INFORME ESPECIAL

Agua

Agua
Este compuesto de
vital importancia es analizado
desde el punto de vista
industrial farmacutico, nutricional
y microbiolgico (aplicacin
en dilisis humana).

21

INFORME ESPECIAL

Agua de Uso

Farmacutico

Q.F. Luca Carpiuc

Water for Pharmaceutical Use (WPU)

Introduccin

El agua en la industria farmacutica es un

commodity: sustancia ms comnmente usada tanto
para la manufactura de los productos medicinales,
integrando o no la formulacin final, como para el lavado
de equipos, recipientes y envases primarios.
El agua no existe pura en la naturaleza, debido a que
por sus propiedades qumicas -molcula bipolar y con
posibilidad de formar puentes de hidrgeno- es capaz de
disolver, absorber, adsorber o suspender numerosos
compuestos. Estos contaminantes pueden resultar
peligrosos para la salud.
El agua usada en la industria farmacutica se
denomina AGUA DE USO FARMACUTICO (water for
pharmaceutical use - WPU), y debe ser preparada a partir
de agua potable. El agua de uso farmacutico a su vez
puede tener diferentes calidades dependiendo de la va
de administracin de los productos farmacuticos.
Los contaminantes del agua bruta (como se presenta
en la naturaleza) pueden ser: compuestos inorgnicos
(sales como cloruro de sodio, carbonato de Mg y Ca, y
metales pesados), compuestos orgnicos (detergentes,
solventes, sustancias plsticas), slidos en suspensin
(por ejemplo tierra, arcillas y otros), gases disueltos
(nitrgeno, oxgeno, anhdrido carbnico) y
microorganismos (algas, protozoarios, bacterias).
La purificacin del agua para obtener agua potable
(drinking water) supone una serie de etapas, que
dependen de la fuente de agua bruta que alimenta al
sistema (ros, arroyos, lagos, reservorios subterrneos,
etc.) y de la poca del ao. Aquellas plantas farmacuticas
que no cuenten con agua potable de red para sus
procesos productivos, deben producirla. Los principales
procesos en la obtencin del agua potable son: filtracin,
ablandamiento, precipitacin, remocin de materiales
orgnicos e inorgnicos y sanitizacin. Las
especificaciones del agua potable son establecidas por
organismos internacionales como OMS (1), ISO, y
normativas nacionales. En Uruguay, las especificaciones
del agua potable son establecidas por el ente proveedor:
OSE (Obras Sanitarias del Estado) (2).
22

INFORME ESPECIAL
Agua de uso farmacutico
Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacutico
estn establecidas en farmacopea (Farmacopea Europea - Ph Eur,
Farmacopea de los Estados Unidos - USP, y otras). Para obtenerla es
necesario remover en mayor o menor grado los contaminantes del
agua potable, dependiendo del riesgo en la calidad final del producto
farmacutico a obtener. Por lo tanto, partiendo de agua potable, se
emplean diferentes sistemas para purificarla y alcanzar los estndares
del agua de uso farmacutico.
Los tipos de agua de uso farmacutico son:
- Agua purificada - Purified Water (PW)
- Agua altamente purificada - Highly Purified Water (HPW)
- Agua para inyeccin - Water for injection (WFI)
En el cuadro 1 se detallan las especificaciones farmacopeicas
(Farmacopea de los Estados Unidos - USP y Farmacopea Europea - Ph
Eur) para los tres tipos de agua. El agua altamente purificada no est
descrita en la USP. La OMS describe los tres tipos de agua de uso
farmacutico al igual que la Farmacopea Europea (3).
El agua altamente purificada, tiene las mismas especificaciones que
el agua para inyeccin. La diferencia est en el mtodo de obtencin.
WFI debe obtenerse por destilacin como ltima etapa (segn Ph Eur
y OMS), mientras que HPW se obtiene por combinacin de otros
mtodos como smosis reversa, deionizacin y/o ultrafiltracin. La
USP acepta para WFI, como ltima etapa en el proceso de purificacin,
la destilacin u smosis reversa.
Agua purificada
Parmetros
Conductividad
Carbono orgnico total (TOC)
Endotoxinas (LAL)
Microbiologa
Nitratos
Aluminio
Metales pesados

USP 30
1,3 mS/cm 25oC
0,5 ppm
--< 100 cfu/ml
-------

Agua para inyeccin

Ph Eur 7a. Ed.

5,1 mS/cm 25oC
0,5 ppm
< 0,25 EU/ml**
< 100 cfu/ml
0,2 ppm
10 ppb*
0,1 ppm

USP
1,3 mS/cm 25oC
0,5 ppm
< 0,25 EU/ml
< 10 cfu/100 ml
-------

Ph Eur
1,3 mS/cm 25oC
0,5 ppm
< 0,25 EU/ml**
< 10 cfu/100ml
0,2 ppm
10 ppb**
0,1 ppm

Agua altamente purificada*

USP
---------------

Ph Eur
1,3 mS/cm 25oC
0,5 ppm
< 0,25 EU/ml**
< 10 cfu/100ml
0,2 ppm
10 ppb**
0,1 ppm

* El agua altamente purificada no est definida en la USP.

** Para la fabricacin de soluciones de hemodilisis.

CUADRO 1 - Especificaciones farmacopeicas (USP y Ph Eur) de los diferentes tipos de Agua de Uso Farmacutico.

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INFORME ESPECIAL
Aplicaciones
En lneas generales, se emplea agua purificada para la manufactura de productos no estriles, incluyendo el ltimo enjuague de equipos,
recipientes y envases; y agua para inyeccin en la manufactura de productos no estriles, incluyendo ltimo enjuague de equipos, recipientes y
envases.
En el cuadro 2 y cuadro 3, se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad del agua en la manufactura de productos estriles y no estriles,
si el agua forma parte de la formulacin final o no, respectivamente, y en el cuadro 4, se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad de agua
para lavados y enjugues. Ambos cuadros recogen las recomendaciones de EMEA (European Medicines Evaluation Agency) (4).
Tipo de producto

Producto

Tipo de agua
(requerimiento mnimo)

Productos medicinales estriles

Parenterales

Agua para inyeccin

Oftlmicos

Agua purificada

Soluciones de hemodilisis

Agua para inyeccin

Soluciones de dilisis peritoneal

Agua para inyeccin

Soluciones para irrigacin

Agua para inyeccin

Preparados nasales y ticos

Agua purificada

Preparaciones cutneas

Agua purificada

Preparaciones orales

Agua purificada

Soluciones para nebulizaciones

Agua purificada

Productos medicinales no estriles

Agua para inyeccin para determinadas enfermedades

ej.: fibrosis qusticas
Preparados cutneos

Agua purificada
Agua potable para ciertos preparados de uso veterinarios

Preparados nasales y ticos

Agua purificada

Preparados de uso rectal o vaginal

Agua purificada

CUADRO 2 - Tipo de agua en la manufactura de productos estriles y no estriles cuya formulacin final contiene agua.

Darseg s.a.
EQUIPOS DE SEGURIDAD INDUSTRIAL
Y DE PROTECCIN PERSONAL

T ITAN

WILL ON

Proteccin anti-cadas
Cinturones de seguridad

Mscaras respiratorias
Mascarillas descartables
Anteojos de seguridad

OccuNomix
i n t e r n a t i o n a l i n c
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Nitrilo descartable, soldar

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INFORME ESPECIAL
Manufactura

Tipo de agua (calidad mnima aceptable)

Granulacin

Purificada
Potable en determinadas preparaciones de uso veterinario

Recubrimiento

Purificada

Liofilizacin - uso de agua previo a esta operacin

Purificada (si el producto a obtener es no estril)

Agua para inyeccin (si el producto a obtener es estril)

CUADRO 3 - Agua usada en la manufactura pero no integra la formulacin final del producto.

Limpieza/enjuague de equipos,

Tipo de producto farmacutico

Tipo de agua

recipientes y envases primarios

Productos farmacuticos

Lavado

Agua potable

no estriles

Enjuague final

Agua purificada o de igual calidad

que el agua usada en la preparacin
si la misma es de calidad superior

Productos farmacuticos
estriles parenterales

Lavado

Purificada

Enjuague final

Agua para inyeccin

Productos farmacuticos
estriles no parenterales

Lavado

Purificada

Enjuague final

Purificada o agua de igual calidad

que la usada en la preparacin si la
misma es de calidad superior.

CUADRO 4 - Agua usada en lavados y enjuagues

Produccin, almacenamiento y distribucin

de agua de uso farmacutico
Las especificaciones del agua a usar estn establecidas en las
farmacopeas y la eleccin del sistema o la secuencia de etapas para
obtener el agua de uso farmacutico que se requiere depende de una
serie de factores que debern considerarse.
Los factores que inciden en la eleccin del sistema de purificacin
son: calidad del agua de partida, tipo de agua necesaria, cantidad diaria
necesaria, soporte del proveedor, robustez del sistema, costos de
operacin y mantenimiento.
Produccin
El proceso de purificacin de agua, partiendo de agua potable implica
esquemticamente, un pre-tratamiento, que tiene como principal

objetivo, el preservar el sistema de purificacin, seguido de una o

dos etapas de purificacin por alguno de los mtodos que se detallan a
continuacin.
- smosis reversa (OR): es el proceso por el cual se hace pasar el
agua a presin a travs de una membrana semipermeable, que deja
pasar el agua, reteniendo contaminantes como sales, cidos, bases,
coloides, bacterias, y endotoxinas. Hay disponibles sistemas de OR de
un paso o de doble paso.
- Deionizacin (DI): intercambio inico. El agua se hace pasar a
travs de resinas de intercambio inico, con el objetivo de remover los
iones de las sales presentes en el agua. Los cationes son removidos por
H+ y los aniones por OH-. Las resinas se regeneran con cidos y lcalis,
respectivamente. Los equipos pueden ser de lecho mixto, o separado
(resinas catinicas y resinas aninicas). Pueden regenerarse en el sitio o
a travs de un proveedor.

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INFORME ESPECIAL
- Ultrafiltracin (UF): el proceso es similar al de OR, donde el agua
pasa a travs de una membrana semipermeable. La corriente de agua
fluye paralela a la membrana porosa de ultrafiltracin. La presin
diferencial fuerza al agua a travs de la membrana. pero son rechazados
la mayora de los contaminantes, salvo los de peso molecular bajo, por
ejemplo mucho de los iones.
- Destilacin: es un proceso de purificacin del agua por cambio de
fases. El agua se evapora desprendindose de la mayora de los
contaminantes. El vapor producido es condensado. Algunos
contaminantes de bajo peso molecular pueden ser arrastrados por el
vapor de agua. Bsicamente tres tipos de destiladores se usan: de
simple efecto (SE), de mltiple efecto (ME) y de compresin de vapor
(VC). Estos dos ltimos tipos son los recomendados.
Las etapas de pre-tratamiento son:
- filtracin primaria con el objetivo de eliminar partculas en
suspensin para maximizar la eficiencia de membranas,
- el ablandamiento o remocin de cationes como calcio y magnesio
para reducir incrustaciones,

- remocin de cloro por filtro de carbn activado,

- control microbiolgico por medio de luz UV u ozono,
- El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operacin y
mantenimiento de las etapas de purificacin.
El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operacin y
mantenimiento de las etapas de purificacin.
Obtencin de agua purificada: el tratamiento final para la obtencin
de agua purificada se basa en sistemas de intercambio inico y sistemas
basados en membranas, como la OR y la UF.
Obtencin de agua para inyeccin: el tratamiento final para la
obtencin de WFI es la destilacin (Ph Eur, USP, OMS) y smosis
reversa (USP).
En el cuadro 5 se recogen en forma esquemtica, basado en las
recomendaciones de ISPE (5), opciones de configuracin de diferentes
sistemas para la obtencin de agua de uso farmacutico. Obsrvese que
en todos los casos, se establece el pre-tratamiento del agua potable de
partida.

Etapas de pre-tratamiento del agua

Proceso de
obtencin de
agua de uso
farmacutico

Filtracin
primaria

Ablandamiento

Filtracin por CA

1. OR doble paso

2. DI

3. RO/DI

4. DI/UF

5. RO/DI/UF

6. UF

7. Destilacin

Configuracin de pre-tratamiento variada

Etapas de purificacin del agua

Intercambiador
inico
(Catin/Anin)

RO
1er.
paso

Intercambiador
RO
Destilador Ultrafiltracin
2do. inico
paso (lecho mixto)

x
x

x
x
x
x

CA = Carbn activado; OR = smosis reversa; DI = Desionizador; UF = Ultrafiltracin

CUADRO 5 - Opciones de diseo de sistemas de obtencin de Agua de Uso Farmacutico

Asimismo, no se especifica en ningn caso que tipo de agua de uso

farmacutico se obtiene. El tipo de agua obtenida en cada caso depende
de las especificaciones que cumpla. Lo que es importante resaltar es que:
- para obtener WFI de acuerdo a los requerimientos de la Ph Eur
solamente puede usarse como ltimo paso la destilacin (esquema 7
en el cuadro 5).
- para obtener WFI de acuerdo a las requerimientos de USP, puede
usarse como ltimo paso OR (doble paso) o destilacin (esquemas 1 y
7 en el cuadro 5).
- para obtener HPW, de acuerdo a requerimientos de Ph Eur pueden
usarse los diseos establecidos en esquemas 3, 4 y 5 del cuadro 5,
siempre y cuando se obtenga agua con las especificaciones de WFI.
El criterio para evaluar las diferentes opciones es:
- Establecer las especificaciones del agua necesaria para los procesos
y productos.
- Producir agua de calidad consistente.
- Monitorear el sistema para asegurar que se cumplen con las
especificaciones.
26

Almacenamiento y distribucin
Una vez obtenida el agua de uso farmacutico, la misma debe
almacenarse y distribuirse a los lugares de uso. Estas operaciones deben
hacerse de tal forma que no se contamine el agua y se evite la
proliferacin de microorganismos. Los sistemas deben ser cerrados
con recirculacin continua.
Requerimientos del sistema
El sistema de produccin, almacenamiento y distribucin de agua de
uso farmacutico, es un sistema crtico dentro de la planta farmacutica
y debe cumplir los requerimientos GMP para evitar la contaminacin
del agua y con GEP (Good Engineering Practices).
Debe ser cerrado y con recirculacin continua. La recirculacin debe
hacerse por encima de los 80 C o por debajo de los 4 C, por lo tanto en
el sistema de distribucin deben colocarse intercambiadores de calor,
de doble tubo para evitar la contaminacin del agua recirculante. El
material indicado para las partes del sistema que entran en contacto con

INFORME ESPECIAL
el agua debe ser acero inoxidable 316L, con superficies interiores
pulidas a espejo (electropulido) para evitar la formacin de biofilm;
otros materiales pueden ser usados como por ejemplo el polipropileno.
La grifera y bombas deben ser sanitarias, las conexiones deben hacerse
por soldadura automtica orbital. Se deben evitar los puntos puertos y
usar vlvulas de no retorno. El sistema debe tener declive hacia los
puntos de uso, para evitar que el agua se estanque.

Sanitizacin del sistema

La sanitizacin del sistema de produccin, almacenamiento y
distribucin del agua de uso farmacutico es imprescindible para
mantener las especificaciones del agua resultante. No todas las
especificaciones pueden medirse on-line; los ensayos microbiolgicos
requieren das de incubacin antes de obtener el resultado, y a esa
altura el agua ya fue usada, por lo tanto, independientemente de que se
haga el ensayo para confirmar la calidad del agua, hay que asegurar esa
calidad para evitar rechazos o retiros de plaza del producto terminado.
La sanitizacin del sistema de agua debe establecerse en un
procedimiento operativo y mantenerse los registros correspondientes.
La sanitizacin puede hacerse por tres tipos de mecanismos:
- Mtodo trmico. Usando el calor en forma continua o peridica,
alcanzando temperaturas mnimas entre 75 y 80 C. Es el mtodo
indicado por excelencia, ya que es muy efectivo en la reduccin de
microorganismos, si el sistema no es sensible al calor (no es
recomendable por ej. para el equipo de OR, debido a que la membrana
no resiste el tratamiento a esas temperaturas)

- Mtodo qumico. Este mtodo consiste en la aplicacin de

productos qumicos con propiedades sanitizantes en el sistema, por lo
que tiene una desventaja de entrada, y es que debe ser fcilmente
removible del sistema. Se usan compuestos como el cido peractico,
perxido de hidrgeno, y ozono, entre otros. La ventaja del uso de
ozono es la efectividad. Las desventajas son: su toxicidad, sobre todo
para el manejo por los operarios, y el hecho libera O2, pudiendo
entonces ser un riesgo para productos sensibles al oxgeno. Se emplea
luz UV para su remocin.
- Mtodo fsico. Usando luz UV de 254 nm de longitud de onda. La luz
UV, altera el genoma de los microorganismos reduciendo el nmero de
unidades formadoras de colonias. No es un mtodo recomendable por
si solo. Se usa como complementario en la sanitizacin con ozono, o en
tratamientos trmicos aplicndola en los ciclos fros.
Calificacin y validacin
El sistema de obtencin, almacenamiento y distribucin de agua de
uso farmacutico es un sistema crtico y debe cumplir los
requerimientos GMP y GEP.
Tratndose de un sistema crtico, el mismo debe estar calificado (DQ,
IQ, OQ), y el proceso de obtencin de agua de uso farmacutico debe
estar validado (PQ). La validacin del proceso de obtencin de agua de
uso farmacutico comprende de acuerdo a los lineamientos de la OMS
y de FDA, de tres fases:
Fase 1 o de Investigacin (2 a 4 semanas) - El agua producida en esta
etapa no se usa para produccin. Es una fase de monitoreo intensivo del
sistema. Debe monitorearse el agua de partida diariamente, y todos los

27

INFORME ESPECIAL
puntos posteriores a un proceso de purificacin, as como los puntos
de uso. Durante esta fase se desarrollan todos los procedimientos
operativos de operacin, sanitizacin y mantenimiento. Se establecen
los rangos operativos, y se verifican lmites de alerta y de accin. El
objetivo es demostrar que el sistema cumple los requisitos de calidad
del agua obtenida y en la cantidad necesaria.
Fase 2 o de control a corto plazo (2 a 4 semanas) - El agua producida
en esta etapa puede usarse en produccin. El monitoreo sigue siendo
intensivo. Se trabaja con todos los procedimientos operativos
desarrollados en la primera fase. El objetivo es demostrar que la
operacin del sistema es consistente dentro de los rangos de
operacin establecidos y que la produccin y distribucin del agua en
las cantidades y calidad requeridas es posible cuando el sistema es
operado de acuerdo a los procedimientos operativos establecidos en la
fase 1.
Fase 3 o de control a largo plazo - esta etapa dura un ao, y tiene
como objetivo demostrar la robustez del sistema y el cubrir todas las
variables estacionales. El agua producida en esta etapa puede usarse.
Los puntos de muestreo, la frecuencia y los ensayos se reducen a la
rutina normal en base a un patrn previamente establecido.

Monitoreo, mantenimiento y revisin del sistema

Culminada la validacin del sistema, debe establecerse en base a los
resultados de la fase 3, un programa de monitoreo continuo del sistema.
El monitoreo debe extenderse a todos los puntos de uso, con ensayos
on-line y en el laboratorio para verificar que se cumplen las
especificaciones farmacopeicas.
Debe establecerse un plan de mantenimiento preventivo de todo el
sistema de produccin, almacenamiento y distribucin de agua de uso
farmacutico.
Peridicamente debe revisarse la performance del sistema en todos
sus aspectos.
Resumen
El sistema de produccin, almacenamiento y distribucin de agua de
uso farmacutico debe estar diseado, instalado, puesto en marcha,
validado y mantenido para asegurar la produccin confiable de agua de
la calidad requerida.

Referencias bibliogrficas
5. Water and Steam Systems - International Society
for Pharmaceutical Engineering. ISPE Baseline
Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4,
2001
6. S u p p l e m e n t a r y g u i d e l i n e s o n g o o d
manufacturing practices: validation - WHO
Technical Report Series N 937 (40 Report) Annex 4
7. Supplementary Training Modules on Good
Manufacturing Practice - Water for pharmaceutical
use - Part 1, 2, 3 and 4. WHO, 2006

1. Guas para la calidad del agua potable, 3a. Edicin,

Ginebra, OMS, 2004
2. Norma Interna de Calidad del Agua Potable, OSE,
2006
3. WHO Good Manufacturing Practices: Water for
pharmaceutical use - WHO Technical Report Series
N 929, 2005 (39 Report) - Annex 3
4. Note for Guidance on the quality of water for
pharmaceutical use - European Medicines
Evaluation Agency - CPMP/QWP/158-01

8. Guide to inspections of High Purity Water System US FDA, 1993

9. Inspection of Utilities - P1 009-1 - Pharmaceutical
Inspection Cooperation Scheme. PIC/S. Geneva,
2002
10. US Pharmacopeia 30, 2007
11. European Pharmacopeia 6th Edition, 2007

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