ARTRITA REUMATOIDA

Conf. Dr. Elena Rezu

ARTRITA REUMATOIDA

DEFINITIE
afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie
necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata
prin artrita cronica, progresiva, deformanta,
distructiva si manifestari sistemice multiple.

ARTRITA REUMATOIDA
EPIDEMIOLOGIE:
aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice
AR este raspandita pe tot globul,
afecteaza 1% din populatia tarii
Incidenta
este mai mare la femei cu varsta de 30-50 ani
ramane constanta pana la aprox 75 ani
la barbati este rara sub 45 ani
Prevalenta bolii
este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati
creste cu varsta
este de 2-2,5 ori mai mare la femei
Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR

ETIOLOGIE
este multifactoriala
incomplet cunoscuta

prezenta unor factori favorizanti:

sexul,
statusul hormonal
agentii infectiosi
actioneaza pe o gazda cu predispozitie genetica

factorul imun statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si

in intretinere bolii

factorul genetic - HLA clasa II DR1 si DR4

ARTRITA REUMATOIDA
PATOGENIE
incomplet elucidata

PR este determinata de
un raspuns imun aberant favorizat
de un factor din mediu,

aparut la un individ cu o predispozitie genetica

inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia
articulatiei

ELEMENTELE CELULARE
celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)
macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de
antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid
limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si
plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, antiperinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid;
polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii
articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor
liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si
leziunilor osului subcondral;
celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor
inflamatorii in tesutul sinovial;
fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea
si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.

BALANTA
CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii

Central Role of TNFa in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

Din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala,

AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular
cu mediul citokinic local.

etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni microvasculare,

edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si vasodilatatie locala;

etapa intermediara produsa prin

activarea celulei T (CD4 +) ,
interventia citokinelor proinflamatoare (IL1, TNF)
productia de FR etc.
corespunde sinovitei infiltrativ proliferative, caracterizata prin acumulare
celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza

etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele

fibroblast like si macrofage, cu formarea panusului si activarea locala a
osteoclastelor

EXAMEN FIZIC-ARTICULAR
SIMPTOME ARTICULARE

durere artic. tip inflamator

tumefiere articulara
redoare matinala > 30min
impotenta functionala

MODIFICARI OBIECTIVE
mana reumatoida

picior reumatoid
genunchi reumatoid

SIMPTOME NESPECIFICE

coxita reumatoida

astenie
subfebrilitate/febra
inapetenta

subluxatia
atlanto-axoidiana

MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP

degete fuziforme

atrofie interososi dorsali

TUMEFIERE RC, MCF, IFP

tenosinovita

DEVIERE CUBITALA DEGETE

DEGETE
POLICE
IN FUZIFORME
Z

PICIOR REUMATOID
DEGETE IN CIOCAN

SUBLUXATIE MTF

PICIOR COMPLEX DEFORMAT

PICIOR TRIUNGHIULAR

DIAGNOSTIC PARACLINIC

reactanti de faza acuta

bilant hematologic
teste functionale hepatice si renale
sindrom imunologic
examen lichid sinovial
bilant metabolism glucidic si lipidic
bilant fosfo-calcic
markeri formare/resorbtie osoasa
bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf
toracica; Eco articulara; IRM articular

REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, si globuline, fibrinogen,
amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc
stabilirea

VSH
CRP

activitatii bolii (DAS)

monitorizarea evolutiei bolii
aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20, 50, 70)
evaluarea prognosticului

BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara),
sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),
reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla

Leucocite: normale
crescute: infectie, postcorticoterapie
scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)
Trombocite: normale
crescute: in cadrul activitatii bolii
scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar

SINDROMUL IMUNOLOGIC
factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari
totali, imunoelectroforeza, complement total;
Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA,
serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP

diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL, cANCA,
pANCA
aprecierea severitatii bolii: Ac anti CCP, ANA totali
diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC
evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac anti ADNdc (terapia
antiTNFalfa)

BIOPSIA SINOVIALA

rar efectuata pentru stabilirea diagnosticului;

indicata in formele cu debut mono-/oligoarticular;
modificarile histopatologice corespund fiecarui
stadiu al bolii.

EXAMENUL RADIOLOGIC
Std I: tumefactia partilor moi periarticulare
stdII: osteoporoza juxta articulara epifizara,
geode, ingustarea spatiilor articulare
Std III: eroziuni marginale
Std IV: deformari articulare, subluxatii,
luxatii, anchiloze

Osteoporoza juxtarticulara

Imagini seriate Rg genunchi PR

Fibroza pulmonara

DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE ACR, 1987
1. Redoare matinal 60 minute, de cel putin 6 saptamani

2. Artrit simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP,
MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne i MTF), de cel putin 6 saptamani
3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani

4. Artrita simetric, de cel putin 6 saptamani

5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observai de medic
6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la < 5% dintre normali
7. Modificri radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

2010 ACR/EULAR
CRITERII DE CLASIFICARE PENTRU PR
DISTRIBUIE ARTICULAR (0-5)
1 articulaie mare

2-10 articulaii mari

1-3 articulaii mici

4-10 articulaii mici

> 10 articulaii (din care cel puin o articulaie mic)

SEOLOGIE (0-3)
FR negativ i Ac anti CCP negativi

Titruri mici pozitive de FR sau de Ac anti CCP

Titruri mari pozitive de FR sau de Ac anti CCP

DURATA SIMPTOMELOR (0-1)

< 6 sptmni

6 sptmni

REACTANII DE FAZ ACUT (0-1)

CRP normal i VSH normal

CRP anormal sau VSH anormal

6 = PR definit

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)

in caz de monoartrita cronica:

artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia

artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza
artrita reactiva
sarcoidoza
spondilartrita-debut periferic
artroza reactivata
hidartroza recurenta
osteonecroza aseptica
distrofia simpatica reflexa
artropatia neuropata Charcot
sinovita vilonodulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)

in caz de oligo-/poliartrita
cronica asimetrica:
artrita psoriazica-forma
oligoarticulara
artroza maini (poliartroza)
artropatia sarcoida cronica
artrita reactiva
artrita enteropatica
guta forma poliarticulara
pseudoguta

POLIARTROZA

ARTRITA PSORIAZICAFORMA OLIGOARTICULARA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)

in caz de poliartrita cronica cu manifestari
sistemice:

LES
artrita reactiva
artrita virala
boala Still a adultului

FORME CLINICE
crt. clinico-functional Steinbroker
clasa I: activitate fizica normala
clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar cu
durere si cu reducerea mobilitatii articulare
clasa III: capacitate functionala limitata la
autoingrijire
clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu
rotile, incapacitate de autoingrijire.

EVOLUTIA PROGRESIVA A AR

SEVERITATE

PRECOCE

INTERMEDIAR

TARDIV

Inflamatie
Disabilitate
Radiologic

ACR

10

15

20

25

30

DURATA BOLII (ANI)

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.
Photo: Copyright American College of Rheumatology.

FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

sexul feminin;
vrsta avansat la debut;
terenul genetic (HLA DRB1*04);
interesarea > 12 articulaii (mici i mari);
deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut);
manifestari extra-articulare (noduli subcutanai, ulceraii
cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerit, etc);
eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut);
titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP;
cresterea reactanilor de faz acut;
nivelul educaional si statusul socio-economic sczut

TRATAMENT

TRATAMENT PRECOCE
Deficit
functional sever

debut

avansat

stadiu final

Distructie
articulara
Dizabilitate

fereastra oportuna primele 6 luni

Deces prematur

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005

TRATAMENT
SMARD: (symptom modifying
antirheumatic drugs)

DMARD (disease modifying

antirheumatic drugs)

AINS
corticosteroizii

Terapia remisiva

Treatment of Rheumatoid
Arthritis: DMARDs
Agent

Recommended Dose

Azathioprine
Cyclosporin
Gold, oral
Gold, parenteral

1.0-2.5 mg/kg/d
2.5-4.0 mg/kg/d
6-9 mg/d

Hydroxychloroquine
Leflunomide
Methotrexate
D-Penicillamine

25-50 mg every 2-4 weeks following

initial weekly titration doses
200-400 mg/d
100 mg x 3 days loading; 20 mg/q.d.
7.5-20 mg/wk
125-750 mg/d

Sulfasalazine

0.5-3.0 g/d

*Physicians Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.

METHOTREXATUL: STANDARDUL DE AUR

Mec
act: analog
structural de
Mec
dedeact:
analog
ac folic, inactiveaza dihidrofolat
structural
reductaza de ac folic,
inactiveaza dihidrofolat
reductaza

Doze: 7,5-25 mg/sapt

Concomitent cu ac folic

Efecte secundare:
Hepatice: cresterea transaminazelor, fibroza hep., ciroza
Hematologice: mielosupresie
Pulmonare: fibroza pulmonara
Digestive: anorexie, greata, varsaturi
Cutanate si mucoase: alopecie, urticarie, stomatita, aftoza bucala
Osoase : osteoporoza

TERAPIA BIOLOGICA IN PR: CLASIFICARE

Inhibitori ai citokinelor

TNF
Enbrel
Humira
Remicade
Simponi
Cimzia
IL-6
Actemra
IL-1
Kineret

Terapii celulare
Celule T
Orencia

Celule B
MabThera

AGENTII BIOLOGICI anti TNF

Sunt reprezentai de:
Anticorpi monoclonali anti TNF
INFLIXIMAB (Remicade)
ADALIMUMAB (Humira)
GOLIMUMAB (Simponi)
CERTOLIZUMAB (Cimzia)

Receptori solubili de TNF

ETANERCEPT (Enbrel)

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNF

IN AR
inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

screening TBC: test PPD si Rg toracica

screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,
HIV
excluderea neoplaziei, boli demielinizante
excluderea fen autoimune asociate Ac anti
ADN dc

TERAPIA ANTI TNF-INDICATII

FDA:

AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs

Romania:
AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:
AR activa
5 articulatii active
+
2 din 3:
Redoare matinala > 60 minute
VSH > 28mm/h
CRP > 20 mg/l
lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX,
dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima

TERAPIA ANTI TNF-CONTRAINDICATII

LES
Scleroza multipla

Nevrita optica
Infectii active/ cronice/ recurente

Antecedente de tuberculoza sau test

PPD pozitiv
Insuficienta cardiaca cronica severa

IL 6 N POLIARTRITA REUMATOID
IL 6 este sintetizat de monocite, limfocite B i T,
sinoviocite de tip B.
Rol important n:

activarea, diferenierea i proliferarea limfocitelor B

sinteza de imunoglobuline
diferenierea limfocitelor T citotoxice
reglarea sintezei reactanilor de faz acut la nivel
hepatic.

n PR nivelul crescut al IL6 se coreleaz cu cel al

CRP, fibrinogenului, 1antitripsinei, haptoglobinei.

INHIBIIA IL-6R
TOCILIZUMAB (RoActemra ) este un Ac monoclonal,
inhibitor al receptorului pentru IL 6.
Indicaii: PR activa moderata sau severa, cu rspuns
inadecvat la DMARDs sau la antagoniti ai factorului de
necroz tumoral.
Mod de administrare: 8mg/kgc perf iv cu durata de o ora;
in monoterapie sau n asociere cu MTX
Contraindicaii: hipersensibilitate, infecii active, severe
Efecte adverse: infecii respiratorii, reacii alergice, herpes
zoster, neutropenie, leucopenie, cefalee, ulceratii bucale,
dureri abdominale, cresterea transaminazelor, conjunctivita.

AGENTI BIOLOGICI NON-CITOKINICI

BLOCAREA ACTIVARII LT:

ABATACEPT blocant al co-stimularii

ABATACEPT (ORENCIA)
Indicatii: n combinaie cu MTX n PR activa moderata i severa cu rspuns
insuficient sau intoleran la DMARDs (MTX), si chiar cazurile de esec la un
inhibitor de TNF.
Mod de adm: fr premedicaie, in perfuzie rapid: 30 de minute, doza
stabil este de 500-1000 mg la 0, 2, 4 sptmni dupa prima perfuzie, apoi
o dat la 4 sptmni (10mg/kgc; un flacon = 250 mg).

Reactii adverse: ameteli, infecii respiratorii, infecii urinare, cefalee, tuse,

reactii legate de perfuzie, HTA, creterea transaminazelor, dureri abdominale,
diaree, great, eruptii cutanate.
Nu s-a observat creterea infeciilor TB.
Nu se combin cu antagonisti TNF.
Contraindicatii: hipersensibilitate la substana activa sau la excipientiI, infecii
severe sau necontrolate.

BLOCAREA LB: RITUXIMAB

LIMFOCITUL B N POLIARTRITA REUMATOID

LB este implicat la
numeroase niveluri n
patogenia PR:
1. Rol de celul
prezentatoare de antigen
activnd astfel LT
2. Produce CK
proinflamatoare
3. Produce autoanticorpi

RITUXIMAB = MAB chimeric

indreptat impotriva CD20 de pe LB

2006: Reuniune de consens

terapia cu Rituximab in PR
Se administreaz in PR forme medii si severe, care au indicaii de
tratament cu ageni biologici si au avut un raspuns inadecvat la
unul sau mai multi ageni anti TNF-.
Pacientii ce au indicatie de tratament cu ageni biologici, dar au
contraindicaii pentru anti TNF, ar putea avea de asemenea
indicaie.
Inaintea inceperii tratamentului se face screening pentru hepatita
B si dozarea Ig.
Doza este de 1000 mg iv, inaintea perfuziei, se administreaz 100
mg metil prednisolon iv; tratamentul se asociaz cu MTX.
Evaluarea se face la 6 luni; se urmareste o imbunatatire cu cel
putin 1,2 a DAS28.