Carlos I y Francisco I de Francia se enfrentaron por dominar reinos de Italia,
como el Milanesado, y por Flandes y Borgoa. Carlos I venci en la batalla de Pava en 1525, y debido a la actitud profrancesa del Papa, Carlos I saque Roma en 1527. Felipe II continu con conflictos con Francia. Los tercios espaoles vencieron en San Quintn (1557) y se firm la Paz de Cateau-Cambresis (1559), seguido de un periodo de tranquilidad. Pero en la guerra de religin en Francia, Felipe II apoy a los catlicos frente a los hugonotes (protestantes seguidores de Calvino), ante el inters de Enrique de Borbn (hugonote) por el trono. Enrique se convirti al catolicismo y subi al trono y Espaa y Francia firmaron la Paz de Vervins (1598).