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Laboratorio Interdisciplinar N5:

Inmunidad humoral mediada


por Linfocitos B

INSTITUTO DE
INMUNOLOGIA
Facultad de Ciencias
Mdicas - UNR
Argentina

Inmunidad adaptativa
Inmunidad
Humoral

ESPECIFICIDAD
ESPECIALIZACIN
Microbios
extracelulares

DIVERSIDAD
HOMEOSTASIS
Linfocito B

MEMORIA

Anticuerpos
secretados

AUTOTOLERANCIA
EXPANSIN
CLONAL

Fases de la respuesta inmune humoral


RECONOCIMIENTO DEL AG

Ag proteico

PROLIFERACION Y
DIFERENCIACION DE LOS LB

LB y plasmocitos secretores de ACS

Clula plasmtica o

En 1 semana:

4000

1012

Estructura de los Acs

Estructura de los Acs


Fab

Fab

En la regin V hay:
3 CDR: Regiones Determinantes de
la Complementariedad. Son
hipervariables.
4 FR: Regiones de armazn o
entramado.
Las regiones Fc intervienen en la fijacin
del complemento o la unin a tejidos.
CHO

CHO

Fc

Antgenos T dependientes y T independientes


Naturaleza qumica:

Antgenos T dependientes y T independientes

LPS

Ejemplo de Ag TI:

LB

Activador policlonal
TI-1 (LPS)

Sitio mitognico

Receptor de la clula B para el antgeno: BCR


El BCR est constituido por
una Ig de superficie asociada
con un heterodmero formado
por las cadenas Ig (CD79a) e
Ig (CD79b).

El BCR no trabaja solo: Co-receptor de la clula B


Amplificacin de la respuesta del LB estimulado por el Ag
CD21 (CR2)/CD19/CD81

(CD21)

Transduccin de la seal por el BCR


Ag multivalente

El BCR siempre ve al
Ag en estado nativo

Fosforilacin
de sec ITAM

La activacin de los LB se
inicia
luego
del
reconocimiento del Ag
especfico por el BCR

Entrecruzamiento
del BCR por el Ag

Poblaciones de clulas B

Clulas B2 foliculares (LB convencionales)


Clulas B1
Clulas B de la zona marginal del bazo (BMZ)

Poblaciones de clulas B
Clulas B2

B2

Clulas B2
foliculares

Clulas B de la zona
marginal del bazo

Anticuerpos naturales

B1

?
Vida adulta

Clulas B1

Poblaciones de clulas B

Linfocitos B convencionales (B2 foliculares)

Son la poblacin ms abundante de LB (95%).

Los plasmocitos, derivados de los linfocitos B2 foliculares, son los


encargados de producir ACS de alta afinidad contra Ags proteicos
gracias a la colaboracin de los Linfocitos T CD4 colaboradores
foliculares (Tfh).

Clulas B2

B2

Clulas B2
foliculares

Clulas B de la zona
marginal del bazo

Sitios de encuentro con el Ag


Organizacin de los rganos linfoideos 2
EJ. Ganglios linfticos

Bazo

Estructura de un Ganglio linftico

Reconocimiento del Ag por los LB2 en el folculo 1

Presentacin del Ag a la clula B

Ags asociados a
membranas

Ags asociados a
Complejos inmunes

Ags solubles
pequeos

Presentacin del Ag a la clula B


Ags presentados por Clulas Dendrticas foliculares
(CDF)

Clula dendrtica folicular (CDF)

No se relacionan con las clulas dendrticas clsicas, ni tampoco


expresan MHC-II.
Localizadas en los folculos de los rganos linfoideos 2
Su origen permanece incierto (mesenquimtico?).
Capacidad de retener al Ag asociado a complejos inmunes por
largos tiempos en los rganos linfoideos 2 (DEPSITO).
Detectan el Ag INTACTO, en lugar de pptidos. Se postula la
multimerizacin de la protena antignica con una cierta periodicidad
que favorece la unin de mltiples BCRs.
Estn involucradas crticamente en el desarrollo del centro germinal,
el cambio de clase de las Igs, la generacin de clulas B de memoria,
la maduracin de la afinidad de los Acs, etc

Homing y activacin de LB vrgenes


TEORA DE LAS 2 SEALES
LT

(CXCL13-R)

LB virgen

CCR7

2seal
1seal

Activacin del LB2 y colaboracin con LTfh

Colaboracin Tfh-B

IL-21

Cooperacin T-B

1 Plasmocitos
(vida media
corta, IgM)

CXCL12

Formacin del centro germinal

(Clulas B que proliferan


intensamente gracias a Bcl-6)

Hipermutacin somtica
Proceso por el cual a travs de mutaciones puntuales al azar en
la regin variable se aumenta la afinidad de los Acs por el Ag.
Regin variable

Regin constante

Seleccin de centrocitos con BCR de mayor afinidad por el Ag

Los centrocitos
experimentan
el cambio de
clase o switch

Seleccin de centrocitos con BCR de mayor afinidad por el Ag

TCR
BCR

Cambio de isotipo

MHCII

1) El LB con el BCR de
alta afinidad captura al
Ag presentado sobre la
CDF.
2) El LB endocita y
procesa el Ag.
3) La clula B presenta el
pptido a los LTfh
asociado a MHCII.

Cambio de Isotipo
Proceso donde se reemplaza la porcin constante de la cadena pesada m o d por otra

ADN de cadena H

Centro germinal
En el centro germinal los genes que codifican las cadenas H y L
de las Igs sufren una serie de modificaciones importantes que
darn como resultado la produccin de ACS de mayor afinidad
por el Ag y de isotipo diferente al IgM.

Hipermutacin somtica
Cambio de isotipo
Una vez que el proceso infeccioso se resuelve y la
cantidad de Ag disminuye, los centro germinales se
atrofian y casi no se distinguen con los folculos 1.

Reconocimiento ligado
Tanto el LB como el LTfh tienen que reconocer
epitopes del mismo Ag

BCR

IL-4

MHC II
IL-4R

Reconocimiento ligado

La Sinapsis inmunolgica ocurre en dominios


organizados llamados asociaciones supramoleculares
de activacin (SMAC).

Salida de las clulas


secretoras de Acs de
alta afinidad y de los LB
de memoria

Muerte de los LB que no


unen a Ags

Cambio de isotipo y
Seleccin de centrocitos
con BCR de alta afinidad
en la CDF

Endocitosis y
presentacin
del Ag va
MHCII al LThF

IL-4

BCR
MHC II
IL-4R

Hipermutacin somtica

LB con alta proliferacin:


centroblastos

(Vida corta- IgM)

Colaboracin ThF-B

Generacin de Acs de
alta afinidad
y
memoria B

Produccin de Acs:

Dnde ocurre?

Plasmocitos
poseen un
enorme RE

Tejidos linfticos secundarios.


Mdula sea
Tejidos no linfoides: sinovia, glomrulo renal.

Produccin de Acs:

Con ayuda de los LT CD4+ fh

Independientemente de los LT CD4+

cmo ocurre?

Respuesta del
centro germinal
Sin Respuesta
del centro
germinal

Respuesta primaria y secundaria de anticuerpos


Amplificacin de la
respuesta

Persistencia de los niveles de Acs

Ttanos
Vida media de la respuesta de
anticuerpos: 11 aos

Isotipos de la respuesta 2

Funciones efectoras de los Acs


Anticuerpos especficos

Toxinas bacterianas

Bacterias en espacio EC

Bacterias en plasma

Neutralizacin

Opsonizacin

Activacin del
Complemento

RFc
Ingestin por
macrfagos

Ingestin por
macrfagos

Lisis e ingestin

Funciones efectoras de los Acs

Neutralizacin de microorganismos y toxinas por Acs

Respuesta inmune adaptativa frente a bacterias extracelulares

Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares

Respuesta inmune frente a virus

Resumen: Funciones efectoras de los ACS

Poblaciones de clulas B

Clulas B2 foliculares (LB convencionales)


Clulas B1
Clulas B de la zona marginal del bazo (BMZ)

Poblaciones de clulas B
Clulas B1

Primeras clulas B generadas durante


desarrollo embrionario en el hgado fetal.

Se encuentran principalmente en las cavidades


peritoneal y pleural.

el

Reconocen epitopes antignicos (repetitivos)


presentes en muchos microorganismos: Ag
bacterianos no proteicos, como polisacridos,
fosfatidilcolina y lipopolisacridos de bacterias
encapsuladas (meningococo, neumococo) y
protenas virales (Influenza).

La activacin no requiere la presentacin del


pptido por el T CD4+.

Producen IgM polirreactiva y de baja afinidad.

Doble funcin: produccin de ANTICUERPOS


NATURALES y adems, se diferencian en
plasmocitos secretores de Acs cuando reconocen
Ags bacterianos no proteicos.

Expansin sin necesidad


de Ag forneo

Autorrenovacin local

CXCL13

Ciclo de vida de los LB1

Poblaciones de clulas B

LB B2 de la zona marginal del bazo (BZM)

Estos LB de la zona marginal son de los primeros en entrar en contacto con los Ags que circulan
por la sangre.
Reconocen antgenos T-ind (multivalentes ; polisacridos bacterianos).
Producen una gran cantidad de IgM especfica durante los primeros 3-4 das luego de la
estimulacin con el Ag.
Al igual que los LB1, los BZM se activan y diferencian en plasmocitos productores de Acs sin
requerir la clsica colaboracin T-B (Respuestas T-ind).

B1 y BZM
1 lnea de defensa.
Responden rpidamente a la infeccin por
bacterias capsuladas al producir Acs
independientemente de la colaboracin T.
La localizacin anatmica determina el perfil de la
respuesta:
Los LB1 son ideales para responder a patgenos
que ingresan por va intestinal o respiratoria.
Mientras que los BZM son eficaces para
responder a patgenos que entran por la sangre.

B1 y BZM

Isotipos de Acs

Isotipos de Acs

IgM
Isotipos de Acs:

IgM
Respuesta inmunitaria primaria: Papel
predominante (aparicin temprana).
Se produce tambin como Ac natural
(polirreactiva).
En la membrana es un dmero.
Secretado como pentmero.
Potente activador de la va clsica del
Complemento.
Eficaz en la aglutinacin y citlisis de
microorganismos.
Los 10 fragmentos fab para unin al Ag,
manifiestan alta avidez.
Confinada al espacio intravascular.
Representa el 10 % de los anticuerpos
en suero.

IgM
Isotipos

de Acs:

IgG
La Ig ms abundante en el plasma (80%).
Monmero.
Bajo PM Difunde bien a otros lquidos
corporales y atraviesa la barrera
placentaria.
Cuatro subclases en el hombre (IgG1,
IgG2, IgG3, IgG4).
Es la Ig ms importante en la respuesta
inmune 2 (LB2 de memoria).
Neutraliza toxinas bacterianas.
Opsoniza microorganismos para estimular
su fagocitosis.
Activa el complemento (excepto IgG4).
nica clase que atraviesa la placenta
(RFcn).

Subclases de IgG
Subclase de n de puentes
IgG
S-S

concentracin
en suero (en
mg/ml)

Opsoninas

Activacin
del
compleme
nto

IgG1

+++

++

IgG2

+/-

IgG3

11

+++

+++

IgG4

0.5

Receptores de la porcin Fc de la IgG: RFcg

Opsonizacin y fagocitosis mediada por IgG

RFcgIIB: Inhibicin de la activacin del LB


Retroalimentacin por anticuerpos

BCR
(CD32)

LB

IgM
Isotipos

de Acs:

IgA

Es la Ig que ms se produce en el
organismo.
Presente en el compartimento
vascular, secreciones de los
aparatos respiratorio,
genitourinario e intestinal; y en
saliva y lgrimas.
Rol protector fundamental en las
IgA1: Monomrica. En plasma
mucosas.
(poco abundante).
IgA2: Dimrica. Predominante en Monmeros unidos por puentes
secreciones externas (saliva,
disulfuro y pptido j.
lagrimal, nasal, leche materna,
Posee COMPONENTE SECRETOR
etc).
(sIgA), producida por las clulas
de las mucosas que la protege de
la protelisis enzimtica y facilita
su transporte.

Transporte de IgA a travs del epitelio

Transcitosis

Superficie basolateral

Lmina propia

IgM
Isotipos

de Acs:

IgA

Acta como NEUTRALIZANTE al inhibir la


adherencia de los microorganismos a la superficie
de las clulas de las mucosas, por lo que es una
primera lnea de defensa frente a las infecciones.
La actividad antimicrobiana de la IgA no induce
respuesta inflamatoria, no activa Va clsica de
complemento.
La IgA natural controla la flora comensal y evita
que transgreda la barrera epitelial.

IgM
Isotipos

de Acs:

IgD
Se expresa, junto con IgM,
en los LB maduros y
vrgenes actuando de
receptor para el Ag.
Monmero.
Poco abundante en
plasma (1%).
Se desconoce su funcin
como Ac secretado.

IgM
Isotipos

de Acs:

IgE
Monmero.
Producidos por plasmocitos de las
mucosas.
Es la Ig en ms baja concentracin en
plasma.
No activa Complemento.
Se encuentra en la superficie de los
mastocitos y los basfilos.
Es la mediadora de las reacciones de
hipersensibilidad de tipo 1 (alergias).
Confiere proteccin local frente a ciertos
patgenos grandes, como helmintos: sirve
para reclutar clulas plasmticas a travs
de una reaccin de inflamacin aguda.
Est aumentada en infecciones
parasitarias.

IgE e inmunidad frente a las infecciones por parsitos helmintos


RFceII
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA)

IgE

Agentes
citotxicos

Destruccin
del parsito

Degranulacin de mastocitos
hipersensibilidad tipo 1
RFceI
alergeno

Alta afinidad por IgE

Degranulacin de mastocitos
hipersensibilidad tipo 1
RFceI

Funciones de las Igs: Resumen

Bibliografa recomendada
Introduccin a la inmunologa Humana
Fainboim & Geffner (5ta o 6ta edicin)
Editorial Panamericana

Inmunologa Molecular y Celular


Abbas (6ta edicin)
Editorial Elsevier

Recurso Educativo
Laboratorio Disciplinar N 5