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67 SULFAMIDAS, ANTIBIOTICOS
GLICOPEPTIDOS Y OTROS
Sulfamidas
En 1932 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes
pudieran ser captados
p
p
selectivamente p
por los p
patogenos
g
como las
tinciones.
SO2NH2
NH2
SO2NH2
higado
N
N
[H]
H2N
Prontosil rubrum
H2N
Sulfanilamida
Sulfamidas
Historia
1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del
Prontosil Rubrum
Rubrum,, un colorante azoico
azoico..
1933 Se administra Prontosil a una nia de 10 aos que
sobrevivio..
sobrevivio
1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin xito.
xito.
A fi
finales
l de
d los
l 30 se sintetizan
i t ti
nuevos derivados
d i d de
d la
l
sulfanilamida,, lo que aumenta la eficacia y disminuyen
sulfanilamida
los efectos adversos.
adversos.
En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim
Methionine
Purines
Inhibicin de la sntesis de Ac
Ac. Flico
Flico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
Base de selectividad.
Sulfonamides
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Trimethoprim
Dihydrofolate
reductase
Tetrahydrofolic acid
Methionine
Thymidine
y
Purines
Sulfamidas,
Sulfamidas espectro antibacteriano y resistencias
S
Son
activos
i
f
frente
bacterias gram +
gram negativas,
chlamydia, plasmodium
plasmodium,, toxoplasma, paracoccidiodes
paracoccidiodes,, etc.
etc.
Resistencias:
Se desarrollan facilmente
Se desarrollan por mutacin (alteracin del enzima).
enzima).
Disminucin de la penetracin (transferencia de plsmidos).
plsmidos).
Sobreproduccin de PABA.
PABA.
La
L resistencia
i t
i es cruzada
d para todas
t d las
l sulfamidas
sulfamidas.
lf id .
Sulfamidas de eliminacin
sulfametoxazol, sulfadiazina.
sulfadiazina.
S lf id poco absorbibles:
Sulfamidas
absorbibles
b
bibl : sulfasalacina
lf
l i
media
(t1
(t
1/2
11--24
11
h.):
Nuseas y vmitos,
vmitos cefalea,
cefalea etc
etc..
Reacciones
de
hipersensibilidad:
hipersensibilidad:
erupciones,
fiebre,
reacciones anafilcticas (a veces son graves
graves:: S. Lyell, S.
Stevens--Johnson)
Stevens
Depresin medular
medular..
Anemia hemoltica.
hemoltica.
Cristaluria .
Sndrome de
Stevens-Stevens
Johnson &
NET
Nocardiosis
Infecciones Urinarias
Infecciones
por
protozoos:
protozoos:
Pneumocistis carinii
Plasmodium
Inhibicin de la sntesis de Ac
Ac. Flico
Flico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
Base de selectividad.
Sulfonamides
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Trimethoprim
Dihydrofolate
reductase
Tetrahydrofolic acid
Methionine
Thymidine
y
Purines
Aparicin:
Mutacin,
Reductasas resistentes codificadas por plsmidos.
Cotrimoxazol
(Trimetroprim+Sulfametoxazol)
Cotrimoxazol : Farmacocintica
Absorcin/disposicin::
Absorcin/disposicin
Absorcin rpida y extensa despus de una dosis nica de 160 mg TMP + 800 mg
SMX..
SMX
Las
L
concentraciones
t i
plasmticas
l
ti
mximas
i
d 12 g/ml
de
/ l y 40
40
60 g/ml
/ l
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas (50
50%
% ms altas en equilibrio -steady
steady--state
state--).
Las concentraciones de ambos frmacos en el plasma se encuentran en la
proporcin
i de
d 1:20
20..
Distribucin::
Distribucin
El sulfametoxazol
lf
t
l se distribuye
di t ib
ampliamente
li
t en todos
t d
llos tejidos
t jid
y fluidos
fl id
d l
del
organismo incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular
ocular..
Trimetoprim es rpidamente distribuido en los tejidos y fluidos
fluidos:: bilis, humor acuoso,
mdula
d l sea,
fl id prosttico
fluido
tti
y vaginal
vaginal.
i l. En
E ell lquido
l id cefalorraqudeo,
f l
d
llas
concentraciones suelen ser de un 30 a 50
50%
% las de la sangre.
sangre.
Ambos se excretan en la leche materna y cruzan la barrera placentaria
placentaria..
La unin a las protenas del plasma es del 44
44%
% para el trimetoprim y del 70
70%
% para el
sulfametoxazol..
sulfametoxazol
Cotrimoxazol : Farmacocintica
Eliminacin::
Eliminacin
Ambos frmacos se eliminan preferentemente por va renal despus
de haber experimentado un cierto metabolismo en el hgado. Hasta
el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados
en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtracin
glomerular con alguna
g
g
secrecin tubular. Parte del sulfametoxazol
se reabsorbe.
La semi-vida de eliminacin del sulfametoxazol oscila entre las 6 y
12 h
horas en llos pacientes
i t con lla ffuncin
i renall normall y entre
t llas 20
y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.
Por su parte,
parte la semi-vida
semi vida de eliminacin del trimetoprim es de unas
8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los
pacientes con insuficiencia renal.
Ambos frmacos son eliminados de forma significativa durante la
dilisis.
Cotrimoxazol : Interacciones
N
Nuseas,
Nuseas
, diarrea
di
diarrea,
, vmitos
it
Glositis, estomatitis
Fotosensibilidad,, Exantema
Fotosensibilidad
Exantema,, urticaria, prurito
Hiperpotasemia,, hiponatremia
Hiperpotasemia
hiponatremia..
Leucopenia, trombocitopenia
trombocitopenia,, eosinofilia
Cotrimoxazol : Contraindicaciones
Absolutas:
Porfiria..
Porfiria
Transtornos hematolgicos graves
graves.
Relativas:
Deshidratacin.
Predisposicin a la deficiencia de cido flico o
hipopotasemia..
hipopotasemia
Ancianos.
Asma.
Insuficiencia heptica o renal.
Embarazo, lactancia y nios de menos de 6 semanas de
nacidos.
nacidos
Glicopptidos:
Vancomicina y Teicoplanina
Vancomicina
Historia
Se aisla en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en
India e Indonesia (Streptomyces
(Streptomyces orientalis)
Cuando se dispuso de la meticilina paso a ser segunda lnea
Actualmente es de nuevo de eleccion para MRSA
E
Espectro:
t
Muy activo frente a cocos y
bacilos gram positivos
positivos.
Es rpidamente bactericida sobre
bacterias en crecimiento.
Analogo D-ala-D-ala
Sntesis del
peptidoglucano o
murena
NAG
NAM
NAM
L-ala
NAG
L-ala
L
ala
NAG
NAM
NAM
L-ala
NAG
NAG
NAM
D-glu
D-glu
D-glu
L-lys
y
L ala
L-ala
gly
L-lys
D-glu
D-ala gly
gly
gly L-lys
gly
D-ala
L-ala
L-ala
L-lys
gly
gly
D-glu
gu
D-ala gly
gly
gly
L-lys
g
D-glu
D-ala
D
ala gly
gly
gly L-lys
gly
D-ala
gly
D-ala
NAG
Correlacin cintica-dinmica
Tipo de actividad/
Mecanismo de accin
Antibiticos
Valor
Parmetro
sugerido
Cmax/CMI
8 a 10*
Aminoglucsidos
AUC/CMI
100*
>100*
Quinolonas
Cmax/CMI
12
AUC/CMI
125
Tiempo--dependiente/
Tiempo
Beta--lactmicos
Beta
T > CMI
50--70% IA
50
Glicopptidos
AUC/CMI
125
ConcentracinConcentracindependiente/
Perrcent Cu
ulture Po
ositive
100
AUIC <400
80
60
40
AUIC
U C >400
00
20
0
P=0.0402
free AUIC=140
10
20
Day
y of Eradication
30
Resistencia a vancomicina
Vancomicina: Farmacocintica
No absorcin oral.
Distribucin:
Vd: muy variable,
variable 0
0,5
0,55-1 L/Kg
5L/Kg.
Unin a protenas: 3030-55%
Penetracin tejidos:
j
LCR: 55-68%
Hueso: 77-38%
Vlvula cardiaca: 15%
Lquido pleural: 20
20--50%
Tejido pulmonar: 2424-41%
Eliminacin:
Heptica residual.
Eliminacin renal, proporcional
al Clcr.
Eliminacin por hemodilisis.
Vida media de eliminacin muy
variable.
Vancomicina: toxicidad
Reacciones de hipersensibilidad:
Red Man Syndrome (degranulacin mastocitos)
Exantema-Urticaria-Anafilaxia-Hipotensin-Angioedema
Exantema Urticaria Anafilaxia Hipotensin Angioedema
Ot t i id d
Ototoxicidad:
Reversible
Cp> 50-80 mcg/ml (irreversible?)
Nefrotoxicidad:
5% en estudios no controlados (similar a frmacos considerados no
nefrotxicos).
Probable incremento en asociacin con otros nefrotxicos
nefrotxicos.
Mayor a concentraciones altas (>20 mcg/mL)
Vancomicina: indicaciones
Estafilococias graves en sujetos alrgicos a las
penicilinas,
o
resistentes
a
las
isoxozalidinpenicilinas.
isoxozalidinpenicilinas
En endocarditis por Streptococcus viridans, en
pacientes alrgicos a penicilinas.
Por va oral en la colitis pseudomembranosa
p
yatrognica producida por clindamicina y otros
antibiticos de amplio espectro.
Teicoplanina
Antibitico glicopptido, igual que la vancomicina, con la
que comparte
t mecanismo
i
de
d accin
i y espectro.
t
Es
E ms
Teicoplanina
No absorcin oral.
Administracin IV o intramuscular.
Cintica multicompartimental.
Dosis: 6
6--12 mg/kg/da.
mg/kg/da
Fosfomicina
Antibitico de espectro bastante amplio: cocos Gram(+) y
bacilos Gram(-).
Se comporta como un falso sustrato,
sustrato impidiendo la
formacin de la unidad bsica de la pared bacteriana Nacetilmurmico.
Se elimina por va renal como frmaco activo
Resistencias
Resistencias. Hay cepas mutantes que desarrollan
resistencia en un slo escaln
Toxicidad
T i id d escasa. Muy
M raramente
t alergnico.
l i
Espectinomicina
Es un derivado aminociclitol.
Remeda a los aminoglucsidos en su mecanismo de
accin unindose a la subunidad 30S ribosomal e
inhibiendo la traslocacin.
Espectro amplio,
g
gonorrhoeae.
pero
se
utiliza
slo
en
N.