Está en la página 1de 36

universidad de PANAM

FACULTAD DE FARMACIA

Karina Katerina

CONTENIDO
INTRODUCCIN............................................................................................................................................... 4

BIOLOGA DEL CNCER.................................................................................................................................. 4


FACTORES DE RIESGOS................................................................................................................................. 2
CRECIMIENTO CELULAR Y TUMORAL........................................................................................................... 2
RESULTADOS DE LAS ALTERACIONES GENTICAS/EPIGNETICAS...........................................................3
ONCOGENES................................................................................................................................................. 3
GENES SUPRESORES DE TUMOR................................................................................................................... 3
MUTACIONES DE P53..................................................................................................................................... 4
VAS DE SEALIZACIN DE LA CLULA TUMORAL..................................................................................... 4
ESTADIFICACIN SEGN TNM...................................................................................................................... 5
CICLO CELULAR.............................................................................................................................................. 6
EFECTOS DE LOS ANTINEOPLSICOS......................................................................................................... 8
TIPOS DE CNCER.......................................................................................................................................... 8
TRATAMIENTO................................................................................................................................................. 9
CIRUGA......................................................................................................................................................... 9
RADIOTERAPIA............................................................................................................................................... 9
QUIMIOTERAPIA............................................................................................................................................. 9
FRMACOS ANTINEOPLSICOS.................................................................................................................. 12
CONCEPTOS BSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA..................................................................12
TOXICIDAD.............................................................................................................................................. 12
NDICE TERAPUTICO.............................................................................................................................. 12
USO DE FRMACO ANTINEOPLSICOS..................................................................................................... 12
RESISTENCIA........................................................................................................................................... 12
CLASIFICACIN DE FRMACOS ANTINEOPLSICOS.......................................................................................... 13
AGENTES ALQUILANTES.............................................................................................................................. 13
CARACTERSTICAS................................................................................................................................... 14
MECANISMO DE ACCIN.......................................................................................................................... 14
RESISTENCIA........................................................................................................................................... 14
TOXICIDAD.............................................................................................................................................. 14
FRMACOS.............................................................................................................................................. 15
ANTIMETABOLITOS...................................................................................................................................... 16
METOTREXATO........................................................................................................................................ 16

5-FLUOROURACILO (5-FU)........................................................................................................................ 17
PRODUCTOS NATURALES............................................................................................................................. 18
ANTRACICLINAS....................................................................................................................................... 18
BLEOMICINA............................................................................................................................................ 18
ALCALOIDES DE LA VINCA....................................................................................................................... 19
TAXANOS................................................................................................................................................. 19
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA..................................................................................................... 21
TERAPIA HORMONAL................................................................................................................................... 22
GLUCOCORTICOIDES............................................................................................................................... 22
HORMONAS SEXUALES............................................................................................................................ 22
AGENTES MISCELNEOS.............................................................................................................................. 22
L-ASPARRAGINASA................................................................................................................................... 22
HIDROXIUREA.......................................................................................................................................... 23
BORTEZOMIB........................................................................................................................................... 23
INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA............................................................................................................ 23
ANTICUERPOS MONOCLONALES O TERAPIAS DIRIGIDAS.......................................................................... 24
INHIBIDORES DE m-TOR........................................................................................................................... 26
OTROS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA.............................................................................. 27
AGENTES DIFERENCIADORES...................................................................................................................... 27
INHIBIDORES DE LA HISTONA DEACETILASA............................................................................................... 28
BIBLIOGRAFA............................................................................................................................................... 29

INTRODUCCIN

Cncer o tumores malignos se definen como un crecimiento incontrolado de clulas

con el potencial de producir invasin local o metstasis distantes.


Cancer is a disease in which normal cells are transformed into neoplastic cells
through alteration of their genetic material, leading to expression of oncogenes,

inhibition of tumor suppressor genes, and uncontrolled growth. (1)


Las clulas cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema

sanguneo y por el sistema linftico.


El cncer es la principal causa de muerte a escala mundial.
Los principales tipos de cncer son los siguientes:

Los

estmago, colon y mama.


Los cnceres causados por infecciones vricas (hepatitis B (VHB) y C (VHC) o por el

Mama
Colonrectal
Pulmonar
Esfago
Heptico
Cervicouterino
Gstrico
que ms muertes causan cada ao son los cnceres de pulmn, hgado,

Virus de Papiloma Humano (VPH)), son responsables de hasta un 20% de las


muertes por cncer en los pases de ingresos bajos y medios.
Ms del 60% de los nuevos casos anuales totales del mundo se producen en frica,

Asia, Amrica Central y Sudamrica representan el 70% de las muertes por cncer
en el mundo.

BIOLOGA DEL CNCER

Durante la transformacin de las clulas de normales a cancerosas, las clulas

tumorales atraviesan una gran cantidad de cambios.


Cuando se transforman en tumorales, adquieren una variedad de caractersticas que
las ayudan a sobrevivir, proliferar, invadir y crecer.
Estos cambios incluyen :
Produccin de nuevos vasos sanguneos (angiognesis) para aportar los

nutrientes necesarios para el crecimiento contino del tumor.


Acciones fisiolgicas que bloquean los intentos del cuerpo de deshacerse de las

clulas cancerosas por medio de respuestas inmunolgicas.


Clulas cancerosas aprenden a moverse de su lugar inicial a un nuevo sitio, a
veces distante, en el cuerpo. (metstasis).

Una serie de pasos complejos, interdependientes, e interactivos debe tener lugar

antes de que una nica clula tumoral desarrolle metstasis.


Despus de la transformacin neoplsica, la proliferacin de clulas de cncer de

primera debe ser soportada por el rgano husped.


Para que la masa del tumor a exceda de 1 a 2 mm de dimetro, la angiognesis

debe tener lugar.


Algunas clulas tumorales desarrollan motilidad y son capaces de invadir el estroma
del husped, con el aumento tpico de entrada al sistema de circulacin a travs de

los capilares y vnulas de paredes delgadas (por ejemplo, los canales linfticos)
Mientras que la gran mayora de las clulas circulantes mueren, el desprendimiento
y la embolizacin de clulas tumorales individuales o agregados multicelulares se
produce, y la detencin clulas supervivientes en las clulas capilares de rganos
distantes, donde se adhieren a cualquiera de las clulas endoteliales capilares o a

las membranas endoteliales expuestas.


Esto es seguido por la extravasacin de clulas tumorales en el parnquima del
rgano, donde los receptores de clulas tumorales responden a factores de

crecimiento paracrinos y proliferan.


Para que la metstasis progrese, las clulas tumorales deben seguir evadiendo las
defensas del husped y la angiognesis debe volver a ocurrir.

FACTORES DE RIESGOS

Aproximadamente un 30% de las muertes por cncer son debidas a cinco factores
de riesgo conductuales y dietticos:
ndice de masa corporal elevado
Ingesta reducida de frutas y verduras
Falta de actividad fsica
Consumo de tabaco
Consumo de alcohol

CRECIMIENTO CELULAR Y TUMORAL

RESULTADOS DE LAS ALTERACIONES


GENTICAS/EPIGNETICAS

ONCOGENES
Proliferacin de las clulas normales estricta
verificacin y es regulada por mecanismos de
sealizacin intrnsecos y por el microambiente

extrnseco.
Falla en estos mecanismos regulatorios base
para proliferacin celular descontrolada y la

tumorognesis.
Son versiones alteradas de los genes normales
(protooncogenes) adquirido la funcin de mutaciones puntuales, amplificacin

para copiar genes o translocarse.


Los resultados son proliferacin celular, crecimiento, sobrevida, invasin y
angiognesis
Existen varias categoras de oncogenes :
Factores de Crecimiento: sis, trk
Receptores de FC: ERFR, HER/2neu, c-kit, PDGFR, VEGFR invasin y

angiognesis
Tirosin Kinasas: bcr, Syk-ZAP-70, BTK
Serina-treonina kinasas: Raf, Akt, MAPK, ciclinas dependientes de kinasas,

Aurora Kinasas.
GTP asas: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Cdc-42, Rac, Ral
Protenas citoplasmicas: Bcl-2, survivin
Factores de transcripcin: c-myc, jun, fos, Nf-kB

GENES SUPRESORES DE TUMOR


Son genes vigilantes de entrada que funcionan para frenar la proliferacin celular y
mantener la homeostasis celular.
Los ejemplos clsicos incluyen:
PTEN, NF1, NF2, y APC: reguladores negativos de proliferacin.
INK4a-ARF: Controla el ciclo celular.
P-53: Es el interruptor maestro de apostosis.
BRCA1/BRCA2: Juegan un papel importante en la respuesta al dao del ADN.
VHJ: Regula negativamente la angiognesis.

MUTACIONES DE P53

El supresor tumoral p53 es el gen ms mutado en los canceres humanos.


P53 activado en respuesta al estrs como dao del ADN, hipoxia y activacin de

oncogenes.
Codifica un factor de transcripcin que primariamente activa genes responsables de
la detencin del ciclo celular y la apoptosis.

VAS DE SEALIZACIN DE LA CLULA TUMORAL

Clulas cancergenas adquieren varios rasgos


patolgicos intrnsecos las liberan desde la
sealizacin homeostasica de las clulas vecinas
dotan a las clulas con la capacidad de destruir los

tejidos circundantes y proliferarse.


Vas de sealizacin adquiridas por la clula tumoral:
Las clulas tumorales pueden generar su propio
factor de crecimiento:
Estimulando la liberacin de factores de
crecimiento que se unen a la matriz extracelular, aumentando su
sensibilidad a las seales de crecimiento por la sobreexpresin de
receptores o porque proliferan independientemente de las seales de

crecimiento por la activacin de las vas de sealizacin.


Insensibilidad a las seales anti-crecimiento:
Una proliferacin celular aberrante est restringida por inhibidores del
crecimiento como el Factor de Crecimiento de transformacin Beta
(TGF beta) secretado por otras clulas en el microambiente.

Evasin de la apoptosis
Potencial de replicacin ilimitado
Angiognesis
Invasin a los tejidos y metstasis
Evasin del Sistema inmune
Reprogramacin del metabolismo

ESTADIFICACIN SEGN TNM

El sistema TNM es uno de los sistemas de estadificacin de mayor uso.


Este sistema ha sido aceptado por la International Union Against Cancer, UICC, y por

el American Joint Committee on Cancer, AJCC.


La etapa o estadio describe la extensin o gravedad del cncer que aqueja a una

persona.
El conocer la etapa de la enfermedad ayuda al mdico a planear el tratamiento y a

calcular el pronstico de la persona.


El sistema de estadificacin TNM est basado en la extensin del tumor (T), si las
clulas del cncer se han diseminado a los ganglios linfticos (N) cercanos

(regionales), y si ha ocurrido una metstasis (M) distante a otras partes del cuerpo.
La mayora de los tumores se pueden describir como de estadio 0, estadio I, estadio

II, estadio III o estadio IV.


Exmenes fsicos, estudios de imgenes, pruebas de laboratorio, informes de
patologa e informes de ciruga proporcionan informacin para determinar la etapa
del cncer.

La letra T, seguida por un nmero que va del 0 al 4, indica el tamao del


tumor y la propagacin.

La letra N, seguida por un nmero que va del 0 al 3, indica si el cncer se


ha propagado a los ganglios linfticos cercanos.

La letra M, seguida por un 0 o un 1, expresa si el cncer se ha extendido a


otros rganos distan.

CICLO CELULAR

El ciclo celular es un modelo para explicar las funciones celulares, entre ellas la
divisin celular.

Es necesario conocer el ciclo celular para una adecuada utilizacin de los


antineoplsicos, ya que algunos actan daando el ADN.

Interfase perodo de tiempo que transcurre entre dos mitosis, y que comprende
los perodos G1, S, y G2.

Durante la interfase Se produce la duplicacin de todos los componentes


fundamentales de la clula DNA, RNA y protenas

Sntesis de lpidos, enzimas, membranas que se requieren para la divisin.

Fase M donde se culmina la mitosis.

Perodo entre las fases M y S, se le conoce como G1 y al perodo entre S y M se le


conoce como G2.

Periodo G1, llamado primera fase de crecimiento, se inicia con una clula hija que
proviene de la divisin de la clula madre.

La clula aumenta de tamao, se sintetiza nuevo material citoplasmtico, sobre


todo protenas y ARN.

Despus de la mitosis y antes de replicacin del ADN, las clulas bien diferenciadas
entran en una fase de reposo aparente, a veces permanente, llamada G0.

En el perodo G0, la clula se encuentra en estado quiescente, cumpliendo con su


funcin correspondiente, aunque en esta fase la clula no est preparndose para la
divisin, llegan las seales para la produccin de protenas para la siguiente fase del
ciclo.

El perodo S o de sntesis, en el que tiene lugar la duplicacin del ADN.

Cuando acaba este perodo, el ncleo contiene el doble de protenas nucleares y de


ADN que al principio y hay sntesis de protenas.

En el perodo G2, se sigue sintetizando ADN, RNA y protenas.

El final de este perodo queda marcado por la aparicin de cambios en la estructura


celular, que se hacen visibles con el microscopio y que nos indican el principio de la
mitosis o divisin celular.

Se realizan reparaciones en el DNA.

Muchas de los antineoplsicos actan por medio del bloqueo de una o ms etapas
del ciclo celular.

EFECTOS DE LOS ANTINEOPLSICOS

TIPOS DE CNCER

Carcinoma: Es el tumor maligno que se origina en la capa que recubre (clulas


epiteliales) los rganos. Aproximadamente el 80% de los tumores cancerosos son

carcinomas.
Sarcoma: Se trata de un tumor maligno que se origina en los tejidos conectivos,

tales como los cartlagos, la grasa, los msculos o los huesos.


Leucemia: Cncer de la mdula sea o hematolgico. Las personas con leucemia
presentan un aumento notable en los niveles de glbulos blancos o leucocitos

Linfoma: Se denomina as al cncer del sistema linftico. El sistema linftico es una


red de ganglios y vasos finos que existe en todo el cuerpo.

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es:


Curar a los pacientes
Prolongarles la vida
Mejorar la calidad de vida
Algunos de los tipos ms frecuentes de cncer, como los de mama, cuello del tero

y de colon-recto, arrojan tasas elevadas de curacin si son detectados precozmente


y tratados adecuadamente.
Los principales mtodos de tratamiento incluyen:

CIRUGA

Mtodo ms empleado para aquellos tumores pequeos y localizados en un lugar

concreto.
Para que sea completamente eficaz se precisa extirpar parte del tejido que rodea el

tumor para asegurar as que todas las clulas cancerosas han sido extirpadas.
Si el cncer se ha extendido a otras zonas, a travs de la sangre o de la linfa, habr
que realizar otros tratamientos, bien sean aadidos a la ciruga o nicos y distintos a
ella.

RADIOTERAPIA

Utiliza partculas de alta energa capaces de penetrar al cuerpo.


A travs de una mquina, llamada acelerador lineal, se genera y dirigen esas

partculas hacia el lugar concreto donde se tengan que aplicar.


Las dems zonas del cuerpo se protegen para no recibir la radiacin.
Puede utilizarse como tratamiento nico en aquellos casos en que los tumores sean
especialmente sensibles a la radiacin y no haya seales de que se haya extendido
hacia ningn otro lugar.
Puede emplearse como tratamiento supletorio a la ciruga, para aplicarlo

previamente a sta, y disminuir as el tamao del tumor y que sea ms fcil su


extirpacin.

QUIMIOTERAPIA
Acta sobre las clulas que se dividen con gran rapidez, que es lo que suelen hacer
las cancerosas.

10

Algunos medicamentos quimioterpicos actan interrumpiendo la fase donde la


clula cancerosa se divide y esto hace que el tiempo de crecimiento sea mayor y

que la clula muera.


Otros medicamentos intervienen en todas las fases de la clula.
Como las clulas cancerosas son ms frgiles que las normales, resultan ms
afectadas que las normales, por lo que la accin de los medicamentos recae sobre

todo en ellas.
Otros frmacos cambian las condiciones externas del organismo para que les sean
desfavorables a esas clulas.
ste sera el caso de las hormonas que pueden bloquear la accin de
determinadas sustancias y con ello no favorecer el crecimiento de las clulas

malignas.
En los ltimos aos, se estn empleando combinaciones de quimioterpicos porque

se ha comprobado que su accin conjunta es ms eficaz para destruir el cncer.


Se suelen combinar medicamentos anticancergenos con modos de accin distintos

y capacidad para producir efectos diferentes.


Hay tratamientos que contienen un medicamento que interviene en una fase de la
clula, otro que interviene en otra fase y una hormona que cambia las condiciones

externas a las clulas.


Estas combinaciones pretenden ser ms eficaces sobre las clulas cancerosas y
menos dainas para las clulas normales.
Los medicamentos quimioterpicos pueden administrarse de diferentes formas:
A travs de un comprimido por va oral
Mediante un suero o inyeccin intravenosa
Por inyeccin intramuscular o mediante una inyeccin a travs de una puncin
en la mdula sea.
El trasplante de mdula sea se realiza cuando se ha producido un dao en la
mdula sea que le impida realizar las funciones que, antes de la quimioterapia,

estaba realizando.
Estas funciones consisten en la formacin de las clulas sanguneas, papel

fundamental para la vida humana.


La quimioterapia se administra para destruir las clulas cancerosas pero, al mismo

tiempo, puede daar la mdula sea y otros rganos.


Por esto generalmente no se suelen utilizar dosis muy elevadas.
Cuando el cncer no desaparece con una dosis moderada de quimioterapia y se
requiere, para la curacin, administrar otra mucha mayor, junto con el empleo en
ocasiones de radioterapia, ser necesario realizar un trasplante de mdula sea

porque sta va a ser destruida por la quimioterapia.


A la administracin de quimioterapia previa al trasplante, se le denomina
acondicionamiento.
11

Con este trasplante se administra clulas madre que son productoras de las clulas

que forman la sangre.


Las clulas madre se pueden conseguir directamente de la mdula sea o de la

sangre perifrica.
Si se extraen de la mdula, habr que realizar mltiples aspiraciones en los huesos

de la cadera (crestas iliacas) bajo anestesia general.


En la mdula sea existe una clula madre por cada 2.000 clulas, para conseguir
un nmero suficiente de clulas madre hay que extraer casi un litro de mdula, por
este motivo hay que realizar mltiples pinchazos y el paciente tiene que estar

anestesiado.
Otro mtodo consiste en emplear citoquinas, que son una especie de "hormonas de
la mdula sea" que hacen salir las clulas madre a la sangre perifrica y son
recogidas con unos separadores celulares mediante un procedimiento denominado

afresis o leucofresis, a travs de una mquina similar a la de dilisis.


Una vez extradas, se colocan en una bolsa de transfusin para administrarlas por
va intravenosa al paciente compatible o bien se congela a -200 C, en el caso de

trasplante autlogo.
Cuando la mdula se introduce en el interior del torrente sanguneo a travs de un
catter central, estas clulas madre se dirigen hacia las cavidades de los huesos
donde implantan, maduran y se multiplican, as el paciente puede producir de nuevo

clulas sanguneas sanas.


En ocasiones, este procedimiento supone la nica posibilidad de curacin para
algunos pacientes con leucemia u otras enfermedades como aplasia medular,

mieloma mltiple, linfoma maligno, talasemia mayor, etc...


Existen dos tipos de trasplante de clulas madre, el alognico y el autolgico.
Trasplante alognico clulas que se trasplantan, sean de mdula sea o de
sangre perifrica, son de un donante, familiar o no, cuyo tipo tisular es casi idntico

al del paciente.
Trasplante autlogo obtener mdula sea del propio paciente, mientras la
enfermedad est en remisin, para mantenerla congelada y realizar el trasplante
despus de aplicarle al paciente una dosis alta de quimioterapia.
Este tipo de trasplante se realiza cuando no existe un posible donante o se
considera que el riesgo es muy elevado con el trasplante alognico, por el

posible rechazo que pueda sufrir el paciente.


Si no tiene un hermano gemelo, las posibilidades de conseguir un donante

compatible no son superiores al 35%.


El trasplante autlogo tiene menos riesgos que el alognico al no existir el rechazo.

12

Sin embargo, hay mayor ndice de recidivas porque es posible que al extraer la
mdula del propio paciente quede alguna clula cancerosa que produzca despus

del trasplante que la enfermedad reaparezca.


Una vez que se ha realizado el trasplante, la mdula tarda en reconstituirse unas 3-4

semanas.
Durante este perodo, denominado aplasia, el paciente no posee un nmero de

clulas sanguneas suficiente como para mantenerse con vida.


Debido a esto, el riesgo de sufrir infecciones o hemorragias es elevado, por lo que
debe permanecer en el hospital, para recibir transfusiones, antibiticos o
tratamientos para estimular el crecimiento de los granulocitos.

FRMACOS ANTINEOPLSICOS

CONCEPTOS BSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA

TOXICIDAD

Los frmacos antineoplsicos afectan tanto a las clulas normales como a las clulas

tumorales.
De forma especial a aqullas con mayor tasa de replicacin como: epitelio, mdula
sea y clulas germinales.

IT=

DL50
=1
DE50

USO DE FRMACO ANTINEOPLSICOS


Reducir en lo posible la masa tumoral inicial (ciruga, radioterapia).
Comenzar el tratamiento lo ms precozmente posible.
Administrar la mxima dosis tolerada por el paciente.
Esto se ve limitado al aparecer los efectos adversos.

NDICE TERAPUTICO

RESISTENCIA
Las clulas cancerosas pueden tener resistencia natural a los frmacos.

13

Desarrollan mecanismos complejos de resistencia contra los antineoplsicos


(resistencia adquirida) y se da a travs de los siguientes mecanismos:

Modificacin de las caractersticas de la protena blanco

Aumento del proceso de inactivacin farmacolgica (biotransformacin)

Disminucin de los mecanismos de penetracin del frmaco

Incremento de los mecanismos de salida o expulsin

Aumento en la velocidad de reparacin del ADN alterado por el medicamento

Resistencia mltiple a varios frmacos: expresin excesiva de una bomba de


salida general de frmacos (glucoprotena P).

La resistencia a gran cantidad de medicamentos se ha relacionado con una mayor


expresin de un gen normal, que codifica para un transportador activo dependiente
de ATP, llamado glicoproteina P.

Este transportador se encarga de expulsar de las clulas sustancias extraas, como


frmacos, entre estos algunos antineoplsicos.

Se ha observado experimentalmente que esta resistencia se puede revertir con la


utilizacin de bloqueadores de canales de calcio como verapamilo, que se sabe
bloquea a la glicoprotena P, lo que est dando lugar a la bsqueda nuevos frmacos
que inhiban este transportador, para disminuir la resistencia.

La resistencia a los antineoplsicos se minimiza usando terapias de corto plazo,


intermitentes, intensivas y el uso de combinaciones de frmacos.

La quimioterapia combinada no solo disminuye la resistencia sino que hace la


terapia ms eficaz.

Estos protocolos dependen del tipo de cncer, de su estado de avance y del


paciente.

14

CLASIFICACIN DE FRMACOS ANTINEOPLSICOS

AGENTES ALQUILANTES

Los agentes alquilantes daan directamente el ADN evitando la reproduccin de las

clulas cancerosas.
Como clase de medicamentos, estos agentes no son especficos de la fase; en otras

palabras, actan en todas las fases del ciclo celular.


Los agentes alquilantes se usan para tratar muchas clases diferentes de cnceres,
incluso la leucemia, el linfoma, la enfermedad de Hodgkin, el mieloma mltiple y el
sarcoma, al igual que cnceres de pulmn, de seno y de ovarios.
En este grupo se incluyen:
Bendamustina, Busulfan, Carmustina, Clorambucil, Ciclofosfamida,

Dacarbazina, Ifosfamida, Melfalan, Tiotepa.


Estos frmacos provocan importante mielosupresin y alteraciones
gastrointestinales y el uso prolongado puede deprimir la gametognesis, sobre
todo en hombres, adems son teratognicos en el primer trimestre de embarazo.

CARACTERSTICAS
Son compuestos muy reactivos.
Forman de enlaces covalentes entre grupos alquilo y molculas nuclefilas.

MECANISMO DE ACCIN

Producen entrecruzamientos ADN-ADN.


No son ciclo especficas, aunque se postula que tienen mayor eficacia al final de la

fase S y G1.
Forman enlaces covalentes con grupos nucleoflicos del ADN, impidiendo su

replicacin y la divisin celular, no distinguen entre las clulas de ciclo activo y

las que estn en reposo.


El principal sitio de alquilacin es el N7 de guanina, pero pueden ser alquiladas

otras bases nitrogenadas.


La mayora de los agentes alquilantes son bifuncionales, es decir que transfieren
dos grupos alquilos al ADN.

RESISTENCIA
Aumenta la reparacin ADN
Disminuye transporte
Inactivacin de agentes alquilantes
15

TOXICIDAD
Toxicidad de mdula sea
Producen mielosupresin aguda con disminucin del conteo de granulocitos

perifricos
Pueden causar leucemia aguda.
El riesgo de leucemia debido a los agentes alquilantes depende de la dosis.
Riesgo es menor con dosis ms bajas, pero que aumenta conforme se

incrementa la cantidad total del medicamento usado.


El riesgo de leucemia despus de la administracin de agentes

alquilantes es el mayor aproximadamente de cinco a 10 aos despus


del tratamiento.
Toxicidad de la mucosa
Dividen las clulas de la mucosa y los folculos del cabello
Neurotoxicidad
IfIosfamida es el agente ms neurotxico de esta clase.
Produce alteracin del estado mental, epilepsia generalizada, ataxia cerebelar.

FRMACOS

MOSTAZAS NITROGENADAS

Ciclofosfamida y Ifosfamida
Son pro-frmacos
Va de administracin oral
Se usan en el tratamiento de cistitis hemorrgica y carcinoma de vejiga
Mecloteramina
Muy irritante
Va de administracin I.V.
Se usa en el tratamiento de linfomas
Melfaln
Va de administracin oral
Se usa para cncer de ovario, mieloma
Clorambucilo:
Va de administracin oral
Se usa en el tratamiento de linfomas

NITROSUREAS
Carmustina (I.V.), Lomustina (oral)
Muy liposolubles. Atraviesan BHE
Actan incluso en fase de reposo (G0)
Se usan en el tratamiento de Linfomas (Hodgkin y otros); mielomas, tumores
cerebrales.

ALQUILSULFONATOS

16

Busulfn
Accin especiada sobre mdula sea
Se usa en el tratamiento de Leucemia mieloctica crnica.

ALQUILANTES ATPICOS

Procarbazina
Metabolismo por P450 accin alquilante y generacin de radicales libres.
Accin esterilizante, mutagnica, carcinognica.
Se usa en el tratamiento de Linfomas (Hodgkin)

COMPLEJOS DE PLATINO

Cisplatino, Carboplatino, Oxaliplatino

MECANISMO DE ACCIN

Accin similar a agentes alquilantes


Inhibicin de replicacin y transcripcin
Mayor actividad en fase S

INDICACIONES

Carcinoma de testculo y ovario, otros carcinomas

EFECTOS ADVERSOS:

Actividad mutgenica, carcingenica y teratgenica


Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad
Carboplatino: menor nefrotoxicidad

ANTIMETABOLITOS

Actan sobre la fase S del ciclo celular.


Anlogos estructurales de metabolitos.
Disminuye biodisponibilidad de precursores de nucletidos de purina y pirimidina, ya

que interfieren con la sntesis de ARN y ADN.


Frmacos que pertenecen a esta familia:
Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Citarabina, 6-mercaptopurina, 6tioguanina.

METOTREXATO

INDICACIONES

Leucemia linfoctica aguda


Carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmn de clulas pequeas)

MECANISMO DE ACCIN

17

Oral, I.M., I.V., intratecal.


No atraviesa la BHE

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Mecanismos activos de entrada a la clula
Sntesis de dihidrofolato reductasa
Produccin de una enzima con menor afinidad por el frmaco

EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresin
Toxicidad pulmonar en nios
Alteracin de las pruebas de funcin heptica
Estomatitis
Diarrea
Neurotoxicidad (va intratecal)
A altas dosis: nefrotoxicidad
Antdoto: Leucovorina

5-FLUOROURACILO (5-FU)
Otros anlogos del Fuorouracilo: Floxuridina, Capecitabina, Tegafur

VAS DE ADMINISTRACIN

INDICACIONES
Adenocarcinomas del aparato digestivo (colon, pncreas)
Adenocarcinoma de mama

18

MECANISMO DE ACCIN
Inhibe Timidilato sintetasa

VAS DE ADMINISTRACIN
Va I.V.
Atraviesa la BHE

EFECTOS ADVERSOS

Mielosuopresin
Neurotoxicidad
Mucositis
Eritrodisestesia palmar y plantar (Sndrome Mano-pie)
Diarrea

La administracin previa de Metotrexato aumenta su actividad

PRODUCTOS NATURALES

ANTRACICLINAS

Antibitico
Daunorubicina (S. peucetius)
Doxorubicina (derivado 14-OH)

MECANISMO DE ACCIN
Inhibicin topoisomerasa II, ya que se intercala en el ADN.
Produccin de radicales libres al intercalarse en el ADN.

RESISTENCIA
Protena transportadora P170
Modificaciones de topoisomerasa-II

USOS
Amplio espectro antitumoral

EFECTOS ADVERSOS

Daunorubicina
Mielosupresin, alopecia, cardiotoxicidad, mucositis
Doxorubicina
Mielosupresin, cardiotoxicidad, mucositis, diarrea, alopecia.

Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona

BLEOMICINA
19

Antibitico
Familia de glucopptidos (S. verticillis)

MECANISMO DE ACCIN
Inhibe la sntesis de ADN, especficamente sobre la fase S y G2
Al intercalarse en el ADN, se produce:
Generacin radicales libres
Ruptura especfica de ADN y no de ARN ni protenas

VA DE ADMINISTRACIN
I.V. (infusin continua)

INDICACIONES
Carcinoma testicular y de ovario; linfomas de Hodgkin; otros carcinomas

EFECTOS ADVERSOS
Lesiones cutneas, fibrosis pulmonar, estomatitis, fiebre, reacciones de hipersensibilidad,
fenmeno de Raynaud.

ALCALOIDES DE LA VINCA
Fijadores de tubulina
Frmacos que pertenecen a este grupo:
Vincristina, Vinblastina.
Vindesina (anlogo semisinttico)

CARACTERSTICAS
Especficos de fase M (detienen la mitosis en metafase)
Amplio espectro antitumoral

INDICACIONES
Linfomas, leucemia linfobstica aguda en nios, carcinomas

RESISTENCIA
Transporte al interior celular
Capacidad de fijacin a tubulina

EFECTOS ADVERSOS

20

Poco txicas
Toxicidad especfica: neuropata perifrica e leo paraltico

TAXANOS
Fijador de tubulina
Frmacos que pertenecen a este grupo son:
Paclitaxel o Taxol
Docetaxel
Carbazitaxel

INDICACIONES
Paclitaxel: cncer de ovario y mama (metastsico)

MECANISMO DE ACCIN

Acta sobre los microtbulos de las clulas cancerosas.


El mecanismo de accin de los taxanos difiere del de los alcaloides del vinca aunque ambos

tipos de frmacos se fijan a la tubulina.


Docetaxel estimula el ensamblaje de los microtbulos y estabiliza su formacin inhibiendo
su despolimerizacin.
Estos microtbulos son muy estables y no funcionales.
Microtbulos son importantes componentes del huso mittico en las clulas normales.
Adems actan como citoesqueleto manteniendo la forma, la movilidad celular, el
transporte intracelular y capacidad de las clulas para actuar como ligandos,

modulando diversas interacciones con factores de crecimiento.


Microtbulos de forman por polimerizacin de la tubulina, un heterodmero que consta

de dos subunidades alfa y beta.


El equilibrio entre los heterodmeros de la tubulina y los microtbulos est controlado por

unas protenas denominadas MAPS (microtubule assembly proteins).


Docetaxel se une a los microtbulos en un lugar diferente de las MAPS del que lo hacen la
colchicina, la Vinblastina y las epipodofilotoxinas y diferente del punto de unin del

paclitaxel, lo que explica la diferencia en la actividad y resistencia.


A diferencia de otros frmacos que actan sobre la tubulina, el Docetaxel no altera el
nmero de heterodmeros, pero estabiliza la tubulina en condiciones en que la polimerizacin

tiene lugar normalmente.


Al impedir los procesos normales de formacin-despolimerizacin de los microtbulos, el

Docetaxel provoca la muerte celular.


Los estudios "in vitro" indican que el Docetaxel es dos veces ms potente que el Paclitaxel
como estabilizador de los microtbulos, siendo igualmente ms potente como estimulante

del ensamblaje de la tubulina y como inhibidor de la despolimerizacin de los microtbulos.


Los efectos citotxicos se deben a que el Docetaxel bloquea algunos de componentes
crticos en la fase S de la divisin celular que son esenciales para la mitosis.

21

En presencia del Docetaxel se observan importantes daos celulares en los productos de la

mitosis, con acumulacin de clulas multinucleadas no viables.


Igualmente, el Docetaxel afecta la organizacin del centrosoma en la fase S, lo que

ocasiona una mitosis incompleta y la muerte de la clula.


Docetaxel es txico solamente en las clulas en mitosis y slo afecta parcialmente las

clulas en la fase G1.


Paclitaxel, en cambio, produce la muerte celular al interferir con la formacin del huso

mittico.
Docetaxel no acta sobre el ADN o ARN celulares, ni tampoco afecta a la sntesis de
protenas.

EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresin, reacciones de hipersensibilidad, neuropata.
Elevacin de las transaminasas (Paclitaxel y Docetaxel)
Transporte al interior celular
Capacidad de fijacin a tubulina

RESISTENCIA

La resistencia a los taxanos puede tener lugar por diferentes mecanismos:

La alteracin de las subunidades alfa y beta de la tubulina puede reducir la


polimerizacin a microtbulos.

Cuando esto ocurre, la administracin de un taxano puede normalizar


el ensamblaje de los microtbulos.

Por resistencia a mltiples frmacos, se debe a un sobre-expresin del gen


MDR-1, que codifica una glicoprotena de membrana P-gp que acta como una
bomba, extrayendo el frmaco del interior de la clula.

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA
Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN durante la replicacin
y transcripcin

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA I
En general, relativamente poco txicos
Amplio espectro antitumoral
Frmacos que pertenecen a este grupo
Camptotecina (Camptotheca acuminata)
Irinotecn, Topotecn (anlogos)

22

MECANISMO DE ACCIN

Actan en el desenrrollamiento de ADN, causando que la hebra de ADN se rompa.


Son especficos de la fase S.

EFECTOS ADVERSOS

Nauseas, vmitos, calambres abdominales, Mielosupresin, elevacin de las transaminasas

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA II
Inhibicin de la funcin mitocondrial
Frmacos que pertenecen a este grupo:

Etopsido, Tenipsido

MECANISMO DE ACCIN

Inhiben la capacidad de restaurar la estructura del ADN hendido, lo que resulta en un doble

rompimiento de la hebra.
Actan sobre la fase S y G2.

INDICACIONES

Cncer de pulmn de clulas pequeas, carcinoma testicular

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresin, nauseas, vmitos, hipotensin, alopecia, mucositis.

TERAPIA HORMONAL

GLUCOCORTICOIDES

Proliferacin leucocitaria en Leucemias y linfomas

HORMONAS SEXUALES
Antiestrgenos: Tamoxifeno, Raloxifeno.

Inhibidores de aromatasa: Inhiben la sntesis de estrgenos. Formestano

Cncer de mama

Antiandrgenos: Flutamida, Ciproterona.

Prevencin de Cncer de mama.

Cncer de prstata.

Inhibidores de 5-reductasa: Finasteride

Cncer de prstata.

23

Agonistas de GnRH: Inhiben la secrecin de FSH y LH. Goserelina, Buserelina

Cncer de prstata y de mama

AGENTES MISCELNEOS

L-ASPARRAGINASA

INDICACIONES

Leucemia linfoblstica aguda

MECANISMO DE ACCIN
Inhibe la sntesis de protenas al convertir a la asparragina en cido asprtico y amoniaco.
Son especficos en la fase G1.

EFECTOS ADVERSOS
Escalofros, fiebre, pancreatitis, elevacin de las transaminasas hepticas, nefroxicidad.

HIDROXIUREA

INDICACIONES

Tratamiento de melanoma, Leucemia mieloide crnica refractaria, cncer de ovario


metastsico, manejo adyuvante de pacientes con clulas falciformes.

MECANISMO DE ACCIN
Inhibe a la ribonucletido reductasa y la sntesis de ADN.
Es especfico de la Fase S

EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresin, escalofros, elevacin de enzimas hepticas, elevacin de Creatinina y de
BUN.

BORTEZOMIB

INDICACIONES

Tratamiento de mieloma mltiple, linfomas.

MECANISMO DE ACCIN

24

Inhibe la proteosoma 26S. La cual es una enzima compleja que regula la homeostasis
celular de las protenas.

EFECTOS ADVERSOS
Neuropata perifrica, mielosupresin, prolongacin del segmento Q-T,
Elevacin de las enzimas hepticas, edema, hipotensin.

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA

Inhiben las seales de transduccin, dentro de la cascada de sealizacin celular,


afectando la sntesis de ADN, crecimiento celular, proliferacin, migracin,

angiognesis y apoptosis.
Frmacos que pertenecen a este grupo:
Dasatinib, Nilotinib, Erlotinib, Lapatinib, Pazopanib, Sorafenib,
Sunitinib, Imatinib.

25

MECANISMO DE ACCIN

Inhibe a los receptores de tirosin kinasa BCR-ABL , as como otros receptores de Tirosin Kinasa como:

KIT, SCF/c-KIT, PDGF y PDGF


Imatinib tambin puede inhibir los eventos celulares mediados por la activacin de estos receptores.

EFECTOS ADVERSOS

IMATINIB

Mielosupresin, hepatotoxicidad, artralgia, mialgia, sndrome de Stevens-Johnson.


INDICACIONES

26

Tratamiento de LMC con Cromosoma de Filadelfia positivo


Tratamiento de Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)
Tratamiento de Enfermedad Mielodisplsica proliferativa

ANTICUERPOS MONOCLONALES O TERAPIAS DIRIGIDAS

MECANISMO DE ACCIN

Afectar las vas de sealizacin celular inhibiendo la interaccin ligando-receptor.


Estimulan los mecanismos de defensa de la clula husped, causando actividad

antitumoral.
Se pueden combinar con protenas, toxinas o agentes citotxicos que interrumpen la
sntesis de protenas.

MECANISMO DE ACCIN

Se une al antgeno CD20.


Induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Induce Citotoxicidad dependiente del complemento.
INDICACIONES:

RITUXIMAB: MABTHERA

Tratamiento Linfomas No Hodgkin de linfocitos B.


Tratamiento de LNH de clulas B difusas con CD20 positivo.
EFECTOS ADVERSOS:

27

Mielosupresin, rash, sndrome de liberacin de citokinas.

TRASTUZUMAB: HERCEPTIN
MECANISMO DE ACCIN

Se une al dominio extracelular del receptor HER-2 (EFGR).


Induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), inhibiendo la proliferacin de las
clulas que sobre expresan HER-2.

INDICACIONES
Tratamiento adyuvante de cncer de mama con sobreexpresin de HER-2 (receptor 2 de factor de

crecimiento epidrmico humano).


Tratamiento de cncer de mama metastsico con sobreexpresin de HER-2.
EFECTOS ADVERSOS:

Disfuncin ventricular, reacciones de hipersensibilidad, efectos pulmonares.

BEVACIZUMAB: AVASTIN
MECANISMO DE ACCIN

Se une y neutraliza el VEGF, inhibiendo la angiognesis.

INDICACIONES
Tratamiento de cncer
Tratamiento de cncer
Tratamiento de cncer
Tratamiento de cncer
EFECTOS ADVERSOS

Leucopenia, sndrome nefrtico, tromboembolismo, falla congestiva cardiaca.

colorectal metstasico.
de pulmn de clulas no pequeas.
de mama con HER-2 negativo.
renal metstasico.

OTRO ANTICUERPOS MONOCLONALES


Alentuzumab: Se une a CD52.
Cetuximab: MAb quimrico se une al EGFR, inhibiendo la unin con el ligando.
Eculizumab: MAb contra las protenas del C5.
Ofatumumab: Se une a CD20 e induce citotoxicidad dependiente del complemento (ADCC).
Panitumumab: Mab que se une al EGFR, inhibiendo la unin con el ligando.

INHIBIDORES DE m-TOR

MECANISMO DE ACCIN

28

Inhiben la activacin de la
protena mTor (mammalian
target of rapamycin).
Esta protena est activada en

mltiples tumores y su
activacin es capaz de generar
la angiognesis y de evitar la
apoptosis, lo que conduce a su
crecimiento desordenado.

EFECTOS ADVERSOS DE EVEROLIMUS


Colesterol, y TGC, hiperglicemia, estomatitis, hipofosfatemia, mielosupresin,
Transaminasas, edema perifrico.

EFECTOS ADVERSOS DE TENSIROLIMUS


Edema, dolor en el pecho, hipercolesterolemia, rash, hiperlipidemia, tos, edema.

OTROS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLGICA


Los interferones son un grupo de tres protenas liberadas por los leucocitos en
respuesta a los microorganismos invasores, con la misin de mejorar la reaccin del
sistema inmunitario contra el cncer.
El interfern est aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cncer,
como el melanoma y la leucemia mieloide crnica.
Las interleucinas son protenas que incrementan el crecimiento y la actividad de

las clulas inmunitarias del organismo.


Hasta ahora se han identificado diez interleucinas, pero la IL-2 est autorizada
como tratamiento contra el cncer, sobre todo en los cnceres renales y
melanomas que han metastatizado.
Pertenecen a este grupo
Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)

MECANISMO DE ACCIN

Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja.

AGENTES DIFERENCIADORES

29

TRIXIDO DE ARSNICO (ASO 3 )

MECANISMO DE ACCIN

Causa apoptosis de las clulas leucmicas.

INDICACIONES
Induccin de la remisin en pacientes con Leucemia promieloctica aguda.

EFECTOS ADVERSOS
Prolongacin del segmento QT, taquicardia, anormalidades electrolticas, leucocitosis

TRETINONA

MECANISMO DE ACCIN

Produce diferenciacin terminal y apoptosis

INDICACIONES
Induccin de la remisin en pacientes con Leucemia promieloctica aguda

EFECTOS ADVERSOS
Dolor de cabeza, fiebre, debilidad, leucocitosis, sangrados, hipercolesterolemia.

INHIBIDORES DE LA HISTONA DEACETILASA

VORINOSTAT

MECANISMO DE ACCIN

Inducen la detencin del ciclo celular y la apoptosis.

INDICACIONES

Tratamiento de linfoma de clulas T.

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresin, disgeusia, xerostomia, prolongacin del segmento QT.

30

31

BIBLIOGRAFA

1. Brenner. Pharmacology Review. 4ed.

2. Santana, Prof. Carlina. Frmacos Antineoplsicos. 2015.

32