPTOS FARMACODINAMICOS
EFICACIA
• Relacionada con la intensidad del
efecto farmacológico (Emax) y con la
efectividad clínica.
• Esencial para la toma de decisiones
clínicas.
• Drogas con efectos farmacológicos
similares pueden tener diferentes
niveles de eficacia.
• In vitro la eficacia se refiere a la
respuesta máxima que las drogas
pueden lograr.
• En terapéutica, la eficacia se refiere al
efecto terapéutico máximo que es
posible lograr en el paciente sin
efectos tóxicos serios.

CONCEPTOS FARMACODINAMICOS
POTENCIA

Se relaciona con la concentración (EC50) o
dosis (ED50) requerida de un fármaco para
producir el 50% del efecto máximo.

Se relaciona con la afinidad del fármaco
por su receptor.

A mayor potencia menor cantidad de
fármaco se necesita para conseguir el
efecto determinado.

Solo pueden ser comparadas las
potencias de fármacos que producen
curvas dosis-respuesta de pendientes y
eficacia similares.

Fármacos con un mismo mecanismo de
acción pero con diferentes potencias,
usualmente muestran curvas dosisrespuestas paralelas.

AGONISTA

Se unen al receptor y lo activan para
que emita una señal, lo que induce un
efecto (EFICACIA INTRÍNSECA).
– Agonista completo: activan el
receptor a la máxima extensión.
Eficacia intrínseca alta.
– Agonista parcial: no inducen una
respuesta tan intensa, sin importar
su concentración. Eficacia
intrínseca intermedia.
– Agonista inverso (antagonismo
negativo): producen un efecto
farmacológico opuesto al generado
por el agonista. Actividad intrínseca
negativa.

ANTAGONISTA

Se une al receptor pero no lo activa.
Impide la unión de moléculas
agonistas. Cero actividad intrínseca.
Cero eficacia.
– Competitivo
• Reversible
• Irreversible
– No competitivo
• Reversible
• Irreversible

ANTAGONISMO

Antagonismo competitivo: bloquean el efecto de los agonistas compitiendo
por el mismo sitio de fijación en el receptor.
– Antagonismo competitivo reversible: Su acción se contrarresta con el
aumento de la dosis del agonista (antagonismo superable). El Emax del
agonista se mantiene. La curva de concentración-efecto se desplaza a la
derecha.
– Antagonismo competitivo irreversible: establece uniones fuertes con
el receptor que son irreversibles o casi irreversibles. Su acción no se
contrarresta con el aumento de la dosis del agonista. Reducen la Emax del
agonista.

ANTAGONISMO

Antagonismo no competitivo:
– Se unen a un sitio diferente al agonista (alostérico).
– Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del
agonista.
– El Emax del agonista disminuye.
– Pueden ser reversible o irreversible.

REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS
DESENSIBILIZACION

La estimulación continua con agonistas
por lo general da origen a un estado de
DESENSIBILIZACIÓN (adaptación,
falta de respuesta). Disminuye el
efecto después de la exposición
continua.

Inaccesibilidad temporal del receptor al
agonista: internalización, degradación
de receptores, disminución en la
síntesis de receptores. Regulación en
baja de receptores.

TAQUIFILAXIA:
TAQUIFILAXIA desensibilización
rápida (agonistas beta adrenérgicos,
asma)
Ciclo biológico de los receptores de membrana

REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS
SENSIBILIDAD EXCESIVA A LOS AGONISTAS
• Puede aparecer después de la
interrupción del uso prolongado de
un antagonista.
• Aumento en el número de receptores
(aumento de la síntesis, disminución
de la degradación) o incremento de
la afinidad.
• Puede ser consecuencia de las
respuesta de los tejidos a estados
patológicos.

Ciclo biológico de los receptores de membrana

CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA

Son respuestas todo o nada
y se relacionan con la
frecuencia con la cual una
droga produce una respuesta
específica en una población.

En las curvas dosisrespuesta cuánticas la ED50,
es la dosis o la concentración
de la droga que produce el
efecto deseado en el 50% de
los individuos.

CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA

DOSIS EFICAZ MEDIA 50 (ED50) es la
dosis a la cual el 50 % de los individuos
muestran la respuesta deseada.

DOSIS TOXICA MEDIA 50 (TD50) es la
dosis a la cual el 50 % de los individuos
muestran un efecto tóxico específico.

DOSIS LETAL MEDIA 50 (LD50) es la
dosis a la cual se produce la muerte en
la mitad de los animales estudiados.

INDICE TERAPEUTICO es el cociente
entre LD50 ó TD50 y ED50

INDICE TERAPEUTICO
(TI, therapeutic index)




Relaciona la dosis de un fármaco requerida
para obtener el efecto deseado y la dosis que
produce un efecto indeseado.
Cuantifica la seguridad relativa de un fármaco
Puede ir desde 1, 2 hasta > 100.
Fármacos con un TI bajo deben administrarse
con precaución.
Valor ideal mayor o igual a 10

INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO

Indice terapéutico estrecho:
– Digoxina
– Warfarina
– Aminoglicósidos
– Anticonvulsivantes
– Teofilina
– Litio
– Inmunosupresores
– Antiarrítmicos

Existe una diferencia pequeña entre las concentraciones que
producen eficacia y los efectos tóxicos, por lo que se han
establecido límites de concentraciones plasmáticas para este
fármacos, que se acompañan de eficacia del tratamiento

VIGILANCIA DE LAS CONCENTRACIONES TERAPEUTICAS

BIOEQUIVALENCIA

Equivalentes terapéuticos o químicos: medicamentos con los
mismos ingredientes activos, la misma potencia o concentración,
presentación y vías de administración idénticas.

Fármacos Bioequivalentes: la rapidez y magnitud de la
biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en
mayor grado.

REACCION ADVERSA A UN MEDICAMENTO
(RAM)

“Cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se
produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico, o tratamiento...".

Son efectos no deseados ni intencionados de un medicamento, incluidos los
efectos idiosincrásicos, que se producen durante su uso adecuado.

Difieren de la dosificación excesiva accidental o intencionada o de la mala
administración de un fármaco.

Pueden estar relacionadas directamente con las propiedades del fármaco
administrado, reacciones de tipo "A“ (hipoglicemia inducida por SU).

Pueden no estar relacionadas con el efecto farmacológico conocido del
fármaco, las reacciones de tipo "B“ (reacción alérgica a las penicilinas).

Principales factores predisponentes: extremos de la edad, enfermedades
intercurrentes, interacciones farmacológicas.
Organización Mundial de la Salud

EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS

Suelen ser molestos pero no
nocivos.
Otros efectos adversos pueden
caracterizarse como efectos
tóxicos, por lo general la frecuencia
y gravedad de los mismos tienen
relación con la dosis y duración del
tratamiento:
– Toxicidad farmacológica
– Toxicidad patológica
– Efectos genotóxicos

Reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad

Reacciones ideosincrásicas

EFECTO
DESEABLE

NO DESEABLE

EFECTO
TERAPEUTICO

EFECTOS
ADVERSOS

REACCIONES TOXICAS

La toxicidad puede ser:
– SISTÉMICA (requiere absorción y distribución del fármaco):
El SNC es el más involucrado en toxicidad sistémica
seguido del sistema circulatorio, sangre y sistema
hematopoyético, y vísceras como el hígado, riñones y
pulmones y la piel.
– LOCAL (simple contacto con piel o mucosas).

REACCIONES ALERGICAS O DE HIPERSENSIBILIDAD

Es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o
sus metabolitos adquieren carácter antigénico.

Se requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo
fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un
contacto desencadenante que provoca la reacción antígenoanticuerpo.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Figure 12-2

TIPO

REACTANTE
INMUNITARIO

MEDIADORES

ENFERMEDADES

I
Anafiláctica

Anticuerpo IgE

Derivados de
mastocitos y
basófilos

Anafilaxia
Urticaria
Angioedema

II
Citotóxicas

Anticuerpo IgM, IgG

Complemento

Anemia hemolítica
Neutropenia
Trombocitopenia

III
Por complejos inmunes

Anticuerpo IgM, IgG

Complemento

Enfermedad del
suero

Linfocitos T

Citocinas
producidas por
linfocitos T

Dermatitis por
contacto

IV
Mediada por células.
Retardada

REACCIONES IDEOSINCRASICAS

Reacción anormal a una sustancia química específica en un
determinado individuo, incluso a dosis pequeñas.

Reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente.

Puede manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del
medicamento (anemia hemolítica por primaquina) o insensibilidad
extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).

EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS
SEVERIDAD

DESCRIPCIÓN

EJEMPLO

Leve

No requiere tratamiento

Antihistamínicos 1eraG: sedación

Moderada

Requiere cambio en el tratamiento (dosis)
No requiere descontinuar el tratamiento

Calcioantagonistas: edema

Severa

Requiere descontinuar el tratamiento y de
tratamiento específico

IECA: angioedema

Letal

Contribuye directa o indirectamente a la
muerte del paciente

Acetaminofen (sobredosis): falla
hepática fulminante.
Anticoagulantes: hemorragia

CATEGORIA EN EL EMBARAZO
DESCRIPCION

EJEMPLOS

A

Estudios controlados en humanos
(embarazadas) demuestran que no hay riesgo
fetal, son las más seguras.

B

Estudios en animales muestran que no hay
riesgo, pero no hay estudios controlados en
humanos.
Estudios en animales muestran toxicidad,
estudios en humanos no muestran riesgo.

Corticosteroides, Loratadina,
Ondasetron, Metformina, Penicilinas,
Cefalosporinas

C

Estudios en animales muestran toxicidad,
estudios en humanos inadecuados (el
beneficio de su uso puede superar los riesgos)

Fluoroquinolonas, Lamotrigina,
Betabloqueantes, Bloqueadores de
canales de Ca,

D

Evidencia de riesgo en humanos (pero los
beneficios pueden ser mayores)

Aminoglicósidos, Tetraciclinas,
Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína,
Valproato, IECA, BRA, Aspirina

E

Anomalías fetales en humanos (el riesgo
excede el beneficio)

Warfarina, Metotrexate, Isotretinoina,
Danazol, Progestinas.

INTERACCIONES DE LOS FARMACOS
• Modificación de los efectos de un fármaco causado por la
administración conjunta de otras sustancias: fármacos, alimentos,
productos naturales.
• Interacción farmacológica: acción que un fármaco ejerce sobre otro
de modo que éste último experimente un cambio cuantitativo o
cualitativo en sus efectos.
• La interacción puede: aumentar o disminuir la acción farmacológica.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
• Su probabilidad aumenta cuanto mayor sea el número de fármacos
que se administren en forma simultánea (polifarmacia).
• Es IMPORTANTE conocer las interacciones con riesgo potencial
para la vida del paciente (p.e. interacciones de los anticoagulantes,
hipoglicemiantes).

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

FARMACOCINETICAS
Una fármaco puede causar aumento o
reducción en la absorción de otro fármaco.

Un fármaco puede sufrir desplazamiento
de la unión a proteínas plasmáticas por
otro fármaco.

Un fármaco puede inducir o inhibir la
acción de enzimas (hepáticas) que
metabolizan otros fármacos, alterando
además su excreción.
FARMACODINAMICAS

• Interacción a nivel de la unión al receptor.
• Interacción por la acción terapéutica.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

ADICION: La combinación produce un
efecto neto igual a la suma de los efectos
por separado de cada fármaco.

SINERGIA: La combinación produce un
efecto neto mayor a la suma de efectos por
separado de cada fármaco.

POTENCIACION: creación del efecto tóxico
de un fármaco debido a la administración
concomitante de otro fármaco

ANTAGONISMO: La combinación produce
un efecto neto menor a la suma de efectos
por separado de cada fármaco. Interferencia
de un fármaco con la acción de otro. Ventaja
terapéutica cuando se utiliza como antídoto
contra la toxicidad de otro.

VARIABILIDAD INDIVIDUAL
EN LA RESPUESTA A FARMACOS

La administración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de pacientes
produce el efecto deseado en la mayoría de ellos, en algunos será ineficaz y
en otros se observarán efectos tóxicos.

Factores que determinan variabilidad:
– Factores genéticos.
– Factores ambientales: dieta, alcohol,
tabaco.
– Factores fisiológicos: edad, embarazo.
– Factores patológicos: enfermedad
renal, hepática.
– Factores iatrogénicos: interacciones
medicamentosas.

“La dosis hace el veneno”
Paracelso
Cualquier sustancia puede ser nociva si
se toma en la dosis incorrectas.

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