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TEMA 67.67.

67 SULFAMIDAS, ANTIBIOTICOS
GLICOPEPTIDOS Y OTROS

Dr. Antonio J. Carcas Sansun


Departamento de Farmacologa y Teraputica
Servicio de Farmacologa Clnica, Hospital Universitario La Paz
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid

Consumo de antibacterianos en Espaa

Sulfamidas
En 1932 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes
pudieran ser captados
p
p
selectivamente p
por los p
patogenos
g
como las
tinciones.
SO2NH2
NH2

SO2NH2

higado

N
N

[H]
H2N

Prontosil rubrum

H2N

Sulfanilamida

El Prontosil era activo en ratones con infecciones estreptococicas


Se pudo detectar en orina un metabolito activo que se identific
como sulfanilamida incolora.

Sulfamidas
Historia
1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del
Prontosil Rubrum
Rubrum,, un colorante azoico
azoico..
1933 Se administra Prontosil a una nia de 10 aos que
sobrevivio..
sobrevivio
1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin xito.
xito.
A fi
finales
l de
d los
l 30 se sintetizan
i t ti
nuevos derivados
d i d de
d la
l
sulfanilamida,, lo que aumenta la eficacia y disminuyen
sulfanilamida
los efectos adversos.
adversos.
En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim

Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de


Medicina en 1939

ESTRUCTURA DE LAS SULFAMIDAS


p-aminobenzoic
p
aminobenzoic acid + Pteridine
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
reductase
d t
Tetrahydrofolic acid
Thymidine

Methionine
Purines

Inhibicin de la sntesis de Ac
Ac. Flico
Flico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine

Base de selectividad.

Sulfonamides

Pteridine
synthetase

Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Trimethoprim

Dihydrofolate
reductase

Tetrahydrofolic acid
Methionine

Thymidine
y
Purines

Sulfamidas,
Sulfamidas espectro antibacteriano y resistencias

S
Son
activos
i
f
frente
bacterias gram +
gram negativas,
chlamydia, plasmodium
plasmodium,, toxoplasma, paracoccidiodes
paracoccidiodes,, etc.
etc.

Resistencias:
Se desarrollan facilmente
Se desarrollan por mutacin (alteracin del enzima).
enzima).
Disminucin de la penetracin (transferencia de plsmidos).
plsmidos).
Sobreproduccin de PABA.
PABA.
La
L resistencia
i t
i es cruzada
d para todas
t d las
l sulfamidas
sulfamidas.
lf id .

Sulfamidas, clasificacin clsica:


por su velocidad de eliminacin

Sulfamidas de eliminacin rpida (t


(t1
1/2 = 4-7 h)
h):: sulfsoxazol,
sulfametazina, sulfametiazol
sulfametiazol..

Sulfamidas de eliminacin
sulfametoxazol, sulfadiazina.
sulfadiazina.

Sulfamidas de eliminacin lenta (t


(t1
1/2 = 24
24--60 h)
h):: sulfametoxipiri
sulfametoxipiri-dazina

Sulfamidas de eliminacin muy lenta (t


(t1
1/2 >60 h)
h):: sulfadoxina,
sulfaleno..
sulfaleno

S lf id poco absorbibles:
Sulfamidas
absorbibles
b
bibl : sulfasalacina
lf
l i

Sulfamidas de uso tpico:


tpico: Sulfadiacina argntica

media

(t1
(t
1/2

11--24
11

h.):

Sulfamidas: reacciones adversas

Nuseas y vmitos,
vmitos cefalea,
cefalea etc
etc..

Cianosis por metahemoglobinemia.


metahemoglobinemia.

Reacciones
de
hipersensibilidad:
hipersensibilidad:
erupciones,
fiebre,
reacciones anafilcticas (a veces son graves
graves:: S. Lyell, S.
Stevens--Johnson)
Stevens

Depresin medular
medular..

Anemia hemoltica.
hemoltica.

Cristaluria .

Contraindicadas en los ltimos meses del embarazo.


embarazo.

Sndrome de
Stevens-Stevens
Johnson &
NET

Sndrome de StevensStevens-Johnson & NET

Sndrome de StevensStevens-Johnson & NET


Algunos frmacos asociados a SJS/NET:
Sulfamidas
Antiepilpticos:
Carbamacepina
C b
i (HLA B*1502 en chinos
hi
H
Han))
Fenitona (HLA B*1502 en chinos Han)
Anti
Anti--inflamatorios no esteroideos
Alopurinol (HLA
(HLA--B5801 en europeos)

Sulfamidas: indicaciones de uso

Nocardiosis
Infecciones Urinarias
Infecciones
por
protozoos:
protozoos:
Pneumocistis carinii

Plasmodium

Colitis ulcerosa (sulfasalazina


sulfasalazina))
Quemaduras (sulfadiacina
(sulfadiacina argntica
argntica))

Inhibicin de la sntesis de Ac
Ac. Flico
Flico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine

Base de selectividad.

Sulfonamides

Pteridine
synthetase

Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Trimethoprim

Dihydrofolate
reductase

Tetrahydrofolic acid
Methionine

Thymidine
y
Purines

Trimetoprim:: resistencia bacteriana


Trimetoprim
Mecanismos:
Reduccin en la p
permeabilidad celular,,
Sobreproduccin de la enzima dihidrofolato reductasa
Produccin de una reductasa de conformacin alterada

Aparicin:
Mutacin,
Reductasas resistentes codificadas por plsmidos.

Cotrimoxazol
(Trimetroprim+Sulfametoxazol)

Cotrimoxazol : Es la asociacin a dosis fija en proporcin 1 a 5 de


trimetroprim y sulfametoxazol, que proporciona concentraciones en
proporcin 1:20,
20, que es la que produce una ptima actividad
antibacteriana..
antibacteriana

Cotrimoxazol : Farmacocintica

Absorcin/disposicin::
Absorcin/disposicin
Absorcin rpida y extensa despus de una dosis nica de 160 mg TMP + 800 mg
SMX..
SMX
Las
L
concentraciones
t i
plasmticas
l
ti
mximas
i
d 12 g/ml
de
/ l y 40
40
60 g/ml
/ l
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas (50
50%
% ms altas en equilibrio -steady
steady--state
state--).
Las concentraciones de ambos frmacos en el plasma se encuentran en la
proporcin
i de
d 1:20
20..

Distribucin::
Distribucin
El sulfametoxazol
lf
t
l se distribuye
di t ib
ampliamente
li
t en todos
t d
llos tejidos
t jid
y fluidos
fl id
d l
del
organismo incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular
ocular..
Trimetoprim es rpidamente distribuido en los tejidos y fluidos
fluidos:: bilis, humor acuoso,
mdula
d l sea,

fl id prosttico
fluido
tti
y vaginal
vaginal.
i l. En
E ell lquido
l id cefalorraqudeo,
f l
d
llas
concentraciones suelen ser de un 30 a 50
50%
% las de la sangre.
sangre.
Ambos se excretan en la leche materna y cruzan la barrera placentaria
placentaria..
La unin a las protenas del plasma es del 44
44%
% para el trimetoprim y del 70
70%
% para el
sulfametoxazol..
sulfametoxazol

Cotrimoxazol : Farmacocintica

Eliminacin::
Eliminacin
Ambos frmacos se eliminan preferentemente por va renal despus
de haber experimentado un cierto metabolismo en el hgado. Hasta
el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados
en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtracin
glomerular con alguna
g
g
secrecin tubular. Parte del sulfametoxazol
se reabsorbe.
La semi-vida de eliminacin del sulfametoxazol oscila entre las 6 y
12 h
horas en llos pacientes
i t con lla ffuncin
i renall normall y entre
t llas 20
y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.
Por su parte,
parte la semi-vida
semi vida de eliminacin del trimetoprim es de unas
8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los
pacientes con insuficiencia renal.
Ambos frmacos son eliminados de forma significativa durante la
dilisis.

Cotrimoxazol : Interacciones

Cotrimoxazol : Reacciones Adversas

N
Nuseas,
Nuseas
, diarrea
di
diarrea,
, vmitos
it

Glositis, estomatitis

Fotosensibilidad,, Exantema
Fotosensibilidad
Exantema,, urticaria, prurito

Hiperpotasemia,, hiponatremia
Hiperpotasemia
hiponatremia..

Leucopenia, trombocitopenia
trombocitopenia,, eosinofilia

Anemia megaloblstica en tto.


tto. prolongado.

Aumento de transaminasas y CPK

Cefalea,, Meningitis asptica, neuropata perifrica


Cefalea

Cotrimoxazol : Contraindicaciones
Absolutas:
Porfiria..
Porfiria
Transtornos hematolgicos graves
graves.
Relativas:
Deshidratacin.
Predisposicin a la deficiencia de cido flico o
hipopotasemia..
hipopotasemia
Ancianos.
Asma.
Insuficiencia heptica o renal.
Embarazo, lactancia y nios de menos de 6 semanas de
nacidos.
nacidos

Cotrimoxazol: indicaciones de uso


Infecciones agudas y crnicas de tracto urinario,
urinario
Bronquitis crnica,
Sinusitis,
Gastroenteritis
G
Gastroenteritis.
ii .
Es de eleccin en profilaxis y tratamiento de la neumona
por pneumocistis carinii.
carinii.
Profilaxis toxoplasmosis
p
(T.. g
((T
gondii).
gondii)
).

Glicopptidos:
Vancomicina y Teicoplanina

Vancomicina

Historia
Se aisla en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en
India e Indonesia (Streptomyces
(Streptomyces orientalis)
Cuando se dispuso de la meticilina paso a ser segunda lnea
Actualmente es de nuevo de eleccion para MRSA

Vancomicina: mecanismo de accin


Se une a precursores de la pared celular, inhibiendo su
sintesis: se unen al terminal DD-ala
ala--D-ala y bloquean la
incorporacion de peptidos a la pared celular

E
Espectro:
t
Muy activo frente a cocos y
bacilos gram positivos
positivos.
Es rpidamente bactericida sobre
bacterias en crecimiento.

Analogo D-ala-D-ala

Estructura de la pared celular

Sntesis del
peptidoglucano o
murena

Sntesis de la pared celular


NAM

NAG

NAM

NAM

L-ala
NAG

L-ala
L
ala

NAG

NAM

NAM

L-ala
NAG

NAG
NAM

D-glu
D-glu

D-glu

L-lys
y

L ala
L-ala

gly

L-lys
D-glu

D-ala gly
gly

gly L-lys
gly

D-ala

L-ala

L-ala

L-lys
gly

gly

D-glu
gu
D-ala gly
gly
gly

L-lys

g
D-glu

D-ala
D
ala gly
gly

gly L-lys

gly

D-ala

Estructura final de la pared

gly

D-ala

NAG

Inhibicin de la sntesis de la pared


bacteriana por vancomicina
vancomicina.

Vancomicina: espectro antibacteriano

Muy activo frente a cocos y bacilos gram positivos.

Es rpidamente bactericida sobre bacterias en crecimiento.

Correlacin cintica-dinmica
Tipo de actividad/
Mecanismo de accin

Antibiticos

Valor
Parmetro
sugerido
Cmax/CMI

8 a 10*

Aminoglucsidos

AUC/CMI

100*
>100*

Sntesis protenas, RNA,


DNA

Quinolonas

Cmax/CMI

12

AUC/CMI

125

Tiempo--dependiente/
Tiempo

Beta--lactmicos
Beta

T > CMI

50--70% IA
50

Sntesis pared bacteriana

Glicopptidos

AUC/CMI

125

ConcentracinConcentracindependiente/

Comparison of Vancomycin days to erradication for


MRSA IInfections
f ti

Perrcent Cu
ulture Po
ositive

100
AUIC <400
80
60
40
AUIC
U C >400
00
20
0
P=0.0402

free AUIC=140

10
20
Day
y of Eradication

Moise & Schentag. Am J Health Sys Pharmacy: October 2000 Suppl.

30

Resistencia a vancomicina

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del


pentapeptido D-ala-D-ala
D ala D ala en D
D-ala-D-Lac/D-ala-D-Ser
ala D Lac/D ala D Ser.
Ello origina la prdida de un puente H y una mucho menor afinidad
(>1/1000) de la vancomicina por este pptido.

Vancomicina: Farmacocintica

No absorcin oral.

Distribucin:
Vd: muy variable,
variable 0
0,5
0,55-1 L/Kg
5L/Kg.
Unin a protenas: 3030-55%
Penetracin tejidos:
j
LCR: 55-68%
Hueso: 77-38%
Vlvula cardiaca: 15%
Lquido pleural: 20
20--50%
Tejido pulmonar: 2424-41%

Eliminacin:
Heptica residual.
Eliminacin renal, proporcional
al Clcr.
Eliminacin por hemodilisis.
Vida media de eliminacin muy
variable.

Vancomicina: toxicidad

Reacciones de hipersensibilidad:
Red Man Syndrome (degranulacin mastocitos)
Exantema-Urticaria-Anafilaxia-Hipotensin-Angioedema
Exantema Urticaria Anafilaxia Hipotensin Angioedema

Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

Ot t i id d
Ototoxicidad:
Reversible
Cp> 50-80 mcg/ml (irreversible?)

Nefrotoxicidad:
5% en estudios no controlados (similar a frmacos considerados no
nefrotxicos).
Probable incremento en asociacin con otros nefrotxicos
nefrotxicos.
Mayor a concentraciones altas (>20 mcg/mL)

Vancomicina: indicaciones
Estafilococias graves en sujetos alrgicos a las
penicilinas,
o
resistentes
a
las
isoxozalidinpenicilinas.
isoxozalidinpenicilinas
En endocarditis por Streptococcus viridans, en
pacientes alrgicos a penicilinas.
Por va oral en la colitis pseudomembranosa
p
yatrognica producida por clindamicina y otros
antibiticos de amplio espectro.

Teicoplanina
Antibitico glicopptido, igual que la vancomicina, con la
que comparte
t mecanismo
i
de
d accin
i y espectro.
t
Es
E ms

liposoluble y penetra mejor en tejidos. Parece tener menor


toxicidad que la vancomicina.

Teicoplanina

No absorcin oral.

Administracin IV o intramuscular.

Unin a protenas: 90%

Vd: 0,80,8-1,6 L/Kg.

Cintica multicompartimental.

Eliminacin renal (proporcional Clcr).

Vida media: 155155-168 horas (dosificacin crnica).

Dosis: 6
6--12 mg/kg/da.
mg/kg/da

Fosfomicina
Antibitico de espectro bastante amplio: cocos Gram(+) y
bacilos Gram(-).
Se comporta como un falso sustrato,
sustrato impidiendo la
formacin de la unidad bsica de la pared bacteriana Nacetilmurmico.
Se elimina por va renal como frmaco activo
Resistencias
Resistencias. Hay cepas mutantes que desarrollan
resistencia en un slo escaln
Toxicidad
T i id d escasa. Muy
M raramente
t alergnico.
l i

Espectinomicina
Es un derivado aminociclitol.
Remeda a los aminoglucsidos en su mecanismo de
accin unindose a la subunidad 30S ribosomal e
inhibiendo la traslocacin.
Espectro amplio,
g
gonorrhoeae.

pero

se

utiliza

slo

en

N.

Indicado en la gonorrea anogenital no complicada,


cuando el germen es resistente a beta-lactmicos.
beta lactmicos

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