Scribd Logo
Cargar

¡Te damos la bienvenida a Scribd!

  • 7 18

    Cargado por

    Mikelai Diaz Lara
    16 vistas12 páginas
    DETERMINACIÓN SEXUAL PRIMARIA O SEXO GENÉTICO. REVISIÓN.

    Título original

    7-18

    Derechos de autor

    © © All Rights Reserved

    Formatos disponibles

    PDF o lea en línea desde Scribd

    ¿Le pareció útil este documento?

    ¿Este contenido es inapropiado?

    Denunciar este documento
    DETERMINACIÓN SEXUAL PRIMARIA O SEXO GENÉTICO. REVISIÓN.

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Descargue como PDF o lea en línea desde Scribd
    Marcar por contenido inapropiado
    16 vistas12 páginas

    7 18

    Cargado por

    Mikelai Diaz Lara
    DETERMINACIÓN SEXUAL PRIMARIA O SEXO GENÉTICO. REVISIÓN.

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Descargue como PDF o lea en línea desde Scribd
    Marcar por contenido inapropiado
    de 12
    LA DETERMINACION SEXUAL PRIMARIA* Por TOBIAS MOJICA ARAQUE** L_INTRODUCCION A principios del siglo, C. E. McClung (1902) ob- servé la presencia de un “‘cromosoma accesorio” en a mitad de los espermatozoides de ciertos insectos; el mismo sugirié que este cromosoma estaba en a guna manera implicado en la diferenciacién del macho. Las observaciones de McClung condujeron a las teorfas de determinacién sexual XX y XY y ala nocién contempordnea de que entre los mamiferos la determinacién del sexo masculino ocurre cuando un ovum portador de un cromosoma X es fertiliza- do por un espermatozoide que porte un crosoma Y. Esta fertilizacion resulta en un embrion que es XY (el sexo heterogamético) mientras que el sexo fe- menino se determina por fertilizacién de un ovum X por un espermatozoide X para resultar en un embrién XX (el sexo homogamético). Ast pues, la determinacién del sexo en mamife- ros parece ser, desde el punto de vista genético, uno de los procesos mas simples de la biologfa del desarrollo. El dimorfismo sexual hembra-macho se correlaciona muy estrechamente con el dimorfismo cromosomico XX,XY. Se debe concluir, por nece- sidad, que existen genes estructurales o reguladores, en los cromosomas sexuales, que gobiernan la dife- renciacién sexual. Ratones y humanos XO (con un solo cromoso- ma X y sin cromosoma Y) son inequfvocamente hembras, mientras que los individuos mam{feros '* Este manuscrito fue terminado en Agosto de 1981. En el tiem- po transcurrido desde su terminacién se han hecho observaciones importantes especialmente a nivel molecular. Estas observaciones no son incluidas en este articulo y tal hecho debe tenerse en ‘cents al lerlo, ‘* Departamento de Genétice, Facultad de Medicina. Universidad ‘Nacional de Colombia. XXY, XXXY (hasta con cinco cromosomas X y un solo Y) son inequivocamente machos. E] cromosoma Y parece pues tener la funcién reguladora dominante para la diferenciaci6n sexual. Embriones sin cromosoma Y se desarrollan como hembras, mientras que embriones con cromosoma 'Y (sin tener en cuenta el nimero de cromosomas X presente) se desarrollan como machos. De acuerdo con la nocién contempordnea de la determinacion sexual la gonada bipotente del em- brion mamffero es inducida, en presencia (de pro- ductos génicos) del cromosoma Y a organizarse en testiculo y a organizarse en ovario en ausencia del cromosoma Y. Yo quiero revisar: 1) los modelos corrientes que nos explican los mecanismos de la determinacion sexual primaria, 2) El hecho de que muy probable- mente no es el cromosoma Y per se el que hace que la gonada del mamifero se organice en testfculo si- no que es una molécula generalmente reconocida como antigeno H-Y, 3) La disgenesia gonadal XY, el sfndrome masculino XX y el hermafroditismo verdadero XX, amén de otras excepciones cromo- sOmico-sexuales, se verén como errotes espectfi- cos de regulacién, sintesis o funcién del antigeno HLY y 4) los esfuerzos experimentales que estamos adelantando para resolver algunos de los problemas conceptuales, experimentales y clfnicos que han aparecido recientemente. Il. DETERMINACION SEXUAL PRIMARIA: ORGANOGENESIS DEL TESTICULO El dimorfismo sexual es evidente en las especies de mamfferos debido al desarrollo diferencial de la genitalia externa e interna y a otras caracterfsticas no genitales tales como estatura, apéndices, y com- ponentes especfficos. La diferenciacion sexual y el sexo en general pueden disectarse en cuatro niveles los cuales co- -1- rresponden estrechamente a los cuatro pasos crono- Iégicos del desarrollo sexual masculino: 1) sexo cromosémico, 2) sexo gonadal, 3) sexo ductal o genitalia interna, 4) sexo genital o genitalia externa. EI sexo cromosémico se establece en el momen- to de la fertilizacion y éste dirige el desarrollo de ovarios 0 de testiculos, es decir el sexo cromosémi- co ditige la diferenciacién del sexo gonadal. En el hombre, las gonadas primitivas XX y XY aparecen idénticas hasta los 42 dias de vida embrio- naria (Jirasek 1977a y 1977b). No se sabe con cer- teza cuando ocurre una sefial fisiolgica que inicia la diferenciacién del testfculo en machos y no se sabe si ocurre una seffal especial que inicia la dife- renciacién del ovario en hembras. Entre 6 y 7 se- manas de gestaci6n el testfculo se ha diferenciado en machos (Summit, 1979). Alfred Jost (1972) es- tablecio inequivocamente que el embrié mamffero castrado se desarrolla como hembra. Esto quiere decir que el embrién, como la gonada, también es bipotente y que el programa genético del desarrollo sexual tiende a producir el fenotipo femenino. Para que se produzca el fenotipo masculino el testiculo fetal tiene que imponer sefiales hormonales. Sefia- les emitidas por el testiculo dirigen la organizacion del sexo ductal y del sexo genital En respuesta a estas sefiales, el tubo Wolffiano, © ducto mesonefritico se diferencia para formar los ductos sexuales internos del macho (ducto epidi- dimal), vas deferens, vesicula seminal y ducto eyacu- latorio). Se ha demostrado que es ia testosterona (Wilson, George y Griffin, 1981), el andrégeno principal producido por las células de Leydig del testiculo fetal, la molécula que actiia sobre el duc- to mesonefritico y que inicia la diferenciacion de los ductos internos. Ademds de testosternona, el testfculo fetal, por medio de las céulas de Sertoli, elabora el factor supresivo de Miiller el cual se en- carga de la regresin y degeneracién del tubo de Miller 0 ducto paramesonefritico (Josso et al., 1977), previniendo en esta manera el desarrollo paralelo de estructuras internas femeninas en el em- bri6n macho. En el embrion castrado Y (0 que no organiza tes- tfculo por otra raz6n) no ocurre regresién del tubo de Miller ni diferenciacién de tubo Wolffiano. Por el contrario, el tubo de Miller o ducto parameso- nefritico se desarrolla en titero, vagina y tubos de Falopio. Por ailtimo, también bajo control de la testoste- rona emitida por el testfculo ocurre la diferencia- cién de los genitales externos del macho. Evidentemente, el evento definitivo y primordial consiste en la generacién de testfculo; esto lo Ila- maremos la determinacion sexual primaria, El sexo ductal y el sexo genital (la diferenciacion sexual se- cundaria) estan controlados por el sexo gonadal. Cuando el sexo fenotipico no corresponde al se- xo cromosémico se dice que ha ocurrido reversion del sexo. Esta es controlada genéticamente en ma- mfferos pero que puede darse por factores medio- ambientales como hormonas en especies inferiores, por ejemplo en peces. Desde la fertilizacion hasta la formaci6n de blas- tocisto, el embridn macho tiene un solo cromoso- ma X funcional mientras que el embrién femenino tiene los 2 cromosomas X funcionales. La funcion del cromosoma Y aparece por primera vez en la fa- se de 8 células; detectado por la presencia de un antigeno de la superficie celular (el antigeno H-Y) regulado por el cromosoma Y (Krco y Goldberg, 1976). Ill. MODELO DE DETERMINACION SEXUAL PRIMARIA En fa actualidad se utilizan dos modelos para explicar la determinacién sexual primaria en mamf- feros y para explicar las observaciones experimen- tales y clinicas, El modelo original se debe a S.Ohno y S. Wachtel (véase por ejemplo Wachtel y Ohno, 1979) y en su més simple expresin dice: El antigeno H-Y es la molécula que inicia la diferenciaci6n de test/culo. El gene estructural del antigeno HY estd, en copias miiltiples en el cromosoma Y. La regulacién de la sintesis del antigeno H-Y es constitutiva. EI modelo alternativo (en realidad son varias las, alternativas) que se debe a Wolf y sus colaborado- res (e.g. Wolf, Fraccaro, Mayerova, Hecht, Zuffardi y Hameister, 1980; Wolf, Fraccaro, Mayerova, Hecth, Maraschio y Hameister, 1980) establece que el antigeno H-Y es la molécula que inicia la dife- renciacion de testiculo y el gene estructural del an- tigeno H-Y es autosémico (i esté ligado a X). En este caso al cromosoma X contribuye regulatoria- mente con un represor mientras que el cromosoma Y contribuye con un inductor. EI presente estado de los conocimientos no per- mite una discriminacion inequivoca entre los 2 mo- delos ni una formulacién sensata de otro modelo. IV. EL ANTIGENO H-Y A. Historia En 1955 Eichwald y Silmser observaron que ra- tones hembras de la cepa CS7BL (una cepa genera- da por cruces entre hermanos por varias generacio- nes y porlo tanto altamente consanguineos tal que considera que los miembros de esta cepa son isogé- nicos, la Gnica diferencia genética entre machos y hembras esté en el cromosoma Y), rechazaban transplantes de piel de machos de la misma cepa, mientras que transplantes de piel entre las otras tres combinaciones sexuales posibles eran aceptados. aceptados. La reacci6n del rechazo de transplantes se atri- ‘buyé a Ja presencia de un “‘antigeno-débil-de-trans- plante”” determinado por un locus “menor” de his- tocompatibilidad en el cromosoma Y. El locus se conoce ahora como H-Y (histocompatibilidad-Y) y el antigeno se conoce como antigeno H-Y. La anterior observacién sobre el antigeno H-Y en Ia cepa C57BL ha sido confirmada en otras ce- pas de raton y de rata y en otros mamfferos en los cuales es experimentalmente factible generar cepas consanguineas. El estudio del antfgeno H-Y permanecié en el dominio de la biologfa de transplantes hasta 1971 ‘cuando E. Goldberg (1971) observ que hembras de rat6n injertadas con piel de machos de la misma ce- a producen anticuerpos anti H-Y el cual es cito- t6xico para células espermaticas del rat6n, y para células epidermalesmasculinas (Scheid et al., 1972). B. Metodologia La observacién de Goldberg (1971) abri6 Ia ave- nida del ensayo serolégico del antigeno H-Y. El ensayo mds comin es el de citotoxicidad di- ferencial del antisuero H-Y contra células espermé- ticas (Goldberg, 1971), oftulas epidermales (Scheid etal, 1972) y células de la Ifnea Raji derivadas del linforma de Burkitt (Fellous et al., 1978). Otros tipos de células parecen no ser susceptibles a lisis mediada por antisuero anti H-Y en el ensayo de ci- totoxicidad. La presencia del antigeno H-Y se detecta en cual- quier tejido por medio de “‘absorci6n indirecta” de antisuero anti H-Y. Si el tejido tiene antigeno H-Y entonces disminuiré la citotoxicidad del antisuero HEY contra las células blanco (e.g. células Raji). Se han disefiado otros ensayos un poco mas sofistica- dos. Uno de ellos, el ensayo de hemoadsorcién mezclada del anticuerpo hibrido de Koo ef al. (1973), consiste en exponer células espermaticas 0 epidermales a antisuero anti H-Y del tabaco o pue- de ser con eritrocitos ovinos (Koo et al., 1977). La rotulacién se efectia usando un anticuerpo hibrido sintético (preparado en conejo) con dos especifica- ciones a saber: anti H-Y en un brazo y anti-eritroci- tos ovinos en el otro brazo. En el ensayo de las rosetas de la protefna-A-eri- trocitos ovinos; los eritrocitos ovinos se acoplan con protefna A por medio de cloruro crémico; las células que se van a ensayar por este método se tra- tan con antisuero anti H-Y; al mezclar los dos tipos de células ocurre la formacién de rosetas debido a que la proteina A liga con mucha avidez el antisue- ro anti H-Y (Koo et al,, 1981). Claramente los ensayos del ant{geno H-Y son in- directos no s6lo porque son ensayos serolégicos, si- no también porque el antigeno H-Y de la mayor parte de los mamfferos se ensaya con antisuero anti HLY del ratn. Es preciso desarrollar un ensayo di- recto del antigeno H-Y. C. Propiedades Bioqutmicas El antigeno H-Y es una protefna de la superficie de las células macho, con propiedades altamente hi- drofobicas y que estd compuesta por subunidades de peso molecular 18.000 (Nagai ef al., 1980), las cuales, en ausencia de detergentes, muestran gran tendencia a formar agregados multiméricos de alto peso molecular presumiblemente por formacién de enlaces de azufre (Nagai, Ciccarese y Ohno, 1979). En células Daudi (derivadas también del linforma de Burkitt) el antfgeno H-Y demostré una vida me- dia relativamente larga de més de 20 hr. (Nagai et al., 1980). El antfgeno H-Y estd relacionado en la membra- na celular con Ja microglobulina Beta 2 (Fellous et al, 1978) y probablemene con uno de los antfge- nos de histocompatibilidad mayor (Nagai, Ciccare- se y Ohnno, 1979), la relacion entre el antfgeno He H-Y y los componentes mencionados apoya la hipétesis de que hay un conjunto de proteinas que dirigen organogenesis (Ohno, 1977). In vivo la cons- titucion genética del locus MHC influye profunda- mente la expresiOn del antigeno H-Y (Silvers y Bik lingham, 1967; Wachtel ef al, 1973). El determi- nante antigenico del antfgeno H-Y parece ser un polisacérido cuyo azticar terminal es probablemen- te galactosa (Shapiro y Erickson, 1981). Esto indi- ca entonces que el antigeno H-Y es una glicoprotei- na con una molécula de galactosa, terminal. D. El Recepto del Antigeno H-Y La organizaci6n del testfculo no s6lo es funcion del antfgeno H-Y sino del receptor especifico en la membrana de las células blanco (las células que res- ponden al antfgeno H-Y que son afectadas morfo- genéticamente). La expresion del antigeno H-Y ocurre s6lo en los machos pero es universal (es decir todos los tejidos del macho normal expresan (H-Y); la evidencia pre- liminar indica que solamente células de las gonadas de ambos sexos, y no otros tejidos, son capaces de ligar antigeno H-Y radioactivo (Nagai, Ciccarese y Ohno, 1979), es decir contienen el receptor H-Y. Puesto que la expresién del receptor esté limita- da a un 6rgano, la expresién universal del antigeno HLY no causa problemas; y puesto que la expresion del antigeno H-Y es espectfico del sexo masculino no hay necesidad teleoldgica de restringir el recep- tor al sexo masculino (Muller et al., 1978). El re- ceptor del ant(geno H-Y no se ha caracterizado. La ausencia del receptor del antigeno H-Y es equivalente a la ausencia del antigeno H-Y mismo; es decir, individuos que sintetizan antfgeno H-Y ero no expresan el receptor deben ser fenotfpica- mente idénticos a individuos que no sintetizan an- tigeno H-Y. E. Papel Hormonal del Antigeno H-Y En los Freemartins bovinos y en aves ocurre la formacién de anastomosis vasculares cori6nicas; en los bovinos se produce masculinizacién del embrién gemelo femenino y en las aves se produce femini zacion del embrién gemelo masculino (Short, 197 Ostertag, 1958). Se puede inferir que en un estado critico, del de- sarrollo de los Freemartins, acta una hormona que media el cambio fenotfpico del sexo. La evidencia indica que esa hormona es muy probablemente el antIgeno H-Y (Wachtel ef al., 1980c). De esto se colige que el antigeno H-Y efectia su funcién ac- tuando como una hormona. F, Moléculas que Inducen Ovarios Todo 1o que hemos visto parece indicar que mientras la organizaci6n del test/culo es un evento eminentemente activo, la organizacién del ovario parece ser un evento pasivo que refleja mds la au- sencia de la sefial que inicia la organizacién de tes- tfculo que Ja presencia de una molécula que inicia 4a organizaci6n del ovario. Sin embargo, se conocen casos en que no ocurre desarrollo ovarico atin en individuos que son XX (Simpson, 1976). Utilizando gonadas fetales de quimeras produci- das, en ratones, por agregacion experimental de células de diferentes embriones (McLaren, 1976), se ha obtenido evidencia de que células XX pueden persuadir algunas veces a células XY para que ocu- Tra organizacién de ovario; mds aun células XY pueden ser persuadidas para que se conviertan en cocitos funcionales (Ford, Evans y Burtenshaw, 1975; Evans, Ford y Lyon, 1977). Parece comple- tamente razonable que la ‘‘feminizacion” de células XY en las quimeras de rat6n pueda ser debida a la diseminacién de una sefial “organizadora de ova- tio”, que es el correspondiente funcional del anti- geno H-Y, pero ésto no se ha demostrado. V,LA EVIDENCIA DE QUE EL ANTIGENO H-Y DIRIGE LA ORGANIZACION DE TESTICULO Aunque la evidencia de que el antfgeno H-Y di- rige la onganizacion de testfculo es muy convin- cente, la certeza no es absoluta sin embargo, pues en primer lugar no existe evidencia de la funcidn del antfgeno H-Y IN VIVO y en segundo lugar se cono- cen varios eventos que se pueden interpretar como indicaciones de que el antfgeno H-Y no dirige la or- ganizacién del testfculo. A.La evidencia més directa: el antfgeno H-Y dirige la formacion de estructuras testiculares IN VITRO. La evidencia més directa de que el antigeno H-Y dirige la organizacién de testiculo viene de las observaciones experimentales IN VITRO utilizan- do las técnicas de reasociacién celular en cultivo de tejidos originalmente disefiadas por Moscona (1957 y 1974). Las gonadas disociadas de raton (Ohno ef al, 1978) y de rata (Zenzes, Wolf, Gunther y Engel, 1978) neonatos, se reorganizan en estructuras reco- nociblemente histot{picas; es decir, ovarios disocia- dos se reorganizan en estructuras foliculares mien- tras que, los testfculos disociados se reorganizan en estructuras tubulares. Células de testfculo de ra- ton(Ohnoer al., 1978) y de rata (Zezes, Wolf, Gun- ther y Engel, 1978) expuestas a antisuero anti H-Y se reasocian no en estructuras tubulares sino en es- tructuras foliculares t{picamente ovaricas. Estas ob- servaciones se explican de la siguiente manera: la reaccion entre el antfgeno H-Y sobre la superficie de la célula testicular y el antisuero anti H-Y resul- ta en la formaci6n de un complejo inmune el cual es fagocitado (‘“Capped” en inglés) hacia el interior de Ia célula testicular, dejando en esta manera, las, células “desnudas” (“‘Lysostriped”” en inglés) de antfgeno H-Y tal que las células desnudas no se reorganizan en estructuras testiculares sino que se reorganizan en estructuras ovaricas. Més directa- mente todavia, el antfgeno H-Y excretado al medio por las células Daudi induce a células de ovarios fe- tales ovinos a formar tdnica albuginea y tabulos se- min{feros (Nagai, Ciccarese y Ohno, 1979). Inmediatamente se debe concluir que el antige- no HY reacciona de alguna manera con las células gonadales y produce cambios profundos que resul- tan en la formacién de testfculos atin en células que son XX. B. La evidencia circunstancial Ademés de la evidencia de la accion de antisuero anti H-Y y de antigeno H-Y IN VITRO, se tiene un cuerpo muy fuerte de evidencia circunstancial que favorece la nocién de que el antigeno H-Y es el or- ganizador de testiculo, 1, El antigeno H-Y est4 filogenéticamente muy conservado. Silvers y Yang (1973) primero observa~ ron que células de ratones machos sensibilizan rato- nes hembras, contra injertos de piel de ratones ma- chos de la misma cepa. Después observaron que cé- -10- tulas machos pero no células hembras absorbfan antisuero anti H-Y del ratén. Desde que se hicieron esas observaciones origina- Jes, varios investigadores han observado que células machos pero no células hembras absorben antisuero anti H-Y del ratén en muchas especies de mamife- 108 tales como hombre (Wachtel ef al., 1974), to- ‘pos (Nagai y Ohno, 1977) perros (Selden y Wachtel, 1977) y toros (Wachtel ef al., 1980). El antisuero H-Y del rat6n es espectfico para el antigeno H-Y del raton. Esto quiere decir muy cla- ramente que oélulas masculinas de esas especies de mamifferos mencionadas antes (y probablemente de todas las especies de mamfferos) poseen un com- ponente de la membrana que es por lo menos muy parecido al antfgeno H-Y del raton. La biologfa moderna nos ha ensefiado que genes de importancia fundamental rara vez sufren cam- ‘bios evolutivos por mutacién por lo menos en Te- giones que controlan los sitios activos del producto. ‘Ast que la conservaciGn de Ja estructura antigénica del antigeno H-Y a través de varios millones de afios de evolucién, indica a conservacién de una funcién vital para las especies de mamtferos. La conservacin de la estructura (antigénica) del antigeno H-Y no se limita a mam{feros sino que se extiende a aves, teleostos y anfibios, (Wachtel, ef al., 1975). En aves las hembras son_heterogaméticas, mientras que en teleostos y anfibios existen espe- cies en las cuales las hembras son heterogaméticas yy especies en las cuales los machos lo son. En todos los casos el género heterogamético es H-Y positivo. Ast pues que, en mamfferos y en otras especies el macho hereda el modo heterogamético de dife- renciaci6n sexual y también hereda la expresiOn del antfgeno H-Y, mientras que en otras especies la hembra hereda el modo heterogamético de diferen- ciacién sexual y la expresi6n del ant(geno H-Y. Es- fey ereeisioas liane HLY con el cromoso- ma Y. La correlaci6n del antfgeno H-Y con el cromoso- ma Y (0 W en aves) quiere decir que la funcién esta relacionada con el sexo, y quiz sea el producto del gene que controla la organizacién del test{culo. 2. El antigeno HY esté presente en todos los te- Jidos de los machos. La expresién del antigeno H-Y ‘no solamente tiene la propiedad de estar confinada 1 fos machos sino que en los machos todos los teji- dos expresan al ant{geno H-Y (Nagai, Ciccarese y Ohno, 1979; Koo et al,, 1981). Esta observacin puede quizé tomarse como evidencia circunstancial de que el antigeno H-Y dirige la organogénesis de ‘testiculo, ademds indica claramente que los genes del antigeno H-Y no sufren regulaciOn durante el desarrollo. 3. El ant(geno H-Y en el sindrome de feminiza- ci6n testicular. En Jos individuos con sindrome de feminizacion testicular, las gonad: se organizan en test{culo bajo la influencia del cro- mosoma Y; estos individuos no desarrollan ni stero, nj tubos de falopio ni la porcién cefélica de la vagi- na (esto indica definitivamente la funcién de un producto testicular: el factor supresivo de Miller), y todas las demés caracteristicas sexuiales son fe- meninas (Wilson y McDonald, 1978). Bl defecto bioquimico en estos individuos consiste en la au- sencia de la protefna (del nicleo-citosol) que actia como receptor del andrégeno. En otras palabras, las células de Leydig sinteti- zan testosterona mientras que las células de Sertoli producen el factor supresivo de Miller pero el desa- rrollo sexual es femenino debido a la ausencia total de respuesta al andrégeno que resulta de una mu- tacién (en el cromosoma X) en el gene que contro- la el receptor androgénico. Este sindrome se llama hoy sindrome de resistencia al andrégeno y repre- senta un error en la diferenciacion sexual secundaria. Sila expresi6n del antigeno H-Y fuese una carac- terfstica sexual secundaria (de los machos) el antf- geno H-Y deberfa estar ausente en individuos con sindrome de resistencia al andrégeno. Por otra par- te, siel antigeno H-Y fuese el mediador de la deter- minacién sexual primaria (gonadal), el antfgeno HY deberia estar presente en individuos con el sindrome de resistencia al androgeno. Esto se ha demostrado en todos los individuos con resistencia al androgeno (Koo, Wachtel y Saenger, 1977). Una de las enzimas que se requieren para la s{n- tesis de la testosterona es la enzima 17a — hidroxi- lasa. La deficiencia de esta enzima en embriones XY resulta en otra forma de seudohermafroditis- mo el cual se caracteriza por la ambigtiedad de la genitalia extema (e. g., escroto bifido, pene rudi- mentario, hipospadias de tercer grado, vagina pe- quefia, test/culos presentes bilateralmente, titero y tubos de falopio ausentes; New, 1970). La deficiencia de 17a — hidroxilasa nos presenta otra oportunidad para determinar si Ja expresién del antigeno H-Y esté asociada con desarrollo de testfoulos en ausencia de funcién androgénica nor- mal. Las observaciones experimentales indican que el antiguo H-Y se detecta en pacientes con esta condicién, Esto implica directamente que la expre- sién de H-Y en la membrana celular no depende ni de ligamento ni de sfntesis de Ja testosterona (Wachtel, Koo y Breg, 1975); Koo, Wachtel y Kru- pen-Brown, 1977) y sugiere indirectamente que el antigeno H-Y tiene funcién en la determinacién sexual primaria. 4. El antigeno H-Y en machos XX. Machos hu- manos con cariotipo 46, XX (femenino) son poco comunes (Simpson, 1976). Estos machos se pare- cen a pacientes 47,XXY (Klinefelter) con testfcu- los pequefios y aspermatogénicos. La ausencia de células esperméticas maduras puede ser debida a falla mei6tica que ocurre por la presencia de un cromosoma X funcional, pues en el espermatocito primario normal el nico cromosoma X presente estd inactivo (Monesi 1965). El antigeno H-Y se ha determinado todos los machos XX ensayados (Wachtel y Ohno, 1979, Wachtel, 1979) Jo cual sugiere la funcién del anti- geno H-Y en la determinacion sexual primaria, 5. El antfgeno H-Y en hermafroditas verdaderos, E{ hermafroditismo es més que un mito; Van Nierk (1974) lista 302 casos documentados desde 1899. El hermafrodita verdadero se define como un indi- viduo que posee tanto tejido testicular como tejido ovarico y generalmente caracterizado por ambigtie- dad (existe gran variacion entre diversas descripcio- nes clinicas) de los genitales externos. El cariotipo més comin es 46,XX. La presencia de tejido tes- ticular implica la presencia del antigeno H-Y si el antigeno H-Y funciona en la organizaciOn del tes- ticulo. Todos los casos de hermafroditismo verda- dero son antfgeno H-Y positivos (Saenger, Levine y Wachtel, 1976). La ocurrencia de hermafroditismo verdadero permite predecir otro evento; si el antigeno H-Y es el organizador de testfculo, la ocurrencia simult4- nea de estructuras testiculares y ovdricas debe im- plicar que un ovotestfculo es un tejido mosaico H-Y* /H-Y . Las células de las proporciones tes- ticulares y ovéricas de un individuo con herma- froditismo verdadero fueron cultivadas separada- mente, antigeno H-Y se detect6 en la porcién tes- ticular pero no en la porcién ovérica (Winters, Wachtel y White, 1979). La evidencia de los her- mafroditas verdaderos también sugiere el papel del antigeno H-Y como organizador de testfculo. 6. La proporcion secual en Myopus schisticolor: hembras XY. el Myopus schisticolor muestra una Preponderancia muy grande de hembras. La pro- porcin es aproximadamente 4:1 (Gropp, Winhinz y Frank 1976). Fl hecho interesante es que la mi- tad de esas hembras tienen cariotipo masculino 32,XY (Fredga Gropp y Winking, 1976). A pesar de’ la presencia del cromosoma Y intacto, las gonadas se diferencian como ovarios normales y producen hembras fértiles las cuales tienen pro- genie femenina solamente (XX y XY). Esta for- ma de reversion sexual no se debe a mutacin del cromosoma Y. El cromosoma Y es elimina- do de las células germinales (no disyuncién doble) por lo tanto las hembras XY s6lo producen ova X. Esta condicién se hereda ligada a X lo cual sugiere que en esta especie genes en X “apagan” los genes que determinan testfculo lo cual produce reversion sexual (Fredga Gropp y Winking, 1976). Lo més importante en este contexto es la observacion de que todos los machos de Myopus schisticolor son H-Y* mientras que todas las hembras (XX-y XY son H-Y (Wachtel, Koo y Ohno, 1976). En resumen: (a) La ausencia de antigeno H-Y causa que las células testiculares se reorganicen en estructuras foliculares (b) ta presencia del antigeno HY causa que las células ovaricas se reorganicen en estructuras tubulares, (c) El antfgeno H-Y es una estructura que muestra una conservaci6n filo- genética profunda, (d) la herencia de! modo hete- rogamético de dimorfismo sexual se correlaciona directamente con la herencia del antfgeno H-Y. (e) EI antfgeno H-Y se encuentra en todos los tejidos masculinos, y (f) Se encuentra en todos los machos sin tener en cuenta su constitucién cromosémica, Todas estas I{neas de evidencia consideradas juntas sugieren muy fuertemente que el antfgeno H-Y es la molécula organizadora de test/culo que define la determinacién sexual primaria. C, La evidencia en contra En Jas péginas anteriores consideramos que la eivdencia de que el antigeno H-Y es el organizador de testfculo es bastante convincente; sin embargo hay contra-ejemplos reportados en la literatura que tenemos que explicar, a saber; la presencia del anti- geno H-Y en hembras con disgenesia gonadal XY y XO. En hembras mamfferas, el segundo cromosoma X no es activo (Lyon, 1961) tal que se espera a Priori que individuos con la constitucion cromos6- mica 45,XO sean normales, sin embargo, estos in- dividuos son hembras con los estigmas de! sindro- me de Tumer que incluyen esterilidad con la pre- sencia de gonadas fibrosas (disgenesia gonadal). Se han descrito otras formas de disgenesia gonadal en individuos con cariotipo 46,XY; funcionalmente la gonada de estos individuos es idéntica a la gonada 45,X0. La disgenesia gonadal en hembras XY y XO pue- de explicarse més simplemente recordando que se necesitan dos cromosomas X activos para que las, células germinales sean viables y que el desarrollo del ovario necesita de las células germinales viables (Short, 1978). Las observaciones més importantes en este con- texto son que muchos de los individuos con disge- nesia gonadal XY y XO son antfgeno H-Y* (Wolf, et al, 1980a; 1980b; Wolf, 1979; Wachtel et al., 1980a y 1980b; Bernstein, Koo y Wachtel, 1980). Estas observaciones introducen una paradoja que tiene que ser resuelta experimentalmente. Si el anti- geno H-Y es la molécula organizadora del testfcu- Jo, como se puede explicar la ausencia de diferen- ciacién testicular en individuos con fenotipos celu- lares contradictorios. Las posibles soluciones se dis- cutirén mds adelante cuando se hable de la genética de la determinacion sexual primaria. -12- VI. LA GENETICA DE LA DETERMINACION SEXUAL PRIMARIA Como se habia establecido antes, la diferencia cariotipica entre machos y hembras normales es que el macho tiene un cromosoma Y y un sélo X, mientras que las hembras tienen dos cromosomas X y ningin Y. El paralelo entre el dimorfismo se- xual y el dimorfismo cromosémico es pricticamen- te irrompible. Se tiene que concluir que existen genes, reguladores o estructurales, en los cromoso- mas sexuales, que gobieman la determinacin sexual. Durante muchos afios no se supo si el factor de- terminante de la diferenciacién gonadal residfa en la dosis del cromosoma X o en el cromosoma Y. ‘Sin embargo, en 1959 se descubrieron: ratones XO inequivocamente hembras (Webshons y Russell, 1959, Russell, Russell y Gower, 1959), individuos humanos XO también inequfvocamente hembras (Ford et al., 1959), individuos humanos XXY que eran inequivocamente machos (Jacobs y Strong, 1959). Poco después se describieron ratones ma- chos XXY (McLaren, 1961) y hombres con hasta weeny cromosomas X y uno Y (Jacobs y Ross, ). Las anteriores observaciones indican claramente que el cromosoma Y es portador de genes (estruc- turales o reguladores) que dirigen la formacién del testiculo. Como consecuencia el estudio de anoma- {fas del cromosoma Y ha recibod mucha atencién. Un resumen muy completo que cubre las anoma- fas del cromosoma Y ha recibido mucha atencién. de aparecer (Davis, 1981). ‘A. El papel del brazo corto de Y. La mayor parte de los andlisis de anomalfas es- tructurales del cromosoma Y sugieron que el brazo corto de Y (Yp) porta genes que dirigen la forma- cién de test{culos (Davis, 1981). Isocromosomas para el brazo largo de Y (i¥q) se han correlacionado con ausencia del desarrollo tes- ticular (Jacobs y Ross, 1966; Book ef al,, 1977; Koo, Wachtel y Krupen-Brown, 1977). Delecién simple del brazo corto (Yp) resulta un fenotipo femenino con gonadas fibrosas caracteris- ticas de individuos con cariotipo XO (Rosenfeld et al, 1979), Por otra parte delecion del brazo largo (Yq) con el brazo corto (Yp) intacto resulta en la presencia de tejido testicular (Meisner, Inhorn, 1972, Yunis et al., 1977 a; 1977b). Se conoce también por lo menos un ejemplo de un macho XX uno de cuyos cromosomas X parece haber recibido una cantidad de material cromos6- mico equivalente al brazo corto (quinocrina-negati- vo) de Y (Madam, 1976) y con bandeo de cromo- somas se ha podido detectar la presencia putativa de material de Yp en los cromosomas X de algunos machos XX (Evans et al., 1979). Todos estos datos apoyan la nocion de que el brazo Yp porta genes que controlan la organiza- ci6n de testfculo. Sin embargo otros estudios de in- dividuos con cromosoma Y anomales complican fa situacion. B. El papel de brazo largo del cromosoma Y Existe alguna evidencia de que informacién en el brazo largo de Y es importante en la determinacion sexual primaria. Se ha descrito un paciente cuyo Yq fue translocado al cromosoma 8, sin material detectable de Yp, y cuyas gonadas tenfan tejido testicular (Buhler ef al., 1971; Buhler, 1980). Otro gemplo consiste de un mosaico cuyo cromosoma Y es s6lo material del brazo largo, pero cuyas go- nadas contenfan tejido testicular (Ferguson-Smith et al., 1969). También se conoce un paciente con un isocromosoma de Yp, es decir, sin informaci6n genética de Yq, y sin diferenciacién testicular (Sie- bers et al,, 1973). La asociaci6n del brazo corto del cromosoma Y con determinacién testicular no es invariable; po- drfa uno argiiir que la resolucién analitica de los cromosomas no es lo suficientemente alta y que las contradicciones aparentes no son contradicciones sino problemas de tecnologia que podrfan resolver- se enel futuro. C. Determinacion Genética del Antfgeno H-Y Uno podria esperar a priori que el descubrimien- to del antigeno H-Y y ef desarrollo de ensayos serol6gicos para medirlo levarfa a la solucién de las discrepancias mencionadas. Con la identificacion del producto del gene que determina testiculo, el problema se reduce al pro- blema simple de mapear un solo gene. Sin embar- 0 se presentan ciertas dificultades; mientras el en- sayo serolégico tiene més resolucién que el ensayo histoldgico, es también menos directo; para que el antigeno H-Y efectiie su funci6n tiene que interac- tuar con las oétulas blanco. Los esfuerzos para ms- pear el locus H-Y se basan en la aplicacion del ensa- yo serol6gico a pacientes con anomalfas cariot{picas, similares a las descritas antes. 1, Cariotipo XYY Pacientes con cariotipo XYY expresan més ant(- geno H-Y aue individuos XY (Wachtel et al, 1975). Esta sola observacién lleva a conjeturar que los ge- nes estructurales del antigeno H-Y estén en el cro- mosoma Y, pues esta es la explicacion més simple de la dosis elevada de antfgeno H-Y. Modelos alter- nativos (ligamento a X, ligamento a autosomas) so- bre el modo de herencia del antigeno H-Y tienen que explicar esta observaci6n y estos modelos pue- -Be den aducir tres argumentos: (a) el ensayo serologi- co del antigeno H-Y est4 sujeto a muchas variables y es diffcil de cuantificar, (b) lo que se reconoce se- rologicamente como antfgeno H-Y es en realidad un conjunto de especificaciones antigénicas discre- tas, cada una controlada por un gene estructural y activada por un regulador espectfico y (c) Poliso- mfa en Y causa por razones desconocidas (¢,g. am- plificacién, recombinaci6n), polisomfa en las partes de cromosomas autosémicos o de X que contienen Jos genes estructurales del antigeno H-Y. 2, Evidencia de Yp y de Yq Ensayos del antfgeno H-Y en personas con ano- malfas del cromosoma Y, en los cuales se correla- ciona expresin 0 no expresién del antigeno H-Y con presencia o ausencia de porciones particulares del cromosoma Y, permitieron la identificacion tentativa de dos loci H-Y; uno en Yp (en 16 pacien- tes) y uno en Yq (en un paciente). Ambos loci se mapearon cerca del centromero (Koo ef al., 1977). La dificultad reside en que la presencia de material genético originado en Yq no puede descartarse de- finitivamente. Si existe un locus cn Yq, este locus no ocurre en todos los individuos. El locus H-Y en ‘Yq ha sido explicado proponiendo que el cromoso- ma Y sufreinversiones pericéntricas, pero no existen observaciones ineludibles que apoyen esta posibili- dad mecanistica, Estudios con el antigeno H-Y de la misma mane- 1a que los estudios testiculares, correlacionan am- bos brazos del cromosoma Y con determinacion testicular y no han generado informacion incontro- vertible acerca de la localizacién subcromosémica de esta informacion genética. 3, Hembras XY Los problemas que hemos mencionado hasta ahora son amplificados por informes de hembras XY con cromosomas Y aparentemente normales pero con expresion variable del antfgeno H-Y. En ‘una serie, tres personas fueron antigeno H-Y nega- tivas y nueve fueron antigeno H-Y positivas (Wolf, 1979), en otra serie cinco personas fueron antfgeno FLY positivas (Wachtel et al., 1980); en otra serie cuatro personas fueron antigeno H-Y negativas y siete fueron antigeno H-Y positivas (Dorus, Amaro- se y Koo, 1977). La paradoja biolbgica se resuelve asumiendo au- sencia funcional del antigeno H-Y. El concepto de ausencia funcional se deriva de la evidencia de que Ja diferenciacion testicular y en manera general la organogenesis, requiere la diseminacion de una sefial inductiva. Si tal sefial (e. g., el antfgeno H-Y) es un evento indispensable, la inabilidad de recibir y pro- cesar la sefal (e, g., ausencia de receptores para el ant(geno H-Y) es absolutamente equivalente a la ausencia de la sefial. Los casos de hembras XY anti- geno H-Y negativas se pueden entonces explicar tentativamente como debidas a mutaciones estruc- turales o reguladoras del antigeno H-Y y los casos de hembras XY ant(geno, H-Y positivas (ademés estas observaciones representan evidencia de que os genes estructurales del antigeno H-Y estén en el cromosoma Y), se pueden explicar postulando un defecto en el receptor del antigeno H-Y como re- sultado del cual las células blanco (de la gonada pri- miitiva) son incapacesde responder al antigeno H-¥, tal que el desarrollo sexual es femenino y los ova- tios son disgenéticos debido a la ausencia del segun- do cromosoma X de los oocitos. La presencia de estructuras tubulares en las gonadas de un paciente con disgenesia gonadal XY, Jo cual indica diferenciacién masculina incipiente (Wolman et al., 1980), sugiere alternativamente un error en otro paso de la secuencia morfogenética normal. Otros casos de ausencia de antigeno H-Y en pre- sencia de un cromosoma Ynormal se pueden expli- car postulando regulacion anormal del gene H-Y, por una mutaci6n en el locus H-Y, por una mutacin que cambia la estructura de la membrana tal que el antigeno H-Y no puede anclarse apropiadamente o por un gene ligado a X que suprime la expresion del gene H-Y. Esta uitima explicacion encuentra cierto favor en la identificacién de hembras XY con un cromosoma X con duplicacién de una por- cién del brazo Xp (Bernstein, Koo y Wachtel, 1980). El problema principal de estos postulados es que genes supresores son hioptéticos. Una posibitidad importante es que el antigeno HLY no sea el producto del gene que determina tes- tfeulo, en cuyo caso los ejemplos paraddjicos y con- tradictorios recibirfan explicaciones simples y di- rectas. Alternativamente, la reversion sexual XY podria resultar de la pérdida fisica de copias del ge- ne HY del cromosoma Y (e.g., delecién, transloca- ion, etc.). En este caso, la pérdida no tendrfa que ser detectable citogenéticamente y podria variar desde unas pocas copias (niveles intermedios del antigeno H-Y) hasta pérdida de todas las copias (antigeno H-Y negativo). Este mecanismo asume, pricticamente sin evidencia, que para que ocurra organizaciOn del testfculo se requiere un nivel um- bral del antigeno H-Y (Wachtel y Ohno, 1979). 4. Casos de herencia anormal de los genes H-Y (hembras XO machos XX, hermafroditismo verdadero XX). Las obervaciones discrepantes discutidas antes ilustran las dificultades que se han presentado para mapear el gene que determina el testfculo. Los ca- 80s contradictorios de hembras XY se discuten co- mo casos de regulacién anormal de la sintesis del antfgeno H-Y en referencia a los dos modelos alter- nativos de herencia de los genes H-Y. Los casos que se discutirin a continuacién a sa- ber, hembras XO, antigeno H-Y positivas, machos ~14e ‘XX y hermafroditas verdaderos XX, se discutirén ‘como casos de herencia anormal de losgenes estruc- turales del ant(geno H-Y de acuerdo con el modelo ‘original; como casos de herencia anormal de los ge- nes reguladores del H-Y de acuerdo con el modelo alternativo. Individuos humanos XO, son antfgeno H-Y posi- tivos (Wolf et al,, 1980b); mas precisamente, la pre- sencia de ant(geno H-Y detectable serolégicamente estd asociada con la pérdida del segmento Xp223 (Wolf et al., 1980a). La presencia del antigeno H-Y ‘en hembras XO ha sido confirmada en ratones (En- gel, Klemme y Ebrecht, 1981). Puesto que citogenéticamente no se puede detec- tar la presencia de material originado en el cromoso- ma Y, como se esperarfa en el modelo original, se deben ofrecer explicaciones alternativas; la explica- cién més simple serfa que el cromosoma X (segmen- to Xp223) contiene un gene represor del gene es- tructural H-Y portado por un autosoma; en caso de monosomia de este represor (casos XO y XY) el ge- ne autosémico no es inactivado por el represor, es activo y el individuo es H-Y positivo. El cromosoma Y contribuye con un represor del represor en X tal que individuos XY son antigeno FLY positivos (Wolf et ai., 1980a; 1980b). Este re- presor del represor es innecesario pues individuos XY son monosémicos en X. Este modelo explica la presencia de antigeno LY en individuos XO pero no explica la presencia del antigeno H-Y en individuos XXY, XXXY, etc; ade- ms no explica los datos cuantitativos del antfgeno HLY en individuos polis6micos para Y. Ademés, de no explicar esos eventos, este modelo introduce eventos regulatorios de los cuales no hay evidencia ni experimental ni fenomenolégica y adem4s asume que el represor en X no es inactivado junto con el resto del cromosoma. Tenemos que recordar sin embargo que el mode- Jo original requiere translocacién (de Y a otro cro- mosoma) de los genes estructurales del antigeno ILY para explicar la presencia de antfgeno H-Y en individuos XO, aunque no existe evidencia citogené- tica de tales translocaciones tal mecanismo no se puede rechazar por el momento. 1 modelo original de la herencia delantigeno HY explicarfa la presencia de hombres XX como debi- dos a una translocacién de un ntimero critico mini- mo de genes H-Y de Y a Xo a autosoma oa adqui- sicién por medio de eventos mutacionales de la funcién H-Y. Si por otra parte se asume que los gence ligados a Y (modelo alternativo) son genes re- guladores, entonces los hombres XX pueden ser de- bidos a mutaciones constitutivas de genes estructu- rales preexistentes ligados a X o a un autosoma, es decir, mutaciones que “encienden” genes estructu- rales en ausoncia de las seflales reguladoras norma- les de Y, en este caso es concebible que la expresion reducida de H-Y podria representar sintesis consti- tutiva subnormal del antigeno H-Y. En las cabras (Capra hirca) existe un gene auto- s6mico dominante P que causa ausencia de cuernos. Cabras heterocig6ticas (P/+) nacen sin cuernos pe- ro son sexualmente normales. Cabras homozig6ti- cas XX(P/P) desarrollan testfculos u ovo-testiculos con fenotipos sexuales que varfan desde hembras hermafroditas hasta machos casi normales (Basrur y Kanagawa, 1969; Hammerton, Dickson y Pollard, 1969; Soller, Padeh y Wysoki, 1969). Antigeno H-Y fue detectado en cabras intersexuales XX(P/P), pe- ro no en cabras XX(P/+) (Wachtel, Basrur y Koo, 1978). Parece claro que ocurre una acumulaci6n de factores heredados de ambos padres, en asociacién con los genes P, que puede inducir varios grados de desarrollo testicular. De esto se colige que las cabras hembras pueden portar genes que funcionan en de- sarrolio testicular sin afectarles la fertilidad. Recientemente se ha descrito un pedigree huma- no de una familia con tres machos XX con un ante- pasado comin nacido en Finlandia en 1664. Los tres casos se explican en una base genética comtin, debida a genes autosémicos recesivos (De la Cha- pelle, 1972; De la Chapelle, Koo y Wachtel, 1978). La diferenciaci6n testicular en estos tres hombres XX es andloga a la diferenciacién testicular en ca- bras XX (P/P). Los machos XX mejor conocidos son los ratones XXSxr (Cattanach ef al., 1971) en los cuales la re- version sexual se debe a una mutacién autos6mica dominante (Sxr), sin evidencia de material origina- do del cromosoma Y en las células de machos XXSx7. Tenemos entonces dos tipos generales de rever- sion sexual, es decir dos tipos generales de machos XX, a saber: cabros y hombres (incluyendo en am- bos casos los hermafroditas verdaderos) en los cua- les Ja reversion sexual ocurre por medio de un mecanismo genético recesivo, y los ratones en los, cuales la reversion sexual ocurre por medio de un mecanismo genético autosémico dominante. EI modelo original explica los dos tipos de ma- chos XX, proponiendo que los genes estructurales del antfgeno H-Y estén en el cromosoma Y en co- pias multiples y que un niimero umbral de copias se necesitan para inducir testiculo, tal que en los hombres y cabros XX ha ocurrido una transloca- cién, no detectable citogenéticamente, de un name- ro subumbral de copias, resultando en un modo recesivo de herencia, mientras en el ratén ha ocurri- do una translocacién de un nimero supraumbral de copias del gene H-Y, resultando en un modo io- minante de herencia (Ohno, 1979). Los modelos alternativos de herencia de H-Y tienen dificultades en explicar los dos tipos fundamentales de rever- sién sexual XX. =15- 5, Resumen No se ha podido establecer con conviccién el modo de herencia del antfgeno H-Y. La mayor par- te de la evidencia tiende a sugerir que el brazo cor- to de Y contiene los genes importantes, pero no se puede ignorar la evidencia que sugiere que el brazo largo de Y, autosomas, y ain X participan en estos eventos. Tendremos que esperar a que la biologia molecu- lar de Jos cromosomas humanos mejore considera- blemente para que estos eventos se puedan estudiar a nivel de la secuencia del ADN. VII. CONCLUSIONES. 1, Evidencia s6lida nos lleva a pensar que el antf- geno H-Y es la molécula que dirige la organogénesis de testfculos. La evidencia es en su mayor parte cir- cunstancial pero tomada en conjunto es muy per- suasiva. La evidencia en contra de esta nocién quiz4 podrd ser explicada en el futuro préximo. 2. La evidencia de que en cromosoma Y contiene los genes de! antigeno H-Y es menos convincente BIBLIOG BASRUR, P. K., y H. Kanagawa. (1969). Anatomic and Cytogene- ‘de Studies On 19 Hornless Goats with Sexual Disorders, Ann. Genet Select. Anim. 1: 349. BERNSTEIN, R., G. C. Koo y S. $. Wachtel. (1980). Abnormality of the X Chromosome in Human 46,XY Female Siblings with Dyspenetic Ovaries. Science 207: 768, BOOK, J. A., B. E, Filon, L Halbrecht 1. L. Komlos y F. Shabtay (1973). Isochromosome ¥ (46, X, i (Yq) and Female Phenoty- pe. Clin, Genet, 4: 410. BUHLER, E. M. (1980). A Synopas of the Human Y- Chromosome, Hum. Genet. 55: 145. BUHLER E.M.,H. Mullery G. R. Stalder. (1971). A Strongly Fluo- rescing Abnormal Chromosome in a Malformed Child, Humange- netik 12: 64. CATTANACH. B. M., C. E. Pollard, y S. G. Hawkes. (1971). Sex- ‘Reversed Mice. XX and XO Males. Cytogenetics 10: 318. DAVIS, R. M. (1981). Localization of Male Determing Factors in Man: A Thorough Review of Structural Anomalies of the Y ‘Chromosome. J. Med. Genet. 18: 161. DE LA CHAPELLE, A. (1972). Analytical Review: Nature and Ori ‘gin of Males with XX Sex Chromosomes, Am. J. Hum. Genet, 2471, DE LA CHAPELLE, tive Sex Determining 15: 837, G. C. Koo y S. S. Wachtel (1978). Reoes- 8 in Human XX Male Syndrome, Cell DORUS, G., A. P, Amarose, G. C.Koo y S. 8. Wachtel, (1977). Ci- ‘nical Pathologic and Genetic Findings in a Case of 46,XY Pure Gonadal Dysgenesis (Suyer's Syndrome). Il, Presence of H-Y ‘Antigen. Am. J. Obstet, Gynecol. 127: 829, 16 La posibilidad de que estos genes estén en otro cro- mosoma es real pero entonces se introducen pa- sos regulatorios que no resisten la cuchilla de Ocham. ‘No existe evidencia de regulacion del antfgeno H-Y ni siquiera durante el desarrollo. Uno puede arguir en bases teleol6gicas que una funci6n tan importante para la especie como es el mantenimiento del dimor- fismo sexual deberfa estar en Ja jerarquia mds alta de regulaciOn: la constitutividad de la funcion. Es te tipo de regulaci6n solo es posible si los genes es- tructurales del antigeno H-Y estén en Y. 3. No es definitivo cual (es) parte (s) de ¥ (o de otros cromosomas) funcionan en la determinacion sexual primaria. Gran parte de la evidencia indica que es la region pericéntrica del brazo corto de Y. Estas incdgnitas solo podran ser despejadas cuando podamos leer ¢ interpretar las secuencias nucleot{- dicas de todos los tipos de genes que participan en Ja ontogeniade la organogénesis sexual. Agradecimientos: Mis sinceras y sentidas gracias a mis colegas Dr, Hugo F Hoenigsberg y Dr. E. Yunis por sus contri- ‘buciones eriticas y aE. Mojica y B. Junco por haber pasado a méquina estemanuscrito muchas veces, RAFIA EICHWALD, E. J. y C. R. Siimser. (1955). Communication (sn t- ‘tlo) Transpl. Bul. 2: 148. ENGEL, W., B. Klemme y A. Ebrecht. (1981). Serological evidence {for HEY Antigen in XO- Female Mice. Hum, Genet. 37: 68. EVANS, H. J. Buckton, G. Spowart y A. D. Carothers. (1979). Hete- romorphic X Chromosomes in 46, XX Males: Evidence for the Involvement of X-Y Interchange. Hum. Genet. 49: 11. EVANS, E. P,, C. E. Ford y M. F, Lyon, (1977), Direct Evidence of the Capacity of the XY Germ Cell in the Mouse to Become an. Ooeyte. Nature, 267: 430. FELLOUS, M.,E. Gunther, R. Kemler, J. Wils, R. Berger, J. L- Gue- net, HL. Jakob y F. Jacob, (1978). Association of the H-Y Male Antigen with Beta- 2 - Microglobulin on Human Lymphoid and Diferenated Mouse Teratocarcioma Cell Lines. J. Exp. Med, FERGUSON - SMITH, M...A., E. Boyd, M. E. Ferguson - Smith, J. G. Pritchard, A. F. M. Yusuf y B. Gray (1969). Ischromosome {for Long Arm of ¥ Chromosome in Patient with Turner's Sya- drome and Sex Chromosome Mousicism (45, X/46, XY ai. Med, Genet 6 422. FORD, C. E., E. P. Evans y M. D. Burtenshaw, (1975). A Functio nal Sex - Reversed Oocyte in the Mouse. Proc. Roy Soc. Lond. 190: 187. FORD L. E., K. W. Jones, P.E, Polani, J.C, de Almeida y J. H. Bri- ‘ges (1959). A Sex Chromosome Anomaly in a Case of Gons- dal Dysgenesis (Tumer’s Syndrome). Lancet /: 711. FREDGA, K., A. Gropp. H. Winking y F. Frank (1976). Fertile XX ‘and X¥- Type Females in the Wood Lemming Myopus schisico- Tor Nature 261: 225, GOLDBERG, E. H., E. A, Boyse, D. Bennett, M. Scheid and E. A. ‘Carpwell, (1971). Serological Demostration of H-Y Antigen on Mouse Sperm. Nature 232° 478 GROPP, A., H. Winking and F. Frank. (1976), Sex - Chromosome ‘Avetrations in Wood Lemmings. Cytogenet. Cell Genet. 17: 343. HAMERTON, J. L., J. M. Dickson y C.E., Pollard. (1969), Genetic Intersexuality in Goats, J. Reprod. Fertil (Suppl 7): 25. JACOBS, P. A.,y A. Ross (1966), Structural Abnormalities of the Y ‘Chromosome in Man, Nature 276: 352. IACOBS, P. A. y J.A. Strong. (1959). A. Case of Human Intersexus- tity Having a Posible XXY Sex - Determining Mechanism. Natu. e183: 302, AMRASEK, J, E, (1977 of the Genital System of ‘the Human, En: “Morphogenesis and Malformation of the Ger tal System" Birth Defect: Original Article Series, Blandau. RJ. 3B, Bermma (Eds) vol 13 13-39. The National Foundation. IIRASEK, J. E. (1977. Principles of Reproductive Embry ology. En: "Disorders of Sexual Diferentiation”. Simpson. J. E. (Ed) PSI 110, Academic ress, New York, 410850,N, Jy ard D. Tan, (1972)-The Animullsan Homer is and Malformation of the Genital System Defects Orn! Artie Seen, Banda, R17 D. Berean » (Bis) vol 13; 59-74, The National Foundation, White Plains. JOST. A. (1972), Hormonal Factors in the Sex Differentiation of the Mamalian Foetus. Johns Hopkins Med. J. 130: 38... 00, G.G.,C.W. Swckpole, E. A. Boyse, U, Hammerting y M. La “dla, (1973). Topographical Location of the H-Y Antigen on Mou- ‘46 Spermatoza by Immunoelectronmicroscopy. Proc, Nat, Acad. Sel. 70 1502, 100.6. C, 8.8. Wachtel K.Krupen-Brown, LR. Mitt,W. R: Bree, MM, Genel, 1 M. Rosenthal, DE. Borgaonkar, D. A. Mile, R- “rantravai, R. Schrick, B. F, Erlanger, y 0. Miler. (1947). Mapping the Locus of the H-Y Gene on the Human Y Chromoso- sme, Seeoce 196: 940, KOO, G. G., S. S. Wachtel, P. $.Suenger, M. I. New, H. Dosik, A. P “Amarose, H. Dorus, y V. Ventruto, (19776). HY Antigen. Ex: ‘Preston in Human Subjects with the Testicular Feminization Syndrome. Science 196: 655. KOO, G. G., T. Nobuhiko, R. Chagani y U. Hammering. (1981) ‘Application of Monoclonal Anti HY Antibody for Human HLY ‘Typha, Hum. Genet 57: 64 KROO, C.J. ¥ E, H. Goldberg. (1976). Detection of H- ¥ (male) “Antigen on 8 - Celi Mouse Embryos. Science 193: 1136. LONGBERG, N, C.,J. Exlendison, J. Nicken, P. Saldafa-Garela y J Philip, (1977). lichromosome ¥p in 2 Woman with Atypical ‘Tumers Syndrome, Hum. Genet. 38: 49. LYON, ME. (1961), Gene Action in the Mammalian X Chromoso sme of the Mouse (Afus musculus L.) Nature 190: 372. MADAN, K. (1976). Chromosome Measurements on an XX male, lum, Genet, 32: 141. MC CLUNG, C. E. (1902). The Accessory Chromosome Sex Deter- ‘inant? Biol Bull 3: 42. MACLAREN, A. (1976Mammiian Chimeras. Cambridge University ‘rom. New York. MEISNER LF. y 8. L. Inhorn, (1972). Normal Male Development ith ¥ Chromosome Long Arm Deletion (Yq). J Med, Genet -MONESI, V. (1965). Differential Rates of Ribonucleic Acid Synthe- ss in the Autoromes and Sex Chromosomes inthe Mouse. Chro- some 17: 11, MOSCONA, A. A. (1957). The Development in vitro of Chimeric ‘Asgregaies ‘of Dissociated Embryonic Chick and Mouse Cells. Proc. Nat, Acad, Sei. 43: 184. MOSCONA, A.A. (1974) Surface Specification of Embryonic Cells, ‘Lectin Receptors, Cell Recognition, and Specific Cell Ligands, En: ‘The Cell Surface in Development”. A.A. Moscona (Ed) pp. 67.99 J. Wiley and Sons, New York. MULLER, UL. Aschmoneit, M, T. Zenzes, y U. Wolf. (1978). Bin- ding Studies of HLY Antigen in Rat Tissues. Indications for a Go- nad-Specific Receptor. Hum Genet, 43: 151. NAGAL, Y., S. Ciccarese y 8, Ohno. (1979). The Identification of ‘Human W-Y Antigen and Testicular Transformation Induced by Its Interaction with the Receptor Site of Bovine Fetal Ovarian Cells. Differentiation 13° 155. NAGAI, ¥.,H. Ivata,D.D. Stapleton., RC. Smith, S. Ohno. (1980) Testis Organizing H-Y Antigen of Man May Lose its Receptor Binding Activity While Retaining Antigenic Determmats tn: “Testicular Development, Structure, and Function”. Steinberger, A.y E, Steinberger (Eds) pp 41-47. Raven Press, New York, NAGAI, Y., y S. Ohno, (1977). Testis Determining H-Y Antigen in XO Males of the Mole-Vole (Ellobiuslutescens). Cell 10: 729. NEW, M. L (1970). Male Pseudohermaphroditism Dus to 17 a-Hy- ‘roxylase Deffciency. J. Clin. Invest. 49: 1930, OHNO, 5. (1977). The Original Function of MHC Antigens as the General Plasma Membrane Anchorage Site of Organogenesi Disecting Proteins, Immunol, Rev. 33: 59. OHNO, S. (1979). Mayor Sex-Determining Genes. Springer-Verlag, Berlin, OHNO, S., ¥ NAGAI, S. Ciccarese. (1978). Testicular Cells Lysos- ‘tiped of H-Y Antigen Organize Ovarian Folileike Aggregates. (Cytogenet Cell, Genet, 20° 351. ROSENFELD, R.G. L. Lurzati y R. L. Hint, (1979). Sexual and ‘Somatie Determinant of the Human ¥ Chromosome. Studies in 2 46, XYP Phenotypic Female, Am. J, Hum, Genet. 31: 488. RUSSELL, W. L. L.B. Russell and J. S. Gower. (1959). Exceptional Inheritance of a Sex-Linked in the Mouse Explained on the Basis that the X/O Sex

    También podría gustarte