Funcion bioldgica de las chaperonas & Desde hace tiempo se sabe que las proteinas de choque térmico nos protegen del estrés. Ahora se les atribuye otras funciones en el cancer y en la inmunidad PRAMOD K. CONCEPTOS BASICOS 1 Laschaperonas seencuen- tran en todos los orga- nismos, Desarrllan una funcionprotectora yse en- cargan del mantenimiento ddeunaampliagame de procesos celulares. 1 Mediantemiltipes inte racciones, ets proteinas vanrecogiendo "huelas” aque evelan content: do de cada cla. Han desempeiado,enel curso dela evlucié, un papel fundamental en la respues- ta muita frente al cancer patogenes. 1 Se estén desarollando va- tis Fmacos basados en lainhibicén olapatencia- iin deles chaperoras. 28 SRIVASTAVA Pavia alguien subié la temperatura de un incubador que contenia mos- cas de la frura. Al examinar las células de las ‘moscas sometidas al “choque térmico”, descu- brieron que los cromosomas se habian ensan- chado en cieras regiones. El aspecto expandido constituia un claro indicio de que se estaban activando ciertos genes para que diesen lugar a las proteinas que codificaban. Esas regiones activas acabaron denominndose loci (lugares) de choque térmico. En un principio se creyé que se daba sélo en la mosca de la fruta. Se necesicaron otros 15 afios para que las proteinas originadas tras Ia aparicién de esas expansiones cromosémicas se detectaran en mamiferos y en otros organis mos. Desde entonces, en Io que ha venido a set una de las historias més faseinantes de la biologia contemporinea, se ha terminado por reconocer que las proteinas de choque térmico (HSP, de “heat shock protein’) desempefian ‘una funcién crucial en todas las formas de vida, a escala celular, somética y poblacional. Estas moléculas ubicuas representan uno de los mecanismos de supervivencia més an- tiguos que se han conservado a lo largo de la evolucién. Es més, se ha demostrado que facilian la evolucién. Fabricadas en respuesta a condiciones estresantes (entre otras el calor), las HSP ayudan a que las células sobrelleven el cesués y permiten que los procesos celulares se ‘mantengan operativos en condiciones adversas, Durante el tiltimo decenio, se ha descubierto aque las HSP desempefian también otras fan- E 1n 1962, en el Instituto de Genética de ciones en orgunismos superiores, incluidos los hhumanos: forman parte de nuestras defensas inmunitarias contea el cincer y los patégenos. Podrian, por tanto, ser de gran valor para el desarrollo de medicamentos y vacunas. Para sacar a la luz el porencial terapéutico de proteinas tan versiiles, resulta iil echar un vistazo a las formas en que desempefian su cara principal, que consiste en operar @ modo de “chaperonas” para ocras proteinas. Al igual que las personas que actian de chaperonas (damas de compafia, carabinas), el trabajo de las HSP se centra en dos objetivos:inhibir las interac- ciones no deseadas y promover las deseables, de modo que se establezca un vineulo estable y productivo entre parejas de proteinas. Escoltas versdtiles Con frecuencia, las proteinas del interior de tuna célula cuentan s6lo con una o dos “socias” con las que interactian de modo eficaz. Pen- semos en el receptor y su ligando, que operan a modo de cerradura y lave, respectivamente, El ligando provoca efectos limitados en otros tipos de receprores el receptor es activado slo por su ligando © por moléculas que guardan luna estrecha semejanza estructural con éste Por contra, las HSP tienden a asociarse con ‘una gama mds amplia de “clientes” proteicos, lo que les permite desempefiar una amplia variedad de tareas: ayudar a que las cadenas de aminodcidos recién sintetiaadas se plieguen con Ia forma proteinica adecuada, desmantelarlas cuando han resultado dahadas, acompafar a las proteinas hasta sus “socias’ y mantenerlas alejadas de intrusos La capacidad de una proteina para cumplir la misiOn asignada depende no sélo de que se eencuentre en el lugar preciso en el momento adecuado, sino también de que adopte la forma correcta. Las cadenas de aminodcidos recién formadas se hallan sometidas a fuerzas que las ayudan a adquirir la configuracién correcta. En cl citoplasma celular cada aminodeido presenca tana respuesta caracterftica frente al agua. Los aminodcidos hidrofébicos “aborrecen” el agua c intentan alejarse de la misma refugiéndose INVESTIGACION ¥ CIENCIA, septiembre, 2008‘en el interior de la protefna; los aminodcidos hidroflicos, en cambio, prefieren estar orien tados hacia el exterior. Sin embargo, estos me- ‘anisms no siempre resultan suficientes para asegurar el correcto plegamiento de la proteina. En ese contexto entran en accién proteinas de choque térmico, como la HSP60. Arthur L. Horwich ha aportado ba mayor parte de la informacién dis- ponible sobre la chaperona HSP60, que crea una figura en jaula me- % diante varias moléculas de HSP60. Su borde interior es muy hidrofobico: trae, por tanto, alos aminodcidos hidro- fbicos expuestos en una proveina despleguda para que se le unan, Cuando una cadena de se tipo se introduce en la jaula de HSP60, se encuentra con un interior hidroflico que los aminodcidos hidrofébicos tratan de evi- tar a toda costa; In molécula atrapada se ve centonces forzada a cambiar de forma. Este proceso puede fracasar en un primer intento: la jaula puede liberar y volver a capeurar a la proteina varias veces antes de que la proteina adquiera la conformacién plegada correcta. De ahi que a HSP60 se la denomine foldasa (de fold”, plegar en inglés). Por contra, HSP100 comresponde a una desfoldasa; consta también de un anillo formado por varias subunidades. Junco con HSP70, disgrega protcinas dafiadas © agegados proteicos indeseados: puede hacer incluso que una proteina se despliegue. A diferencia de las chaperonas en jaula, la mayor de las HSP no encierran a sus sustratos sino que los "toman del brazo" para irlos guian- do. HSP70 se une a segmentos cortos de la secuencia aminoacidica (péptidos). La molécula posee una hendidura para la unién a pépti- dos que se encuentra abierta cuando HSP70 esté unida al ATP (fuente de energia celular); pero, en ausencia de ATP, una estructura de la HSP70 con forma de tapadera emprende medidas dristicas contra el péptido unido, acomodando el resto de la cadena proteica en ese lugar. La capacidad de HSP70 para atrapar a diversos péptides le permite desempefiar la funcién de chaperona en multitud de proce- sos fundamentales para la eélula: ayuda a las nuevas cadenas de aminodcidos a adopear una conformacién madura, facilita el ensamblaje de proteinas complejas y evita la depradacén de proteinas a temperaturas elevadas.Las proteinas de choque térmico operan en motivo de su capacidad para inmunizar frente Fr a spinon eg tem cbmedatl ‘més valiosa todavia cuando la célula debe afron- La respuesta llegé en 1990, cuando con tar una situacién estresante. En condiciones Heiichiro Udono estabamos aislando HSP70 de cmergencia (calor o frio extremos, anoxia, de los cumores para comprobar si esta protei- deshidratacién inanicién), una célula se las na conferia también inmunidad frente a los Se lar ses ed see ae see ice Doskingcne © ha Garces ee deeareeatacrae ee eat aa Sie a ioe eons ack ‘mentales, aunque a oélula tratara de fabricar ‘cromatografia de afinidad hacia el ATP (etapa Jos repuestos, En esas condiciones, las proteinas final de una purificacién): desaparecié la poten- dechoquetrmice alvin dleavés median RESPUESTA faerie neoiacesa erdea is recuperscién de prominat ciencisles, kde. @ADESTNES! Nos dimos cuenta enseguida de que la ex- gradacién y reciclado de proceinas dafiadas y el posicién de HSP70 al ATP estaba haciendo amonenlinlesraeeloelprotesoetee iiss ituwopesiecuens que HSP70 perdiese material, que resultaron Por tanto, cuando una eflula se halla some-imangomuestanunaspec. ser péptidos. Durante los afios siguientes se tida a un estés Intenso, una de sus primeras “expand enlesregiones ha demostrado que HSP70 cambia de confor- respuesta consi nica mayor nmr. acne macién cuando se une al ATP, haciendo que de copins de las HSP. Eso es precisamence lo Coadsresdelaspetis se deaprenda de cualquier péptide que leve Guess ober en Pavia hae Mouton A pare CREAMTMOBINDY id Se deci. que tts loe miembros Ae ese descubrimiento, se intensifis la inves. HUPMFataqweamactile, 4 gmiligs HSP6O, HSP70 y HSPSO solan fatigues proteins tigacién sobre la funcién bisica de las HSP _apN compacta, debe lMevar consigo péptidos generados en el interior dave “Respuesta de las células al esr", por deenallnseligeramenteyasi__de las células. Y cuando HSP70 0 HSP90 William J. Welch; Investicaci6x ¥ Crecta, _deracesblslosgenes proceden de un cincer o de élulas infeetadas julio de 1993) Sin embargo, al principio del eaespondentesesoesloque por virus 0 por la euberculoss, en casi todos decenio de los ochenta emperé a descubrirse orecaclaspecioensanchado Jos casos contienen péptidos procedentes de tuna funcién de las HSP completamente dis- _‘“##96"eaionss. los antigenos especificos del céncer, de los tinea, aunque de interés parejo, para la super- ancigenos viricas 0 de los antigenos de la tu vivencia de los oxganismos superiores. berculosis. Los péptidos asociados a las HSP ‘ constituyen, por tanto, la “huella antigénica” Huellas antigénicas de las células o tejidos de donde proceden. A principios de los afios ochenta del siglo Esa capacidad de ciertas chaperonas de rete- pasado me interesé por un fenémeno que se ner péptidos representativos de las células donde venia observando desde los afios cuarenta, sin se han originado otorga a las HSP un papel haber recibido todavia la debida explicacién, csencial en uno de los procesos principales del Se habia demostrado que se podie inmunizar sistema inmunitario: el reconocimiento de las a roedores contra sus propios cénceres, del células eancerosas y de las eéluls infectadas por mismo modo en que, de manera rutinaria, virus, Los linfocitos T reconocen los antigenos se inmunizaba a los humanos frente 2 paté- de esas células mediante un complejo proceso de genos. Sin embargo, mientras las proteinas “presentacién de antigenos’. Todos los antigenos de un pat6geno operan a modo de antigenos fabricados en el interior de las células se de- (provocan una respuesta inmunitaria), porque gradan y generan pépridos que posteriormente son extrafias para ef sistema inmunitario del se asocian a proteinas HSP pertenecientes alas mamifero, el cincer esti constituido por cé familias HSP60, HSP70 y HSP90 median- lulas del propio individuo. ;Cual era enconces te una serie de sucesos que atin no esti del el elemento antigénico cumoral? todo clara. En cltima inseancia, los péptidos ‘Comencé por tratar de aislar los antigenos se unen a las “proteinas del complejo principal especificos del cincet, Identifiqué una proteina, | Los autores de histocompatibilidad de tipo I” (MHC), un = i ep96 que induc esienc inmuniaias | psc snasmagatge | SPE Soe de prin qu lan on | demarrr raul er un membre delaamila | Geammensecractaree | ifr, LarcdlasTrcanacen eos complor § HSP70 (numerosa proteinas HSP se presentan | yenkemedaces inc e | MHCT-péptidos y destruyen a todos los que & de varias formas emparentadas), que se alojaen | feutatdemedcnadels | indiquen que la célula esti enferma : teidos normals y en fils cancerons. | UberidadeComerioa 0 | ET Gu Ios pépridos vayan acompafadas de & Dos afios més tarde, Stephen J. Ulrich y | afirctn imantaiade os pro- | 188 chaperonas HSP resulta esencial para que sus colaboradores realizaron una observacién | teinasdechoge timo (se, | acaben uniéndose a las moléculas de MHC; = Similar Las meléulas p96 eaconadas en | Eaterymentahedrse | cuando ls HSP se encentan quimicmente § tumors yo tides nomals evidencaban | Mma eg | inlizda is mls de MHCI pone. § secuencias de aminodcidos idénicas, de modo | Saamelofemansscrtes | cen vacias (sn péptidos unidos) y no pueden aque las p96 presenes en el cincer no eran | {ire ser reconocidas por las clas T. En 1994, mis especifcas del cincer. ;Cudl era entonces el [~~ __| colaboradores y yo propusimos esa funcin de 30 INVESTIGACION "CIENCIA septiembre, 2008Jos péptidos unidos a HSP en la presentacién de antigenos por parte de las moléculas MHC. Con nuestro trabajo y el de otras grupos, quedé de- smostrada la validez de la hip6tesis propuesta. La capacidad de que gozan las HSP unidas a péptidos de acompafar alos antigenos explica la capacidad evidenciada por las HSP proce- dentes de tumores 0 de células infectadas por ‘pat6genos de inmunizar contra esos mismos tumores 0 patégenos intracelulares, Pero los ‘complejos HSP-péptido desempefian también ‘ora tarea fundamental en el reconocimiento por parte de las células T de los antigenos amigos o encmigos; funcién ésta que ejecutan mediante la interaccién con distintos tipos de células inmunitarias denominadas células presentadoras de antigens Disparar la alarma En calidad de centinclas del sistema inrmuni- tario, encontramos células presentadoras de antigenos en casi todos los tcjidos del orga- nismo, donde “toman muestras” de su entorno cen busca de cualquier ancigeno que pueda rondar por allf. Todo lo que van hallando lo presentan a las células T, que, en dima instancia, se lanzardn al ataque c intentarin destruir las células cancerosas o infectadas. Las células presentadoras de antigenos alo- jan en la superficie receptores para las chape- ronas que se unen a péptidos. El primero de esos receptores fue identificado por Robert J. Binder. Lo denominé CD91. Cuando las células se encuentran con un complejo HSP- péptido, lo introducen en su interior a través de CD91 y presentan a las células T los pép- tidos que van unidos a la FSP; por fin, las células T se mulciplican para luchar contra el cancer 0 contra el patdgeno. Ese mecanismo cxplica que las HSP procedentes de un cin- cer cengan capacidad de inmunizar contra el cdncer, de la que carecen las HSP procedentes de tejidos normales. Ademés de ofrecer al sistema inmunitario tuna deseripeién del invasor, las HSP hacen saltar algiin tipo de alarma. Sreyashi Basu y yo hemos demostrado que la exposicién de las células presentadoras de antigenos a miem. bros de las familias HSP70 y HSP90 provoca en las eélulas una serie de cambios, entre los que se incluye la iniciacién de sefales que provocan inflamacién, proceso caracteristico de una intensa defensa inmunitaria. Aunque las HSP suelen operar en el interior celular, en condiciones de estes se libera 0 expone cn la superficie celular una cantidad limitada —aunque significaiva— de HSP. Por tanto, la capacidad de las HSP para actvar, mediante su mera presencia, 2 las eélulas presentadoras de anvigenos sugiere que una localizacién anémala INVESTIGACION Y CIENCIA septiembre, 2008, de las HSP en el exterior de la eélula puede corresponder a un mecanismo para alercar al sistema inmunitario de un peligro Mi interés en la utilizacién de complejos HSP-péptido purificados a partir de cénceres para inducir un rechazo al tumor se basa en esa funcidn inmunizadora y en el supuesto de que el tumor de cada paciemte es nico desde el punto de vista de los antigenos. He desarrollado un método para la extraccién, a partir de un paciente concreto, de péptidos tunidos a HSP y su posterior reineroduccién en una forma purificada a modo de vacuna. Se trata de estimular al sistema inmunieario para que ataque a las células portadoras de esos antigenos tumorales especifcos. a estrategia se ha ensayado en los BE.UU. y en Europa en una serie de pruebas clinicas preliminares (fase I y fase TI) realizadas con hhumanos y para vatios tipos de cincer. En EE.UU., Europa, Australia y Rusia acaban de NESTS he) fo) Las proteinas de choque térmico (HSP)actan a modo de chaperonas de otras, protenas cellars: evtan que seextravie, se plieguen de manera incorecta 0 formen ensamblajes aberrntes que den ugar a macroagregados. ara la cadena, a ayuda a aoptar i. EE a eae, eee ee a eS # ee pega ylas yu aun pre ormar une sP4o entrega una cadena de miosis recenfomada una que ‘eh desplegao) a HSPTO; est se SP60 trae a una cadena ddeaminadcder nia ‘aunapretenaguehs peradosuesricur: [aeacomoda ens interior Lasferzasquiica et Intro de jaan quel protina adopt la formacin core se70 tructura protec de mayor tama; por eel, Unveceporestlat Pron pleads Cohaperona Se eee bsP30 Bans a enema 3ACTIVACION DE RESPUESTAS INMUNITARIAS ‘Cuando na cul es cancersa oes infects por un patéigeno, genera proteinas que no se encuentran en as clas normale. Ls fragmentos de esa 0- teinas pueden operar luego a modo de antigens, sustancis que rovacan una espuestainmunitaria Antes, las clas inmunitarias deben estar a corente el prcblema, Las proteinas de chogue trio, sobre todo la pertenaiontos ls falas HSP9O yHSP70, hacen saltarlaalarma eentfcan aos culpable. iis envegaa las cllaspresentadoras de ant Trasntroducelamigenoen sinter as APCibe tecomecie ‘genes delta inure (APC) antigens ‘anseiaes inlomatorispaaredutar a otascllas de cigenes ‘rocedentes dec enermas, por meso da Inmunitatiasypesentana una cua lamigeno que ‘receptor de a superficie cellar CDS se encenva sobre su superficie. ‘igen Sry EY 8 — ala (© Las celvias Tas acess pare reconacer semen Santigeo tan prolifera um ean su descendenda, seaman alsbisqued de 3 ellaseferas para dest. concluir unas prucbas de eficacia més avanza- sién de la actividad de HSP90 en moscas de das (ensayos alearorios en fase III) en pacientes la fruta pone de manifiesto un abanico entero con melanoma y con cincer de rifdn. Los de mutaciones genéticas ocultas. De donde se lkimos estudios citados demostraron que los desprende que HSP90 estaba amortiguando pacientes con melanoma que recibieron dosis posibles efectos deletéreos. suficientes de la vacuna con complejos HSP- Segiin Rutherford y Lindquist, existe en la péptido y cuya enfermedad se limitaba a la naturaleza una amplia variabilidad genética piel, ganglios linfitieos y pulmones vivieron que afectarfa al funcionamiento de los orga- tn periodo de tiempo mis prolongade que les tismos, si no fuera porque HSP90 impide que pacientes que recibieron otros tratamientos es- se ponga de manifesto, un efecto que fomenta tindar, entre ellos quimiocerapia. En el ensayo la acumulacién silenciosa de cambios génicos. con cinceres renales, en algunos pacientes la Cuando esa funcién de amortiguacién se ve sas eas opt des soy med ESTRES compromsie (por empertas esrenes periodo asintomatico (sin recidivas por ejemplo), surgen los rasgos que han suftido Lie, Buliadeetidoe bred jan ES iar esl ean ene que el gobierno ruso aprobase el tratamicn- Hlserclaetevalatemperatwa ellos, Al fomentar la variabilidad genética, del organismoy genera otras formas de estes en las clues, ‘conla consiguientesintesis. HSP90 potencia, por tanto, la evolucién. Lindquist y sus colaboradores han aportado to, convirtiéndolo en la primera aplicacién clinica de una vacuna contra el cincer. En breve se presentari una soliciud para que se extmuladagedeteminades _prucbas adicionales de la funcién de HSP90 en apruebe en Europa; la solicitud a la Agencia proteinasdechoquetérmico._la rpida evolucidn de rasgos novedosos; entre Federal de Firmacos y Medicamentos de los Estaspodtiancontrbviralos otras, la resistencia a determinados férmacos BE.UU. esté a la espera de que se obtengan _sfectosbeneioses del cen varias especies de hongos. A partir de esos mis datos sobre la evolucién a largo plazo de _fietcomeciantelamitigacon resultados, han sugerido que los inhibidores Tos pacientes, Mientras tanto, parece que xn Sssbosenelimeinles —4°115950 especfieos de especie podsan Ut cetravegia podearesultar efcar ambien paral ineflsselesdenleal 1. como anubisticos de nueva genera- Gratdinlento de herpes penltal, la tubercles. egaeetenateetcanase ign. De forma andloga, se cree que las HSP y otras enfermedades infecciosas graves. Se lamas. famoctiguan fs acummulaién de mutaciones que tstin llevando a cabo ensayos clinics para restarian viabilidad a las oflulas cancerosas investigar tales aplicaciones. y, por contra, potenciarian su tumoricidad. Puesto que FISP9O afecta a una gama mat amplia de rutss de sefalzacién incacelular {que cualquier otra protina HS, la pérdida de ou funcién aumentaia le sensibilidad de las células cancerosas alesis, lo que facili- tara u eiminacién mediante quimloterapi En pacientes con cincer, se estin ensayando, junto con quimiorerapa, Etmacos inhibidores de HSP90 cala ver mds espectins Mientras estaba ensayando la efcacia de los complejos HSP-péptido en la inmunote- Amplia influencia Amplificar el efecto natural de las HSP sobre el sistema inmunitario utlizindolas en vacunas no constituye la nica aplicacién terapéutica de estas proteinas tan versitiles. El trabajo de Suranne L. Rutherford y Susan L. Lindquist ha proporcionado un ejemplo sorprendente dela eficacia con que las HSP desempefian su tarea fundamental: a saber, mitigar los efectos del cestrés celular. Han demostrado que la supre~ 32 INVESTIGACION ¥ CIENCIA septiembre, 2008 INC TAIN ee AONONT MS carapia conta el cincet, me llamé la atencién tun fenémeno en apariencia extrafo: las dosis clevadas de HSP no induecian inmunidad, sino que provocaban Ja supresion de la respuesta inmunitaria. Esos trabajos, emprendidos con Rajiv Chandawarkar, del hospital clinico de la Universidad de Connecticut, demostraron la doble funcién de HSP: inmunoestimuladora € inmunosupresora Mediante investigaciones sobre ratones, de- mostramos que las dosis elevadas de HSP su- primian la diaberes auroinmunitaria de tipo 1 y la encefaltis. Iran R. Cohen y sus colabo- adores, del Instituto Weizmann de Ciencias en Rehovot, vienen defendiendo desde hace tiempo la hipétesis de que HSP60 y uno de sus péptidos son autoantigenos en la diabetes humana de tipo 1: desencadenan un ataque inmunitario sobre las células que producen insulina en el propio organismo. Han demos- trado en pruebas clinicas cierta cficacia del bloqueo del péptido. Se estin Ilevando a cabo censayos mis avanzados con humanos ‘Aunque las funciones de las FSP las con- vierven en agentes atractivos para el trata- miento de diversas enfermedades, su propia universalidad supone un peligro. Los farmacos disenados para alterar la concentracién de las HSP corcen el riesgo de dafiar a un gran mi- mero de sistemas del organismo que dependen de estas proteinas. Pero existen numerosos antecedentes en la historia del desarrollo de firmacos en los que se ha logrado modular proteinas esenciales sin provocar efectos se- cundarios inaceptables. A su debido tiempo, las HSP entrarin en un niimero crecience de aplicaciones elinicas Desde una perspectiva més general, estas ‘moléculas, primitivas y abundantes, han per- sistido desde el origen de la vida en virtud de su necesidad para crear la infraestructura biolégica bésica tal y como la conocemos. Se requerian para subvenie a la sintesis de proteinas, facilitar la degradacién proteica, resguardar las proteinas del estrés del entor- no primigenio y proteger a las células de los cfectos perjudiciales de las mutaciones. A medida que fueron surgiendo nuevas fanciones biolégicas, como la inmunidad, el proceso evolutivo recur a lo que ya disponia en abundancia, y at se sirvié de las HSP para la presentacién de antigenos. Dudo que este- ‘mos cerca de haber explorado por completo el repertorio de actividades de unas moléculas tan polificéticas. Conforme profundicemos en el funcionamiento de la vida irin descubrigndose, sin duda, funciones inéditas ¢ insospechadas de las diligentes chaperonas, ENSAYOS caters EN MARCHA Ves peeaneniol dae ty TRATAMIENTO (FABRICANTE) _ ENFERMEDAD dessrolosundanen smiles | HSP90@ ANespiica(kosonBoiences) Cer de ama famines ha Coenen eC Tanespimicina (Kosan Biosciences} Leucemia, teinas de choque térmico, Algunos Simeonas eae ‘inhiben las proteinas y otras las. @ NF 2024 (Biogen Idec) ‘tumores s6lidos: eee © 45422 mesiow cue cobateny dela SP que ti pee aie © 517-222 (Hovarts) Tare skis ea (@'1P1-504 (infinity Pharmaceuticals) Melanoma, ESTRATEGIA TERAPEUTICA riers laibcén de oeHSP Sean stancas (© 1202 (gen de) lexcenia, bloqueeors dele SP ue. 2 infor consicoresnomaes,aytaon ‘umes sos needle anes. urs ce ae eacpaitiseuabocera |SP27 — @OGX27OncoGenex Teenage) Tunoresstidos potdgera sateen Seer bei at €@ Induccén de tas HSP Nedanmesbrossinces | HEPES @ HspE7 (vera Cis del ut cet Shines se nace qn 5c eareoen tera precnctosas impacts tn nara infectads con pol hr tetris ug eee cestotbe © Vacunas/inmunoterapia HSP70, @AG-707 Antigenics) Herpex simplex de Spurn coms SP pépigo ‘p02 anigeicos que ern go eg ey tenet rgaismo para desencadenar Se tharespesauntara fetes ‘etumora vn popes 6996 @sPCKIvtespen* (Antigens) Tuners sos “Aprobado en Rusia para su uso clinica AYUDANTES PERJUDICIALES Las cll canceoses, al ser anocmales, se encuentran a ‘mayor parte del tempo sometidas aestés,porcuyo ‘motive generan mayor cantidad de proteinas de choque téico. Secree que HSP80 lamer) ayuda alas clas cancerosas a scbreviviren condiciones estrsantes, aly como ocure elas clas normals, ‘Median la inhibiién de HSP90 odtiahacesequelas clas ‘maligna etrmaran mie sensible la quimioterpia, Bibliografia complementaria ROLES OF HEATSHOCK PROTEINS IN INNATE AND ADAPTIE MMU: NITY. Pramod K.rivastava en Nature Reviews immunology, vol. 23, pgs. 185-194; ‘marzo de 2002. HSP80 AND THE CHAPERONING OF CANCER. Luke Whitesell y Susan [ Unguis en Nature Reviews Cancer val. 5, n° 10, pgs 761 772; octubre de 2005. EAT SHOCK FACTOR 115A POWERFUL MULIFACETED [MODIFIER OF CARCINOGENESS ‘Chenglai Dayco. en Ce, vol 120, 1.°6, pigs, 1005-1018; 21 e septiembre de 2007. PHASE I COMPARISON OF IES PEN, ANAUTOLOGOUS TUMOR DERIVED HEAT SHOCK PROTEIN (P96 PEPTIDE COMPLEX VACCINE, WITH PHYSICIANS CHOICE CF TREATMENT FOR STAGE V MELANOMA: THE C1002 STUDY Cakour Alessandro Testry co en oural of Cncal Oncology, vol. 26,16, pigs 955-962; 20 de febrer de 2008, GACION » CIENCIA, septiembre, 2008 33