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Participacin de la estructura de la cromatina en la regulacin de la expresin

gnica

La regulacin de la expresin transcripcional se da en distintos niveles involucrando en


este proceso diferentes mecanismos de control y esta ligada a las protenas que
constituyen y definen las caractersticas de una clula y estas a su vez son resultado de
los patrones especficos de la expresin de los genes de la clula. La cromatina a su vez,
est presente en las clulas eucariotas de los organismos complejos y constituye el
complejo protena-ADN presente en el ncleo a manera de estructura organizativa del
ADN contenido dentro del ncleo. Por otra parte, la unidad mnima de cromatina es
conocida como nucleosoma que a su vez est constituido por un octamero de histonas al
rededor del cual interaccionan 147 pares de bases nitrogenadas, con este
empaquetamiento, se logra convertir a las protenas reguladoras en inaccesibles,
adems, el mayor nivel de compactacin se logra en la metafase. Debido a este elevado
nivel de compactacin, estructura de la cromatina se convierte en un obstculo para la
actividad transcripcional que implica la expresin de genes y es por ello que la
expresin regulada de los genes depende directamente de la capacidad de remodelar la
estructura de la cromatina.
La regulacin en la expresin gnica es un proceso que se da en varios niveles,
inicialmente se puede hablar de una regulacin a nivel de secuencia nucleotidica que a
su vez es la mejor estudiada e involucra elementos tales como los promotores,
potenciadores y silenciadores, cuya funcin depende de la atraccin de las protenas
denominadas factores transcripcionales que se unen a las secuencias especificas del
ADN, las interacciones protena-proteina entre cofactores y un conjunto de un conjunto
de molculas cuya finalidad es remodelar la estructura de la cromatina. Un promotor, es
ua secuencia de ADN que es suficiente para iniciar la transcripcin de un gen mediada
por la RNA polimerasa II, una vez iniciada entran en accin los promotores que
continan con la construccin de la arquitectura del ADN que permite establecer una
combinacin nica y selectiva para el reconocimiento de las molculas reguladoras. El
segundo segmento de las secuencias de regulacin, lo constituyen los elementos
distales de regulacin genetica que participan en la regulacin otrogando una expresin
en el tiempo y tejido especficos y entre ellos se encuentran los potenciadores,
silenciadres y aisladores yo todos ellos a su vez contienen motivos de resconocimiento
del ADN que participan en la regulacin transcripcional.
Por otra parte, los potenciadores o enhanchers, son elementos de regulacion cuya
secuencia interactua con protenas que transmitirn a distancia seales de activacin
especfica, estos pueden incrementar la transcripcin de una gen independientemente de
su distancia y orientacin. En contraposicin, existen los silenciadores, los cuales son
elementos a los que se unan factores nucleares que tienen un efecto negativo sobre la
transcripcin independientemente de su posicin y orientacin respecto al sitio de inicio
de la transcripcion. Al igual que los potenciadores tienen una organizacin modular pero

una funcin negativa sobre la expresin gnica, sin embargo, no deben confundirse con
los elementos reguladores negativos cuya actividad es independiente de su posicin y a
diferencia de los silenciadores, estos reclutan protenas que interfieresn con la fijacin
de otros factores transcripcionales a su sitio de unin con el ADN.
Recientemente, se ha propuesto que los genes se encuentran organizados en regiones de
la cromatina que se encuentran abiertos en un tiempo y espacio determinados del
desarrollo, dichas regiones son conocidas como dominios cromosmicos
transcripcionalmente activos. Se postula que ellos poseen limites bien definidos, dichos
limites estn costituidos por lo que conocemos como elementos de frontera o
delimitadores insulators o boundary elements que al parecer contribullen en la
formacin de los dominios transcripcionalmente activos, por lo que se consideran como
uno de los primeros niveles de regulacion de la expresin del material gentico. As
mismo tambien se conocen las regiones de control del locus que al igual qeu los
potnciadores contienen multiples sitios de unin para los activadores transcripcionales
de secuencia especfica, que en su conjunto forman un sitio abierto en la cromatina que
puede ser identificado por la accesibilidad del ADN al corte por la endonucleasa DNasa
I. las funciones principales de las regiones de control del locus son bsicamente, una de
tipo potenciador y otra de fomentacin a la apertura de la estructura de la cromatina a
nivel de un dominio, sus funciones son de tipo tejidoespecificas y en un sentido
prctico, al estar en presencia de un trasgen, favorecen su expresin en un contexto
integrado al genoma, proceso complejo sobre el cual se han suscitado varias teoras.
Debido a que la expresin de un gen es un evento biolgico muy preciso y sofisticado
donde existen mecanismos muy complejos de control para lograr la adecuada
transcripcin de un gen que adems de los elementos de la regulacin a distancia, el
ensamblaje de los complejos de iniciacin de la transcripcin en zonas cercanas al inicio
resulta fundamental, es por esto, que una adecuada y eficiente transcripcin requiere de
la RNA polimerasa y un conjunto de factores peptdicos auxiliares, mejor conocidos
como factores generales o basales de la transcripcin (TFs), los cuales pueden unirse a
las secuencias promotoras y formar los complejos de preiniciacion de la transcripcin.
Cabe mencionar que recientemente, se ha propuesto una teora sobre el proceso del
control de la expresin de genes se plantea que los procesos que llevan a la activacin
de un gen son secuenciales e interdependientes y suceden a mltiples niveles y adems
existe la idea de tres tipos RNA polimerasas cuya funcin depende de los grupos de
genes que transcriben.
Del mismo modo, las polimerasas se asocian con distintos factores generales de
transcripcion los cuales forman el complejo de preiniciacion de la transcripcion. El
inicio de la transcripcion requiere del previo conocimiento de la caja TATA por la
protena TBP (TATA-binding protein) y su unin genera una distorsion en la
estructura del ADN. Lo que significa que el segundo nivel de la actividad
transcripcional esta dado por la moduladacion de la estructura de la cromatina. Para que
la maquinaria general de la transcripcion pueda unirse a la regin promotora, primero se
encesita contrarestar el efecto represor de la estructura de la cromatina poniendo al

descubierto las secuencias blanco para la descripcin de los eventos ligados al modelaje
de la cromatina.
En el contexto de la estructura de la cromatina, la expresin gentica se da mediate con
la intervencin de la regulacin epigenetica, la cual gira entorno a la estructuracin del
genoma en la cromatina y su efecto regulador sobre la expresin de los genes. Se
consideran procesos de regulacin epigenticos todos aquellos que influyen tanto de
manera normal como anormal en la expresin heredable de los genes sin que ocurran
cambios en la secuencia del ADN y en consecuencia, la informacin gentica no se ve
afectada. Los elementos que participan en la regulacin epigenetica responsables de
permitir que la expresin gnica tenga un vnculo muy estrecho con la estructura de la
cromatina son bsicamente: las modificaciones post traduccionales de las histonas, la
metilacin del ADN, los complejos de remodelaje ATP-dependientes y los complejos
polycomb y trthorax descubiertos en la mosca de la fruta.
Los nucleosomas son uno de los constituyentes asociados a la cromatina ms dinmicos.
Son blanco de modficaciones post-traduccionalesde las histonas. Las regiones amino
terminales de las histonas sobresalen de la estructura globular de nucleosoma. Mediante
modificaciones post traduccionales, se favorecen o se relajan las uniones de estas
protenas bsicas con el ADN. Estas regiones son ricas en lisina, blanco de
modificaciones covalentes tales como: acetilacin, metilacin, fosforilaci y mas
recientemente se descubrieron modificaciones tales como la ubiquitacion y sumoilacion,
que marcan a las histonas como forma para regular su funcionamiento y degradacin.
Una histona hiperactetilada, facilita es propia de una cromatida abierta y por lo tanto
apta para ser transcrita. Por el contrario, en condiciones en las cuales la expresin de un
gen debe ser reprimida, sus histonas se encontraran desacetiladas lo que favorece una
cromatina compacta.
La metilacin del ADN es una de las modificaciones epigenicas mas estudiadas
recientemente e incorpora un nuevo concepto a la regin conocida como memoria
epigenica o memoria celular. Este nuevo concepto de memoria se suma a la
definicin de epigenetica en la cual los cambios en la expresin de los genes son
heredables de una generacin celular a otra. Por su parte, la metilacin del ADN
desempea un papel central en la transmisin de la informacin epigenetica a travez de
la incorporacin de un grupo metilo a la posicin 5 de la citosina. La metilacin del
ADN es sinnimo de represin transcripcional mediada por la formacin de una
cromatina compacta. En trminos generales la metilacin del ADN contribuye a
mantener la estabilidad del genoma, asegurando que las secuencias repetida
correspondientes a las secuencias de trasposones no salten, con lo cual se evita la
inestabilidad genmica.
La metilacin del ADN tambien participa en el silenciamiento de genes de manera
permanente e irreversible en distintas etapas del desarrollo. Al momento del nacimiento
se lleva a cabo una fuerte oleada de metilacin la cual contribuye al apagado de genes
embrionarios que no sern expresados en la etapa adulta del organismo, adems,

tambien se conoce el fenmeno de expresin monoalelica, donde la expresin de los


genes importados se lleva a cabo en uno solo de los alelos (materno o paterno).
Para activar o reprimir la expresin de un gen es necesario que factores
transcripcionales tanto generales como especficos tengan acceso, reconozcan y puedan
unirse a sus secuencias blanco en la molcula de ADN. En el contexto de la estructura
de la cromatina, este proceso se ve obstaculizado por la organizacin nucleosomal.
Reciente mente se han descrito una serie de complejos multipeptidicos cuya funcion,
dependiente de ATP, es la de liberar dichas secuencias desplazando o re posicionando a
los nucelosomas y esto ocurre a distancias cortas y sin que los nucleosomas se disocien
por completo de sus interacciones con el ADN. El efecto sobre la represin de la
actividad de un gen sucede mediante los complejos remodelaje ATP-dependientes con
base a interacciones con cofactores capaces de regular la expresin gnica a nivel
epigenetico tanto positiva como negativamente.
Alrededor del 50-60% de los promotores de genes humanos poseen una alta densidad de
dinucleotidos CpGs. su caracterstica principal es la de corresponder a una regin nometilable. A estas regiones de control se les conoce como islas CpGs y regulan un
gran nmero de genes, entre los cuales se encuntran genes consttutivos, ecogenes y
genes supresores de tumores. El resto del genoma humano encontramos en promedio un
70-80% de CpGs que estn metiladas en mayora. En este contexto se pretende
entender a la metilacin del ADN como una modificacin epigentica del genoma a
partir de la cual puede darse el origen y progresin a procesos tumorales con base a la
metilacin anormal de las islas CpGs localizadas en promotores crticos de genes
involucrados en el control del ciclo celular. Como se mencion, los mecanismos que
rigen a la regulacin epigentica tienen que ver con la metilacin del ADN y eventos de
remodelamiento de la cromatina. Recientemente se ha demostrado que el uso individual
de inhibidores de la metilacin del ADN, como la 5-azacitidina e inhibidores de las
desacetilasas, como la tricostatina A (TSA), permite la reactivacin de la expresin
gnica. Lo cual demuestra la convergencia de estos mecanismos ligados a la estructura
de la cromatina es que al utilizar simultneamente ambos inhibidores se logran niveles
de reactivacin ms elevados. Esto nos lleva a pensar a cerca de la aplicacin de estos
compuestos como agentes teraputicos.
Otro fenmeno biolgico donde la regulacin epigentica desempea un papel crtico,
es la impronta genmica o imprinting que se refiere a la expresin mono-alelica de
genes. En particular con los grupos de genes involucrados en el desarrollo embrionario
de los mamferos. Parte de los mecanismos que definen la expresin especfica de un
alelo y el silenciamiento del otro alelo est dada por una regin conocida como el
dominio de metilacin diferencial el cual por lo general se encuentra no metilado en el
alelo que va a ser expresado mientras que el alelo silenciado se encuentra metilado. Por
lo tanto, parte de la regulacin de la expresin en los dominios improntados est dada
por los mecanismos epigenticos. La prdida de esta expresin mono-alelica trae como
consecuencia la desregulacin de muchos genes incluyendo oncogenes y genes
supresores de tumores al igual que la aparicin de ciertos sndromes

Los grupos de genes Polycomb y Trithorax fueron originalmente como protenas que
regulan la expresin de los genes hometicos. El grupo de genes Polycomb (PcG)
codifica para un conjunto de protenas que regulan negativamente a los genes
hometicos mientras que Trithorax (trxG) lo hace positivamente. Se cree que PcG y
trxG son parte de los mecanismos que contribuyen a la memoria epigentica. En
particular, las protenas del grupo PcG son responsables de silenciar no slo a los genes
hometicos fomentando una estructura de la cromatina represora evitando as la
incorporacin de factores de transcripcin y por lo tanto la transcripcin. Protenas
homlogas al grupo PcG y trxG han sido identificadas en diversos organismos
incluyendo al humano. En particular, los miembros del grupo PcG han sido asociados a
la regulacin de genes ligados al control del ciclo celular va la protena retinoblastoma.
Por otra parte, la sobre expresin anormal de los miembros de PcG se asocia
directamente a la proliferacin celular relacionado con la progresin del cncer de
prstata. De igual manera mutaciones en los miembros de trxG han mostrado tener
relacin con la aparicin de tumores peditricos, en particular a travs del complejo
hBrm que corresponde a un elemento de remodelaje ATP-dependiente asociado al grupo
trxG.
Durante aos el ncleo celular fue considerado como un organelo subcelular con la
nica funcin de contener en su interior a la informacin gentica de la clula. Gracias a
los avances de la microscopia electrnica y de la microscopia de fluorescencia, ha sido
posible determinar que el ncleo celular es una ente dinmico que participa en la
regulacin de la expresin gnica. El ncleo de una clula eucariota se encuentra
compartamentalizado en zonas de heterocromatina y eucromatina pero tambin por
estructuras subnucleares tales como loscuerpos de Cajal, los cuerpos promielocticos
(PML), los "speckles" y el nucleolo. Cada uno de estos compartimientos poseen
funciones bien definidas que van desde almacenar a los factores de transcripcin, los
factores ligados al procesamiento de los RNA pre-mensajeros hasta los genes
ribosomales en el caso del nucleolo entre otros. De manera general la relacin que
existe entre estos compartimientos es prcticamente una, el llevar a cabo de manera
regulada, la expresin gnica y el procesamiento de los RNAs mensajeros.
Uno de los aspectos ms novedosos al respecto, es la organizacin del genoma en
territorios al interior del ncleo. Estudios realizados por microscopia de fluorescencia,
con base a la posibilidad de marcar de manera fluorescente cromosomas completos han
demostrado su localizacin en territorios bien definidos. En un mismo territorio el
genoma vara en cuanto a su organizacin de la cromatina. Se ha propuesto que en las
regiones ms centrales al interior de un territorio, la estructura de la cromatina se
encuentra en un alto grado de compactacin. Por otra parte al interior de un territorio se
presentan zonas de heterocromatina mayoritariamente asociadas a la periferia nuclear y
perinucleolar. A partir del surgimiento del concepto de organizacin del genoma en
territorios al interior del ncleo se plante un nuevo modelo en el cual las regiones entre
territorios, conocidas como regiones intercromatinianas participan activamente en la
expresin gnica. Experimentalmente se ha demostrado que las histonas asociadas al
genoma en las zonas internas en un territorio se encuentra mayoritariamente

desacetiladas mientras que las zonas ms expuestas y en contacto con las regiones
intercromatinianas se encuentran hiperacetiladas.
La regulacin de la expresin de los genes influye en un gran nmero de los procesos,
tanto normales como anormales, a lo largo de la vida de una clula. En sus inicios el
estudio de la expresin gnica pareca considerar nicamente la necesidad de atraer a las
RNA polimerasas a regiones cercanas al sitio de inicio de la transcripcin y llevar acabo
la expresin de un gen. La activacin coordinada en el tiempo y el espacio de dicho gen
requiere de mltiples niveles y de interacciones secuenciales e interdependientes entre
un gran nmero de molculas. Adems son necesarios los elementos de regulacin,
tanto proximales como distales, con una arquitectura particular elevando los niveles de
especificidad. Por si fuera poco, todo esto ocurre en el contexto fisiolgico representado
por la estructura de la cromatina. Adems, el ncleo celular tambin participa en la
expresin especfica de los genes de una manera ms activa de lo antes previsto.
El ambiente en el cual deben ocurrir la gran mayora de los eventos de la regulacin, de
control de la progresin del ciclo celular, de la duplicacin y la reparacin del ADN, los
eventos de recombinacin, de impronta genmica y muchos otros tiene lugar en el
contexto de la estructura de la cromatina, se ha demostrado su papel crtico en la
regulacin epigentica. Por lo tanto y de manera integral la transmisin de la
informacin gentica, principalmente codificada en la molcula del ADN, no puede
entenderse sin una estricta dependencia con procesos de la regulacin epigentica. De lo
anterior surgen evidencias que demuestran que la desregulacin al nivel de la
estructuracin del genoma en la cromatina representa hoy en da una de las causas del
origen y progresin de procesos tumorignicos. Durante muchos aos los esfuerzos
fueron canalizados en los defectos genticos, minimizando la contribucin de los
procesos epigenticos en el desarrollo de diversas enfermedades principalmente en el
cncer. Con base a lo anterior se pone de manifiesto la necesidad de invertir tiempo y
esfuerzo en conocer mejor los mecanismos de regulacin epigentica, para en
conjuncin con la informacin gentica se logren desarrollar estrategias predictivas y
teraputicas en beneficio del sector salud.