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Síntesis Orgánica
NO
.

. . .
.
. Het Het
.
Het . SI NO

El Método de las Desconexiones


(Método del Sintón)

Rivera
W Muñoz

2009
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Ya se han publicado con anterioridad, “Introducción a la


Síntesis Orgánica”, “El método del Árbol de Síntesis” y “El
método de las Hojas de Síntesis”, enfocados en el paradigma
retrosintético, los que han sido positivamente acogidos por los
estudiantes de la Carrera de Química y los cibernautas del
mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de
la química orgánica.
El método de las desconexiones (o método del sintón),
abarca la mayoría de los grupos funcionales y se hace una
profundización del uso de los enoles y enolatos en las
condensaciones de los compuestos carbonílicos. Por otro
lado, también se ha incluido, la sección dedicada a la síntesis
de compuestos heterocíclicos simples y fusionados, como un
preámbulo a la síntesis de fármacos.
Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones
han sido tomadas de la bibliografía que se hace mención y se
ha consultado, sin embargo los problemas y diseños de
síntesis propuestos, son de responsabilidad exclusiva del
autor y desde luego los mismos no son únicos, como bien
puede comprenderse.
Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la
inquietud y expectativa de los lectores que desean aprender o
profundizar sus conocimientos de síntesis orgánica dentro la
metodología del análisis retrosintético. Precisamente pensado
en ellos es que se ha escrito la misma.

Wilbert Rivera Muñoz


Potosí, 2009.
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CONTENIDO
Pág.
1. Metodología de la Síntesis Orgánica
………………………………………. 4
1.1. La metodología del análisis retrosintético
………………………………… 5
1.1.1. Análisis retrosintético
1.1.2. Método de las desconexiones o método
del sintón
2. Estrategia general del método de las desconexiones .
……………….…….. 9
2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-
C ……………………. 9
2.2. Reglas para una buena estrategia
…………………………………………… 12
2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos
………………………………………….. 12
2.3.1. Sintones electrófilos
2.3.2. Sintones nucleófilos
3. Formación y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos)
............................... 20
3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X
……………………………….. 20
3.2. Desconexión de dos grupos C-X
………………………….……………… 23
4. Desconexión C-C, vía la desconexión de un grupo funcional
………………. 25
4.1. Desconexión de alcoholes simples
…………………………………………. 25
4.2. desconexión de olefinas simples
…………………………………………… 26
4.3. Desconexión de aril cetonas
……………………………………………….. 27
4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos
………………………………………… 27
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4.4.1. Formación de enolatos


4.4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
4.4.3. Alquilación de enolatos
5. Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos
funcionales …. 34
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
…………………………………… 34
5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos
5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de
condensaciones intramoleculares
5.1.3. β-hidroxicompuestos
5.1.4. compuestos α,β-insaturado carbonílicos
5.1.5. Control en las condensaciones de los
compuestos con grupos carbonilo
5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado
……………………………………. 40
6. Desconexiones ilógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos
funcionales … 44
6.1. Compuestos con relación 1,2-dioxigenado
………………………………… 44
6.1.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos
6.2. Modelo 1,4-dioxigenado
………………………………………………….. 46
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4-
dicetónicos
6.2.1.2. Compuestos 1,4-
cetoésteres
6.2.1.3. Compuestos γ-
hidroxicarbonílicos
6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones
ilógicos
6.2.2.1. Adición de triple enlace
6.2.2.2. Adición del grupo COOR
como grupo activante
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados
por reconexiones
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7. Compuestos 1,6-difuncionalizados
………………………………………….. 58
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados
……………………………………………. 58
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger
……………………………………………. 62
7.3. Transposición de Beckmann
……………………………………………… 67
8. Formación de sistemas heterocíclicos
……………………………………… 70
8.1. Ciclación intramolecular
…………………………………………………. 70
8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de
heterociclos
8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
8.1.3.1. heteroátomos a distancia
(1,2)
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia
(1,3)
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia
(1,4)
8.2. Ciclación intermolecular
………………………………………………….. 84
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
8.2.2. Reacción de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados
………………………………………………… 91
8.3.1. Síntesis de Quinoleinas
8.3.1.1. Síntesis de Combes
8.3.1.2. Síntesis de Conrad-
Limpach-Knorr
8.3.1.3. Síntesis de Skraup
8.3.1.4. Síntesis de Döbner-Miller
8.3.1.5. Síntesis de Friedländer
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8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas


8.3.2.1. Síntesis de Pomeranz-
Fritsch
8.3.2.2. Síntesis de Bischler-
Napieralski
8.3.2.3. Síntesis de Pictet-Gams
8.3.2.4. Síntesis de Pictet-Spengler
8.3.3. Síntesis de Benzodiazinas
8.3.3.1. Síntesis de cinnolinas
8.3.3.2. Síntesis de quinazolinas
8.3.3.3. Síntesis de fatalizinas
8.3.3.4. Síntesis de quinoxalinas
8.3.4. Síntesis de Indoles
8.3.4.1. Síntesis de Fischer
8.3.4.2. Síntesis de Bischler
8.3.4.3. Síntesis Reissert
8.3.4.4. Síntesis de Leimgruber-
Batcho
8.3.5. Síntesis de Benzofuranos
8.3.6. Síntesis de Benzotiofenos
Referencias Bibliográficas
………………………………………………….. 121
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CAPITULO 1
METODOLOGÍAS DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA

Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es


para el químico lo que para otros hombres puede
representar una montaña todavía no escalada, un
mar no surcado, un campo nunca cultivado o un
planeta aún no alcanzado”. R. B. Hoodward. P. N.
de Química 1965
Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido
cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma
química orgánica como ciencia, de ahí que se pueden mencionar las
siguientes:
• Metodología de la “asociación directa”
• Metodología de la “aproximación intermedia”
• Metodología del “análisis lógico”
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo
XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés,
como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin
1904, tropinona (Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce
directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie
de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados
apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora,
empleando reacciones conocidas.
En esta metodología, generalmente se tiende a que los grupos se
inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos
bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en
síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de
ubicar la subestructura en el lugar deseado.
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas
que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar
moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera
aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel
de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las
reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el
desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos
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cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y


aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posible
gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el
conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos,
efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos
conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época
cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un
análisis individualizado.
Se hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas
generales de solución de problemas, se insistía mucho en que la
síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes
representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965)
R.B. Hoodward, (“por su aporte a la síntesis orgánica”). Dentro sus
aportes es bueno destacar la síntesis de moléculas complejas como la
quinina, el colesterol, etc.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de
sus propulsores y defensores a otro químico orgánico
contemporáneo. J. E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la
síntesis. La metodología creada por este químico, supone la elección y
aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de
los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y
constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de
la química y el poder creador de la inteligencia humana”1
El punto central de esta metodología es un análisis racional y
penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y
de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La
mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados,
para generar las diferentes rutas de síntesis.
El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el
“método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química
orgánica y particularmente de la síntesis orgánica, conocida como la
RETROSÍNTESIS.
Por otro lado, la metodología de análisis lógico, ha permitido la
creación de varios software para “automatizar” las síntesis de una
infinidad de compuestos orgánicos.

1 SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37


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El recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la


dinamicidad en este campo:
Nombre del Plataforma Funciones del
Distribuidor
programa de uso programa
Predicción de productos
de reacciones orgánicas
LHASA UK, dadas materia prima y
Vax/VMS,
CAMEO University of condiciones de reacción.
UNIX, Mac
Leeds Corroboración de rutas
sintéticas y
retrosintéticas
CAOS
Planeación de síntesis,
(Computer- CAOS/CAMM
obtención de reacciones
Assisted Center, The UNIX
y bases de datos
Organic Netherlands
espectrales
Synthesis)
Programa interactivo
para el análisis de la
CHIRON CAOS/CAMM
estereoquímica en las
(CHIRal Center, The UNIX
moléculas y para la
synthON) Netherlands
selección de precursores
en síntesis orgánica
LHASA
(Logic and Programa para la
University of
Heuristics planeación eficiente de
Leeds, School of
Applied to rutas sintéticas, con
Chemistry
Synthetic análisis retrosintético
Analysis)
Ohio Programa para modelar y
React3.21 Supercomputer Mac ajustar mecanismos de
Center reacciones químicas
Es el único programa con
SYNGEN generación automática
Brandeis
(SYNtesis University PC/Linux de los más cercano
GENeration) posible a rutas de
síntesis orgánica.
SYNLIB
CAOS SGI, MAC, Programa para síntesis
(SYNthesis
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LIBrary) 3.2 X Windows orgánica.

University of Programa para explorar


SYNTREE DOS
Liverpool síntesis orgánica.

CHAOS. “Computerization and Heuristic Applied to Organic Síntesis”,


es un programa de enfoque empírico enteramente desarrollado en la
Universidad de Barcelona, bajo la dirección del Prof. Félix Serratosa.
No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos, planean las
síntesis que encaran, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente de las metodologías de la “asociación directa” y de
“análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la
“aproximación intermedia”.
Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la
metodología de la aproximación intermedia, son:
• El método del “árbol de síntesis” y
• El método de las “Hojas de síntesis”
1. 1. LA METODOLOGÍA DEL ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Se dice muy acertadamente que el corazón de la síntesis orgánica es
el diseño de rutas sintéticas para la preparación de una molécula. La
síntesis más sencilla, es aquella en la que la molécula objetivo puede
obtenerse a partir de materiales de partida simples y asequibles, en
una sola reacción (etapa).Sin embargo, en la mayoría de los casos las
síntesis no son tan sencillas. Con la finalidad de convertir un material
de partida elegido para transformarlo en la molécula objetivo,
generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar,
cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto
carbonado correspondiente, con la estereoquímica prevista en la
estructura de la molécula objetivo.
1.1.1. Análisis Retrosintético
La metodología para un enfoque sistemático para el diseño de una
ruta de síntesis de una molécula, fue ideada por Elías James Corey
(por el que obtuvo el Premio Nobel de Química en 1990), la misma
requiere someter a la molécula objetivo, a un ejercicio intelectual de
abstracción, llamado análisis retrosintético. Esto implica una
evaluación de cada grupo funcional en la molécula objetivo y la
estructura del esqueleto carbonado de la molécula. La determinación
de las moléculas precursoras, así como la reacción y condiciones de
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la misma que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una


etapa, se constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que
tiene que ser repetido ahora con cada una de las moléculas
precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida
simples y fácilmente accesibles.
El análisis retrosintético de la molécula objetivo por lo general se
traduce en más de una posible ruta de síntesis. Por lo tanto, es
necesario evaluar en forma crítica cada una de ellas con el fin de
elegir el camino más viable químicamente y más económico. La
seguridad de cada posible ruta de síntesis (la toxicidad y reactividad
de los peligros asociados con las reacciones involucradas) también es
considera a la hora de evaluar las rutas sintéticas alternativas para
una molécula.

ANÁLISIS SINTONES
RETROSINTÉTICO
EQUIVALENTES
MOb S1 S2 SINTÉTICOS
Desconexión
(Moléculas precursoras)
(Transformación)

SÍNTESIS

Reacción
Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético2
1.1.2. Método de las Desconexiones o Método del Sintón
El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis
retrosintético aplicado a la síntesis de una molécula y a cada una de
las moléculas precursoras originadas, como se indica en el esquema
de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a
una poderosa herramienta sintética, denominada, Método de las
Desconexiones o Método del Sintón.
El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en
direcciones contrarias y simultáneamente, a las que se conoce como:
Fase de análisis, y fase de síntesis
Glosario de Términos utilizados en el método de las
desconexiones

2 BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1


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Como todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje


apropiados, que inicialmente deben de ser comprendidos por el
estudiante o el químico orgánico, que se dispone a utilizar esta nueva
herramienta sintética:
MOb. Molécula Objetivo.
Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a
partir de materiales simples y asequibles, que en un problema pueden
estar previamente definidos o estar librados a las opciones que el
químico busque a partir de su diseño de síntesis.
Análisis Retrosintético.
Es el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en
sentido antitético (en dirección contraria a la síntesis), sobre las
características estructurales de la MOb, que permite vislumbrar los
enlaces formados en la última etapa de la síntesis, lo que proporciona
las moléculas precursoras y la reacción que origina la molécula
sometida al análisis retrosintético. Esta operación culmina cuando se
arriba a moléculas o materiales de partida considerados simples y
asequibles
Transformación. ( )
La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una
representación simbólica de la expresión “se prepara a partir de” y
también representa algún tipo de transformación en la estructura que
el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción
conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones,
sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintéticos;
cuya reacción forma o produce la molécula sometida a análisis
retrosintético.
Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son
operaciones sintéticas como las: Desconexiones, Conexiones,
Reordenamientos, Interconversión de Grupos Funcionales (IGF),
Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos
Funcionales (SGF)
Desconexión.
Es una operación sintética que representa la ruptura imaginaria del o
los enlaces químicos, que se habrían formado en la molécula objetivo,
a partir de los sintones o más precisamente de sus equivalentes
sintéticos (moléculas precursoras). Se puede entender la misma como
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la inversa de una reacción química, se representa por una flecha (muy


distinta a la de una reacción química o de condiciones de equilibrio) y
una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta.
Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexión que se da: C-
C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.

Consiguientemente, se deberá
MOb esperar que existan las siguientes
SINTONES
desconexiones:
Desconexión
♦ Desconexiones Heterolíticas
S S 1 S
S+
2 ♦ Desconexiones Homolíticas o
de radicales
♦ Desconexiones Electrocíclicas
Reacción

Conexión.
Es la operación sintética de reconectar dos puntos de la Molécula
Objetivo, en lo que llegaría a ser la molécula precursora. La reacción
estaría vinculada a la ruptura del enlace “reconectado”

Un ejemplo típico de la Molécula


reconexión se tiene en las Precursora
Moléculas que se MOb
obtuvieron por la apertura G1 G2 conexión G1 G2
de un enlace químico, como
es el caso de la ozonólisis S S
de los alquenos, que
S S
proporcionan productos que Reacción
para su síntesis debe operación de desconexión
empezarse por la

Reordenamiento
La operación de transformación, que permite reubicar una
subestructura de la MOb que se somete a análisis retrosintético, para
establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintéticos
(moléculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción
que ocurre entre las moléculas precursoras, será una reacción de
transposición. La transposición pinacolínica, el reordenamiento de
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Fríes, la transposición de Beckmann,


G1 Molécula
la transposición de Curtius y la
transposición de Claisen. Son
MOb Precursora
ejemplos típicos de transposición,
G1
G2 reordenamiento G2 cuyos productos requerirán un
reordenamiento de sus componentes
estructurales en la operación de
S S S S transformación, para llegar a su
Reacción molécula precursora.

Interconversión de Grupos Funcionales (IGF)


Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molécula
sometida a un análisis retrosintético, es convertido en otro grupo
funcional, ubicado en la estructura del sintón o equivalente
sintético (molécula precursora) que a
Molécula través de una reacción normal de
MOb Precursorasustitución, eliminación, adición,
transposición, oxidación o reducción,
G1 G2 G G
IGF 1 3 se transformará en el grupo funcional
de la molécula que se desea obtener.
La reversa de un IGF, es la reacción
S S S S química.
Reacción

Se representa por la flecha , con las siglas IGF sobre ella.

Adición de Grupo Funcional (AGF)


Es la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la
molécula precursora (equivalente sintético), que se transformará en la
MOb a través de una reacción orgánica. El propósito de introducir este
nuevo grupo funcional, normalmente es el de facilitar que en la
estructura de la molécula precursora (sintón, molécula intermedia,
equivalente sintético) una posterior operación sintética, que podría ser
por ejemplo:
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Una simple desconexión,


ya que el grupo funcional Molécula
MOb SINTON
adicionado podría Precursora
estabilizar la estructura del G1 G2 AGFG1 G1
G2 DESCON G2
sintón resultante de la
desconexión, activar o S S S SG S SG
3 3
desactivar la molécula Reacción Reacción
para alguna otra
reacción química de la molécula.
Remoción de Grupo Funcional (RGF)
Esta operación sintética de transformación, permite proponer que en la
molécula precursora a partir
de la cual se la preparará la MOb, se

MOb Moléculasuprima un grupo funcional, el mismo


que en la etapa de síntesis tendrá
Precursora
G1 G2 G1 que introducirse en la estructura de la
RGF MOb, a través de algún tipo de
reacción, como ser por ejemplo,
adición, transposición, etc.
S S S S
Reacción

Sintón. En general se llama así, a la especie química que resulta casi


siempre de una desconexión de algún enlace de la MOb. Este
fragmento puede poseer una carga negativa o positiva o ser un
diradical, que podrían estar totalmente justificados por la estructura
que soportan las cargas o contienen los electrones no apareados.
Estos son los denominados sintones lógicos, o que la estructura
resultante de la desconexión, presente un especie química que no
justifique plenamente el tipo de carga, a los que se denomina
sintones “ilógicos” o sintones “anómalos”. Si el sintón resultante es
quiral, se denomina Quirón.
Equivalente sintético (molécula precursora). En todo caso un sintón
es una especie química que no puede ser utilizado directamente en
una reacción química, unas veces debido a su inestabilidad y otras a
que es una especie que no existe, para ello será necesario efectuar
previamente un proceso de abstracción sobre la estructura del sintón,
para llegar a justificar su existencia a través de un equivalente
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sintético. De modo que este último, el equivalente sintético, o molécula


precursora, es la molécula real que contiene y actúa como los sintones
generados por la desconexión efectuada en la MOb.
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CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES

“El químico sintético es más que un lógico y un


estratega; es un explorador fuertemente
inclinado a especular, imaginar e incluso crear”.
E.J. Corey. Premio Nobel de Química 1990
Como ya se tiene manifestado, el método de las desconexiones es
una consecuencia directa del análisis retrosintético, razón por la cual,
se podrá convenir que el esquema que a continuación se detalla, en la
Fig. 2, resumen en toda su dimensión a la estrategia utilizada en el
método de las desconexiones o del sintón, cuando es aplicado a la
planificación de un diseño de síntesis para una determinada molécula
a ser sintetizada (MOb).

MOb

ANÁLISIS
ESTRUCTURAL NO

DESCONEXIONES
SIMPLIFICACIÓN ¿COMERCIAL?
(SINTONES = EQ. SINTÉTICOS)

ELECCION DE UN
MOb DESARROLLO DE FIN SI
SÍNTESIS EN LAB. CAMINO DE SÍNTESIS

CORRECCIONES

Fig. 2 Etapas del método de las desconexiones3


2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C

3 BORRELL J.I. Op. Cit. Pág. 10


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Para elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo,


se debe tomar en cuenta los siguientes principios generales:
1. La síntesis debe contener el menor número posible de etapas o
pasos. Puesto que se cumple la siguiente sentencia: A mayor
número de etapas, menor rendimiento global
2. La funcionalidad requerida para una desconexión, debe ser
introducida en el esqueleto carbonado a medida que éste se
construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molécula
al final de la síntesis.
3. En la mayoría de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-
carbono, se pueden presentar las siguientes alternativas4:
a. Los dos átomo de carbono que se unen, ya tienen alguna
funcionalidad
H3C CH3 H3C OH

O
+ MgBr CH3

H3C H3C
c2
c1 c2 c1
Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos funcionalizados
b. Uno de los átomos de carbono tiene inicialmente
funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un grupo
funcional.
c1
c1
COOEt COOEt

H3C +al al

Cl COOEt H3C COOEt

c2 c2

4 BORRELL J.I. Op.Cit. cap 6


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Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono funcionalizado y otro α a


un grupo funcional
4. Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, más
importantes en síntesis, implican la interacción de un carbono
nucleófilo (cargado negativamente, dador de electrones) y un
carbono electrófilo (cargado positivamente, aceptor de
electrones). Las reacciones radicalarias son poco importantes en
síntesis; por ello en sentido retrosintético las desconexiones más
importante son del tipo heterolítico.
H3C CH3 CH3 H3C CH3 CH3
C-C

H3C H3C CH3 H3C H3C CH3

sintón electrófilo sintón nucleófilo


aceptor (a) dador (d)

Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono


Ejemplos:
CH3 sintón nucleófilo (d) CH3MgBr
SINTONES EQUIVALENTES
CH3 SINTÉTICOS
sintón electrófilo (a) CH3-I
Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasificación
atendiendo la posición relativa del átomo de carbono reactivo,
respecto del grupo funcional considerado principal
grupo
X = heteroátomo Centro reactivo Tipo de sintón
funcional

Xo Carbono ipso (C1) d1 o a1


C1 C3 C5 Carbono α (C2) d2 o a2
C2 C4 .
.
d3 o a3
ipso α β γ δ Carbono β (C3)
Carbono γ (C4) d4 o a4
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Denominación sintón equivalente sintético

CH3SH
d0 CH3S

C N NaCN
d1 1 0

CH2-CHO CH3CHO/B-
d2 1 0
2

CH3 LiCH3
alquil d
P(CH3)2 ClP(CH3) 2
0
a 0 OH O +
(H )

1
a1 . . . .

O O
O Br
. ó
a3 . OMe OMe
OMe

+
alquil a CH3 (CH3) 2S Br-

Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sintético


En consecuencia, se puede concluir que:
♦ Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3-, se denominan
alquilantes y se clasifican como alquil (a) y alquil (d).
♦ Sintones en los que el centro reactivo es el propio heteroátomo
del grupo funcional se denominan d0 y a0.
♦ Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional
principal es el centro reactivo, se denominan (d) o (a) ipso.
La combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno
(a) produce, en las condiciones adecuadas, un enlace carbono-
carbono. Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces
carbono-carbono o heteroátomo - heteroátomo.
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HO
O
H3C
COOH

sin funcionalidad monofuncionales 1, 2 - difuncional

O
O 5
2 2
3 CH3 H3C 1 1 COOEt
H3C 1 4 H
3
O0 OH O 4
2
1, 3 - difuncional 1, 4 - difuncional 3
1, 5 - difuncional

4 O
5 1 COOEt 1, 4 - difuncional

4 3 2 1, 5 - difuncional
3 1, 6 - difuncional
52

6 COOEt
1
Fig. 7. Distancias difuncionales en la MOb.
Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los
productos obtenidos no presentan funcionalidad. En cambio en
cualquier otra combinación posible se tendrán productos con alguna
funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las moléculas polifuncionales, los sintones deben contener más
de un grupo funcional
2. Los compuestos monocíclicos pueden provenir de la combinación
intramolecular de un sistema de cadena abierta que contenga un
carbono dador (d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.
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EtOOC
COOEt (d)
(d)
C- C
O
(a) O (a)
OEt
3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a)
en sistemas cíclicos originan compuestos espirocíclicos, anillos
fusionados o anillos puente.
O

O .
(d) .

(a)

2.3 Sintones más usuales en la síntesis


2.3.1. Sintones electrófilos.
Los sintones más comunes, que recurrentemente se utilizan en la
síntesis de un gran número de compuestos orgánicos son los
siguientes:
♦ Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
1
♦ Sintones a derivados de compuestos carbonílicos
1
♦ Sintones a derivados de enlaces múltiples C-N
2
♦ Sintones a derivados de alfa-carbonilos y epóxidos
3
♦ Sintones a derivados de alquenos electrófilos
♦ Carbenos
2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Corresponden al sintón R+
a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO3F). La principal aplicación de
estos reactivos es la reacción de sustitución nucleofílica (SN1 o
SN2).
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b) RCl/AlCl3. Aplicación en la reacción de Friedel – Crafts.


c) R3O+BF4-, R3S+X- (R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de
trialquilsulfonio son también alquilantes enérgicos.

2.3.1.2. Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos


Sintón a1 Equivalentes sintéticos

a) HO
O ejem.: O
Nu
OH
R R1
R R1 R R1 Nu
H 3C CH3 Nu
R1 R OSiMe 3

MeS

b) O

Nu
O X = Cl, OCOR, SR', OR'
R X

O
R
AlCl
4 (RCOCl/AlCl
3)
R
2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:
Sintón a1 Equivalentes sintéticos
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(Si R' = H)
a)
NR' NR' NHR'

R X X R
R
NR 2 ' Nu Nu
Nu

(Si R' dif H)

R1 R NR 2 ' NR 2 '
por ejemplo:

R X Reacción de Mannich
R X
Nu
Nu

b)
O N NH H+/HO O
(a) 2
R CH
R Nu R Nu R Nu
R Nu

2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y epóxidos

Sintón a2 Equivalentes sintéticos


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Nu O

X X = Br, OTs, OMs


(a) R1
R3 R2

MeO OMe
X X = Br, OTs, OMs
a) (a) R1
R3 R2
O
R2 NO 2 R2 NO 2
(seguido de la

R reacción de Nef)
(a)
R3 R1 R3 R1
R3 R2
Knoevenagel

NO 2 1) B-
O NO 2 +
NO 2
2) H /H 2 O

R2 R3
+ H
.
-78 ºC . .
R1 R1 reacción de Nef
R1

OH

b) H
(a) R1 X = Br, Cl, OTs, OMs
O R2
R3

O
(a)
R (a) R1
R2
R3
Nu

2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:

Sintón a3 Equivalentes sintéticos


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a) H3C H3C
H3C H3C H3C X H3C CH
CH3
3 1
2 H3C CH3 Nu CH3 CH3
H3C C
Nu

CH3 X= Br, OTs, OMs

R2 O
R2 O
1) B-
+ Nu
b) R1 R3 2) H3O (R3 = H, R, OMe )
R1 R3
R2 O Nu R4 H
R4

2 1
R1 3 O
R H3C O
H3C H3C
H
R4 (a) CH3 (a)
(a) H
H3C H3C
CH3 H3C CH
CH3

R2 N
R2 N
C
R1 C
H R1
R4
R4
Equivalentes sintéticos: Substratos de la reacción de MIchael

2.3.1.6. Carbenos
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H3C
No son clasificables según lo expuesto anteriormente. Son
especies neutras, pero deficientes en electrones. Muy reactivas
H3C como electrófilos
Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con
carbonilos cetónicos para generar epóxidos o con moléculas
aromáticas ricas en electrones.

2.3.2. Sintones nucleófilos


♦ Sintones alquil d, derivados de organometálicos
♦ Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y
carbaniones estabilizados por P o S.
♦ Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por
dos grupos aceptores mesómeros.
♦ Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.
2.3.2.1. Sintones alquil d, derivados de organometálicos
Corresponden al sintón R- los siguientes equivalentes sintéticos:
Mg
a) Magnesianos de Grignard: R-X R-MgX
(a) éter (d)
RMgX
b) Organolíticos: RLi R I + 2Li R Li + LiI
(a) (d)

c)Organocúpricos; R2CuLi 4 R Li + Cu2 I2 2 R2CuLi + 2 LiI


(Reactivo de Gilman) (d)

Otras reacciones de interés, en las que participa el reactivo de


Grignard son las siguientes:
RCOCl + R2'CuLi RCOR'
R-I + R2'CuLi R-R'

d) Organozinc: RZnCl RMgX + ZnCl2 R-ZnCl + MgXCl


(ampliamente utilizado en la
reacción de Reformatsky)
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Síntesis de O
Reformatsk O O H3C
y OMe
H3C Zn H3C RCHO
OMe OMe
éter OH
Br ZnBr R

2.3.1.2. Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión


nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S
NaNH
2
Aniones Alquinilo:
R C
R C Na + NH3
como equivalentes
de sintones d1 EtMgBr
R CH R MgBr + EtH
M(AcO)
2
R C M
2 + AcOH
M = Hg, Cu
Utilidad sintética:

R C + R'Br R R'

H3C H3C
++
Hg
HC C
+R'Br H R'
H2SO4 O
R' R
O

sintón1 d
"ilógico"
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Aniones nitroalquilo
NO
2 R O R O-
NO
2 OH- +
+
R N N
R R = H, Me, alquilo - -
O
O
como equivalentes sintéticos de
sintones d1 NO2 O
reacción
NO
2
O R R
de Nef
R R
R R
Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de
hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es
hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente
sintético del sintón d1 “ilógico” HOOC-.
Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos de
sintones d1
S O HS R S S
BuLi H3C
H3C
R H
+
HS S
H S
S (d1 )

O O O O
NaH
S S
S
H3C CH3 H3C CH
2 CH2
R CH2 H3C
(d1 )
Anión DIMSIL
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R = alquilo

Ph3P (alquiliden)
CH3

R = función no carbonada
Ph 3 P OMe
Ph3P (alquiliden d

R = función carbonada
Sintones alquiliden
Ph3P COOMe
(alquiliden d

Ph3P (CH
2)n-2 (alquiliden dn )
COOEt
Obtención:

B- Ph3P
Ph3P
RCH
2Br + Ph3P Ph3P
(d)
R R
Br R

2.3.1.3. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por


uno o por dos grupos aceptores mesoméricos
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El orden de activación de los


diferentes grupos es como
R1 H O R1 O R1 O sigue:
B- -CR=NR2+ > -COR > -CN> -
COOR > -CR=NR > -Ph > -
CH=CR2
R2 R R2 R R2 R

Para la formación del


carbanión, se precisa H
la presencia de una
base cuyo ácido B Y Y + BH
conjugado tenga un
pKa mayor que la del X X
ácido a ionizar.
H
Además, para que la
B
desprotonación se Y Y + BH
produzca de forma
completa se necesita X X
un equivalente de base

a) Sintones derivados de carbanión estabilizado por un


grupo –M (pKa = 10 – 27):
Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído:
R CH CHO

KH
R CH CHO R CH CHO
(se produce autocondensación)
2 THF

R1-NH
2 LDA
2 CH NR
R CH 1 R CH CH NR
1
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CH3
CH3 CH3

O
HO O
BuLi/THF
R CH2 CN + CH3
-78ºC
N CH CH3
HO N CH CH3 3
CH3 3
R
R

R R
O O
1) HCl / EtOH R1 LDA/THF CH R1
2) HO R1 -78ºC
N N

H2N R2 R2 R2

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona:


O
R CH CH3

O O
B
R CH2 R1 R CH2 R1

R'NH2

NR' NR'
B
R CH2 R1 R CH R1
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O O O
H3C H H3C H3C
1) B
H H
+

2) Me 3 SiCl

+ +
LDA/ 1 , 2 -dimetoxietano/oºC ClSiMe 3 Et 3 N/DMF/calefacción ClSiMe 3

OTMS OTMS
H 3C H 3C

enolato enolato
cinético termodinámico
( 78%) ( 99 %)

Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono


menos sustituido por tratamiento con etildiisopropilamina y captura del
enolato con dibutilboriltrifluorometanosulfonato (Bu2BSO3CF3).
Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo
cetona, son las enaminas. Igualmente se puede controlar la
enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de
la amina secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.
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NRR' NRR' O
O
HNRR' HNRR'
=
R2 H+ R2 R2

R1 N N
R1 R1
H H
enamina
piperidina
morfolin

Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o


nitrilo
LDA
R2 CH COOR' (R' = Me, Et ) R2 CH2 COOR' R2 CH COOR'
THF

LDA
R2 CH CN R2 CH 2 CN R2 CH CN
THF

b) Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por


dos grupos –M
♦ Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la
acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas malónicos.
♦ La ionización se realiza casi cuantitativamente por tratamiento
con NaOR/ROH (pKa = 18).
♦ El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca
la desprotonación en un grado elevado.
Sintón y equivalente sintético Formación del carbanión
R COOH R COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt
NaOMe
R pKa = 13
MeOH
H 2C COOH H 2C COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt

CN CN CN CN
R CN NaOMe
R pKa = 12 - 13
MeOH
H2 C CN COOEt COOEt COOEt COOEt

CN CN CN CN
+
OH-M
pKa = 11

CN CN CN CN
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Sintón y equivalente sintético Formación del carbanión


COCH3 COCH3 COCH3
CH3 NaOMe
H2 C
pKa = 11
MeOH
O COOEt COOEt
COOEt

COCH3 COCH 3 COCH3 COCH3


K 2CO3
pKa = 9
H 2O
COCH3 COCH 3 COCH3 COCH3

Un grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para


activar un carbanión en un equivalente sintético, ya que el mismo es
susceptible de descarboxilarse5 y de este modo producir sintones,
cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola
desconexión.
O
COOR' (Ar)R
B- OR'
+ (Ar)R-X

COR O
R
R'= Me, Et 1) NaOH/H 2 O
+
R = Me, OR' 2) H 3 O

O
(Ar)R (Ar)R
(Ar)R O
R = Me R = OH
calor (-CO 2 ) H calor (-CO 2 )
R O O
O HO
Me
corresponde al sintón: corresponde al sintón:

O O

H 3C CH 2 H 2C OH

5 “August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la dirección de Lieibg fue importado a
Londres desde Alemania. Como ayudante se le asignó, algunos años más tarde, a un joven estudiante,
William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz alta sobre la
posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann había realizado investigaciones sobre los
productos obtenidos del alquitrán de hulla, y se preguntaba si sería posible sintetizar quinina a partir de un
producto del alquitrán de hulla como la anilina”
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COOR'
Igualmente H2 C CN proviene de

CN
2.3.1.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga
distancia
H
H2 C 2 BuLi .
H 2C SH S Li
S

COOH
COOH + COOH
tBUO-K
COOH COOH COOH

C COOH LDA C COOR


HC COOR
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