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NEUMOCISTOSIS

Introduccin.
La neumocistosis es una infeccin causada por el hongo oportunista Pneumocystis jirovecii. Es una
enfermedad cosmopolita y afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos, sobre todo a
aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aunque usualmente el
hongo se encuentra restringido a los pulmones, se ha demostrado su presencia en rganos como
ganglios linfticos, bazo, hgado, mdula sea y corazn.
Agente etiolgico.
Pneumocystis jirovecii es un hongo ubicuo, unicelular, extracelular, que difcilmente se desarrolla
en cultivos celulares y no es cultivable en medios sintticos. Muestra marcado estenoxenismo, es
decir, existe una alta afinidad entre elhospedero y el microorganismo parsito. Una caracterstica
estructural de inters y que lo diferencia del resto de los hongos, es la presencia de colesterol en la
membrana celular. La ausencia de ergosterol explica su resistencia natural a la anfotericina B y a
los azlicos.
Morfologa - En P. jirovecii se distinguen principalmente dos morfologas: formas qusticas
(quiste/asca) redondeadas de 4 - 6 m de dimetro, de pared gruesa rica en beta-1,3 D glucano,
que contienen hasta ocho formas trficas (trofozoto/ascospora) ameboides, mononucleadas, de 2 8 m de dimetro, con filpodos - prolongaciones finas de su citoplasma, pero ssiles (Fig. 1).

Figura 1. Esquema de una forma


qustica de Pneumocystis
jirovecii sobre la superficie alveolar.
Imagen: Diana Campos Hernndez.

Aunque el proceso de transicin entre ambos estados incluye otras formas, stas son consideradas
secundarias. La microscopia electrnica de transmisin ha permitido distinguir tres tipos sucesivos
de formas qusticas: precoz, intermediaria y tarda, las que pueden ser reconocidas segn el
nmero de ncleos, de 1 a 8 y la estructura de su pared celular. Se ha observado la formacin del
complejo sinaptonmico en el ncleo de las formas qusticas precoces, caracterstica que apoya la
existencia de un ciclo sexual.
- Ciclo de vida de P. jirovecii, as como las formas infectantes para la transmisin de la enfermedad,
no han sido totalmente comprobadas. El cultivo en medios axnicos, ha demostrado que las formas
qusticas se diferencian en formas trficas las cuales son incapaces de revertir a quistes; sin

embargo, cuando animales de experimentacin son inoculados con formas trficas puras, estas
son capaces de producir quistes y viceversa. Con ese tipo de estudios, se cree que el ciclo de vida
de P. jirovecii puede iniciar cuando las formas trficas, de pared delgada y ameboides, se adosan a
la superficie celular de los alvelos (Fig. 2). Las formas trficas se nutren y desarrollan a expensas
de la clula hospedera, y se cree que algunas de ellas se diferencian en gametos y se aparean,
resultando un cigoto diploide que a travs de meiosis I y II, engrosa la pared y se convierte en una
forma qustica de origen sexual o asca. Despues de mltiples etapas de maduracin, se forman
ocho ascosporas, las cuales salen del asca por un orificio preformado, constituyendo una nueva
generacin de formas trficas que nuevamente se unen al epitelio alveolar. En esta etapa, las
formas trficas quiz podran alternar tres opciones de desarrollo y reproduccin: 1) repetir el ciclo
sexual, 2) dividirse por fisin binaria dando lugar a formas trficas libres, y 3) endoesporular,
produciendo quistes de origen asexual que a su vez dan origen a nuevas formas trficas.

Figura 2. Propuesta de ciclo de vida


de Pneumocystis jirovecii. Alternancia
entre la reproduccin sexual y asexual.
Imagen: M.C. Evelyn Zorrilla Salazar.

Por lo anterior, las formas qusticas podran tener dos orgenes: Sexual, si se forman por la unin
de dos gametos (formas trficas diferenciadas) y a las cuales se les denomina ascas; o asexual,
(quistes), originados por el desarrollo y maduracin endgena de una forma trfica. De igual
manera, las formas trficas pueden tener ambos orgenes, sexual (ascosporas) si son el resultado
de la divisin mittica posterior a la meiosis del asca diploide; o asexual (trofozotos), si son la
consecuencia de la divisin mittica de un individuo o de la maduracin de un quiste.
- Hbitat. El ADN de Pneumocystis spp. ha sido detectado en muestras ambientales, pero su
hallazgo no ha sido consistente. Hasta ahora, no ha sido definido ningn reservorio natural para
este hongo, pues nunca se ha visualizado la presencia de los organismos con tcnicas
microscpicas.
- Taxonoma.
Reino: Fungi
Filo: Ascomycota
Subfilo: Taphrinomycotina (Archiascomycotina)
Clase: Pneumocystidomycetes
Orden: Pneumocystidales

Familia: Pneumocystidaceae
Gnero: Pneumocystis
Especies: jirovecii, carinii, wakefieldiae murina y oryctolagi
Epidemiologa.
Se han registrado casos de neumona por P. jirovecii (PCP) en todos los continentes, excepto en la
Antrtica. Es un hecho la alta frecuencia de la PCP en personas inmunodeprimidas cuyo recuento
celular de CD4 es menor a 200 clulas/mm3.
Durante los primeros aos de la epidemia de SIDA se estima que existan 20 casos de PCP por
100 personas/ao; sin embargo, durante la ltima dcada, con la introduccin de la terapia
antirretroviral, la incidencia de la neumocistosis ha disminuido y ahora se estima en 10 casos por
100 personas/ao, 50 % de los cuales se encuentran infectados por VIH.
Se reporta que hasta un 75% de los pacientes con SIDA desarrollan un evento de PJP durante su
vida, debido a lo cual esta micosis se mantiene como la infeccin oportunista que define al SIDA,
principalmente en pases en desarrollo, sin acceso al tratamiento anti-retroviral de alta eficacia y en
donde la neumocistosis subsiste como una causa elevada de morbilidad y mortalidad. Otras
causas frecuentemente relacionadas con la infeccin por P. jirovecii son pacientes con
enfermedades hematolgicas o con presencia de tumores slidos y transplantados.
- Transmisin. La identificacin del ADN de P. jirovecii mediante reaccin en cadena de la
polimerasa, en muestras de personas sin manifestaciones clnicas ni radiolgicas de neumona, ha
permitido concluir que P. jirovecii es un organismo que puede colonizar las vas respiratorias altas,
sin producir patologa. Epidemiolgicamente ese hecho es importante porque esas personas
pueden actuar como fuente de contagio y transmitir P. jirovecii a individuos susceptibles, en
quienes la enfermedad puede ser progresiva y mortal. Las formas trficas o qusticas del
organismo en esas personas portadoras, no han podido ser visualizadas con tcnicas
microscpicas.
El modo exacto de transmisin de P. jirovecii no ha sido esclarecido. Si la infeccin es endgena
(foco latente del microorganismo en el cuerpo humano), puede explicarse mediante dos hiptesis:
1) los individuos que estn colonizados tendran mayor riesgo de desarrollar la enfermedad ante un
estado de inmunosupresin y 2) la simple presencia de este hongo atpico en el pulmn, puede
estimular la respuesta inflamatoria del husped y de esa manera ocasionar daos pulmonares.
Por otra parte, el hallazgo de diferentes genotipos de P. jirovecii en pacientes con SIDA que han
sufrido episodios recurrentes de la enfermedad y la presencia de cepas mutantes, resistentes a las
sulfonamidas en pacientes que nunca haban estado expuestos a ese frmaco, son evidencias que
sugieren una infeccin exgena (adquisicin reciente) ms que por la reactivacin de una infeccin
latente. En ratas desnudas, est bien documentada la transmisin area con P. carinii; se ha
comprobado que son suficientes 12 h de contacto entre animales sanos e infectados para que los
animales sanos se contagien, lo que implica que las formas infectantes son transmitidas por aire.
La transmisin interindividual de P. jirovecii en pacientes hospitalizados con PJP se ha demostrado
en diferentes estudios en unidades peditricas, salas de enfermedades infecciosas, unidades de
cuidados intensivos, unidades de trasplantes y salas de oncologa.
Para inferir si las formas trficas o qusticas son importantes para la transmisin de P. jirovecii,
tambin se han inoculado formas trficas puras en ratas desnudas, formas qusticas puras y
poblaciones combinadas de P. carinii y para medir su colonizacin en el tejido, por PCR anidada.
Los resultados han mostrado que slo en aquellas ratas infectadas con quistes, se ha podido
demostrar las presencia de ADN de P. carinii.
Por todo lo anterior, como consenso general se considera que la forma de transmisin ms
importante de P. jirovecii es directa entre individuos y por va area. Se ha propuesto un modelo de
transmisin similar al de Mycobacterium tuberculosis: la va area como vehculo considerando que
las ascosporas (formas trficas) del parsito, pueden ser expulsadas mediante gotitas de Flgge
por el paciente infectado. La transicin de la forma trfica a qustica es un paso clave en la
proliferacin de este hongo, ya que son las formas qusticas las que han demostrado ser los
propgulos infecciosos y transmisores de la enfermedad, por va area.
La transmisin vertical transplacentaria de P. oryctolagi ha sido demostrada en conejos y

recientemente se ha publicado, mediante evidencia exclusivamente molecular, la existencia de


transmisin transplacentaria en humanos.
Patogenia.
Pneumocystis jirovecii infecta y reside casi exclusivamente en la superficie de los alveolos
pulmonares en donde las formas trficas, a travs de sus filpodos e integrinas (glicoprotenas) del
hospedero, se adhieren especficamente a los neumocitos tipo I y se nutren del lquido alveolar y
otras clulas. A partir de lquido bronquioalveolar, P. jirovecii ha podido ser cultivado en la lnea
celular epitelial CuFi-8 en las que se han podido demostrar un marcado adelgazamiento de las
capas celulares.
El beta-1-3 D-glucano, principal componente de la pared celular de P. jirovecii, es el responsable de
la respuesta inflamatoria pulmonar en el husped infectado. Al desarrollarse el proceso infeccioso,
la adherencia del trofozoito al epitelio alveolar se facilita con la presencia de fibronectina,
vitronectina y receptores de manosa, desencadenando una serie de vas inflamatorias selectivas
de cinasas que resultan en la quimiotaxis de neutrfilos, macrfagos alveolares y linfocitos T CD4
para contrarrestar la agresin. Debido al bajo conteo celular de linfocitos T CD4 se genera una
respuesta inflamatoria no controlada que culmina en la gnesis de dao alveolar difuso con
alteraciones en el intercambio gaseoso y en casos graves, desarrollo de insuficiencia respiratoria
aguda. La principal citocina involucrada en el desarrollo del proceso inflamatorio es el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la cual estimula la produccin de otras citocinas y quimiocinas
incluyendo IL-8 e interfern gamma (IFN-gamma) y de reclutar clulas para fortalecer la respuesta
inflamatoria.
Manifestaciones clnicas.
El cuadro clnico suele ser de evolucin subaguda e insidiosa (3 a 4 semanas). Se caracteriza por
tos no productiva gradualmente progresiva, fiebre y disnea. La fatiga es uno de los principales
sntomas del paciente, mientas que el dolor torcico, los escalofros y la sudoracin nocturna son
menos frecuentes. En el examen fsico se identifica taquipnea, taquicardia, cianosis y a la
auscultacin, crepitaciones finas. La presencia de disnea con inicio sbito y dolor torcico de tipo
pleurtico, obliga a descartar la presencia de neumotrax, aspecto clnico que ha sido reportado
como manifestacin inicial. Los casos graves se asocian con insuficiencia respiratoria rpidamente
progresiva.
La presentacin clnica de la PCP difiere en sus caractersticas entre individuos con infeccin VIH
de aquellos inmucomprometidos por otras razones. De manera general los pacientes con infeccin
por VIH presentan un desarrollo subagudo con sntomas de infeccin ms prolongados;
tpicamente incluyen el establecimiento de tos seca y disnea con fiebre o sin esta de 1 a 2
semanas de evolucin. En el examen fsico puede apreciarse taquipnea, taquicardia y en
ocasiones cianosis; pero la auscultacin torcica en general es normal, presentndose a veces
algunas sibilancias. La presencia de hipoxemia desencadenada por el ejercicio es otro elemento
presente en este tipo de personas. Hasta 27% de los individuos con infeccin por VIH que
desarrollan PJP pueden presentar una insuficiencia respiratoria que requiera ventilacin mecnica.
En pacientes sin infeccin por VIH, la enfermedad tiene un comienzo ms rpido con pocos das de
desarrollo clnico y mayor gravedad, caracterizada frecuentemente por una marcada hipoxemia.
Ejemplo: individuos con trasplantes, en los cuales la infeccin se presenta a menudo un cuadro
clnico fulminante consistente en fiebre, tos, disnea e insuficiencia respiratoria.
De forma poco comn, Pneumocystis jirovecii puede diseminarse desde pulmones a otros rganos
e inducir lesiones secundarias viscerales. Se afectan con mayor frecuencia: ganglios linfticos,
bazo, hgado, corazn y mdula sea, aunque este patgeno se ha encontrado tambin en
cerebro, pncreas, timo, tiroides, retina, coroides, odo externo y medio, apndice y piel. Las
lesiones extrapulmonares son en general nodulares, que evolucionan hacia la necrosis y
calcificacin, que pueden evidenciarse en algunos casos, mediante tomagrafa axial computada.
Entre 2 y 3 % de los pacientes con infeccin por VIH y PJP pueden desarrollar neumocistosis
extra-pulmonar que, por otra parte, resulta excepcional en individuos seronegativos al VIH.
Cuadro 1. Formas clnicas de la neumocistosis

Forma clnicoepidemiollogica
Asintomtica

Caractersticas
- Primoinfeccin por Pneumocystis que induce formacin de
anticuerpos sricos.
- Se presenta colonizacin subclnica (asintomtica).
- Se ha relacionado con la muerte sbita y apena del lactante.

- Descrita en Europa durante la II Guerra Mundial, afecta a


Neomocistosis infantil epidmica nios prematuros o con malnutricin proteico-energtica.
o neumona intersticial
- Principales manifestaciones: taquipnea, disnea progresiva,
plasmocitaria
cianosis periorbital y perioral; se asocia con diarrea y
alteracin del estado general, con anorexia y prdida de peso.

Neumocistocisis espordica del


paciente inmunodeprimido

- La ms frecuente, actualmente.
- Afecta a pacientes con VIH y cuenta de CD4 <200 cel/mm3.
- Principales manifestaciones: disnea progresiva, cianosis,
fiebre y tos.
- Imagen radiolgica de infiltrados intersticiales difusos y
bilaterales.

Neumocistosis extra-pulmonar

- Se presenta en el 3 % de pacientes con VIH.


- Afecta ganglios linfticos, bazo, hgado, corazn, mdula
sea, con lesiones nodulares que evolucionan a necrosis y
calcificacin.

Diagnstico.
- Pruebas de laboratorio clnico.
La determinacin de LDH srica es un examen sencillo, de bajo costo y rpida ejecucin, que
puede emplearse como indicador en el diagnstico de neumocistosis aunque el resultado no es
especfico.
Diagnstico microbiolgico:
P. jirovecii no es cultivable in vitro. La base para el diagnstico de la neumocistosis es la
visualizacin de las formas trficas y qusticas de este patgeno en las muestras obtenidas de los
pacientes. Los productos tiles son lquido de lavado broncoalveolar (LBA), esputo espontneo o
inducido y la biopsia pulmonar o de otro tejido en caso de sospecha de una infeccin extrapulmonar. Para las pruebas serolgicas, es necesario solicitar una muestra srica del paciente.
- Examen directo
La muestra se deposita sobre un portaobjetos con una gota de blanco de calcoflor (solucin del
fluorocromo) y una gota de KOH 10%; se mezcla y se coloca el cubreojetos. La preparacin debe
ser observada en un microscopio de fluorescencia. Esta tcnica contrasta los elementos micticos
con gran claridad, debido a la unin del fluorocromo con la quitina de la pared fngica de P.
jirovecii.
- Frotis e histopatologa
Las preparaciones fijas de extendidos (frotes), las citologas o los cortes histolgicos, deben ser
teidos con tinciones como azul de toluidina (muestra afinidad por los componentes de la pared de
las formas qusticas, colorendolas de violeta rojizo), Giemsa (identifica tanto formas trficas como
qusticas, coloreando los ncleos de rosado los ncleos contrastando con el azul que adquiere el
citoplasma) o Gomori-Grocott (que tie de color marrn oscuro la pared de ambas morfologas)
(Fig. 3) y es una tcnica considerada de referencia para la identificacin de P. jirovecii en los
lquidos broncoalveolares.

Figura 3. Tincin de Grocott plata metenamina en citologa de lquido


broncoalveolar. Se observa la presencia de formas trficas, redondeadas y
uninucleadas de Pneumocystis jirovecii. Imagen: Dra. Francisca Hernndez
Hernndez.

En los cortes histopatolgicos la localizacin de P. jirovecii est asociado a la observacin de


exudados espumosos provenientes del alvolo pulmonar, que muestran una morfologa
microscpica de tipo panal de abejas, caracterstica no patognomnica de la enfermedad.
- Serologa
Inmunoflorescencia directa en busca de antgeno. Para sta tcnica se utilizan anticuerpos
monoclonales especficos unidos qumicamente a una sustancia fluorescente (marcador), creados
contra determinantes antignicos de la pared de ambas formas deP. jirovecii. Cuando los
anticuerpos marcados se unen a los parsitos, la reaccin antgeno-anticuerpo fluoresce (color
verde-manzana) y consecuentemente se considera positiva. Tiene una sensibilidad cercana a
100% y una especificidad alrededor del 96% pues pueden existir reacciones cruzadas con
antgenos de Aspergillus spp. y Paracoccidioides brasiliensis.
Determinacin de bsqueda de 1-3 glucanos en suero. Es un anlisis enzimtico en busca de
anticuerpos vs. beta-1-3-D glucano. Esta tcnica proporciona el apoyo para identificar un proceso
neumnico relacionado con P. jirovecii, sobre todo en casos graves con alta sospecha clnica. Los
puntos de corte sugeridos, es la concentracin srica de anticuerpos entre 30 y 60 pg/mL; sin
embargo, aunque es una tcnica rpida y altamente sensible no es discriminativa entre Candida
spp., Aspergillus spp., Fusariumspp., Trichosporon spp., Saccharomyces cerevisiae, Acremonium,
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Sporothrix schenckii, todos ellos hongos
productores de anticuerpos vs. beta-1-3-D glucano, por lo que se ha considerado un prueba que
ayuda a los clnicos a diagnosticar de manera general una enfermedad fngica invasiva.
- Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).
Es la tcnica ms sensible y especfica. El gen mtLSU rRNA es uno de los ms usados como diana
atractiva para fines diagnsticos, de epidemiologa molecular y seguimiento de la terapia aplicada a
los pacientes. Recientemente la utilizacin de la reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo
real de muestras clnicas y tejidos, facilita la obtencin de un resultado en menos de 3 h, reduce la
posibilidad de contaminacin en las muestras y el mtodo posibilita cuantificar la carga del
patgeno, lo que facilita la identificacin del estado de colonizacin/infeccin en los pacientes.
Comercialmente se encuentra disponible la prueba de PCR en tiempo real que amplifica el gen de
la subunidad ribosomal mayor del RNA mitocondrial (mtLSU) de Pneumocysistis en muestras
pulmonares (mnimo 3.5 copias/l), teniendo una sensibilidad y especificidad del 100%.
Estudios de gabinete.
- Radiologa. En la radiografa de trax se observa un patrn retculo-intersticial bilateral difuso que
inicia con opacidades centrales o perihiliares, con predominio en lbulo medio o inferior; suelen ser

simtricas. Entre 5 y 35 % de los casos pueden tener quistes con paredes finas o neumatoceles,
pueden ser mltiples y se localizan en los lbulos superiores. Es posible que estos quistes se
desarrollen durante el tratamiento y logran persistir a pesar de la curacin, adems pueden
predisponer a que aparezca un neumotrax.
Se pueden observar imgenes atpicas como infiltrados unilaterales o localizados, lesiones
nodulares o cavitarias. Entre 10 y 39 % de los casos, la radiografa de trax puede no mostrar
alteraciones; esta caracterstica se asocia con un mejor pronstico de la enfermedad.
- Tomografa Axial Computarizada de alta resolucin (TAC). Es ms sensible que la radiografa de
trax para el diagnstico de la enfermedad, con el hallazgo tpico de opacidades en vidrio
deslustrado, bilaterales, que suelen aparecer acompaadas de mltiples neumatoceles.
Diagnstico diferencial.
Infecciones respiratorias por citomegalovirus, tuberculosis, micobacterias atpicas,
coccidiodomicosis, criptococosis e histoplasmosis.
Tratamiento.
El esquema primario de eleccin para el tratamiento de la PCP, independientemente de la
gravedad, es el trimetoprim/ sulfametoxazol (TMP/SMX). Es el frmaco ms efectivo, barato y
disponible para el tratamiento, tanto en presentacin oral como intravenosa. La dosis recomendada
es 20/100 mg/kg/da (va oral) o 15/75 mg/kg/da (va intravenosa), por 21 das, seguido de
profilaxis secundaria. La administracin de corticosteroides al inicio del tratamiento, disminuye la
probabilidad de insuficiencia respiratoria, deterioro en el estado de oxigenacin y fallecimiento en
pacientes con neumona moderada o grave. El esquema se basa en el sumistro de prednisona, 40
mg dos veces por da durante 5 das, luego 40 mg por da en los das 6 a 11, finalmente 20 mg por
da en los das 12 a 21 y suspender.
Los pacientes que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol o que no responden satisfactoriamente
al medicamento en la primera semana, pueden tratarse con pentamidina a dosis de 3 a 4 mg/kg al
da por 21 das, va intravenosa. En un 50 a 80% de los pacientes presentan efectos adversos
como leucopenia, trombocitopenia, nefrotoxicidad, hipoglucemia e hipotensin.
Prevencin.
Todos los pacientes con VIH incluyendo mujeres embarazadas que presenten un recuento celular
de CD4 menor a 200 clulas/mm3, deben recibir profilaxis para P. jirovecii. El frmaco de eleccin
es TMP/SMX; la tasa de proteccin est entre 89-100%. Este medicamento tiene efecto dual, ya
que es til en la prevencin de otras infecciones en pacientes con VIH, como la toxoplasmosis
cerebral.
El esquema profilctico de primera lnea es: TMP-SMX 160/800 mg 3 veces por semana; otra
alternativa es la dapsona, 100 mg/da.
La profilaxis puede ser suspendida de manera segura, siempre y cuando, se mantengan niveles de
CD4 mayores a 200 clulas/mm3 durante tres meses consecutivos.

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