RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G (EFECTOR: ADENILIL CICLASA).

Los receptores acoplados a protenas G (GPCRs) constituyen una gran familia de

receptores sobre la superficie celular, con mas de mil miembros, aproximadamente el
2% (entre 800) de los genes presentes en el genoma de mamferos codifican para estos
tipos de receptores. Estos receptores celulares median respuestas a su interaccin con
diversas molculas de sealizacin como lo son los neurotransmisores, neuropptidos,
hormonas, pptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoprotenas y otros
mediadores locales.
En contraste a la diversidad qumica de sus ligandos la mayora de los receptores de esta
clase tienen una estructura similar, esta consiste en una cadena polipeptdica simple con
siete segmentos -hlice transmembranales que tienen una estructura tridimensional
comn (TM I-VII), estos dominios estn unidos entre si por asas polipeptdicas tres
intracelulares (i1-i3), el asa larga compuesta bsicamente de aminocidos hidroflicos
entre las hlices 5 y 6 (asa i3) que es el sitio de interaccin o acoplamiento a protena G,
y tres asas extracelulares (e1-e3) una cuarta asa citoplasmtica puede formarse cuando
el segmento C- terminal se une a la membrana por atraccin lipdica a la cadena de
aminocidos (palmitoilacin) , un segmento N-terminal glucosilado extracelular, el

segmento

C-terminal

nivel

citoplasmtico

ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G

Los ligandos pequeos como lo es la epinefrina tienen un sitio de unin al receptor a nivel
extracelular el cual suele ser el asa e3. En el caso de ligandos proteicos largos una porcin
de la N-terminal extracelular participa en la unin del ligando, este dominio extracelular Nterminal es altamente variable entre los GPCRs, frecuentemente este segmento puede estar
glucosilado, y puede estar conformado desde 4 hasta mas de 50 residuos de aminocidos.
Figura 1. Estructura de los Receptores acoplados a protenas G, ( Dominios transmembranales ( TM), asas
internas (i), asas externas (e) y Segmentos terminales).

Segmento N-terminal
Segmento C-terminal

Las asas extracelulares son de distinto tamao entre los GPCRs, de las cuales e1 tiene un
tamao mas estable que oscila entre 3 y 18 aminocidos, las otras dos asas (e2 y e3) tienen
mayor variabilidad en su tamao, en contraste las asas citoplasmticas son similares entre
los GPCRs, el asa i1 consta de 5-7 aminocidos, la i2 de 10-12 aminocidos, de forma

especial i3 que es el sitio de acople a protena G y la cadena C- terminal cuya longitud mas
frecuente es de aproximadamente 50 residuos de aminocidos, que contiene secuencias de
aminocidos adecuadas para la fosforilacin o para la unin de esta C- terminal a la
membrana por palmintoilacin las cuales son importantes para la regulacin y
funcionalidad, como lo son la desensibilizacin e internalizacin de los receptores. El que
se conserven relativamente los dominios intracelulares sugiere un mecanismo comn por el
cual los GPCRs activan a las protenas G. El asa 5,6-citoplasmtica (i3) parece ser el sitio
de mayor interaccin con la protena G, sin embargo el asa 3,4-citoplasmtica y la porcin
C-terminal tambin citoplasmtica solo contribuyen en el acople de protena G en algunos
casos. Estos receptores de la superficie celular acoplados a protenas G activan en su parte
interna a efectores.

Muchas de las hormonas que circulan en el cuerpo son de naturaleza hidrosoluble

(catecolaminas y pptidos), lo que hace necesario la utilizacin de mecanismos alternos
para la produccin de las distintas reacciones que las hormonas hidrosolubles llevan a
cabo. La razn de esto es su naturaleza que no les permite difundirse a travs de la
bicapa lipdica que forma la membrana celular como lo hacen, fcilmente, las hormonas
liposolubles.
Los receptores acoplados a protenas G conforman la familia ms grande de receptores
de superficie celular. Constan de 7 dominios que se encuentran inmersos en la
membrana celular debido a su carcter hidrfobo; el residuo amino terminal, en el
medio extracelular; y el residuo carboxilo terminal, en el medio intracelular. Los siete
dominios TM son diferentes en sus fases extra e intracelulares, cada uno posee entre 20 y 27
aminocidos, primordialmente TM III el cual posee un aminocido inmediatamente despus
de una cistina conservada, el cual indica el tipo de ligando para el receptor. Cuando son
activados por los ligandos apropiados los GPCRs usualmente pueden reconocer y activar
ms de una protena G pero solo interacta con un subtipo especfico de las muchas y
estructuralmente similares protenas G expresadas en una clula; la informacin estructural
codificada para reconocer el tipo de protena G que se va a acoplar reside en las secuencias
de aminocidos. El acople a una protena G responsable de un efecto particular sobre una
va de sealizacin intracelular requiere de una estructura especfica de las asas
citoplasmticas y de la regin C-terminal de los GPCRs.
Las protenas G son miembros de una superfamilia de protenas que se unen a GTP, esta
superfamilia incluye las clsicas protenas heterotrimricas, la cual cuando se une a GTP se
encuentra en un estado activo y cuando se une a GDP esta inactiva, estas protenas estn

constituidas por tres subunidades, una , una y una . Se conocen 16 diferentes

subunidades (entre 42 a 50 KDa), cinco subunidades (entre 33 a 35 KDa) y 11
subunidades (entre 8 a 10 KDa), que estn presentes en tejidos de mamferos.
Este compuesto heterotrimrico se une a la parte interna de la membrana citoplasmtica
principalmente por la subunidad la cual interacta con grupos miristil o palmintoil de esta
y la subunidad lo hace por medio de un grupo frenilo 1
Como ya se menciono la subunidad tiene ocupado su sitio de unin con el nucletido de
guanina GDP en la forma inactiva de la protena G y la interaccin del receptor activado
con el heterotrmero promueve un cambio conformacional que facilita la liberacin de la
unin a GDP y estimula la unin o enlace de GTP, de este cambio GDP-GTP se estimula la
disociacin del complejo del receptor a si como el desensamblaje del trmero en una
subunidad libre y un complejo , la libre y activa subunidad unida a GTP ahora puede
interactuar en el plano membranal citoplasmtico con efectores como lo son la adenil
ciclasa y fosfolipasas; de forma similar el complejo ahora puede activar canales inicos u
otros efectores. De forma histrica se han clasificado a las protenas G si es que estas
estimulan la actividad de la adenil ciclasa en alg

La hormona se une mediante interacciones no covalentes con el receptor acoplado a

protena G (puentes de hidrgeno, puente salino, fuerzas de Van der Waals e interaccin
hidrfobica). Dicha unin lleva como consecuencia un cambio conformacional de
algunos de los 7 dominios transmembranales del receptor acoplado a la protena G.
Cuando esto sucede, entra en juego la protena G -un heterodmero conformado por las
subunidades alfa, beta y gamma, donde las subunidades beta y gamma cumplen funcin
de anclaje por medio de grupos prenilados, actuando casi como un heterotrmero; y la
subunidad alfa cumple con la funcin de unin a un receptor-.
Con el cambio conformacional de los dominios transmembranales del receptor acoplado
a protena G, ocurre un intercambio entre GDP (guanosn difosfato), que posee la
subunidad alfa, y GTP (guanosn trifosfato), lo que da como resultado que el complejo
beta-gamma se disocie de la subunidad alfa -que ahora contiene un GTP y se unir a un
efector, los cuales son muy diversos, (por ejemplo: adenilil ciclasa, canales de Ca+2,
canales de Na+, canales de Cl_, canales de K+, fosfolipasa C-beta, cGMP

fosfodiesterasa, etc). Los productos que resultan de la accin de estos efectores son los
conocidos segundos mensajeros.

Nos ocuparemos en explicar el sistema de la adenilil ciclasa, que es quizs el ms

importante y general, de los sistemas de produccin de segundos mensajeros dentro del
ser humano.
La unin de subunidad alfa-GTP a una liasa -llamada adenilil ciclasa-, cataliza la
conversin de ATP en cAMP (AMP cclico, el segundo mensajero); ste se une a una
molcula heterotetramrica, que consta de dos subunidades catalticas y dos
subunidades reguladoras. Esta molcula se llama: protena quinasa A (PKA).
El cAMP se une a las dos subunidades reguladoras, por lo que el tetrmero se disocia,
dejando as las subunidades catalticas libres para que lleven a cabo sus reacciones de
fosforilacin. Es importante decir que son 4 los cAMP necesarios para la disociacin del
tetrmero (2 para cada subunidad reguladora).
Las protenas fosforiladas tienen efectos fisiolgicos diversos como: esteroidognesis;
secrecin; transporte de iones; metabolismo de triacilgliceroles y carbohidratos;
induccin de enzimas; regulacin de genes; transmisin sinptica; crecimiento y
replicacin celular; entre muchos otros.
Hay que tener presente que, despus de esta cascada de reacciones, estos procesos
deben regularse apropiadamente para mantener la homeostasis del organismo. Las
fosofodiesterasas, fosfoprotenas fosfatasas y las protenas G inhibitorias son los
principales sistemas de regulacin de la accin del segundo mensajero cAMP.
Estos mecanismos sern explicados brevemente:
Las fosfodiesterasas catalizan la hidrlisis de cAMP hacia 5-AMP, bajando as
las concentraciones de cAMP.
Las fosfoprotenas fosfatasas, actan desfosforilando las protenas que
previamente fueron fosforiladas por la subunidad cataltica de la PKA, as estas
protenas quedan fisiolgicamente desactivadas.
Las protenas G inhibitorias que siguen el mismo mecanismo que las protenas
G estimulantes (la mencionada arriba unida a el receptor de hormona, solo que
la unin de la subunidad alfa-GTP al efector, frena la accin cataltica del
efector).
En estos principios estimulantes e inhibitorios de los receptores acoplados a protenas
G, se basan muchos de los mecanismos de accin de diversos frmacos, adems de
diversas toxinas que causan patologas como el clera, (tosferina y difteria

Esquema de mecanismo de accin de una hormona hidrosoluble

Mecanismo de accin del clera.